Léãba pokroãilého karcinomu ledviny moïnosti v roce 2011

21 • 6 • 2011

Léãba pokroãilého karcinomu ledviny – moÏnosti v roce 2011 MUDr. Šárka Lukešová, Ph.D.

Přehledy-názory-diskuse

Oddûlení klinické onkologie Oblastní nemocnice Náchod a.s.; Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové; Ústav klinické mikrobiologie LF UK, Hradec Králové

Souhrn Lukešová Š. Léčba pokročilého karcinomu ledviny – možnosti v roce 2011. Remedia 2011; 21: 488–493. Světlobuněčný renální karcinom je nejčastěji se vyskytujícím nádorem ledvin; je charakterizován zvyšující se incidencí a špatnou citlivostí na konvenční chemoterapii. Poznání základní molekulární biologie renálního karcinomu (RCC) vedlo k objevu řady patofyziologických cest vzniku světlobuněčného RCC a otvírá prostor pro vývoj nových cílených léčebných molekul. Článek podává přehled o současných doporučených léčebných možnostech pokročilého RCC i o nových molekulách, které jsou ověřovány v klinických studiích. Klíčová slova: renální karcinom – terapie – cytokiny – sunitinib – sorafenib – bevacizumab – temsirolimus – everolimus – pazopanib.

Summary Lukesova S. Treatment of advanced renal cell carcinoma – therapeutic options 2011. Remedia 2011; 21: 488–493. Clear cell renal carcinoma is the leading kidney cancer that shows an increasing incidence and poor sensitivity to conventional chemotherapy. Advances in the knowledge of the molecular biology of renal cell carcinoma (RCC) resulted in the discovery of a range of pathophysiological pathways of clear cell RCC development and opened the way to the design of candidate targeted therapeutic molecules. A review is presented of the current therapeutic options in advanced RCC and of the novel molecules tested in recent clinical trials. Key words: renal carcinoma – therapy – cytokines – sunitinib – sorafenib – bevacizumab – temsirolimus – everolimus – pazopanib.

488

Úvod

Systémová léãba

Renální karcinom je nejãastûji se vyskytujícím nádorem ledviny. Pfiedstavuje pfiibliÏnû 3 % v‰ech karcinomÛ u dospûl˘ch a zhruba 90 % v‰ech zhoubn˘ch novotvarÛ ledviny [1]. Jeho incidence v Severní Americe, Evropû a Austrálii stále stoupá, v âeské republice pfiedstavuje pátou nejãastûj‰í malignitu u muÏÛ a sedmou nejãastûj‰í malignitu u Ïen [2, 4]. âeská republika spoleãnû s Estonskem a Islandem patfií k zemím s nejvy‰‰í incidencí tohoto karcinomu. Základem terapie je léãba chirurgická – provedení nefrektomie, parciální resekce ledviny ãi enukleace tumoru, chirurgické odnûtí resekabilních metastáz. Navzdory rostoucímu podílu ãasnûj‰ích stadií nemoci, coÏ souvisí pravdûpodobnû s lep‰í diagnostikou, je 25–30 % pacientÛ s renálním karcinomem diagnostikováno ve stadiu metastatické choroby a u 20–30 % nemocn˘ch, ktefií podstoupí nefrektomii, dojde k recidivû onemocnûní ãi k rozvoji vzdálen˘ch metastáz [3]. âetnost pûtiletého pfieÏívání v âR v posledních 10 letech dosáhla 60,7–63,8 % u nemocn˘ch ve stadiu III a 15,3–17,7 % u nemocn˘ch ve stadiu IV [4]. V˘voj nov˘ch úãinn˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ je zaloÏen na poznání základních patologick˘ch mechanismÛ vedoucích k maligní transformaci, identifikaci esenciálních signálních transdukãních cest, genÛ, které se podílejí na tomto procesu a jejichÏ inhibice má zásadní v˘znam pro dal‰í Ïivot nádoru [5].

Metastatick˘ karcinom ledviny je relativnû rezistentní ke konvenãní chemoterapii [1]. Pfied zavedením cílené léãby se uplatÀovala imunomodulaãní nebo cytokinová léãba interferonem α (IFN-α), interleukinem (IL-2), zkou‰ela se alogenní transplantace kmenov˘ch bunûk po mobilizaci CD34-pozitivních periferních kmenov˘ch bunûk od vhodného dárce [6]. Léãebn˘ algoritmus u pokroãilého karcinomu ledviny uvádí obr. 1.

Cytokinová léãba Interleukin 2 Rekombinantní lidsk˘ IL-2 neovlivÀuje nádorov˘ rÛst pfiímo, ale prostfiednictvím aktivace lymfoidních bunûk [7, 8]. Monoterapie s vyuÏitím vy‰‰í intravenózní dávky IL-2 je upfiednostÀována více na americkém neÏ evropském kontinentu, kde je ãastûji vyuÏíván IL-2 v niÏ‰í dávce aplikované subkutánnû [9]. V nejnovûj‰í klinické studii SELECT byla opût doloÏena úãinnost vysokodávkovaného IL-2 [10]. Vysokodávkovan˘ IL-2 je schopen navodit dlouhotrvající remisi u ménû neÏ 10 % pacientÛ [11]. Kombinace vysokodávkovaného IL-2 s bevacizumabem je provûfiována ve studii [12]. Interferon α Úãinnost IFN-α byla potvrzena v Cochranovû metaanal˘ze z roku 2005, která srovnávala v˘sledky léãby IFN-α s kontrolní skupinou bez imunoterapie. Na skupinû

Léčba pokročilého karcinomu ledviny – možnosti v roce 2011

376 nemocn˘ch bylo prokázáno prodlouÏení mediánu doby pfieÏití o 3,6 mûsíce (p = 0,007) [13]. Jako vhodná dávka IFN-α s maximálním efektem a nízkou toxicitou se jeví dávka 5–20 x 106 IU/den, dle doporuãení âOS âLS JEP (âeská onkologická spoleãnost âeské lékafiské spoleãnosti J. E. Purkynû) 5–10 x 106 IU 3krát t˘dnû [14]. Mnohé studie se pokou‰ely zv˘‰it úãinek IFN-α kombinací s jin˘mi preparáty. Klinické studie s podáváním kombinace IL-2 a IFN-α vyznûly ve prospûch kombinované léãby, celková doba pfieÏití v‰ak ovlivnûna nebyla [15]. V âeské republice byla velmi oblíbená kombinace IFN-α + IL-2, která vycházela jednak z empirick˘ch zku‰eností, jednak z dat Atzpodiena [16].

Tab. 1 PROGNOSTICKY NEP¤ÍZNIVÉ RIZIKOVÉ FAKTORY (LÉâBA TEMSIROLIMEM) interval < 1 rok od diagnózy do zapoãetí systémové léãby dva a více metastaticky postiÏen˘ch orgánÛ Karnofského skóre < 80 sérové kalcium > 2,5 mmol/l hemoglobin pod dolní hranicí normy LDH > 1,5násobek horní hranice normy podle [14] – âeská onkologická spoleãnost âSL JEP, 2011

21 • 6 • 2011

Nemyeloablativní alogenní transplantace kmenov˘ch bunûk Vzhledem k urãitému úãinku imunomodulaãní léãby cytokiny byla (spí‰e v˘zkumnû) ovûfiována moÏnost ovlivnûní metastatického renálního karcinomu vyuÏitím tzv. graft-versus-tumor (GVT – reakce ‰tûpu proti nádoru) efektu pfii alogenní transplantaci T lymfocytÛ od zdravého dárce [18]. Artz a kol. demonstrovali u minoritního poãtu pacientÛ trvalé odpovûdi po nemyeloablativní alogenní transplantaci kmenov˘ch bunûk [19]. Evropská pracovní skupina pro transplantace kostní dfienû u solidních nádorÛ uvedla, Ïe prodlouÏené pfieÏití u pacientÛ s metastatick˘m renálním karcinomem je prokázáno, jestliÏe má pacient dobr˘ „performance status“ (informace o celkovém stavu nemocného, komorbiditách a pokroãilosti nemoci; Karnofského skóre > 70; 70 % znamená: sobûstaãn˘, neschopen normálních aktivit ãi práce), je pfiítomna chronická reakce ‰tûpu proti hostiteli, opakují se posttransplantaãní infuze dárcovsk˘ch lymfocytÛ a poãet metastatick˘ch loÏisek je limitován (< 3) [20]. Vzhledem k dostupnosti cílené léãby zÛstává tento zpÛsob léãby metastatického renálního karcinomu otázkou v˘zkumnou.

neze a za základní kroky v nádorové proliferaci, progresi a metastazování [23]. Aktivace dal‰í klíãové molekuly „mammalian target of rapamycin“ (mTOR) také vede ke zv˘‰ené expresi HIF-α a následnû k tumorigenezi stejnou angiogenní cestou [24].

Multifunkãní tyrozinkinázové inhibitory Sunitinib Sunitinib je perorální inhibitor mnoha receptorov˘ch kináz. Jeho mechanismus úãinku spoãívá ve víceãetném zásahu signálních struktur. Mezi cílové struktury patfií jak receptorové, tak nereceptorové tyrozinkinázy – receptory pro destiãkov˘ rÛstov˘ faktor (PDGFR-α a PDGFR-β), receptory pro vaskulární endoteliální rÛstov˘ faktor (VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3),

receptory faktoru kmenov˘ch bunûk (KIT), Fms podobné tyrozinkinázy 3 (FLT3), receptory kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro neurotrofick˘ faktor odvozen˘ od gliálních bunûk (RET – rearranged during transfection) [25]. Léãiv˘ pfiípravek se podává ve formû perorálních tablet v dávce 50 mg 1krát dennû po dobu 4 t˘dnÛ, následuje dvout˘denní pauza, po jejímÏ uplynutí se cyklus opakuje [26]. Úãinek sunitinibu byl porovnáván s interferonem α v multicentrické randomizované studii fáze III u 750 nepfiedléãen˘ch pacientÛ s metastatick˘m renálním karcinomem [27]. Míra odpovûdi na léãbu byla 47 % vs. 12 % ve prospûch sunitinibu, ãas do progrese byl pfii podávání sunitinibu prodlouÏen z 5 mûsícÛ pfii léãbû IFN-α na 11 mûsícÛ. Pokud bylo


Nové léãebné moÏnosti neznamenají úplné opu‰tûní terapie cytokiny; tyto látky jsou úãinné u limitované podskupiny nemocn˘ch s metastazujícím karcinomem ledviny v pfiíznivém v˘konnostním stavu, s del‰í dobou bez progrese choroby (> 1 rok) a pfii omezeném rozsahu onemocnûní (plicní metastatick˘ proces jako jediné místo orgánového postiÏení) [9]. U nemocn˘ch patfiících do nepfiíznivé prognostické skupiny (tab. 1) nelze oãekávat pfiínos léãby cytokiny a u intermediární rizikové skupiny není vliv podávání cytokinÛ jednoznaãn˘ [17].

Cílená léãba Poznání základní molekulární biologie RCC vedlo k objevu fiady patofyziologick˘ch cest vzniku svûtlobunûãného RCC. U vût‰iny sporadick˘ch svûtlobunûãn˘ch RCC byly pozorovány inaktivující mutace von Hippelova-Lindauova genu (VHL) nebo jeho metylace [21]. Mutovan˘ VHL protein nedokáÏe regulovat podjednotku HIF-α (hypoxií indukovan˘ faktor, hypoxia-inducible factor). V˘sledná konstituãní aktivace hypoxické odpovûdi vede ke zv˘‰ení exprese genÛ dÛleÏit˘ch pro nádorovou angiogenezi, jako je vaskulární endoteliální rÛstov˘ faktor (VEGF – vascular endothelial growth factor), destiãkov˘ rÛstov˘ faktor (PDGF – platelet derived growth factor), transformující rÛstov˘ faktor α (TGF-α – transforming growth factor α) [22]. Tyto faktory jsou zodpovûdné za rozvoj angioge-

Obr. 1 Léčebný algoritmus u pokročilého karcinomu ledviny [podle 82 – ČOS ČLS JEP, 2011]. * O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo k 31. 7. 2011 rozhodnuto. ** Sorafenib je v 1. linii terapie mRCC hrazen u pacientů, u kterých je prvoliniová léčba cytokiny prokazatelně kontraindikována. *** Úhrada bevacizumabu spadá do celkového paušálu zdravotnického zařízení.


489


21 • 6 • 2011

porovnání v˘sledkÛ studie omezeno na pacienty, ktefií po ukonãení protokolu nedostali Ïádnou dal‰í léãbu, celkové pfieÏití bylo v˘znamnû del‰í v rameni se sunitinibem (28,1 mûsíce vs. 14,1 mûsíce). Pacienti s IFN-α, ktefií ukonãili studii, byli nadále léãeni – 33 % z nich dostalo sunitinib, 32 % jiné inhibitory VEGF. To se zfiejmû podílelo na relativnû dlouhém celkovém pfieÏití ve skupinû s IFN-α (medián 21,8 mûsíce byl v˘raznû del‰í neÏ v pfiedchozích studiích s IFN-α). Sorafenib Sorafenib je multikinázov˘ inhibitor, kter˘ má jak antiproliferaãní, tak antiangiogenní vlastnosti. Inhibuje kinázovou aktivitu serin-threonin kinázy (Raf), a to Raf-1 a b-Raf, stejnû jako fosforylaci MEK a ERK (extracellular signal-regulated kinase) v rÛzn˘ch liniích nádorÛ. PÛsobí inhibiãnû na receptorové kinázy receptorÛ pro endotelov˘ rÛstov˘ faktor (VEGFR-1–3), destiãkov˘ rÛstov˘ faktor, c-Kit a Flt-3 [28]. Pfiípravek se podává ve formû perorálních tablet v dávce 400 mg (tj. 2 tbl.) 2krát dennû, kontinuálnû do progrese ãi toxicity. Úãinek sorafenibu ve srovnání s placebem u pacientÛ pfiedléãen˘ch cytokiny zkoumala studie fáze III TARGET. Sorafenib prodlouÏil ãas do progrese onemocnûní (medián 5,5 mûsíce vs. 2,8 mûsíce). Celkové pfieÏití se v˘znamnû neli‰ilo.

drah podporujících nádorov˘ rÛst, mimo jiné také transkripci HIF [32]. Temsirolimus se podává intravenóznû v 30–60minutové infuzi, 25 mg jednou t˘dnû. Jeho úãinek byl prokázán v porovnání s IFN-α v randomizované studii fáze III s názvem ARCC (Advanced Renal-Cell Carcinoma) u 626 nepfiedléãen˘ch pacientÛ s generalizovan˘m renálním karcinomem, ktefií splÀovali alespoÀ tfii ze ‰esti kritérií urãujících ‰patnou prognózu (tab. 1) [33]. Celkové pfieÏití bylo v˘znamnû del‰í ve skupinû s temsirolimem oproti IFN-α – medián 10,9 mûsíce vs.7,3 mûsíce (p = 0,008). Everolimus Everolimus je perorální analog rapamycinu. Jedná se o inhibitor mTOR, proto má obdobn˘ úãinek jako temsirolimus. Podává se perorálnû v tabletách v dávce 10 mg dennû [34]. Úãinek everolimu byl sledován v porovnání s placebem v randomizované studii fáze III s názvem RECORD-1, kam bylo zafiazeno 410 pacientÛ s metastazujícím svûtlobunûãn˘m renálním karcinomem s progresí pfii podávání anti-VEGF léãby [24, 35, 36]. Bylo prokázáno del‰í pfieÏití bez progrese (medián 4,9 mûsíce vs. 1,9 mûsíce; p < 0,0001), ale nebyl prokázán rozdíl v celkovém pfieÏití.

Monoklonální protilátky Pazopanib Pazopanib je perorální víceterãov˘ kinázov˘ inhibitor s obdobn˘m mechanismem zásahu jako sunitinib a sorafenib (bez zásahu Raf) inhibující VEGFR-1–3 a PDGFRα/β a c-Kit. Léãiv˘ pfiípravek se podává perorálnû v tabletách v dávce 800 mg dennû [29, 30]. Úãinek pazopanibu byl prokázán v randomizované studii fáze III u 435 pfiedléãen˘ch i nepfiedléãen˘ch pacientÛ, kde v porovnání s placebem prodlouÏil pfieÏití bez progrese (medián 9,2 mûsíce vs. 4,2 mûsíce). U nepfiedléãen˘ch pacientÛ byl medián doby do progrese 11,2 mûsíce vs. 2,8 mûsíce, u pfiedléãen˘ch 7,4 mûsíce vs. 4,2 mûsíce. Vliv léãby na celkové pfieÏití nebyl prokázán, ale anal˘za odhalila, Ïe 48 % pacientÛ v placebové vûtvi bylo pfievedeno po zji‰tûní progrese na pazopanib, coÏ pravdûpodobnû sníÏilo statistick˘ rozdíl v mediánu pfieÏití (21,1 mûsíce vs. 18,7 mûsíce) [31].

Inhibitory mTOR Temsirolimus Temsirolimus je inhibitor aktivity polypeptidové kinázy tzv. savãího receptoru pro rapamycin (mTOR), coÏ je bioregulaãní cílová struktura u renálního karcinomu. Je souãástí mnoha intracelulárních signálních

490

Bevacizumab Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka s vazbou na v‰echny izoformy VEGF. Inhibuje vazbu VEGF na receptory, ãímÏ omezuje tvorbu nádorové cévní sítû, vede k její regresi a normalizuje pfietrvávající cévní síÈ, ãímÏ inhibuje rÛst nádoru [37]. Úãinek bevacizumabu v léãbû metastatického renálního karcinomu po selhání léãby IL-2 sledovala randomizovaná studie fáze II, kam bylo zafiazeno 116 pacientÛ [38]. Byla prokázána del‰í doba do progrese. Rozdíly v dobû pfieÏití nebyly statisticky signifikantní. Bylo také zkoumáno pfiidání antiangiogenního léãivého pfiípravku ke standardním cytokinÛm. Do randomizované, dvojitû zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III AVOREN bylo zafiazeno celkem 649 pacientÛ s metastazujícím konvenãním renálním karcinomem. Finální v˘sledky prokázaly del‰í období bez progrese i poãet objektivních odpovûdí v rameni s kombinovanou léãbou. Rozdíly v celkové dobû pfieÏití nebyly signifikantní [39]. Bylo také prokázáno, Ïe sníÏení dávky IFN-α pro neÏádoucí úãinky neovlivnilo délku intervalu do progrese [40]. Dle doporuãení âOS âLS JEP je kombinace bevacizumab/IFN-α indikována


v 1. linii léãby pokroãilého ãi metastatického renálního karcinomu u pacientÛ s dobrou ãi stfiední prognózou. Dávkování je 10 mg/kg tûlesné hmotnosti po 14 dnech v kombinaci s interferonem α podávan˘m 3krát t˘dnû v dávce 9 MIU s.c.

Nové látky v klinick˘ch studiích Axitinib (AG-013736) Axitinib je perorální multikinázov˘ inhibitor proti VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β a c-Kit [41, 42]. Otevfiená studie fáze II u metastatického renálního karcinomu ledviny rezistentního na cytokiny pfiinesla tyto v˘sledky: objektivní odpovûì u 44,2 % léãen˘ch s mediánem trvání 23 mûsícÛ. Medián ãasu do progrese byl 15,7 mûsíce a medián celkového pfieÏití 29,9 mûsíce [43]. Tyto povzbudivé v˘sledky vedly k mezinárodní studii fáze III porovnávající axitinib a sorafenib u pacientÛ ve druhé linii léãby, jejichÏ onemocnûní progredovalo pfii podávání sunitinibu. Do studie bylo randomizováno 723 pacientÛ. Pacienti léãení axitinibem mûli lep‰í medián intervalu do progrese (6,7 mûsíce vs. 4,7 mûsíce) [44]. V souãasné dobû probíhají dvû randomizované studie fáze III ovûfiující úãinnost axitinibu u pacientÛ s metastazujícím renálním svûtlobunûãn˘m karcinomem (mRCC – metastatic renal cell carcinoma) v první a druhé linii podání [45]. Tivozanib (AV-951) Tivozanib je tyrozinkinázov˘ inhibitor s aktivitou proti kinázám VEGFR-1–3, kter˘ selektivnû blokuje pfiedev‰ím kinázu VEGFR-2 [46]. Úãinek byl sledován v randomizované studii fáze II u celkem 245 pacientÛ s vyuÏitím denní dávky 1,5 mg (3 t˘dny, t˘den pauza), která byla podávána celkem 16 t˘dnÛ, následovalo první hodnocení léãby a byli vyfiazeni pacienti, u nichÏ zmen‰ení tumoru nedosáhlo 25 %. Celkem 91 % pacientÛ (z toho 92 % mûlo svûtlobunûãn˘ RCC) vykázalo po 16 t˘dnech léãby odpovûì na terapii, celkem 28 % pacientÛ dosáhlo kompletní nebo parciální remise [47]. Ramucirumab (IMC-1121B) Ramucirumab je plnû humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGFR-2 s antiangiogenním úãinkem. Blokuje extracelulární receptorovou doménu. Ve studiích je sledován jeho vliv na rÛzné tumory, vãetnû renálního karcinomu [48, 49]. Perifosin Perifosin je víceterãov˘ inhibitor se spektrem zásahové aktivity zahrnující Akt kinázu (proteinkináza B), MAP kinázu (mitogen-activated protein kinase – mitogenem aktivovaná proteinkináza) a JNK kinázu (c-Jun NH2-terminální kináza). MÛÏe zvy-

21 • 6 • 2011

bitory HDAC indukují degradaci HIF-1α. Na bunûãn˘ch liniích renálního karcinomu in vitro i na xenograftov˘ch modelech in vivo byla prokázána vzájemná potenciace s temsirolimem v protinádorovém pÛsobení [59]. Na Univerzitû Johnsea Hopkinse v USA probíhá studie sledující léãebnou kombinaci bevacizumabu a vorinostatu u pacientÛ s mRCC [60].

Cediranib (AZD 2171) Cediranib je orální selektivní multikinázov˘ inhibitor VEGFR-1 a VEGFR-2, PDGFR-β, c-KIT a Flt-4 (fms-like tyrosine kinase 4). Ve studii fáze II u 43 dosud neléãen˘ch pacientÛ s pokroãil˘m RCC bylo podáváno 45 mg dennû. Parciální remise byla pozorována u 38 % pacientÛ, stabilizace choroby u 47 % pacientÛ, medián PFS ãinil 8,7 mûsíce [52].

Ipilimumab Ipilimumab je lidská monoklonální protilátka (IgG1), která se selektivnû váÏe na antigen CTLA-4 nacházející se na povrchu T lymfocytÛ (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), ãímÏ ovlivÀuje pfiirozenou funkci imunitního systému ve smyslu podpory protinádorové aktivity T bunûk. V souãasnosti probíhají studie t˘kající se léãby pfiedev‰ím maligního melanomu, nadûjné se v‰ak jeví i pouÏití ipilimumabu v léãbû renálního karcinomu. Ve studii fáze II, do níÏ bylo zafiazeno 61 pacientÛ s mRCC, indukovalo podání ipilimumabu u ãásti pacientÛ regresi tumoru, i kdyÏ pfiedtím neodpovídali na jinou imunoterapii [61].

Linifanib Linifanib (ABT-869) je perorální inhibitor v‰ech receptorov˘ch tyrozinov˘ch kináz VEGF a PDGF. Ve studii fáze II u 53 pacientÛ s mRCC, u nichÏ selhala pfiedchozí léãba sunitinibem, bylo podáváno 0,25 mg/kg ABT-869 dennû (maximálnû 25 mg). Parciální remise byla pozorována u 18,1 % léãen˘ch, stabilizace choroby u 54,5 % pacientÛ, medián PFS byl 4,9 mûsíce [53]. VEGF-Trap VEGF-Trap (aflibercept neboli AVE0005) je fúzní protein, kter˘ se chová jako receptor VEGFR-1 a VEGFR-2, s velkou afinitou váÏe VEGF a poru‰uje tak VEGF signalizaci. Úãinnost prokázanou na my‰ím modelu i ve studii fáze I bude nutno dále provûfiit [54, 55]. Regorafenib (BAY 73-4506) Regorafenib je potentní inhibitor tyrozinkináz receptorÛ VEGFR-1–3, KIT, RET, FGFR (fibroblastov˘ rÛstov˘ faktor), PDGFR-β a serin-threoninov˘ch kináz (b-Raf a p38MAPK – mitogenem aktivovaná proteinkináza, mitogen-activated protein kinase). Ve studii fáze II byla prokázána parciální odpovûì na léãbu u 27 % pacientÛ a stabilizace choroby u 42 % pacientÛ [56]. AMG 386 AMG 386 je fúzní protein, kter˘ inhibuje vazbu angiopoetinu 2, ménû i vazbu angiopoetinu 1, k receptoru tyrozinkinázy Tie 2. Angiopoetin 2, rÛstov˘ faktor pro angiogenezi, b˘vá u svûtlobunûãn˘ch renálních karcinomÛ deregulován [57]. Úãinnost léãby se ovûfiuje ve studii fáze II u rÛzn˘ch solidních tumorÛ, vãetnû RCC [58]. Vorinostat Vorinostat je inhibitor histondeacetylázy (HDAC). V˘sledky studií naznaãují, Ïe inhi-

Volociximab Volociximab je chimérická monoklonální protilátka proti integrinu α5β1. Tato molekula blokuje vazbu fibronektinu z extracelulární matrix na integrin α5β1, coÏ indukuje apoptózu proliferujících endoteliálních bunûk. Volociximab byl sledován ve studii fáze II u pacientÛ s mRCC v dávkování 10 mg/kg i.v. kaÏdé 2 t˘dny. Z celkového poãtu 40 pacientÛ byla u jednoho pacienta prokázána parciální odpovûì a u 32 stabilizace choroby [62].

Sekvenãní léãba mRCC Sekvenãní léãba cílená na rozdílné zpÛsoby aktivace nádorov˘ch bunûk ãi alternativnû zamífiená na tent˘Ï cíl je jednou z moÏností, jak zlep‰it úãinnost terapie mRCC. Léãba nûkolika léãiv˘mi látkami v sekvenci vede v koneãném dÛsledku k prodlouÏení intervalu do progrese a nedochází ke kumulaci toxicity jednotliv˘ch látek. Sekvence inhibitor VEGF–vyšší dávky téhož inhibitoru VEGF Z metaanal˘zy dat studií se sunitinibem vypl˘vá, Ïe expozice vy‰‰ím koncentracím (mûfiená farmakokinetick˘mi parametry) vedla k vy‰‰ímu poãtu léãebn˘ch odpovûdí, k prodlouÏení doby do progrese i ke zlep‰ení celkového pfieÏití [63]. Úãinky vy‰‰í intenzity léãby sorafenibem podpofiila studie fáze II u 44 pacientÛ s pokroãil˘m renálním karcinomem, kde pfii podávání dávky 1600 mg/den byla pozorována objektivní odpovûì u 55 % pacientÛ, z toho 7 odpovûdí bylo kompletních a medián

intervalu do progrese byl 8,4 mûsíce [64]. Tuto problematiku dále sleduje multicentrická studie fáze II. Sekvence inhibitor VEGF–alternativní inhibitor VEGF Z dosavadních zku‰eností vypl˘vá, Ïe nádory léãené jedním typem inhibitoru zÛstávají citlivé vÛãi jinému typu inhibitoru. V retrospektivní studii byla zji‰tûna úãinnost sunitinibu po podávání sorafenibu a opaãnû, rovnûÏ sekvenãní podání se ukázalo pfiínosné [65, 66]. Tuto skuteãnost zkoumá v souãasnosti studie fáze III SWITCH. Ve studii s 61 pacienty pfiedléãen˘mi bevacizumabem a rezistentními vÛãi této léãbû byla zji‰tûna objektivní odpovûì na léãbu sunitinibem u 23 % osob, medián intervalu do progrese byl 30,4 t˘dne [67]. Úãinnost axitinibu byla sledována ve studii se sorafenibem, IFN-α a sorafenibem nebo pouze sorafenibem. Mediány intervalu do progrese byly 7,1, 9,0 a 7,7 mûsíce pro jednotlivé skupiny [68]. Studie fáze III AXIS porovnávala axitinib a sorafenib u 540 pacientÛ po progresi pfii pouÏití léãby 1. linie (sunitinib, bevacizumab + IFN-α, temsirolimus nebo cytokiny). Rezistence vÛãi inhibitoru VEGF mÛÏe b˘t tranzientní. Clearly a kol. analyzovali retrospektivnû skupinu 23 pacientÛ rezistentních vÛãi sunitinibu, u kter˘ch po opakovaném podání sunitinibu po urãité dobû do‰lo ve 22 % k objektivní odpovûdi a v 74 % ke stabilizaci onemocnûní. Signifikantnû del‰í interval do progrese byl sledován u pacientÛ, ktefií mûli prodlevu mezi prvním a druh˘m podáním sunitinibu více neÏ 6 mûsícÛ [69]. Tyto v˘sledky naznaãují moÏnost opakovaného podání cílené léãivé látky po urãité dobû i v pfiípadû vyvinutí primární rezistence.


‰ovat protinádorovou aktivitu inhibitorÛ VEGF, PDGFR a mTOR [50]. Ve studii fáze II u 44 pacientÛ s mRCC, u nichÏ do‰lo k progresi onemocnûní po pfiedchozí léãbû inhibitorem anti-VEGF nebo mTOR, byla prokázána parciální remise u 5 %, stabilizace choroby u 43 % pacientÛ a medián doby pfieÏití bez progrese (PFS – progression free survival) 15 t˘dnÛ [51].

Sekvence inhibitor VEGF–inhibitor mTOR Dle v˘‰e zmínûné studie RECORD-1 u pacientÛ refrakterních na léãbu sunitinibem, sorafenibem nebo obûma inhibitory bylo prokázáno prodlouÏení mediánu intervalu do progrese na 4,9 mûsíce pfii léãbû everolimem vs. 1,9 mûsíce v placebové skupinû [70]. Pacienti s pfiedchozí léãbou jedním VEGFR-TKI (inhibitory tyrozinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního rÛstového faktoru) mûli del‰í medián doby do progrese (5,4 mûsíce pfii léãbû everolimem vs. 1,9 mûsíce pfii léãbû placebem) neÏ pacienti s pfiedchozí léãbou dvûma VEGFR-TKI (4,0 mûsíce pfii léãbû everolimem vs. 1,8 mûsíce pfii léãbû placebem) [81]. Zatím nepfiímé porovnání v˘sledkÛ léãby sorafenibem ãi everolimem ve 2. linii naznaãuje vût‰í úãinek everolimu v této sekvenci [71]. âOS âLS JEP doporuãuje v souladu s v˘sledky studie RECORD-1


491


21 • 6 • 2011

podávat everolimus po selhání jednoho VEGFR-TKI (sunitinibu, popfi. sorafenibu u pacientÛ refrakterních na cytokiny) [82]. Úãinnost everolimu v 1. linii léãby mRCC je zkoumána ve studii RECORD-3, kde bude porovnán interval do progrese pfii pouÏití sekvence sunitinib–everolimus a opaãnû. Dal‰í studie fáze III bude tent˘Ï parametr sledovat u pacientÛ léãen˘ch buì sorafenibem nebo temsirolimem po pouÏití sunitinibu. V souãasné dobû je jedinou sekvencí dvou cílen˘ch léãiv˘ch látek, která je podloÏena relevantními klinick˘mi daty, právû sekvence inhibitor VEGF–everolimus [72].

Kombinovaná léãba Kombinace s cytokiny Kombinovaná léãba bevacizumabem s IFN-α, jeÏ vyplynula ze studie AVOREN a vedla k zavedení této kombinace do léãebn˘ch standardÛ, byla zmínûna jiÏ v kapitole o bevacizumabu [73]. Gollob a kol. sledovali ve studii fáze II u 31 neléãen˘ch pacientÛ s mRCC vliv pfiidání sorafenibu k léãbû IFN-α. Bylo zazna-

menáno 38 % ãásteãn˘ch odpovûdí, 4 % kompletních odpovûdí a dal‰ích 46 % pacientÛ mûlo po dobu nejménû 1 cyklu léãby stabilní onemocnûní [74]. Dal‰í zkoumanou nadûjnou kombinací se jeví konkomitantní terapie sorafenib + rIL-21 [75]. K prokázání klinického pfiínosu tûchto kombinací bude tfieba dal‰ích v˘zkumÛ. Kombinace temsirolimus a IFN-α neprokázala zlep‰ení v celkovém pfieÏití [76]. Kombinace dvou inhibitorů VEGF V souãasné dobû se zkou‰í léãba cílená na dva kroky aktivace VEGF (tj. pouÏití léãivé látky vázající ligand a inhibitoru tyrozinkinázy s malou molekulou). Byla zkou‰ena kombinace bevacizumab/sunitinib, bevacizumab/sorafenib. Tûmito kombinacemi je dosahováno lep‰í objektivní odpovûdi za cenu zv˘‰ené toxicity [77, 78]. Kombinace inhibitoru VEGF a inhibitoru mTOR Ve dvou studiích fáze II byla zkou‰ena kombinace bevacizumab/everolimus, resp. bevacizumab/temsirolimus [79, 80]. Tyto

kombinace nepotvrdily lep‰í v˘sledky, navíc byly zatíÏeny zv˘‰enou toxicitou.

Závûr Protinádorové pÛsobení a pomûrnû pfiízniv˘ profil toxicity nov˘ch léãiv˘ch látek vedou ke zkoumání jejich v˘znamu v rámci neadjuvantní a adjuvantní léãby u pacientÛ s vysoce rizikov˘m lokálnû pokroãil˘m renálním karcinomem. Dále je nezbytné zkoumat jiné léãebné cíle neÏ VEGF. I kdyÏ terapie cílená proti VEGF radikálnû zmûnila léãbu pokroãilého renálního karcinomu, nepodafiilo se zatím dosáhnout kompletní a trvalé odpovûdi u vût‰iny pacientÛ. Redundantní molekulární dráhy v rÛstu nádorov˘ch bunûk ve spojení s moÏností vzájemn˘ch vazeb mezi sloÏkami tûchto drah naznaãují, Ïe inhibice VEGF a jeho drah jako jediného cíle nemusí b˘t pro navození trval˘ch protinádorov˘ch úãinkÛ u v‰ech pacientÛ dostateãná. Je tfieba navrhnout klinické studie, které posoudí souãasnou inhibici relevantních drah, jeÏ se v patogenezi renálního karcinomu uplatÀují [72].

Literatura [1] Cohen HT, Mc Govern FJ. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2005; 353: 2477–2490. [2] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74–108. [3] Escudier B, Gore M. Renal carcinoma. First publishing, London: Case Publishing 2010. [4] SVOD anal˘za, http://www.svod.cz/ [5] Kubáãková K. Renální karcinom. Jak dále po selhání léãby inhibitory angiogeneze? Remedia, Onkologie V; 2011: V191–198. [6] Gommersall L, Hayne D, Lunch C, et al. Allogeneic stem-cell transplantation for renal-cell cancer. Lancet Oncol 2004; 5: 561–567. [7] Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. Renal cell carcinoma – medical progress. N Engl J Med 1996; 335: 865–875. [8] Luke‰ová ·, Kopeck˘ O. Interleukin-2 v léãbû renálního karcinomu. Farmakoterapie 2008; 5: 523–528. [9] PetruÏelka L, Babjuk M, et al. Léãba metastatick˘ch nádorÛ ledvin. Praha: Galén 2011.

[15] Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon-α2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1998; 338: 1273–1278. [16] Atzpodien J, Kirchner H, Jonas U, et al. Interleukin-2- and interferon α-2a- based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a prospectively randomized trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). J Clin Oncol 2004; 22: 1188–1194. [17] Motzer RJ, Bacik J, Schwarz H, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 454–463. [18] Child R, Chernoff A, Contentin N, et al. Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med 2000; 343: 750–758.

[10] Mc Dermott DF, Ghebremichael MS, Signoretti S, et al.The high-dose aldesleukin SELECT trial in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl): Abstract 4514.

[19] Artz AS, Van Besien K, Zimmermann T, et al. Long-term follow-up of nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation for renal cell carcinoma. the University of Chicago experience. Bone Marrow Transplant 2005; 35: 253–260.

[11] Yang JC, Sherry RM, Steinberg SM, et al. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 3127–3132.

[20] Barkholt L, Brehmi M, Remberger M, et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for metastatic renal carcinoma in Europe. Ann Oncol 2006; 17: 1134–1140.

[12] Dandamudi UB, Ghebremichael MS, Sosman JA. A phase II study of bevacizumab and high-dose aldesleukin in patients with metastatic renal cell carcinoma: A Cytokine Working Group Study. J Clin Oncol 2010; 28 (Suppl): Abstract 4530.

[21] Rini BI, Small EJ. Biology and clinical development of vascular endothelial growth factor-targeted therapy in renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23: 1028–1043.

[13] Coppin C, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005.

492

[14] Zásady cytostatické léãby maligních onkologick˘ch onemocnûní. 2011; 13. vydání: 83–89. (âeská onkologická spoleãnost âSL JEP)

[22] Kaelin WG Jr. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene and kidney cancer. Clin Cancer Res 2004; 10: 6290S–6295S.


[23] Heng D, Kollmannsberger Ch, Chi KN. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma: current treatment and future directions. Ther Adv Med Oncol 2010; 2: 39–49. [24] Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449–456. [25] PetruÏelka L. Sunitinib v léãbû karcinomu ledviny. Remedia 2007; 17: 211–215. [26] OdráÏka K, VaÀásek J, ·efrová J, et al. Systémová léãba. In: Kolombo I, Hanu‰ T, OdráÏka K, et al. Karcinom ledviny. Praha: Mladá fronta 2010. [27] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib with interferon α in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 3584–3590. [28] Ahmad T, Eisen T. Kinase inhibition with BAY 43-9006 in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 6388–6392. [29] Zemanová M. Pazopanib. Remedia, Onkologie V; 2011: V184–190. [30] Nosek M. Votrient: nov˘ multikinázov˘ inhibitor v léãbû renálního karcinomu. Nové léky v onkologické praxi, 2011: 47–54. [31] Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061–1068. [32] Hudson CC, Liu M, Chiang GG, et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression and fiction by the mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol 2002; 22: 7004–7014. [33] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon α, or both for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271–2281. [34] VoÏenílková K. Afinitor v léãbû metastatického renálního karcinomu a pokroãil˘ch pankreatic-

21 • 6 • 2011 k˘ch neuroendokrinních tumorÛ. Nové léky v onkologické praxi, 2011: 11–17. [35] Escudier B, Ravaud A, Oudard S, et al. Phase-3 randomized trial of everolimus (RAD001) vs placebo in metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2008; 19 (8 Suppl.): Abstract 720.

[37] Presta LG, Chen H, O'Connor SJ, et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997; 57: 4593–4599. [38] Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 427–434. [39] Escudier BJ, Bellmunt J, Negrier S, et al. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-945;2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) (Abstract 5020). J Clin Oncol 2009; 27: 239. [40] Melichar B, Koralewski P, Ravaud A, et al. First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-alpha2a is active in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2008; 19: 1470–1475. [41] Ansari J, Glaholm J, McMenemin R, et al. Recent advances and future directions in the management of metastatic renal cell carcinoma. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2010; 10: 225–235. [42] Goldstein R, Pickering L, Larkin J. Does axitinib (AG-01376) have a future role in metastatic renal cell carcinoma and other malignancies? Expert review of anticancer therapy 2010; 10: 1545–1557. [43] Rixie O, Bukowski RM, Michalson MD, et al. Axitinib treatment in patients with cytokine-refractory metastatic renal-cell cancer: a phase II study. Lancet Oncol 2007; 8: 975–984. [44] Cella D, Escudier B, Rini B, et al. Time to deterioration in patient-reported outcomes in phase 3 axis trial of Axitinib vs Sorafenib as second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma. Abstract boo ECCO-ESMO36-ESTRO30: 2011; S224. [45] Escudier B, Gore M. Axitinib for the management of metastatic renal cell carcinoma. Drugs R D 2011; 11: 113–126. [46] De Luca A, Normanko N. Tivozanib. IDrugs 2010; 13: 636–645. [47] Bhargava P, Esteves B, Lipatov ON, et al. Activity and safety of AV-951, a potent and selective VEGFR1, 2 and 3 kinase inhibitor, in patients with renal cell carcinoma: interim results of a Phase II randomized discontinuation trial. Genitourinary Cancers Symposium Orlando, FL, USA, 2009; 283: February 26–28. Abstract. [48] Garcia JA, Hudes GR, Choueiri TK, et al. Phase II study of IMC-1121B in patients with metastatic renal cancer following VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor therapy (IMCL CP12-0605/NCT00515697). Program and abstracts of the 2010 Genitourinary Cancers Symposium; March 5–7: 2010; San Francisco, California, Abstract 326. [49] Spratlin J. Ramucirumab. Current Oncology Reports 2011; 13: 97–102.

[66] Sabklin M, Bouaita L, Balleyguier C, et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: retrospective analysis in 90 patients. J Clin Oncol 2007; 25 (185): Abstract 5038.

[51] Vogelzang NJ, Hutson TE, Samlowski W, et al. Phase II study of perifosine in metastatic renal cell carcinoma progressing after prior therapy with a VEGF receptor inhibitor. J Clin Oncol 2009; 27 (Suppl, ANSI.5034): 15 s.

[67] Rini BI, Michaelson MD, Rosenberg JE, et al. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 3743–3748.

[52] Sridhar SS, Mackenzie MJ, Hone SJ, et al. Activity of cediranib (AZD2171) in patients with previously untreated metastatic renal cell cancer. A phase II trial of the PMH Consortium. J Clin Oncol 2008; 26: (Suppl; abstr. 5047).

[68] Rini BI, Wilding G, Hudes G, et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 4462–4468.

[53] Tannir N, Wong Y, Kollmannsberger C, et al. Phase II trial of ABT-869 in advanced renal cell cancer after sunitinib silure: efficacy and safety results. J Clin Oncol 2009; 27: 15 s (abstract 5036). [54] Verheul HM, Hammers H, van Erp K,et al. Vascular endothelial growth factor trap blocks tumor growth, metastasis formativ, and vascular leakage in an orthotopic murine renal cell cancer model. Clin Cancer Res 2007; 13: 4201–4208. [55] Dupont J, Schwartz L, Koutcher J, et al. Phase I and pharmacokinetic study of VEGF trap administered subcutaneously to patients with advanced solid malingnancies. ASCO 2004. J Clin Oncol 2004; 22: 3009. [56] Eisen T, Joensuu H, Nathan P, et al. Phase II study of BAY 73-4506, a multikinase inhibitor, in previously untreated patients with metastatic or unresectable renal cell cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 15 s (Abstract 5033). [57] Currie MJ, Gunningham SP, Turner K, et al. Expression of the angiopoietins and thein receptors Tie2 in human renal clear cell carcinomas; regulation by the von Hippel-Lindau gene and hypoxia. J Pathol 2002; 198: 502–510. [58] Neal J, Wakelee H. AMG-386, a selective angiopoietin-1/-2-neutralizing peptibody for the potential treatment of cancer. Curr Opin Mol Ther 2010; 12: 487–495. [59] Mahalingam D, Medina EC, Esquivel JA 2nd, et al. Vorinostat enhances the activity of temsirolimus in renal cell carcinoma through suppression of survivin levels. Clin Cancer Res 2010; 16: 141–153. [60] Tamaskar I, Pili R. Update in novel agents in renal cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9: 1817–1827. [61] Yang JC, Hughes M, Kammula U, et al. Ipilimumab (Anti-CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis. J Immunother 2007; 30: 825–830. [62] Yazji S, Bukowski RM, Kondagunta V, et al. Final results from phase II study volociximab, an a5B1 anti-integrin antibody, in refractory or relapsed metastatic clear cell carcinoma (mCCRCC). J Clin Oncol 2007; 25: 5094.

with anti-angiogenic agents. J Clin Oncol 2006; 24: 4597.

[69] Clearly JM, Choueiri TK, Heng DYC, et al. Sunitinib rechallenge in metastatic renal cell carcinoma patients. Cancer 2010; 116: 5400–5406. [70] Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116: 4256–4265. [71] Casciano R, Malangone E, Sherman S, et al. An indirect comparison of everolimus and sorafenib therapy in sunitinib-refractory mRCC patients. J Clin Oncol 2010, 28 (15 suppl): Abstract 4611. [72] Puzanov I. Sekvenãní terapie renálního karcinomu. Farmakoterapie 2011; 2: 192–199. [73] Escudier B, Bellmunt J, Negrier S, et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon α-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol 2010; 28: 2144–2150. [74] Gollob J, Rathmell K, Richmond T, et al. Phase II trial of sorafenib plus interferon α-2b as firstor second-line therapy in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 3288–3295. [75] Bhatia S, Heath E, Puzanov I, et al. Phase 2 study of recombinant IL-21 plus sorafenib as second or third-line therapy for metastatic renal cell cancer: Final reset. J Clin Oncol 2009; 27 (15 suppl): Abstract 3023. [76] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Global ARCC trial. Temsirolimus, interferon α, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271–2281. [77] Feldman DR, Baum MS, Ginsberg MS, et al. Phase I trial of bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 1432–1439. [78] Sosman JA, Flaherty KT, Atkins MB, et al. Updated results of phase I trial of sorafenib and bevacizumab in patients with metastatic renal cell cancer [abstract]. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl): Abstract 5011. [79] Hainsworth JD, Spigel DR, Burris HA, 3rd, et al. Phase II trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2010; 28: 2131–2136.

[63] Houk BE, Bello CL, Poland B, et al. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/ pharmacodynamic meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66: 357–371.

[80] Escudier BI, Negrier S, Gravis G, et al. Can the combination of temsirolimus and bevacizumab improve the treatment of metastatic renal cell carcinoma? Results of the randomized TORAVA phase II trial. J Clin Oncol 2010; 28 (15 suppl): Abstract 4516.

[64] Amato RJ, Harris P, Dalton M, et al. A phase II trial of intra-patient dose-escalated sorafenib in patients with metastatic renal cell cancer [abstract]. J Clin Oncol 2007; 25: 241 s.

[81] Calvo E, Escudier B, Motzer RJ, et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: Subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study. Article in Press.

[65] Tamaskar I, Shaheen P, Wood L. Antitumor effects of sorafenib and sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma who had prior therapy


[36] Calvo E, et al. Phase 3 RECORD-1 study of everolimus in mRCC: subgroup analysis of patients with 1 versus 2 prior VEGFR-TKI therapies. Switzerland: 35th ESMO Congress 2011; Abstract 911.

[50] Stephenson J, Schreeder M, Waples J, et al. Perifosine (P) active as a single agent for renal cell carcinoma (RCC), now in phase I trials combined with tyrosine kinase inhibitors (TKI). Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25 (Suppl): Abstract 15622.

[82] Doporuãení âOS âLS JEP; 2011.


493

Léãba pokroãilého karcinomu ledviny moïnosti v roce 2011

Recommend Documents