VOTRIENT (PAZOPANIB) POTVRZENÍ ÚČINNOSTI PAZOPANIBU V 1. LINII LÉČBY RENÁLNÍHO KARCINOMU A NOVÁ INDIKACE U SARKOMU MĚKKÝCH TKÁNÍ

NÁDORY LEDVINY A SARKOMY

VOTRIENT® (PAZOPANIB) POTVRZENÍ ÚČINNOSTI PAZOPANIBU V 1. LINII LÉČBY RENÁLNÍHO KARCINOMU A NOVÁ INDIKACE U SARKOMU MĚKKÝCH TKÁNÍ Nosek M.

Úvod Angiogeneze zprostředkovaná přes VEGFR, zvláště v poznání patogeneze karcinomu ledvin, vedla k vývoji multikinázových inhibitorů VEGFR a k jejich zavedení do onkologické praxe. Přípravek Votrient® se od své registrace v roce 2010 stal standardní léčebnou možností pro léčbu jak de novo pacientů, tak i pacientů po cytokinech u renálního karcinomu. Dle SPC je Votrient®/pazopanib určen k podávání u dospělých v 1. linii léčby pokročilého karcinomu ledviny (renal cell carcinoma − RCC) a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění. Od roku 2012 je schválen rovněž k léčbě dospělých pacientů s vybranými subtypy pokročilého sarkomu měkkých tkání (soft tissue sarcoma − STS), kteří podstoupili chemoterapii pro metastazující onemocnění nebo u nich došlo k progresi

bevacizumab

onemocnění během 12 měsíců po (neo)adjuvantní terapii [1]. Cílem sdělení je představit srovnávací studii se sunitinibem, studii COMPARZ, shrnout nové poznatky o snášenlivosti ze studie PISCES a upozornit na novou indikaci u sarkomů měkkých tkání.

Mechanizmus účinku Pazopanib je perorální inhibitor tyrosinkinázy na receptorech pro vaskulární endotelový růstový faktor VEGFR-1, -2 a -3 a současně je inhibitorem destičkového růstového faktoru PDGFR, receptoru pro SCF, c-KIT. V preklinických hodnoceních, v závislosti na dávce, pazopanib inhiboval ligandem indukovanou autofosforylaci receptorů VEGFR-2, c-Kit a PDGFR [1]. Inhibice VEGFR vede k utlumení informačních kaskád Ras-Raf-MEK-ERK a PI3K-AKT-mTOR, které jsou zodpo-

anti-angiogeneze

VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E

PDGFR-α VEGFR-2 PDGFR-ß VEGFR-3 VEGFR-1

pazopanib

Raf

Obr. 1. Molekulární cíle multikinázových inhibitorů.

sorafenib

c-Kit Flt-3

sunitinib

47

48


vědné za přežívání, mitogenezi, diferenciaci a migraci nádorových buněk [2−4]. Vedle odlišné selektivity k jiným multikinázovým inhibitorům [5] má pazopanib i nízkou afinitu k receptoru Flt-3 (obr. 1). Ten hraje významnou roli v časné diferenciaci krevních progenitorových buněk. Nízká vazebná afinita k Flt-3 oproti sunitinibu nebo sorafenibu a odlišná selektivita se mohou projevit i jinak vyjádřenými nežádoucími účinky [6]. To, že se jiná selektivita a specifita projevují i v klinické praxi, se ukázalo na profilu snášenlivosti a bezpečnosti ve studiích COMPARZ a PISCES, viz dále.

Farmakokinetika Po perorálním podání jednotlivé dávky 800 mg pazopanibu pacientům se solidními tumory bylo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosaženo po mediánu 3,5 hod. Pokud je pazopanib podáván s jídlem, je jeho systémová expozice zvýšena. Podání pazopanibu s tučným i nízkotučným jídlem vede k přibližně 2násobnému zvýšení AUC a Cmax. Proto by se měl pazopanib podávat alespoň 2 hod po jídle nebo alespoň 1 hod před jídlem. Podání rozdrcené tablety může zřejmě zvýšit biologickou dostupnost a rychlost perorální absorpce pazopanibu [1]. Pazopanib se váže na proteiny lidské plazmy více než z 99 %. Čtyři jeho metabolity představují jen 6 % celkové expozice v plazmě. Jeden z těchto metabolitů inhibuje proliferaci lidských endotelových buněk s podobnou účinností jako pazopanib, ostatní jsou 10−20krát méně účinné. Pazopanib je po podání doporučené dávky 800 mg eliminován pomalu, s mediánem poločasu 30,9 hod, převážně stolicí. Renální cestou jsou eliminována méně než 4 % podané dávky [1].

Účinky na reprodukci, fertilitu a teratogenní účinky Preklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Pokud je pazopanib podáván v průběhu těhotenství nebo pokud pacientka otěhotní během léčby pazopanibem, je nutné pacientce vysvětlit možná rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby se v průběhu léčby pazopanibem vyvarovaly otěhotnění. O vylučování pazopanibu do mateřského mléka nejsou k dispozici žádné údaje. Pazopanib byl v testech embryotoxický a te-

ratogenní u potkanů a králíků při podání ve více než 300násobných léčebných dávkách. Může též snižovat fertilitu. Samotný pazopanib nevedl ke genetickému poškození, mutagenní byl však jeden z meziproduktů jeho eliminace. Studie kancerogenity provedeny nebyly [1].

Interakce Metabolizmus je zprostředkován kromě primárního CYP3A4 také malým podílem přes CYP1A2 a CYP2C8. Vzhledem k možnému riziku zvýšení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby silnými inhibitory CYP3A4, inhibitory glykoproteinu P (P-gp) nebo BCRP. Společné podání pazopanibu s inhibitorem CYP3A4, P-gp a BCRP, jako je např. lapatinib, vede ke zvýšení plazmatických koncentrací pazopanibu. Protože pazopanib je inhibitorem UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu a substrátů uridin difosfát-glukuronosyltransferázy (UGT), např. u irinotekanu, nutné postupovat s opatrností. Induktory CYP3A4, jako je např. rifampicin, mohou snižovat plazmatické koncentrace pazopanibu. Společné podávání se silnými induktory P-gp nebo BCRP může zvyšovat expozici a distribuci pazopanibu. Je proto doporučeno zvolení alternativní souběžné medikace buď s žádným, nebo minimálním potenciálem indukovat enzymy nebo transportní systémy. Vedle zmíněné inhibice CYP3A4 bylo prokázáno, že pazopanib inhibuje také enzymy CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Možná je i indukce CYP3A4 (prokázaná v jednom z testů in vitro s PXR). Klinické farmakologické studie s dávkou 800 mg pazopanibu jednou denně prokázaly, že pazopanib nemá u pacientů s karcinomem klinicky významné účinky na farmakokinetiku kofeinu, warfarinu ani omeprazolu. Společné podávání pazopanibu 800 mg jednou denně a paklitaxelu 80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) jednou týdně vedlo k střednímu zvýšení AUC paklitaxelu o 25 % a Cmax paklitaxelu o 31 %. Nově je referováno, že současné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje hodnoty alaninaminotransferázy (ALT). Nelze vyloučit, že pazopanib ovlivňuje farmakokinetiku i jiných statinů.

Klinické zkušenosti Velkou studií účinnosti a bezpečnosti pazopanibu, která současně vedla k registraci přípravku, byla stu-


die fáze III, VEG105492, u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím RCC. Pazopanib byl v primárním cíli účinnější oproti placebu v hodnocení nezávislou komisí – v celé populaci bylo u pazopanibem léčeného ramene dosaženo mediánu 9,2 měsíce přežití bez progrese (progression-free survival – PFS) oproti 4,2 měsíce u ramene s placebem (p < 0,0000001) [7,8]. Dosažená odpověď u pazopanibu byla 30 % oproti placebu 3 % (p < 0,001). U nepředléčených pacientů bylo dosaženo PFS 11,1 měsíce u pazopanibu oproti 2,8 měsíce u placeba (p < 0,0000001). U pacientů předléčených cytokiny byla délka PFS 7,4 měsíce oproti 4,2 měsíce ve prospěch pazopanibu (p < 0,001) [7]. Celkové přežití (overall survival – OS) nebylo prodlouženo, ve finální analýze bylo dosaženo celkového přežití 22,9 měsíce u pazopanibu vs 20,5 měsíce u placeba, HR 0,91 při 95% CI (0,71; 1,16), p = 0,224. Nutno však podotknout, že byl povolen crossover a 54 % pacientů z placebového ramene bylo po progresi lé-

čeno pazopanibem. Naopak původně pazopanibové rameno skončilo léčbu pazopanibem dle protokolu v okamžiku progrese. V konečné analýze vyšlo najevo, že pacienti z původně placebového ramene byli léčeni po crossoveru pazopanibem déle (9,7 měsíce vs 7,4 měsíce) a protokol jim současně umožnil častější sekvenční léčbu [8]. V polovině roku 2012 byly publikovány výsledky studie fáze III, VEG108844, COMPARZ [9]. Studie srovnávala pazopanib oproti sunitinibu v 1. linii RCC, prokazovala se non-inferiorita pazopanibu. Design splňoval obecně uznávaná kritéria hodnocení non-inferiority. Studie se zúčastnilo 1 110 pacientů s lokálně pokročilým anebo metastazujícím RCC, kteří nedostávali předchozí systémovou léčbu, byli randomizováni buď do ramene, ve kterém dostávali pazopanib v dávce 800 mg jednou denně nepřetržitě, nebo do ramene, ve kterém dostávali sunitinib v dávce 50 mg jednou denně v 6týdenních cyklech sestávajících ze čtyř týdnů léčby

1,0

podíl pacientů bez progrese

0,8 n medián PFS (95% Cl) pazopanib 557 8,4 měs (8,3–10,9) sunitinib 553 9,5 měs (8,3–11,1) HR (95% Cl) = 1,047 (0,898–1,220)

0,6

0,4

0,2 pazopanib sunitinib 0,0

pacienti v riziku

0

4

8

12

16

557 553

361 351

245 249

136 147

105 111

20 měsíce 61 69

24

28

32

36

46 48

19 18

13 10

1 3

Obr. 2. Studie COMPARZ. Primární cíl – přežití bez progrese PFS (hodnocení nezávislou komisí).

40

49


1,0

n medián PFS (95% Cl) pazopanib 557 28,4 měs (26,2–35,6) sunitinib 553 29,5 měs (25,3–32,5) HR (95% Cl) = 0,908 (0,762–1,082) p-value = 0,275

0,8 podíl pacientů bez progrese

50

0,6

0,4

0,2 pazopanib sunitinib 0,0

pacienti v riziku

0

4

8

12

16

557 553

521 501

458 431

384 354

327 313

20 měsíce 274 269

24

28

32

36

40

223 225

142 148

82 69

28 28

3 3

Obr. 3. Studie COMPARZ. Interim analýza celkového přežití.

následovaných dvěma týdny bez léčby. Primárním cílem této studie bylo vyhodnotit a porovnat PFS u pacientů léčených pazopanibem proti pacientům léčených sunitinibem z hlediska non-inferiority. D emografické charakteristiky byly v obou ramenech obdobné. Charakteristiky onemocnění při úvodním stanovení diagnózy a při screeningu byly vyrovnané mezi oběma rameny, většina pacientů měla nádor histologicky tvořený světlými buňkami a onemocnění stadia IV. Oproti registrační studii zahrnovala populace větší počet pacientů s horší prognózou, a více tak odrážela reálnou praxi. Ve studii COMPARZ bylo dosaženo primárního cíle u PFS a studie prokázala, že pazopanib není horší než sunitinib, přičemž horní hranice 95% CI relativního rizika (hazard ratio – HR) byla nižší než hranice non-inferiority 1,25 stanovená v protokolu. Nezávislou komisí hodnocený medián PFS činil 8,4 měsíce (95% CI 8,3; 10,9) u pazopanibu vs 9,5 měsíce (95% CI 8,3; 11,1) u sunitinibu, což odpovídá HR 1,047 (95% CI 0,898; 1,220) (obr. 2).

Celková odpověď byla vyšší u pazopanibu − 31 % vs 25 % u sunitinibu (p = 0,032). V předběžné analýze nebyl shledán rozdíl v celkovém přežití, medián OS 28,4 měsíce u pazopanibu (95% CI 26,2; 35,6) vs 29,3 měsíce u sunitinibu (95% CI 25,3; 32,5) [9]. Sekundárním cílem bylo porovnání parametrů kvality života. Dotazníkovým systémem (dotazníky byly předkládány po čtyřech týdnech) byly hodnoceny aspekty – únava, bolestivost sliznic, rukou a nohou, spokojenost s protinádorovou léčbou, a to zpětným dotazováním na snášenlivost během posledního měsíce, ohledně únavy během posledního týdne. V 11 ze 14 dotazníků vyšly výsledky hodnocených aspektů statisticky významně lépe ve prospěch pazopanibu. Z hlediska bezpečnosti byly při léčbě pazopanibem hlášeny častěji zvýšené jaterní enzymy oproti sunitinibu (60 % vs 43 %) a bilirubinu (36 % vs 27 %), naproti tomu méně častěji se objevovaly leukopenie (43 % vs 78 %), trombocytopenie (41 % vs 78 %), neutropenie (37 % vs 68 %), lymfopenie (38 % vs 55 %), anémie (31 % vs 60 %), hypofosfatemie (36 % vs 52 %), ele-


vace kreatininu (32 % vs 46 %) a hypalbuminemie (33 % vs 62 %). Pazopanib vedl častěji k dekolorizaci vlasů (30 % vs 10 %), ale méně často k únavě (55 % vs 63 %), hand-foot syndromu (29 % vs 50 %) a poruchám chuti (26 vs 36 %) [9]. Jak bylo uvedeno, odlišná selektivita se může projevit i jinak vyjádřenými nežádoucími účinky [6]. Snášenlivost je důležitým faktorem, který ovlivňuje úspěšnost léčby. Nebývá časté, aby pacienti dostali příležitost ve studii porovnat snášenlivost dvou přípravků. Jednou z mála takových studií byla studie PISCES srovnávající především subjektivně vnímanou snášenlivost léčby pazopanibem nebo sunitinibem u RCC [10]. Nemocní byli léčeni v zaslepeném designu v jednom rameni 10 týdnů pazopanibem a po dvou týdnech vymývací fáze 10 týdnů sunitinibem, nebo v druhém rameni nejdříve sunitinibem a potom pazopanibem. Sunitinib byl podáván v léčebném režimu 4 týdny on + 2 týdny off. Primárním cílem bylo dotazem na konci sledování zjistit, jakou léčbu by si pacienti zvolili na základě zkušenosti s léčbou oběma léky za předpokladu srovnatelné účinnosti (rychle progredující pacienti, nebo naopak pacienti s jasnou odpovědí po první léčebné fázi byli z analýzy vypuštěni a po druhé léčebné fázi

pacienti odpovídali ještě před zhodnocením účinnosti). Při designování studie bylo deklarováno, že uspořádání není vhodné pro jakékoli srovnání účinnosti. Výsledkem studie bylo potvrzení primárního cíle, že 70 % nemocných léčených ve studii by dalo přednost pazopanibu oproti 22 % pacientů, kteří by dali přednost sunitinibu; 8 % pacientů si nevytvořilo názor na preferenci; 70 % vs 22 %; 90% CI: 37,0 %; 61,5 %; p < 0,001, (obr. 4). Jako odůvodnění preference pacienti hlavní důvod buď nespecifikovali, nebo uvedli lepší toleranci únavy, i když numericky nebyl v únavě shledán mezi léky rozdíl (obr. 5). U sunitinibu se častěji objevovala stomatitida, hand-foot syndrom, astenie, poruchy krvetvorby, u pazopanibu byl častější průjem a hepatotoxicita. Dotaz níky na únavu a doplňkový dotazník zaměřený na slizniční bolestivost v odpovědích preferovaly pazopanib. Diskuzi oponentů vyvolávalo načasování předkládání dílčích dotazníků, které mohlo vést k znevýhodnění pacientů na sunitinibu v závěru jejich aktivní léčebné fáze. Vzhledem k tomu, že se dotazníky (na únavu a bolesti sliznic, hand-foot syndrom) předkládaly pravidelně po dvou týdnech s dotazem na snášenlivost v uplynulých sedmi dnech, dotazník na kvalitu života se předklá-

100 90

90% CI (pro rozdíl): 37,0–61,5; p < 0,001

80

pacienti (%)

70 60 50 40 30

70 % (n = 80)

20 10

22 % (n = 25)

0 preferován pazopanib

preferován sunitinib

Obr. 4. Studie PISCES. Primární cíl – preference léčby pacientem.

8% (n = 9)

bez preference

51


Pazopanib v léčbě sarkomů měkkých tkání

menší únava žádný spec. důvod méně hand-foot sy. méně nevolnosti/ zvracení méně mukozitidy/ stomatitidy nehlášeno menší průjem změny chuti pazopanib (n = 80) sunitinib (n = 25)

menší bolest žaludku lepší chuť k jídlu změny barvy vlasů 0

10

5

15

20

Obr. 5. Studie PISCES. Nejdůležitější důvody preference.

dal vždy na konci léčebné fáze a dotazník na preferenci až v samotném závěru, odpovědi celkem objektivně odrážejí vnímání snášenlivosti kontinuálně v průběhu 22týdenní léčby. Studie PISCES tak přinesla lepší vhled na snášenlivost pazopanibu a jeho upřednostnění samotnými pacienty ve srovnání se sunitinibem [10].

placebo

1,0

pazopanib 0,8 přežití bez progrese

52

Nově schválenou indikací pazopanibu jsou některé typy sarkomů měkkých tkání (soft tissue sarcoma – STS). Jejich léčba je problematická již vzhledem k povaze nádorů a k velké heterogenitě subtypů. Účinnost a bezpečnost pazopanibu u STS byla hodnocena v pivotní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze III, (VEG110727) PALETTE [5]. Pacienti v celkovém počtu 369 s pokročilým STS byli randomizováni do skupin, kterým byl podáván buď pazopanib v dávce 800 mg jednou denně, nebo placebo. Důležité je, že do studie mohli být zařazeni pouze pacienti s vybranými histologickými subtypy STS, proto může být účinnost a bezpečnost pazopanibu považována za potvrzenou jen u těchto podskupin STS a léčba má být omezena pouze na tyto subtypy. Nejvýznamněji byly ve studii zastoupeny leiomyosarkomy (43 %), synoviální sarkomy (10 %) a velká skupina ostatních sarkomů (47 %). Dalšími klíčovými kritérii pro zařazení do studie VEG110727 byly – histologicky prokázaná přítomnost STS vysokého nebo středního stupně malignity a progrese onemocnění během šesti měsíců léčby metastazujícího onemocnění nebo návrat

analýza pro regulační orgány medián PFS (týdny) medián PFS (měsíce) HR (95% Cl)

placebo (n = 123) pazopanib (n = 246) 7,0 20,0 1,6 4,6 0,35 (0,26; 0,48), p < 0,001

CI – interval spolehlivosti, PFS – přežití bez progrese, HR – hazard ratio

0,6

0,4

0,2

0,0 0

20

40 60 doba od randomizace (v týdnech)

Obr. 6. Studie PALETTE. Přežití bez progrese – PFS.

80

100


Tab. 1. Studie PALETTE – PFS podle histologických subtypů. n (%) všechny subtypy leiomyosarkom synoviální sarkom jiné STS

369 (100 %) 158 (43 %) 38 (10 %) 173 (47 %)

Hazard ratio (HR) 0,35 0,37 0,43 0,39

PFS 95% CI 0,26, 0,48 0,23, 0,60 0,19, 0,98 0,25, 0,60

p < 0,001 < 0,001 0,005 < 0,001

Statisticky významné zlepšení PFS u všech tří nejvíce zastoupených subtypů.

onemocnění během 12 měsíců (neo)adjuvantní terapie. 98 % pacientům byl předtím podáván doxorubicin, 70 % ifosfamid a 65 % pacientů byla před zařazením do studie podávána nejméně tři chemoterapeutika nebo více. Pacienti byli rozděleni podle klinického stavu (WHO PS 0 nebo 1) ve výchozím stavu a podle počtu linií předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění (0 nebo 1 vs 2+). V každé léčebné skupině bylo mírně vyšší procentuální zastoupení pacientů se dvěma a více liniemi předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění (58 % ve skupině s placebem a 55 % ve skupině s pazopanibem) proti pacientům s žádnou nebo jednou linií předchozí systémové terapie (42 % ve skupině s placebem a 45 % ve skupině s pazopanibem). Medián trvání sledování pacientů (definovaného jako doba od data randomizace do posledního kontaktu s pacientem nebo úmrtí) byl podobný pro obě léčebné skupiny (9,36 měsíce pro skupinu s placebem (rozsah 0,69–23,0 měsíce) a 10,04 měsíce pro skupinu s pazopanibem (rozsah 0,2–24,3 měsíce)). Primárním cílem studie byl interval přežití bez progrese (progression-free survival – PFS), hodnocený v rámci nezávislého radiologického posouzení, sekundární cílový parametr zahrnoval celkové přežití (overall survival – OS), celkovou míru odpovědi na léčbu a dobu trvání odpovědi. Ve studii PALETTE pazopanib prokázal signifikantní zlepšení v PFS s mediánem 20 týdnů (95% CI 17,9; 21,3) vs 7 týdnů v rameni s placebem (95% CI 4,4; 8,1), HR 0,35 (95% CI 0,26; 0,48; p = 0,001) (obr. 5). Rozdílu v celkovém přežití nebylo dosaženo [5]. Doba přežití bez progrese podle nejčastěji zastoupených subtypů (tab. 1).

Bezpečnost a snášenlivost Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se objevily alespoň u 10 % pacientů, jakéhokoli stupně byly průjem, změna barvy vlasů, hypertenze, nauzea, únava, anorexie, zvracení, dysgeuzie, zvýšení hladiny ALT a AST. Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie myokardu, kardiální dysfunkce, gastrointestinální perforace a píštěl, prodloužení QT intervalu a plicní, gastrointestinální a cerebrální krvácení. Všechny tyto nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % léčených pacientů. Nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí a které pravděpodobně souvisely s léčbou pazopanibem, zahrnovaly gastrointestinální krvácení, plicní krvácení/hemoptýzu, abnormální jaterní funkce, střevní perforaci nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu. Méně často byly hlášeny únava, mukozitida, syndrom ruka/noha. Ze studií COMPARZ ani PISCES nejsou zřejmé nové bezpečnostní informace. Při léčbě pacientů pro sarkom měkkých tkání byly častěji hlášeny tromboembolické příhody, u 5 %, kardiální dysfunkce u 9 % a pneumotorax u 3 % nemocných [1,5].

Doporučení u vybraných nežádoucích účinků Nebyly pozorovány klinické rozdíly ani rozdíly v bezpečnosti u pacientů starších 65 let. Exkrece pazopanibu ledvinami i metabolitů je nízká, během léčby se může objevit proteinurie, u snížené kreatininové clearance nad 30 ml/min není třeba dávku upravovat, u nižší clearance nejsou s podáním zkušenosti. U pacientů se 4. stupněm proteinurie má být léčba pazopanibem ukončena.

53

54


U mírné až středně těžké poruchy jaterní funkce je možné s opatrností lék podávat za přísného monitorování. U pacientů se středně těžkou poruchou jaterních funkcí se doporučuje snížit dávku na 200 mg pazopanibu podávanou jednou denně. U středně závažného postižení se ukazuje, že větší riziko z hlediska následného postižení jaterního parenchymu bývá v případě vyšší frakce přímého bilirubinu (nad 35 %). U těchto pacientů se má pazopanib vysadit. U pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí je pazopanib kontraindikován. Nově je doporučeno, aby se jaterní enzymy a bilirubin kontrolovaly 3., 5., 7., 9. týden, následně ve 3. a 4. měsíci a i dále se pokračovalo ve sledování. K častým nežádoucím účinkům multikinázových inhibitorů patří hypertenze. Proto by se měl krevní tlak změřit před zahájením léčby, upravit, kontrolovat v průběhu léčby a hned od začátku korigovat antihypertenzní léčbou. Hypertenze se objevuje na začátku léčby – nejčastěji během prvních 18 týdnů. V případě přetrvávající hypertenze navzdory antihypertenzní terapii může být dávka pazopanibu snížena či dočasně vysazena. U těžké přetrvávající hypertenze, kterou se nedaří kompenzovat antihypertenzivy, se má pazopanib vysadit. V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy prodloužení QT intervalu a arytmie typu torsades de pointes. U pacientů s prodloužením intervalu QT, preexistujícím srdečním onemocněním nebo užívajících léky, které prodlužují QT, by se měl pazopanib podávat s opatrností. Doporučuje se provést úvodní EKG, dále pravidelně kontrolovat včetně hladin elektrolytů kalcia, kalia, magnezia. Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem arte riálních trombotických příhod – infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky. Pokud má pacient anamnézu významné krvácivé příhody v posledních šesti měsících (hemoptýzy, cerebrální nebo gastrointestinální krvácení), podání se nedoporučuje, u jinak významného rizika má být pazopanib podáván s opatrností. Protože inhibitory VEGF mohou narušovat hojení ran, má být léčba pazopanibem ukončena alespoň sedm dní před plánovaným chirurgickým výkonem. Rozhodnutí o znovuzahájení léčby pazopanibem po chirurgickém výkonu by mělo být založeno na klinickém zhodnocení dostatečného zhojení rány. Léčba

pazopanibem má být přerušena u pacientů s dehiscencí. U pacientů se středně těžkým až těžkým srdečním selháním nebyla bezpečnost ani farmakokinetika léku studována. Byly zaznamenány případy hypotyreózy, a proto se doporučuje provést vstupní vyšetření funkce štítné žlázy, případně řešit nedostatečnou funkci štítné žlázy ještě před podáním pazopanibu. U všech pacientů léčených pazopanibem by měla být pečlivě sledována funkce štítné žlázy.

Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Dávkování Jedna potahovaná tableta obsahuje 200 nebo 400 mg pazopanibu v HDPE lahvičkách s obsahem 30 nebo 60 tablet. Lék je určen pouze dospělým, podává se jednou denně. Léčebná dávka je 800 mg jednou denně. Pokud neexistují obavy z horší tolerance, může být léčba zahájena hned terapeutickou dávkou 800 mg. Dávku je jinak možné titrovat po 200 mg podle individuální snášenlivosti. Podává se nalačno, alespoň 1 hod před jídlem nebo 2 hod po něm. Přípravek se užívá celý, zapíjí se dostatečným množstvím vody, nesmí se lámat ani drtit [1].

Závěr Votrient®/pazopanib je dnes zavedeným účinným multikinázovým inhibitorem schváleným pro léčbu pokročilého světlobuněčného karcinomu ledvin u pacientů s dobrou až středně dobrou prognózou v 1. linii nebo po cytokinech. Byla prokázána jeho noninferiorita v účinnosti a lepší bezpečnost a snášenlivost ve srovnání se sunitinibem ve studii COMPARZ a preference této léčby pacienty s lepší snášenlivostí i ve studii PISCES. K více specifickým nežádoucím účinkům patří jeho hepatotoxicita. Nově je pazopanib schválen pro indikaci vybraných subtypů sarkomů měkkých tkání na základě studie PALETTE. V této indikaci však přípravek ještě nemá úhradu (podzim 2013). Literatura 1. SPC Votrient, srpen 2013. 2. Sonpavde G, Hutson TE. Pazopanib: a novel multitargeted tyrosine kinase inhibitor. Curr Oncol Rep 2007; 9(2): 115–119.


3. Sonpavde G, Hutson TE, Sternberg CN. Pazopanib, a potent orally administered small-molecule multitargeted tyrosine kinase inhibitor for renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17(2): 253–261. 4. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23(5): 1011–1027. 5. CHMP assessment report/Votrient.14.6.2010. Available from: www. ema.europa.eu. 6. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized Phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28(6): 1061–1068. 7. Sternberg CN. Oral presentation. ESMO 2010.

8. Motzer RJ, MD, Hutson TE, Cella D et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013; 369(8): 722–731. 9. Escudier B et al. ASCO 2012 oral presentation: abstr. 4502. 10. van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP et al. Pazopanib for metastatis soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2012; 379(9829): 1879–1886.

MUDr. Miroslav Nosek Medicínské oddělení GlaxoSmithKline, s.r.o. Praha

55

VOTRIENT (PAZOPANIB) POTVRZENÍ ÚČINNOSTI PAZOPANIBU V 1. LINII LÉČBY RENÁLNÍHO KARCINOMU A NOVÁ INDIKACE U SARKOMU MĚKKÝCH TKÁNÍ

Recommend Documents