19 • 4• 2009
Lékové formy Perorální topotekan ve druhé linii léãby malobunûãného karcinomu plic MUDr. Jaromír Roubec, Ph.D. Klinika tuberkulózy a respiraãních nemocí Fakultní nemocnice Ostrava-Poruba
Souhrn Roubec J. Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic. Remedia 2009; 19: 302–307. Relabující malobuněčný karcinom plic patří pro svou agresivitu k obtížně léčitelným malignitám. Dosavadní léčebné protokoly ve druhé linii terapie nebyly pro svou toxicitu a neuspokojivou léčebnou odpověď pro nemocné dalším přínosem. Do nedávné doby byl jediným registrovaným léčivem pro tuto indikaci topotekan v intravenózní lékové formě. Nově byl do léčebné praxe zaveden a registrován pro tuto indikaci topotekan ve formě perorální, který přináší stejnou účinnost při srovnatelné hematologické i nehematologické toxicitě, dovoluje léčbu nemocných i s nízkým výchozím klinickým stavem (performance status, PS), je dobře tolerován bez potřeby rutinní antiemetické premedikace a celkově zvyšuje compliance pacienta k léčbě. Klíčová slova: rakovina plic – malobuněčný karcinom plic – druhá linie léčby – topotekan.
Summary Roubec J. Oral topotecan in the second-line treatment of small cell lung cancer. Remedia 2009; 19: 302–307. Relapsing small cell lung cancer is a highly aggressive, poorly curable malignancy. The available second-line treatment protocols provided no extra benefit to patients because of toxicity and poor responsiveness to the therapy. Until recently, intravenous topotecan was the only drug authorized for this indication. Oral topotecan that has been newly authorized for small cell lung cancer and implemented into practice appears to be equally effective, with comparable hematological and non-hematological toxicity, and suitable even for the treatment of patients with low baseline performance status (PS); it is well tolerated, with no need for routine anti-emetic premedication, and enhances patient compliance. Key words: lung cancer – small cell lung cancer – second-line treatment – topotecan.
Úvod Malobunûãn˘ karcinom (SCLC) reprezentuje, ãerpáno z evropské literatury, zhruba 20–25 % pfiípadÛ rakoviny plic [1]. Jiné zdroje, pfiedev‰ím ze severoamerického regionu, udávají pfiibliÏnû 13 %, pravdûpodobnû v dÛsledku poklesu kufiáctví [2]. Rozsah nemoci je klasifikován pro limitovanou chorobu jako postiÏení jednoho hemithoraxu s postiÏením nebo bez postiÏení pfiilehl˘ch uzlin anebo uzlin stejnostrann˘ch supraklavikulárních bez pleurálního v˘potku, extenzivní nemoc pak pfiekraãuje tolerovatelné radiaãní pole. Malobunûãn˘ karcinom je agresivní nádor s velkou tendencí k v˘voji ãasn˘ch regionálních a vzdálen˘ch metastáz. Je pokládán za vysoce senzitivní nádor jak k chemoterapii, tak k ozáfiení. Nicménû v‰eobecnû bylo dosaÏeno jen malého zlep‰ení v pfieÏití pacientÛ v závislosti na medikamentózní léãbû a ozáfiení. Standardem léãby je kombinace chemoterapie zahrnující cisplatinu nebo karboplatinu a etoposid spolu s konkomitantním nebo sekvenãním ozáfiením
302
[3]. Tento reÏim dosahuje obvykle rychlé léãebné odpovûdi, a to u 50–80 % pacientÛ, zvlá‰tû v limitovaném stadiu onemocnûní. Kompletní remise jsou pozorovány jen u malé ãásti pacientÛ, doba léãebné odpovûdi je krátká s mediánem 6–8 mûsícÛ a dvouleté pfieÏití pacientÛ s limitovan˘m onemocnûním pfiedstavuje pouh˘ch
C23H23N3O5 . HCl
m. h. 457,9
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec topotekanu.
Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic
5 %. Extenzivní onemocnûní má prognózu obvykle hor‰í [4]. V klinické praxi rozli‰ujeme onemocnûní senzitivní s dobou trvání léãebné odpovûdi po ukonãené první linii chemoterapie del‰í neÏ 3 mûsíce, nebo rezistentní (také refrakterní) bez léãebné odpovûdi ãi s odpovûdí krat‰í neÏ 3 mûsíce. Zatímco u onemocnûní senzitivního se mÛÏeme s doãasn˘m úspûchem vrátit k reÏimu pouÏitému v první linii, tedy nejãastûji k podávání etoposidu a platinového derivátu, u onemocnûní rezistentního jsou efekty léãby pfii tomto léãebném protokolu neuspokojivé. ProdlouÏení cyklÛ chemoterapie 1. linie za horizont ‰esti cyklÛ neznamená pro pacienta dal‰í pfiínos a je provázeno vysokou toxicitou hematologickou i nehematologickou. Jin˘m alternativním reÏimem po selhání pfiedchozí léãby byl léãebn˘ protokol kombinace cyklofosfamidu, doxorubicinu (adriamycin) a vinkristinu (CAV). Z neÏádoucích úãinkÛ, kromû hematologick˘ch, dominuje v tomto reÏimu také kardiotoxicita
19 • 4• 2009
antracyklinu. Nûkolik nerandomizovan˘ch studií zahrnujících pfiibliÏnû 200 pacientÛ prokazuje objektivní léãebnou odpovûì tohoto reÏimu ve druhé linii léãby, a to v rozmezí 8–15 % [5, 6].
Tab. 1
ÚâINNOST PERORÁLNÍHO A INTRAVENÓZNÍHO TOPOTEKANU U RELABUJÍCÍHO SENZITIVNÍHO SCLC
medián pfieÏití
Inhibitory topoizomeráz Jedním ze znám˘ch mechanismÛ protinádorového úãinku cytostatické léãby je inhibice topoizomeráz I a II. DNA topoizomerázy jsou nukleární enzymy, které mají zásadní v˘znam pro hladk˘ prÛbûh replikace. Dvojspirála DNA prodûlává torzi kolem vlastní osy, jeÏ by následnû vedla k „pfiekroucení“ ‰roubovice a ke zlomu v fietûzci. Kritické období je ve fázi S, kdy vzniká „replikaãní vidliãka“. Topoizomeráza I se váÏe na jeden fietûzec dvojspirály, kter˘ rozpojí, uvolní nadmûrnou torzi a pfieru‰en˘ fietûzec opût spojí. Doãasné pfieru‰ení fietûzce umoÏní zahájení replikaãního procesu. Topoizomeráza II se váÏe na oba fietûzce dvojspirály, pÛsobí jejich pfieru‰ení, vzájemné opûtné spojení a umoÏní separaci chromozomÛ pfii mitóze. Obû topoizomerázy tedy ovlivÀují tzv. topologii DNA. Pfii blokádû jejich funkce nedojde k opûtnému spojení roz‰tûpen˘ch fietûzcÛ a tyto zlomy v DNA mají pro dal‰í osud buÀky letální úãinek [7]. K inhibitorÛm topoizomerázy I patfií napfi. irinotekan a topotekan, k inhibitorÛm topoizomerázy II pak tenipozid a etopozid. Topotekan je ve vodû rozpustn˘ polosyntetick˘ derivát alkaloidu kamptotecinu pouÏívan˘ ve formû hydrochloridu. Po rozpu‰tûní dochází k hydrol˘ze biologicky aktivního laktonu na inaktivní formu. Chemick˘ název topotekan hydrochloridu je (S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-
perorální topotekan
intravenózní topotekan
33 t˘dnÛ
35 t˘dnÛ
HR (95% CI): 0,95 (0,75; 1,21) 62 %
67 %
1leté pfieÏití (95% CI)
32 %
29 %
chemoterapie po ukonãení studie
33 %
35 %
Lékové formy
6mûsíãní pfieÏití
SCLC – malobunûãn˘ karcinom plic; podle [9, 18] – von Pawel, et al., 2001, Eckardt, et al., 2007
-dihydroxy-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]chinolin-3,14-(4H,12H)-dion hydrochlorid (obr. 1). Cytostatická aktivita topotekanu spoãívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, kter˘ hraje dÛleÏitou roli pfii procesu replikace tím, Ïe uvolÀuje torzní napûtí molekuly DNA pfied místem vûtvení. Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a ‰tûpen˘m vláknem DNA, coÏ je mezistupeÀ katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy topotekanem vede v buÀce k indukci jednovláknov˘ch zlomÛ v DNA (obr. 2).
Klinické studie s intravenózním topotekanem Jediná dostupná randomizovaná studie srovnávající reÏim CAV s intravenózním topotekanem je z roku 1999 [8]. Monoterapie topotekanem prokázala podobn˘ úãinek jako kombinovaná léãba CAV, pfiiãemÏ topotekan poskytl – spolu s men‰ím poãtem neutropenií – lep‰í kontrolu symp-
rozpletení DNA bûhem replikace
blokáda zpûtného spojení DNA
tomÛ neÏ reÏim CAV, a to v kontrole du‰nosti, chrapotu, anorexie, únavy, pfii aktivitách denního Ïivota, bolesti, hemopt˘ze. Topotekan je dobfie tolerován, není spojován s orgánovou toxicitou, zejména s kardiotoxicitou a neurotoxicitou, podávání se obejde bez nutnosti rutinní antiemetické premedikace. Standardním reÏimem intravenózního chemoterapeutického protokolu je 1,5 mg/m2 topotekanu v monoterapii ve 30minutové infuzi v den 1–5 ve 21denním cyklu. Nûkolik dal‰ích studií fáze II/III potvrdilo tyto v˘sledky s ohledem na odpovûì, prÛmûrné celkové pfieÏití, prÛmûrn˘ ãas do progrese a zlep‰ení v˘konnostního stavu pacienta [9–14].
Perorální léková forma topotekanu V nedávné dobû byla uvedena na trh v âeské republice perorální forma topotekanu v tobolkách. Ty jsou vyrábûny ve dvou silách – 0,25 mg a 1 mg [15]. V pfiedcho-
blokáda dokonãení replikace DNA
po‰kození DNA vede k bunûãné smrti
DNA
topoizomeráza I
topotekan
Obr. 2 Schematické znázornění mechanismu účinku topotekanu.
Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic
303
Lékové formy
19 • 4• 2009
Graf 1 Srovnání plazmatických koncentrací topotekanu po intravenózním a perorálním podání; podle [13–15] – Gerrits, et al., 1999, Herben, et al., 1999.
zích letech byly obû lékové formy testovány v klinick˘ch studiích [9, 16–18]. Doporuãená dávka perorálního topotekanu je 2,3 mg/m2 tûlesného povrchu/den podávaná 5 po sobû následujících dnÛ, s intervalem 21 dnÛ mezi zaãátky jednotliv˘ch cyklÛ. Farmakokinetika Topotekan je absorbován rychle, nejvy‰‰ích plazmatick˘ch koncentrací dosahuje za 1–2 hodiny po perorálním podání. V klinick˘ch studiích byla biologická dostupnost perorálního topotekanu pfiibliÏnû 40 %. Tobolky topotekanu mohou b˘t uÏity s jídlem nebo bez jídla. Aktivní sloÏka laktonu topotekanu prochází reverzibilní pH-nezávislou hydrol˘-
zou. Jedná se o farmakologicky aktivní formu laktonu. Pfii pH ≤ 4 je lakton v˘luãnû pfiítomen, zatímco pfii fyziologickém pH pfievládala forma karboxylátu s otevfien˘m kruhem hydroxykyseliny. Pomûr prÛmûrn˘ch AUC (area under curve, plocha pod kfiivkou) hladin metabolitu a matefiské látky byl ménû neÏ 10 % pro topotekan i lakton topotekanu. Rozdíly v plazmatick˘ch koncentracích intravenózní a perorální formy topotekanu popisuje graf 1. Topotekan je eliminován pfiedev‰ím hydrol˘zou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevfien˘m kruhem. Kromû hydrol˘zy je topotekan vyluãován zejména ledvinami. Malá ãást je metabolizována na N-desmethyl metabolit nacházející se v plazmû, moãi a stolici. Celkové opûtov-
né vyuÏití topotekanu a jeho metabolitÛ pfiedstavovalo po aplikaci 5 denních dávek pfiípravku 41 % aÏ 76 % (prÛmûrnû 57 %) podané perorální dávky. Moãí bylo vylouãeno pfiibliÏnû 20 % celkového topotekanu a 2 % N-desmethyl topotekanu. Stolicí bylo vylouãeno 33 % celkového topotekanu a 1,5 % N-desmethyl topotekanu. KfiíÏová studie zahrnující 217 pacientÛ s pokroãil˘mi solidními tumory naznaãila, Ïe z klinického hlediska nebyla farmakokinetika perorálního topotekanu v˘znamnû ovlivnûna vûkem ani pohlavím pacientÛ. K tomu, aby bylo urãeno, zda farmakokinetiku perorálního topotekanu ovlivÀuje rasa pacienta, nebylo získáno dostateãné mnoÏství údajÛ. Topotekan je ãásteãnû eliminován ledvinami a porucha funkce ledvin mÛÏe zpÛsobit zv˘‰enou expozici topotekanu. Doporuãené dávkování pro pacienty uÏívající perorální topotekan s clearance kreatininu < 60 ml/min nebylo urãeno. Zku‰enosti s uÏíváním perorálního nebo intravenózního topotekanu u pacientÛ s váÏnû po‰kozenou funkcí ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min) jsou nedostateãné. V pfiípadû tûchto pacientÛ se uÏívání topotekanu nedoporuãuje. Topotekan je substrátem dvou efluxních pfiena‰eãÛ, ABCB1 (P-glykoprotein, P-gp) a ABCG2 (BCRP). Elakridar (inhibitor ABCB1 a ABCG2) podan˘ souãasnû s topotekanem zv˘‰il expozici topotekanu 2,5krát. Ciklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] a CYP3A4) podan˘ souãasnû s topotekanem zv˘‰il expozici topotekanu pfiibliÏnû 2–2,5krát. Pokud je topotekan podáván souãasnû s takov˘m léãivem, mûli by b˘t pacienti peãlivû monitorováni. Ve studiích in vitro, kde byly pouÏity markery, neovlivnil topotekan ãinnost lidsk˘ch
Graf 2 Studie 478: perorální topotekan vs. BSC (best supportive care, nejlepší podpůrná léčba), medián přežití podle stratifikace (v týdnech); PS – performance status, výkonnostní stav pacienta, TTP – time to progression, čas do progrese; podle [17] – O'Brien, et al., 2006.
304
Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic
19 • 4• 2009
a v pfiípadû, kdy klinick˘ stav nebo medikamentózní léãba mohou ovlivnit gastrointestinální motilitu a absorpci léãiva, je tfieba zváÏit podání intravenózní formy topotekanu [15].
Lékové formy
Nežádoucí účinky Údaje o bezpeãnosti léãby perorálním topotekanem z databáze bezpeãnosti (populace 682 léãen˘ch pacientÛ) jsou shrnuty v grafu 4 a 5 [9, 18]. Hematologická toxicita: 10,1 % pacientÛ vyÏadovalo oddálení dávky, 7,3 % pacientÛ vyÏadovalo redukci dávky. Nehematologická toxicita: 2 % pacientÛ vyÏadovala oddálení dávky a 1 % pacientÛ vyÏadovalo redukci dávky. Celkem bylo podáno 2536 cyklÛ, z toho 2101 (83 %) s dávkou ≥ 2,3 mg/m2/den. Compliance pacientÛ k léãbû ãinila 91 %.
Závûr Graf 3 Ovlivnění symptomů po podání BSC (best supportive care, nejlepší podpůrná léčba) vs. perorální topotekan + BSC; podle [17] – O'Brien, et al., 2006.
cytochromÛ P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19 CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A) nebo dihydropyrimidin dehydrogenázy. Ve studiích in vivo nebyla hodnocena inhibice enzymÛ topotekanem [15]. Klinické zkušenosti Studie fáze II prokázaly zvladatelnou, nekumulativní myelosupresi a lep‰í nehematologick˘ bezpeãnostní profil, dvojnásobnou délku pfieÏití oproti BSC (best supportive care, nejlep‰í podpÛrná léãba), coÏ bylo potvrzeno dal‰ími studiemi fáze III. V klinické studii fáze III (n = 141) byl srovnáván perorální topotekan v kombinaci s BSC se samotnou BSC (studie 478) [17]. Topotekan byl podáván perorálnû v dávce 2,3 mg/m2/den ve dnech 1–5 kaÏd˘ch 21 dnÛ. Medián pfieÏití ve skupinû topotekan + BSC ãinil 25,9 t˘dne a ve skupinû BSC 13,9 t˘dne, viz graf 2. Ve skupinû pacientÛ uÏívajících topotekan byla zaznamenána hematologická toxicita stupnû 4 (neutropenie 33 %, trombocytopenie 7 %) a stupnû 3/4 (anémie 25 %). Zmírnûní symptomÛ, jako je zkrácení dechu, ka‰el, bolest na hrudi atd., bylo rovnûÏ v˘znamnûj‰í ve skupinû pacientÛ, ktefií dostávali topotekan (graf 3). Perorální topotekan byl srovnáván v klinické studii fáze II (065) a fáze III (396) s intravenózním topotekanem se závûrem: úãinnost perorálního topotekanu je u relabujícího senzitivního SCLC klinicky srovnatelná s intravenózním topotekanem [9, 18]. Byla prokázána srovnatelná doba do progrese a srovnateln˘ medián pfieÏívání (tab. 1).
306
Kontraindikace Podání topotekanu je kontraindikováno u nemocn˘ch, ktefií mají v anamnéze v˘skyt hypersenzitivních reakcí na léãivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku pfiípravku. Dále pak u pacientÛ, ktefií mají jiÏ pfied zahájením prvního cyklu podání tûÏk˘ útlum kostní dfienû (v˘chozí poãet neutrofilÛ < 1,5 x 109/l a/nebo poãet trombocytÛ < 100 x 109/l) [15]. Topotekan má embryotoxické a cytotoxické úãinky a bûhem jeho uÏívání je nutné zabránit otûhotnûní. I kdyÏ není prokázáno, zda topotekan prochází do matefiského mléka, musí se kojení na zaãátku terapie pfieru‰it [15]. V pfiípadû nezvládnutelného zvracení, poruch polykání, nezvládnutelného prÛjmu
Léãba malobunûãného karcinomu plic ve druhé linii je po vyãerpání pfiedchozí chemoradioterapie obtíÏná. Nejsou známy spolehlivé prediktivní faktory léãebné odpovûdi. Ponûkud lep‰ích v˘sledkÛ je dosahováno v terapii limitovaného stadia onemocnûní. Topotekan v intravenózní formû pfiinesl srovnatelné v˘sledky pfieÏití, ãasu do progrese nemoci, av‰ak s lep‰í hematologickou i nehematologickou toxicitou, bez v˘raznûj‰í orgánové toxicity a s lep‰í kontrolou symptomÛ neÏ ostatní dosud pouÏívané intravenózní léãebné protokoly. Perorální topotekan zvy‰uje compliance pacienta k léãbû a dovoluje, i vzhledem k délce reÏimu, podávání v domácím prostfiedí s ambulantními kontrolami laboratorních hodnot a klinického stavu nemocného. Topotekan v obou lékov˘ch formách je prozatím jedin˘m registrovan˘m léãivem malobunûãného karcinomu plic po selhání pfiedchozí léãby.
Graf 4 Hematologická toxicita po podání topotekanu: integrovaná data ze studií 065/396; podle [9, 18] – von Pawel, et al., 2001, Eckardt, et al., 2007.
Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic
19 • 4• 2009
Lékové formy
Graf 5 Nehematologická toxicita po podání topotekanu: integrovaná data ze studií 065/396; podle [9, 18] – von Pawel, et al., 2001, Eckardt, et al., 2007.
Literatura [1] Monnerat C, Le Chevalier T. Chemotherapy for non-small-cell lung carcinoma, a look at the past decade. Annals of Oncology 2000; 11: 773–776. [2] Govindan R, Page N, Morgensztern D, et al. Changing epidemiology of small cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis of the surveillance, epidemiologic, and end-results database. J Clin Oncol 2006; 24: 4539–4544. [3] Felip E, Stahel RA, Pavlidis N. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of small-cell lung cancer (SCLC). Ann Oncol 2005; 16 (suppl. 1): i30–i31. [4] Boral AL, Lunch T (JR). Chemotherapy of Small-Cell Lung Cancer. In: Skarin AT (ed). Multimodality Treatment of Lung Cancer. New York: Marcel Dekker, Inc., 2000, 381–403. [5] Sculier JP, Klastersky J, Libert P, et al. Cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine with amphotericin B in sonicated liposomes as salvage therapy for small cell lung cancer. Eur J Cancer 1990; 26: 919–921. [6] Shepherd FA, Evans WK, MacCormick R, et al. Cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine in etoposide and cisplatin-resistant small-cell lung cancer. Cancer Treat Rep 1987; 71: 941–944.
[7] Klener P, et al. Klinická onkologie. Praha, Galén 2002: 178–179.
administration schedules of oral topotecan (Hycamtin). Clin Cancer Res 1999; 5: 69–75.
[8] von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicine and vincristine for treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 658–667.
[14] Herben VMM, Rosing H, ten Bokkel Hunink WW, et al. Oral topotecan: bioavailability and effect of food co-administration. Br J Cancer 1999; 80: 1380–1386.
[9] von Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, et al. Phase II Comparator Study of Oral Versus Intravenous Topotecan in Patients With Chemosensitive Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 1743–1749. [10] Ardizzoni A. Topotecan in the treatment of recurrent small cell lung cancer: an update. Oncologist 2004; 9 (suppl. 6): 4–13. [11] Eckardt R, Gralla R, Palmer MC, et al. Topotecan (T) as second-line therapy in patients (Pts) with small cell lung cancer (SCLC): a phase II study (abstract). Ann Oncol 1996; 7 (suppl. 5): 107. [12] Treat J, Huang CH, Lane SR, Levin J. Topotecan in the treatment of relapsed SCLC patients with poor Performance Status: Oncologist 2004; 9: 173–181. [13] Gerrits CJ, Schellens JH, Burris H, et al. A comparison of clinical pharmacodynamics of different
[15] Hycamtin, souhrn údajÛ o pfiípravku, SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Velká Británie. http:// www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/ EPAR/hycamtin/hycamtin.htm [16] Léger F, Loos WJ, Fourcade J, et al. Factors affecting pharmacokinetic variability of oral topotecan: population analysis. Br J Cancer 2004; 90: 343–347. [17] O'Brien M, Ciuleanu TE, Tsekov H, et al. Phase III Trial Comparing Supportive Care Alone With Supportive Care With oral Topotecan in Patients With Relapsed Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2006; 34: 5441–5447. [18] Eckardt JR, von Pawel J, Pujol JL. Phase III Study of Oral Compared with Intravenous Topotecan As Second-Line Therapy in Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 2086–2092.
Perorální topotekan ve druhé linii léčby malobuněčného karcinomu plic
307
