Imunoglobuliny v intenzívní péči – indikace a “pitfalls” Pavel Rozsíval Dětská klinika FN Hradec Králové Katedra pediatrie, Lékařská fakulta UK v HK
Obsah přednášky Struktura a funkce imunoglobulinu G Přípravky s IgG Indikace podání IgG Způsoby podání IgG Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
Struktura a funkce imunoglobulinu G Jolles, Sewell, Misbah: Clinical uses of intravenous immunoglobulin. Clin Exp Immunol. 2005 Oct; 142(1): 1–11
Struktura a funkce imunoglobulinu G 2 těžké řetězce γ 2 lehké řetězce κ, λ Fab = fragment antigen-binding, obsahuje Fv = variable region – vazba antigenu Fc = fragment crystalline, obsahuje vazebná místa pro FcR, C1q
"Anatomy of an IgG". Licensed under Public Domain via Wikipedia https://en.wikipedia.org/wiki/File:Anatomy_of_an_IgG.png#/media/File:Anatomy_of_an_IgG.png
Struktura a funkce imunoglobulinu G IgG jsou nejhojněji obsaženou třídou Ig v séru, sekundární imunitní odpověď Monomer, snadná dostupnost do tkání Jediná třída s receptory v placentě, aktivní transport ve třetím trimestru Secernován do mateřského mléka (kolostrum) Vazba antigenu – imobilizace, aktivace dalších mechanizmů
◦ Virové, bakteriální, fungální antigeny ◦ Toxiny
Struktura a funkce imunoglobulinu G Vazba C1q aktivace klasické cesty komplementu (CDC – complement-dependent cytotoxicity) Vazba FcR, zejména FcγR vazba na NKbuňky, makrofágy (= aktivace ADCC – antibody-dependent
cellular cytotoxicity)
Vazba TRIM21 (adenoviry) nitrobuněčná likvidace ubikvitinem (= aktivace IAMD – intracellular antibody-mediated degradation)
Hypersenzitivní reakce II. a III. typu
Přípravky s IgG
Výroba ◦ Odběr plazmy ◦ “Pooling” plazmy ◦ Separace IgG v několika krocích Výsledný produkt obsahuje vysoké min. % IgG
Bezpečnost výroby ◦ Předodběrový a poodběrový screening ◦ Několik kroků čištění, inaktivace patogenů
Přípravky s IgG Tekuté přípravky k okamžitému použití o různých koncentracích (5, 10, 12, 16, 20%) Uchovávání při pokojové teplotě, chránit před světlem Dlouhá doba exspirace Možno dále ředit 5% glukózou Základní způsoby podání:
◦ Nitrožilní ◦ Podkožní
Indikace podání Ig 1.
2. 3.
Substituční terapie u pacientů s poruchami protilátkové obranyschopnosti Modulační (vysokodávkovaná) terapie u pacientů s autoimunitními poruchami Ostatní indikace
Indikace podání Ig 1.
Substituční terapie u pacientů s poruchami protilátkové obranyschopnosti A. Primární imunodeficience (XLA) B. Sekundární imunodeficience Nezralost Zvýšené ztráty Nefrotický syndrom Střevní ztráty (enteropatie se ztrátami bílkovin) Rozsáhlé popáleniny
Snížená tvorba Autoimunitní, maligní, jiná onemocnění – většinou polékové Kortikoidy, azathioprin, rituximab, imatinib, karbamazepin, valproát
Indikace podání Ig Modulační (vysokodávkovaná) terapie u pacientů s autoimunitními poruchami
2.
◦ ◦ ◦ ◦
Idiopatická trombocytopenická purpura Kawasakiho syndrom Hemolytická nemoc novorozence Guillain-Barré syndrom
◦
Multifokální motorická neuropatie, myasthenia gravis, roztroušená skleróza
◦
Toxická epidermální nekrolýza
◦
Pemphigus vulgaris, ANCA-pozitivní systémová vaskulitida…
Ostatní indikace
Streptokokový syndrom toxického šoku ◦ Anekdoticky i stafylokokový syndrom toxického šoku ◦ anti-TSST-1 protilátky, inhibice TNFα
Součást terapie sepse u novorozenců ◦ Předpokládaný efekt zejména u nezralých event. SGA novorozenců x Cochrane Review 2013 – 3% snížení sepse, 4% snížení epizod vážných infekcí, ale není efekt na outcome včetně mortality x INIS (2011) – žádný efekt
Způsoby podání Ig
Nitrožilní + Rychlé podání i velkého množství protilátek + Okamžitý efekt - Velké kolísání hladiny - Vyšší riziko nežádoucích účinků
Podkožní + Bez nutnosti žilního přístupu + Nízká fluktuace hladiny + Nízké riziko nežádoucích účinků - Limitace rychlosti i množství podaných Ig - Pomalejší nástup efektu
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
Samotné imunoglobuliny ◦ Nežádoucí účinky spojené s podávanými Ig „Alergické“ reakce, aseptická meningitida, hemolýza
◦ Hyperviskozita ◦ Hyponatrémie
Příměsi a pomocné látky ◦ Renální dysfunkce – stabilizační cukry ◦ Reakce na IgA
Ostatní ◦ pH ◦ Další záludnosti
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
„Alergické“ reakce ◦ Vazba komplementu, příměsi (cytokiny…) ◦ Přirozeně se vyskytující autoprotilátky ! Vždy vyšší riziko u prvních podání ! Vždy vyšší riziko u i.v. podání ! Aktivní infekce →Premedikace NSAID (ibuprofen), antihistaminika (bisulepin), kortikoidy (hydrocortison)
→Nízká iniciální rychlost, postupné zrychlování →Změna na podkožní podání
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
Bolesti hlavy ↔ aseptická meningitida ◦ Nejčastější nežádoucí účinek IVIG ! Časný i odložený než. účinek (až 72 h) ◦ Nejasný mechanizmus, častější u hdIVIG →Premedikace/léčba – tryptany, cyproheptadin, kortikoidy →Změna preparátu ? →Frakcionace ?
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
Hemolýza ◦ Asymptomatická pozitivita DAT ↔ klinicky významná hemolytická anémie vyžadující transfuzi ←Přirozeně se vyskytující protilátky proti antigenům krevních skupin →Retikulocytóza, ↓haptoglobinu, ↑LDH ! hdIVIG, KS non-0, ženy, aktivní zánět →Frakcionace, výměna preparátu, subkutánní podání
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
Hyperviskozita – riziko trombózy ! Zejména u hdIVIG léčby podané formou jednotlivé dávky ◦ Predisponovaní pacienti ! ! ! !
Hypovolémie Poškození cévní stěny Prokoagulační stavy/faktory Přítomnost katétrů
→Rozdělení celkové dávky →Ředění – G5% →Premedikace
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
Hyponatrémie ◦ Pravá hyponatrémie ◦ Pseudohyponatrémie
Pravá hyponatrémie – hypoosmolarita ! Pacienti s renální dysfunkcí ←Nálož volné vody ←Změna onkotického tlaku ←Cukry obsažené v IVIG
Pseudohyponatrémie – normoosmolarita ←Hyperproteinémie, snížení vodné frakce
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
Renální dysfunkce ◦ Asymptomatické zvýšení kreatininu ↔ oligurické selhání ←Sacharóza (sucrose nephropathy) ←Hemolýza ←Imunokomplexy ! Preexistující renální poškození ! Hypovolémie →Rehydratace, bez diuretik →Frakcionace →Ředění (≤5%), preparát bez stabilizačních cukrů
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
Reakce na IgA ◦ Spíše učebnicová než reálná hrozba ! Vyšší riziko u IgA deficience →Stanovení anti-IgA protilátek →Změna preparátu →Převod na podkožní podávání
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů Preparát
Stabilizátor
Natrium
Privigen
L-prolin
Ne
25
98
Kiovig
Glycin
Ne
140
98
Flebogamma
Sorbitol
Stopa
100
97
Octagam
Maltóza
<30
400
95
(mmol/l)
Max. IgA
Min. IgG
(mcg/ml)
(%)
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
pH ◦ Všechny přípravky mají kyselé pH 4,5-5 ◦ Při velké náloži možná metabolická acidóza (novorozenci ?)
Nežádoucí účinky a “pitfalls” při podávání imunoglobulinů
Další záludnosti ◦ Ovlivnění sedimentace ? ◦ Falešná pozitivita sérologických testů „Negativní je negativní, pozitivní je na nic“
◦ Falešná pozitivita ANA, ANCA, RF ◦ Falešná pozitivita β-D-glukanu ◦ Interference s účinkem živých vakcín (zejména MMR) ◦ Maltóza – měření glykémie
Závěr Podávání IVIG je obecně dobře tolerováno, ale u pacientů na JIP může být vzhledem ke komorbiditám rizikovější Je nutné znát konkrétní preparát i obecné principy terapeutických efektů i nežádoucích účinků
