15 • 4–5 • 2005
Erlotinib – jedna z moÏností léãby nemalobunûãného karcinomu plic ovlivnûním receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor Doc. MUDr. Jana Skřičková, CSc.; MUDr. Bohdan Kadlec; MUDr. Lenka Babičková Aktuality
Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN, Brno–Bohunice
Souhrn Skřičková J., Kadlec B., Babičková L. Erlotinib. Remedia 2005; 15: 455–459. Biologická léčba při ovlivňování přirozených regulačních mechanismů řídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorových buněk využívá nízkomolekulární preparáty, makromolekuly i buněčné efektory imunitního typu. V současnosti existuje nejvíce informací o ovlivnění receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor = EGFR). Velmi intenzivně je zkoumána možnost inhibice intracelulární domény EGF receptoru s tyrozinkinázovou aktivitou, protože konečným důsledkem aktivace EGF receptoru je zvýšení proliferace nádorových buněk, inhibice apoptózy, zvýšení invazivity nádoru, aktivace angiogeneze, metastazování a vznik rezistence k chemoterapii i radioterapii. Jedná se o terapeutický přístup na subcelulární úrovni. Tato onkologická léčba je cílená (tzv. targeted) na nitrobuněčné mechanismy přenosu signálu, který vyvolává změny proliferační aktivity nádorových buněk. Nejvíce pozornosti věnují autoři erlotinibu, u kterého se předpokládá registrace v České republice v poměrně krátké době. Klíčová slova: nemalobuněčný bronchogenní karcinom – protinádorová léčba – receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) – inhibitory tyrozinkinázy EGFR – erlotinib.
Summary Skřičková J., Kadlec B., Babičková L. Erlotinib. Remedia 2005; 15: 455–459. Biological treatment that targets the natural regulatory mechanisms controlling metabolism, proliferation and migration of cancer cells uses low-molecular agents, macromolecules and immune effector cells. Currently, the most data are available on the epidermal growth factor receptor (EGFR) as a target for antitumor strategies. Intensive research is focused on possible inhibition of the intracellular domain of the EFGR with thyrosine kinase activity since the EFGR activation results in increased proliferation of cancer cells, apoptosis inhibition, enhanced tumor invasiveness, angiogenesis activation, metastasis and development of resistance to chemotherapy and radiotherapy. This is a subcellular approach to the treatment of cancer. It is targeted on the intracellular mechanisms of signal transduction inhibiting the proliferation activity of tumor cells. Most attention is paid to erlotinib that should be authorized for use in the Czech Republic in the near future. Key words: non-small cell bronchogenic cancer – antitumor therapy – epidermal growth factor receptor (EGFR) – EGFR thyrosine kinase inhibitors – erlotinib.
Úvod V celosvûtovém mûfiítku zaujímá bronchogenní karcinom druhé místo mezi v‰emi zhoubn˘mi nádory. V âeské republice je na prvním místû mezi zhoubn˘mi nádory u muÏÛ a na prvním místû v pfiíãinách úmrtí na zhoubné nádory. Bûhem roku onemocní touto chorobou pfiibliÏnû jeden muÏ z tisíce. Incidence byla v âR v roce 2002 u muÏÛ 91,4/100 000 obyvatel (v roce 1995 byla 94,2) a u Ïen 26,8 (v roce 1995 byla 21,1). U muÏÛ je pozorován statisticky v˘znamn˘, ale velmi mírn˘ pokles. U Ïen pozorujeme naopak trvale vzestupn˘ trend v poãtu novû zji‰tûn˘ch onemocnûní. Od roku 1980 do souãasnosti se poãet novû zji‰tûn˘ch pfiípadÛ rakoviny plic u Ïen více neÏ zdvojnásobil (1980: 10,6 /100 000 obyvatel, 2000: 26,8 /100 000 obyv.). Nemalobunûãn˘ bronchogenní karcinom (NSCLC = non small cell lung cancer) pfiedstavuje 70–75 % v‰ech bronchogenních karcinomÛ [8, 15, 20, 22]. Nejlep‰í prognózu mají ti nemocní, u nichÏ byl NSCLC diagnostikován v operabilním stadiu a provedena úspû‰ná resekce plicního tumoru. Podíl radikálnû operovan˘ch nemocn˘ch ze skupiny
v‰ech pacientÛ s nemalobunûãn˘m bronchogenním karcinomem je pomûrnû nízk˘ a v jednotliv˘ch regionech âeské republiky mÛÏe b˘t odli‰n˘. V celé âeské republice se podle publikovan˘ch údajÛ pohybuje od 16 % do 27 % [13]. U men‰iny radikálnû operovan˘ch pacientÛ je prognóza závislá na TNM klasifikaci. Nejlep‰í prognózy dosahují nemocní, jejichÏ nádor byl klasifikován jako T1 N0,
C22H23N3O4
u nichÏ b˘vá zaznamenáno pûtileté pfieÏití vût‰í neÏ 60 %. I v pfiípadû, Ïe je provedena radikální resekce nádoru a postiÏen˘ch uzlin, dochází u vût‰iny nemocn˘ch k recidivû (lokální nebo vzdálené) do 2 let. Prognóza u pacientÛ s neoperabilním lokoregionálnû pokroãil˘m onemocnûním ãi generalizovan˘m onemocnûním je i pfies pokroky, kter˘ch bylo v posledních 20 letech dosaÏeno
molekulová hmotnost: 390,4
Obr. 1 Molekula erlotinibu
Erlotinib
455
15 • 4–5 • 2005
chemoterapie je léãba biologická regulaãní a pfiímo podmiÀuje rozvoj prediktivní onkologie. Cílová struktura je totiÏ identifikována – tzv. tailoring (léãba ‰itá na míru).
Aktuality
Podstata ovlivnûní receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor (epidermal growth factor receptor = EGFR)
Graf 1 Celková doba přežití léčených erlotinibem a placebem v měsících
v oblasti konvenãní chemoterapie a radioterapie, ‰patná. Medián pfieÏití tûchto nemocn˘ch, kter˘ch je v dobû stanovení diagnózy více neÏ 50 %, obvykle nepfiesahuje 9–10 mûsícÛ. Základem chemoterapeutick˘ch reÏimÛ pro klinická stadia IIIB a IV jsou platinové deriváty (cisplatina nebo carboplatina) v kombinaci s nûkter˘m z cytostatik III. generace (paclitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin) [3, 4, 8, 13, 14, 20, 22]. Léãebné v˘sledky posledních let ukazují, Ïe moÏnosti konvenãní chemoterapie jsou vyãerpány a nepfiedpokládá se, Ïe by dal‰í kombinace konvenãních cytostatik mohly nemocn˘m s NSCLC zásadnû prodlouÏit Ïivot. A právû z tohoto dÛvodu je v posledním desetiletí intenzivnû studována léãba biologická, která je naz˘vána také léãbou cílenou (targeted therapy). Na rozdíl od konvenãní cytostatické léãby se jedná o pfiístup na subcelulární úrovni. Proto b˘vá tato léãba oznaãována jako intracelulární nebo molekulární chemoterapie. Biologická léãba pfii ovlivÀování pfiirozen˘ch
Tab. 1
456
regulaãních mechanismÛ fiídících metabolismus, proliferaci a migraci nádorov˘ch bunûk vyuÏívá nízkomolekulární látky, makromolekuly i bunûãné efektory imunitního typu. Studovan˘ch pochodÛ a struktur uvnitfi buÀky je celá fiada [6, 9, 11, 16]. Cílená biologická léãba se zamûfiením na ovlivnûní EGFR se jeví jako slibn˘ a perspektivní smûr pro nemocné s nemalobunûãn˘m bronchogenním karcinomem. Její velkou v˘hodou je velmi dobrá sná‰enlivost preparátÛ. Tyto látky se vyznaãují nízkou toxicitou, specifickou vazbou na cílené molekulární struktury – proteiny s urãitou enzymatickou aktivitou. Ve vût‰inû pfiípadÛ se jedná o léãbu perorální. Toto je velmi v˘hodné u nemocn˘ch ãasto po nûkolika liniích konvenãní chemoterapie s po‰kozen˘m a ‰patn˘m stavem periferního Ïilního pfiístupu. Dále to pfiedstavuje jednoznaãnou moÏnost ambulantní léãby u nemocn˘ch málo pohybliv˘ch nebo u nemocn˘ch se soubûÏn˘mi onemocnûními, která kontraindikují podání konvenãní chemoterapie. Na rozdíl od konvenãní
INCIDENCE EGFR MUTACÍ DLE VYKOU¤EN¯CH BALÍâKÒ CIGARET ZA ROK
mnoÏství balíãkÛ cigaret za rok
EGFR mutace (%)
95% interval spolehlivosti (%)
0
53
35–71
1–5
29
4–71
6–10
50
19–81
11–24
14
0–58
25–40
4
0–22
41–50
8
0–36
51–75
6
0–27
> 75
0
0–20
Erlotinib
Ovlivnûní receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor je právû v˘‰e uveden˘m terapeutick˘m pfiístupem na subcelulární úrovni. Tato onkologická léãba je cílená (tzv. targeted) na nitrobunûãné mechanismy pfienosu signálu, kter˘ vyvolává zmûny proliferaãní aktivity nádorov˘ch bunûk. EGFR je jednou z velmi v˘hodn˘ch cílov˘ch struktur k léãebnému ovlivnûní, neboÈ právû jeho nekontrolovatelná aktivace je jedním z mechanismÛ umoÏÀujících nádorové buÀce proliferovat a metastazovat. EGFR je stimulován regulaãními peptidy oznaãovan˘mi jako rÛstové faktory [1, 10, 12]. V patogenezi nádorového bujení dochází ke zv˘‰ené tvorbû a vyluãování tûchto peptidÛ, které po vazbû na pfiíslu‰n˘ receptor zvy‰ují proliferaãní vlastnosti nádorové buÀky [6]. U nemalobunûãného bronchogenního karcinomu je aktivována „rodina“ epidermálního rÛstového faktoru (epidermal growth factor – EGF), kter˘ má proliferaãní úãinky na buÀky epidermis a receptory pro nûj jsou exprimovány u epitelov˘ch nádorÛ plic. Dal‰ím regulaãním peptidem této EGF rodiny je transformující rÛstov˘ faktor α (transforming growth factor α – TGF-α). Koneãn˘m dÛsledkem aktivace EGF receptoru je zv˘‰ení proliferace nádorov˘ch bunûk, inhibice apoptózy, zv˘‰ení invazivity nádoru, aktivace angiogeneze, metastazování a vznik rezistence k chemoterapii i radioterapii [1, 11, 12, 14]. V normálních buÀkách je EGFR-tyrozinkinázová (EGFR-TK) signalizace pfiísnû regulována. U nádorov˘ch bunûk je porucha regulace signální dráhy EGFR-TK jedním z klíãov˘ch faktorÛ nekontrolovatelného rÛstu. U nemalobunûãného karcinomu plic dochází ke zv˘‰ené expresi EGFR ve 40–80 % u rÛzn˘ch histologick˘ch typÛ nádoru. U plicního adenokarcinomu bylo zji‰tûno zv˘‰ení exprese EGFR v 50 % pfiípadÛ. Je tfieba si v‰ak uvûdomit, Ïe zv˘‰ená exprese EGFR ov‰em nemusí vÏdy znamenat, Ïe jde o aktivovan˘ receptor a Ïe jeho blokáda bude mít jednoznaãn˘ terapeutick˘ v˘znam. Pfiehled moÏností inhibice EGFR je uveden v pfiehledném ãlánku na jiném místû tohoto periodika, proto zde bude zmínûno jen struãné rozdûlení. – První skupinou inhibující EGFR jsou monoklonální protilátky cílené proti extracelulární doménû EGFR. Do této skupiny patfií napfi. trastuzumab a cetuximab.
15 • 4–5 • 2005
Erlotinib – klinické zku‰enosti Erlotinib ([6,7-bis(2-methoxy-ethoxy)quinazolin-4-yl]-[3-ethylphenyl]amin (obr. 1) je rovnûÏ nízkomolekulární synteticky pfiipraven˘ anilinochinazolinov˘ derivát pÛsobící také jako inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro lidsk˘ epidermální rÛstov˘ faktor typu 1/receptoru epidermálního rÛstového faktoru (HER1/EGFR). Silnû inhibuje intracelulární fosforylaci HER1/EGFR receptoru, kter˘ je exprimován na povrchu normálních i nádorov˘ch bunûk. V neklinick˘ch modelech navozuje inhibice fosfotyrozinu HER1/EGFR zastavení v˘voje bunûk. Pfiípravek má rovnûÏ v˘razné antiproliferaãní úãinky, je úãinn˘ po perorálním podání a optimální dávkování u NSCLC je 150 mg dennû [18]. Úãinnost a bezpeãnost erlotinibu u NSCLC byla stanovena v randomizované dvojitû zaslepené, placebem kontrolované klinické studii (BR.21) u 731 pacientÛ s lokálnû pokroãil˘m nebo metastazujícím nemalobunûãn˘m karcinomem plic po selhání alespoÀ jednoho reÏimu chemoterapie. V této studii byli pacienti randomizováni v pomûru 2 : 1 do skupiny, v níÏ byl perorálnû podáván pfiípravek erlotinib v dávce 150 mg jednou dennû, a do skupiny, v níÏ bylo podáváno placebo. V˘stupy studie zahrnovaly celkovou dobu pfieÏití, ãas do zhor‰ení pfiíznakÛ spojen˘ch s nádorem plic (ka‰el, du‰nost a bolest), celkovou léãebnou odpovûì, délku trvání odpovûdi, dobu pfieÏití bez známek progrese choroby a bezpeãnost. Primárním koneãn˘m v˘stupem studie byla doba pfieÏití (graf 1) signifikantnû del‰í ve skupinû nemocn˘ch, jimÏ byl podáván erlotinib [19]. Demografické charakteristiky mezi obûma léãebn˘mi skupinami byly dobfie vyvá-
Ïené. PfiibliÏnû dvû tfietiny pacientÛ tvofiili muÏi, pfiibliÏnû jedna tfietina pacientÛ mûla v˘chozí performance status (PS) stupnû 2 dle ECOG a 9 % mûlo v˘chozí PS stupnû 3. Ve skupinách léãen˘ch erlotinibem a placebem bylo 93 %, resp. 92 % v‰ech pacientÛ v pfiedchozí dobû léãeno platinou a 36 %, resp. 37 % v‰ech pacientÛ prodûlalo pfiedchozí terapii taxanem. Medián celkové doby pfieÏití ve skupinû léãené erlotinibem byl 6,7 mûsíce (95% CI, 5,5 aÏ 7,8 mûsíce) a bylo dosaÏeno zlep‰ení o 42,5 % pfii srovnání se 4,7 mûsíce (95% CI, 4,1 aÏ 6,3 mûsíce) ve skupinû, v níÏ bylo podáváno placebo. DosaÏen˘ pomûr rizik (HR) úmrtí ve skupinû léãené erlotinibem ve vztahu ke skupinû, jíÏ bylo podáváno placebo, byl 0,73 (95% CI, 0,60 aÏ 0,87) (p = 0,001). Procentuální zastoupení pacientÛ s dobou pfieÏití 12 mûsícÛ bylo ve skupinû léãené erlotinibem 31,2 % a ve skupinû, která dostávala placebo, 21,5 %. U vût‰iny pacientÛ byl pozorován prospû‰n˘ vliv léãby erlotinibem na dobu pfieÏití. Na základû hodnot stratifikaãních faktorÛ HER1/EGFR byly sestaveny podskupiny pacientÛ podle pfiedchozí aplikace taxanÛ, koufiení v minulosti, pohlaví, vûku, histologick˘ch nálezÛ, pfiedchozího úbytku hmotnosti, ãasového období mezi poãáteãní diagnózou a randomizací a podle geografické lokalizace. Témûfi v‰echny hodnoty pomûru rizik (HR) ve skupinách léãen˘ch erlotinibem byly v porovnání s placebem men‰í neÏ 1,0, coÏ svûdãí o pfiíznivém úãinku léãby na dobu pfieÏití (graf 1). Prospû‰nost léãby byla srovna-
telná u pacientÛ s v˘chozím stavem onemocnûní ve stupni 2–3 (HR = 0,77) nebo ve stupni 0–1 (HR = 0,73) dle ECOG a u pacientÛ, ktefií podstoupili jednu (HR = 0,76) nebo dvû ãi více chemoterapií (HR = 0,76). Ze 45 % pacientÛ se známou expresí EGFR byly hodnoty pomûru rizik 0,68 u pacientÛ s nádory s EGFR-pozitivitou a 0,93 u pacientÛ s nádory s EGFR-negativitou. U zb˘vajících 55 % pacientÛ, u kter˘ch nebyla exprese EGFR známa, byla hodnota pomûru rizik 0,77. V exploraãní mnohorozmûrné anal˘ze se neprokázala souvislost exprese EGFR a doby pfieÏití. Prospû‰n˘ vliv léãby erlotinibem na dobu pfieÏití byl rovnûÏ pozorován u pacientÛ, u nichÏ nebylo dosaÏeno objektivní odpovûdi na nádor (dle kritérií RECIST). Tuto skuteãnost dokládá pomûr rizik úmrtí 0,82 dosaÏen˘ u pacientÛ, kde nejlep‰í odpovûdí byla stabilizace onemocnûní nebo progrese. Ve skupinû léãené erlotinibem byl medián pfieÏití bez známek progrese onemocnûní 9,7 t˘dne (95% CI, 8,4 aÏ 12,4 t˘dne) v porovnání s 8,0 t˘dny ve skupinû, v níÏ bylo podáváno placebo (95% CI, 7,9 aÏ 8,1 t˘dne). Objektivní odpovûì na léãbu podle kritérií RECIST byla ve skupinû léãené erlotinibem 8,9 % (95% CI, 6,4–12,0 %). Prvních 330 pacientÛ bylo hodnoceno centrálnû (léãebná odpovûì 6,2 %); 401 pacientÛ bylo hodnoceno zkou‰ejícími (léãebná odpovûì 11,2 %). Medián doby trvání odpovûdi byl 34,3 t˘dne, v rozmezí hodnot od 9,7 aÏ 57,6 a vy‰‰ích. Podíl pacientÛ, u nichÏ bylo dosaÏeno komplet-
Aktuality
– Druhou skupinou látek jsou konjugáty ligandÛ (EGF, TGF-α) s toxiny (pseudomonádov˘ exotoxin A). Jsou zatím pouze pfiedmûtem poãáteãního klinického hodnocení. – Třetí skupinou látek jsou inhibitory tyrozinkinázové fosforylace v intracelulární ãásti EGF receptoru. Doposud nejznámûj‰ím inhibitorem tyrozinkinázové (TKk) fosforylace v intracelulární ãásti EGFR je nízkomolekulární synteticky pfiipraven˘ anilinochinazolinov˘ derivát gefitinib znám˘ pod oznaãením ZD1839, kter˘ je úãinn˘ po perorálním podání, optimální dávkování je u NSCLC 250 mg dennû. Selektivnû blokuje intracelulární receptorovou tyrozinkinázu EGFR. Pfiípravek má v˘razné antiproliferaãní úãinky. Dal‰ím selektivním inhibitorem EGFR tyrozinkinázy je erlotinib oznaãen˘ dfiíve jako OSI-774, jehoÏ protinádorov˘ úãinek je srovnateln˘ s gefitinibem.
Graf 2 Nežádoucí účinky erlotinibu
Erlotinib
457
Aktuality
15 • 4–5 • 2005
ní léãebné odpovûdi, ãásteãné léãebné odpovûdi nebo stabilizace onemocnûní, byl ve skupinû léãené erlotinibem 44 % oproti 27,5 % ve skupinû, v níÏ bylo podáváno placebo (p = 0,004) [19]. Mutace v genu tyrozinkinázové domény lidského receptoru pro epidermální rÛstov˘ faktor (HER1/EGFR) jsou podle poznatkÛ z vy‰etfiení materiálu nemocn˘ch, jimÏ byl podáván jak gefitinib, tak erlotinib, ãasté zejména u nekufiákÛ s adenokarcinomem. Pfiítomnost mutací ovlivÀuje odpovûì na léãbu nemalobunûãného bronchogenního karcinomu a pfiedpokládá se, Ïe hraje v˘znamnou roli u nekufiákÛ [21]. Podle souãasn˘ch vûdomostí se pfiedpokládá, Ïe nekufiáci a nemocní s mutací genu EGFR (EGFR+) mají vût‰í v˘hody z léãby erlotinibem, anamnéza (ne)koufiení je dokonce v˘znamnûj‰ím predikátorem pfieÏití neÏ exprese EGFR [5, 17]. Mutace EGFR korelují i s délkou koufiení. âetnost tûchto mutací se sniÏuje se zvy‰ujícím se poãtem vykoufien˘ch cigaret. Optimální kufiácká anamnéza pro vy‰‰í pravdûpodobnost v˘skytu mutací EGFR je ménû neÏ 10 balíãkÛ za rok a interval zanechání koufiení více neÏ 25 let. Tyto poznatky mohou pomoci v odhadu pravdûpodobnosti v˘skytu mutací v EGFR a tedy i pfii v˘bûru vhodného kandidáta léãby erlotinibem nebo gefitinibem u pacientÛ s adenokarcinomem plic. Anamnéza koufiení pak mÛÏe podat uÏiteãnou informaci, pokud není moÏné pfiímé stanovení mutace (tab. 1) [17]. V˘hodná se jeví léãba erlotinibem pro nemocné, kter˘m byl v rámci pfiedchozí konvenãní chemoterapie podáván platinov˘ derivát [7].
Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání jsou maximální hladiny erlotinibu v plazmû dosahovány pfiibliÏnû po 4 hodinách od uÏití. Ve studii provádûné u zdrav˘ch dobrovolníkÛ byl získán odhad absolutní biologické dostupnosti 59 %. Po perorálním podání dávky mÛÏe b˘t expozice zv˘‰ena poÏitím jídla. Erlotinib má zdánliv˘ prÛmûrn˘ distribuãní objem 232 litrÛ a je distribuován do lidsk˘ch nádorov˘ch tkání. Ve studii u 4 pacientÛ (3 pacienti s diagnózou nemalobunûãného karcinomu plic a jeden pacient s nádorem hrtanu), kter˘m bylo perorálnû podáváno 150 mg erlotinibu jednou dennû, byla ve vzorcích nádorové tkánû chirurgicky vyjmuté v 9. den léãby nalezena koncentrace erlotinibu v prÛmûru 1,185 ng/g tkánû. Tento údaj odpovídá celkovému prÛmûru 63 % (rozmezí 5–161 %) maximální koncentrace v plazmû pozorované ve stabilním stavu. Primární aktivní metabolity se v nádoru vyskytovaly v prÛmûrn˘ch koncentracích 160 ng/g tkánû, coÏ
458
Erlotinib
odpovídá celkovému prÛmûru 113 % (rozmezí 88–130 %) maximální koncentrace v plazmû pozorované ve stabilním stavu. Vazba na plazmatické proteiny je pfiibliÏnû 95 %. Erlotinib se váÏe na sérov˘ albumin a kysel˘ glykoprotein α1 (AAG). U lidí je metabolizován v játrech pomocí jaterních cytochromÛ, zejména CYP3A4 a v men‰í mífie také CYP1A2. Mimojaterní metabolismus CYP3A4 ve stfievû, CYP1A1 v plicích a 1B1 v nádorové tkáni se potenciálnû podílí na metabolické clearance erlotinibu. Byly identifikovány tfii hlavní metabolické dráhy: 1. O-demetylace postranního fietûzce nebo obou fietûzcÛ následovaná oxidací na karboxylové kyseliny; 2. oxidace acetylenové ãásti molekuly následovaná hydrol˘zou na aryl karboxylové kyseliny a 3. aromatická hydroxylace na fenylu a acetylenové ãásti molekuly. V preklinick˘ch studiích in vitro a na modelech nádorÛ in vivo bylo prokázáno, Ïe primární metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vznikající O-demetylací na postranních fietûzcích mají potenci srovnatelnou s erlotinibem. Jsou pfiítomny v plazmû v koncentraci odpovídající < 10 % erlotinibu a mají podobnou farmakokinetiku jako erlotinib [17, 18]. Erlotinib je vyluãován ve formû metabolitÛ ve stolici (> 90 %), pfiiãemÏ v ledvinách se z perorálnû podané dávky eliminuje pouze malé mnoÏství (pfiibliÏnû 9 %). Ménû neÏ 2 % perorálnû podané dávky jsou vylouãena ve formû pÛvodní látky. Farmakokinetické populaãní anal˘zy, které byly provádûny u 591 pacientÛ léãen˘ch erlotinibem, ukázaly prÛmûrnou zdánlivou clearance 4,47 l/hod a medián poloãasu eliminace 36,2 hodiny. Proto je moÏno oãekávat dosaÏení stabilní plazmatické koncentrace pfiibliÏnû po 7 aÏ 8 dnech. Na základû populaãních farmakokinetick˘ch anal˘z nebyl zaznamenán Ïádn˘ klinick˘ statisticky v˘znamn˘ vztah mezi pfiedpokládanou zdánlivou clearance a vûkem, hmotností, pohlavím a etnickou pfiíslu‰ností pacienta. Faktory, které korelovaly s farmakokinetikou erlotinibu, byly: celková koncentrace bilirubinu v séru pacienta, AAG a koufiení v souãasné dobû. Zv˘‰ené koncentrace bilirubinu v séru a koncentrace AAG byly spojeny s niωí rychlostí clearance erlotinibu. Klinick˘ v˘znam tûchto rozdílÛ je nejasn˘. U kufiákÛ v‰ak byla vy‰‰í clearance erlotinibu. Na základû populaãních farmakokinetick˘ch studií je tfieba doporuãit kufiákÛm pfiestat s koufiením v dobû léãby erlotinibem, jinak mÛÏe dojít ke sníÏení jeho plazmatick˘ch hladin. Na základû populaãních farmakokinetick˘ch anal˘z se zdá, Ïe v pfiítomnosti opioidÛ se zvy‰uje expozice erlotinibu pfiibliÏnû o 11 %. U pediatrick˘ch nebo star‰ích pacientÛ nebyly dosud provedeny Ïádné specifické studie [17, 18].
Erlotinib je primárnû zpracováván v játrech. V souãasnosti nejsou k dispozici údaje t˘kající se vlivu jaterní dysfunkce a/nebo metastáz do jater na farmakokinetiku erlotinibu. Farmakokinetické populaãní anal˘zy prokázaly spojitost mezi sníÏenou koncentrací celkového bilirubinu v séru a niωí rychlostí clearance erlotinibu [7, 18]. Erlotinib a jeho metabolity nejsou signifikantnû vyluãovány ledvinami, do moãi se vylouãí ménû neÏ 9 % jednotlivé dávky. Ve farmakokinetick˘ch populaãních anal˘zách nebyl pozorován Ïádn˘ statisticky v˘znamn˘ vztah mezi clearance erlotinibu a clearance kreatininu [21].
NeÏádoucí úãinky Nejãastûji hlá‰en˘mi neÏádoucími úãinky (graf 2) u pacientÛ léãen˘ch erlotinibem byly vyráÏka (75 %) a prÛjem (54 %). StupeÀ závaÏnosti byl u vût‰iny tûchto neÏádoucích úãinkÛ 1/2 bez nutnosti lékafiské intervence. VyráÏka a prÛjem stupnû 3/4 se vyskytly u 9 %, resp. 6 % pacientÛ léãen˘ch erlotinibem a kaÏd˘ z tûchto neÏádoucích úãinkÛ byl pfiíãinou pfieru‰ení léãby u 1 % nemocn˘ch. SníÏení dávky kvÛli vyráÏce a prÛjmu bylo tfieba provést u 6 %, resp. 1 % pacientÛ. Ve studii BR.21 byl zji‰tûn medián ãasového období do v˘skytu vyráÏky 8 dní a medián ãasového období do v˘skytu prÛjmu 12 dní. Pfiípady intersticiálního plicního procesu vãetnû fatálních pfiípadÛ byly ojedinûle popsány u pacientÛ uÏívajících erlotinib v léãbû nemalobunûãného plicního karcinomu a i dal‰ích solidních nádorÛ. V prvotní studii BR.21 u NSCLC byla incidence intersticiálního plicního postiÏení (0,8 %) u skupiny léãené erlotinibem stejná jako u skupiny, jíÏ bylo podáváno placebo. Celkovû byla incidence ve v‰ech studiích (vãetnû nekontrolovan˘ch studií a studií se souãasnû probíhající chemoterapií) rovna pfiibliÏnû 0,6 % v porovnání s 0,2 % u pacientÛ, kter˘m bylo podáváno i placebo. U pacientÛ s intersticiálním plicním postiÏením byly hlá‰eny následující diagnózy zahrnující pneumonitidu, intersticiální pneumonii, intersticiální plicní proces, obliterující bronchiolitidu, plicní fibrózu, syndrom akutní respiraãní tísnû dospûl˘ch (ARDS) a infiltraci plic. Velmi ãasto byly hlá‰eny i dal‰í faktory pfiispívající ke zhor‰ení stavu onemocnûní. Patfií mezi nû souãasná nebo v pfiedchozí dobû probíhající chemoterapie, pfiedchozí radioterapie, parenchymální onemocnûní plic existující v dfiívûj‰í dobû, metastazující onemocnûní plic nebo plicní infekce [7, 18]. Pokud by do‰lo k akutnímu v˘skytu nov˘ch a/nebo tûÏk˘ch nevysvûtlen˘ch plicních pfiíznakÛ, jako jsou napfi. du‰nost, ka‰el a horeãka, mûla by b˘t léãba erlotinibem pfieru‰ena aÏ do vyhodnocení diagnózy. Je-li diagnostikováno intersticiální plicní
15 • 4–5 • 2005
zvracení spojeného s dehydratací by mûla b˘t terapie pfieru‰ena. Tablety obsahují laktózu a nemûly by b˘t podávány pacientÛm s dûdiãn˘mi problémy s nesná‰enlivostí galaktózy, Lapp-laktázovou deficiencí nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí. Erlotinib má zv˘‰enou rozpustnost pfii pH < 5. Úãinek antacid, inhibitorÛ protonové pumpy a antagonistÛ H2 receptorÛ na absorpci erlotinibu v‰ak není znám. Pfii kombinaci tûchto lékÛ s erlotinibem je tfieba postupovat se zv˘‰enou opatrností [7, 18].
Závûr Terapie erlotinibem prodluÏuje pfieÏití, prodluÏuje dobu do progrese a oddaluje symptomy spojené s onemocnûním nemalobunûãn˘m bronchogenním karcinomem. Erlotinib je relativnû dobfie tolerován. Nejãastûj‰í neÏádoucí úãinky, mezi které patfií zejména vyráÏka a prÛjem, jsou vût‰inou mírného nebo stfiednû tûÏkého stupnû. Jako u prvního inhibitoru EGFR bylo u erlotinibu v placebem kontrolované studii prokázáno prodlouÏení celkové doby pfieÏití [19].
Aktuality
postiÏení jednoznaãnû v souvislosti s podáním erlotinibu, je tfieba jeho podávání pfieru‰it a zahájit potfiebnou léãbu [7, 18]. PfiibliÏnû u 50 % pacientÛ se vyskytl prÛjem, kter˘ by ve stfiednû tûÏké aÏ tûÏké formû mûl b˘t léãen napfi. loperamidem. V nûkter˘ch pfiípadech mÛÏe b˘t nutné sníÏit dávkování. V klinick˘ch studiích se dávky sniÏovaly postupnû v krocích po 50 mg. SniÏování dávek v krocích po 25 mg nebylo zkoumáno. V pfiípadû tûÏkého nebo pfietrvávajícího prÛjmu, nevolnosti, anorexie nebo
Redakční poznámka: Po odevzdání rukopisu ãlánku byla publikována studie TRIBUTE [23]. Dle v˘sledkÛ této randomizované dvojitû zaslepené, placebem kontrolované studie neprokázalo soubûÏné podání erlotinibu s carboplatinou a paclitaxelem v I. linii léãby nemalobunûãného karcinomu plic v˘hodu v pfieÏití oproti placebu. V˘hodu v pfieÏití zaznamenali autofii pouze u skupiny nekufiákÛ, coÏ ale musí b˘t ovûfieno dal‰í randomizovanou klinickou studií v budoucnu. (Vzhledem k faktu, Ïe nejsou dÛkazy o prospû‰nosti souãasného podání erlotinibu spolu se systémovou chemoterapií, nelze toto podání doporuãit. Erlotinib na základû souãasn˘ch poznatkÛ mÛÏe b˘t podán pacientÛm s lokoregionálnû pokroãil˘m nebo generalizovan˘m nemalobunûãn˘m karcinomem plic po selhání I. linie chemoterapie, II. linie chemoterapie nebo pokud existují kontraindikace podání systémové chemoterapie.) Pozn. k registraci: Registrace pfiípravku s erlotinibem (Tarceva) pro âeskou republiku je oãekávána v prÛbûhu fiíjna 2005. V pfiípadû kladného hodnocení bude pfiípravek na na‰em trhu k dispozici od ledna 2006.
Literatura [1] Baselga J. Why the Epidermal Growth Factor Receptor? The Rationale for Cancer Therapy. The Oncologist 2002; 7 (suppl 4): www.TheOncologist.com. [2] Baselga J, Kris M, Yano S, et al. Phase II trials (IDEAL a and IDEAL 2) of ZD1839 („IRESSA“) in locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer patients. ESMO, Nice, France, October 18–22, 2002. [3] British Thoracic Society and Society of Cardiothoracic Surgeons of Great Britain and Ireland Working Party: Guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax 2001; 56: 89–108. [4] Bunn PA, Kelly K. New Combination in the Treatment of Lung Cancer. A Time for Optimism. Chest 2000; 117: 138S–143S. [5] Clark GM, Zborowski D, Santabárbara P, et al. Smoking history is more predictive of survival benefit from erlotinib for patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) than EGFR expression. ASCO 2005, abstract 7022. [6] Dy GK, Adjei AA. Novel Targets for Lung Cancer Therapy: Part II. J Clin Oncol 2002; 20: 3016–3028.
[9] Hege KM, Carbone DP. Lung cancer vaccines and gene therapy. Lung Cancer 2003; 41: S103–S113. [10] Herbst RS, Kies MS. ZD1839 (Iressa) in NonSmall Cell Lung Cancer. The Oncologist 2002; 7 (suppl 4): www.TheOncologist.com. [11] Jotte R. Biology therapy in lung cancer. In: Hansen HH, Bunn PA jr. Lung cancer therapy annual. London, Martin Dunitz, 2002: 129–143. [12] Levitzki A. EGF receptor as a therapeutic target. Lung Cancer 2003; 41: S9–S14. [13] Marel M, Skácel Z, ·pásová I, et al. Diagnostika a léãba nemocn˘ch s plicním karcinomem na oddûlení TRN ve FN Motol v letech 1998–2003. Stud Pneumol Phtiseol 2004; 64: 289–294. [14] Mendelsohn J. Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor for Cancer Therapy. J Clin Oncol 2002; 20 (suppl 15): 1–13. [15] Niklinski J, Hirsch FR. Molecular approaches to lung cancer evaluation. Lung Cancer 2002; 38: S9–S17. [16] Pe‰ek M., et al. Bronchogenní karcinom. Praha, Galén, 2002.
[7] Felip E, Rojo F, Keller A, et al. A phase II study of erlotinib as first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer, ASCO 2005, abstract 7100.
[17] Pham D, Kris MG, McDonough T, et al Estimation of the likelihood of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations based on cigarette smoking history in patients with adenocarcinoma of the lung. ASC0 2005, abstract 7069.
[8] Ginsberg RJ. Lung Cancer. London, BC Decker Hamilton, 2002.
[18] Shepherd F, Pereira J, Ciuleanu E, et al. For the National Cancer Institute of Canada Clinical Tri-
als Group: A Randomized Placebo Controlled Study of Erlotinib (OSI-774, Tarceva‘) versus Placebo in Patients with Incurable Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Standard Therapy for Advanced or Metastatic Disease, ASCO 2004. [19] Shepherd F, Pereira J, Ciuleanu E, et al. Molecular analysis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and protein expression in patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial BR.21. Proc Am Soc Clin Oncol 2004 (post-meeting edition); 23: 14S (Abstract 7022). [20] Skfiiãková J, et al. Bronchogenní karcinom. In: Z. Adam, J. Vorlíãek, J. Vaníãek a kol. Diagnostické a léãebné postupy u maligních chorob. Praha, Grada Publishing, 2002: 33–53. [21] Sonobe M, Katakura H, Adachi T, et al. Mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene in non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2005, abstract 7070. [22] Zatloukal P, PetruÏelka L. Karcinom plic. Praha, Grada, 2001. [23] Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE – a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23(25): 5856–5858.
Erlotinib
459
