Statiny v intenzivní péči – mechanismy účinku, indikace a kontraindikace
Z. Zadák LF a FN Hradec Králové UK Praha
Farmakologický a metabolický účinek statinů
• Syntesa cholesterolu a jeho prekursorů
• Pleiomorfní účinek statinů mimo oblast lipidů
CHOLESTEROL „GOOD BOY“ A „BAD BOY“
CHOLESTEROL
Mimořádné vlastnosti cholesterolu • Vymyká se svými fyzikálně chemickými vlastnostmi analogickým molekulám • Chemicky neobyčejně odolná molekula • Vytváří tekutý krystal ( udržuje rigidní kostru membrány a přitom dovoluje pohyb ostatních struktur v okolí – receptorů, kanálů). I v tekutém stavu zachovává organizovanou strukturu • Vlivem teploty, nebo elektrického pole mění své vlastnosti ( barvu) a polohu v tekutém krystalu • Extrémně náročná syntesa
Cesta syntézy cholesterolu v organismu HMG-CoA reduktáza
Acetyl CoA
Skvalen synthasa
HMG- Mevalonát CoA
Farnesyl pyrofosfát
Farnesyltransferáza
Ras proteiny
Farnesylované proteiny
Dolichol
Skvalen
Cholesterol
E,E,E-Geranylgeranyl pyrofosfát
Geranylgeranilované proteiny
Ubichinony
Fyziologie isoprenu (I)
Isopren (nmol/l)
Cirkadiánní kolísání exkrece dechem 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 8.2.99 0:00
8.2.99 6:00
8.2.99 12:00
8.2.99 18:00 Čas
9.2.99 0:00
9.2.99 6:00
Vlastnosti cholesterolu, které jej předurčují pro důležitou roli v etiopatogenezi aterosklerosy. ( CHOLESTEROL „BAD BOY“) • Je přítomen bez výjimky ve všech tkáních, nepostradatelný pro buňky • Organismus jej nedovede rozštěpit ( není enzym štěpící steroidní nukleus),je vylučován limitovaně ve formě žlučových kyselin nebo nezměněn do žluči • Nepatrné odchylky (mg) v jeho rovnováze ( synteza + příjem = výdej) vede téměř k irreversibilnímu ukládání ve tkáních • Uložen do tkání chová se jako cizorodá látka, jako umělá hmota, pohlcován „ zametačovou cestou“ makrofágy) • Hromadí se v mechanicky namáhaných lokalitách ( cévní stěna - AS, oční víčka, šlachy, extensorové plochy)
Vlastnosti cholesterolu, které jej činí nepostradatelným pro strukturu a funkci buňky CHOLESTEROL „GOOD BOY“ • Nepostradatelná součást buněčných membrán ( proliferace, regenerace , oprava tkání) • Náročná a omezená syntéza ( 700 – 900 mg/d), v noci, energeticky náročná • Limituje bezchybný vývoj embrya ( autosomální polymalformace při nedostatku cholesterolu – Smith-LemliOpitzův syndrom) • Prekursory syntesy - isoprenoidy pro komunikaci signálních proteinů s b.membránou ( !!!), prekursory ubichinonů, dolicholů, funkce Ras proteinů, role skvalenu pro imunitní a zátěžové reakce !!! • Signální molekula pro komunikaci mezi buňkami a organisaci buněčné membrány u zdravé a nádorové buňky • Regulace transportu vakuol v buňce ( pigmenty , enzymy, mediátory) – Heřmanského-Pudlákův syndrom • Prekursor steroidních hormonů. Deplece CH je bioindikátorem zvýšené mortality
umol/l
Cholesterol u kontrol a u traumat
6
5
4
3
p 0.001
p 0.001 p 0.001
2
1
0
cholesterolK cholesterolK
cholest1 cholest1 cholest2 cholest2 cholest3 cholest3
6
Squalen in critical patients 5
4
p 0.05
3
p 0.05 2
1
0
squalen
squalen1
squalen2
squalen3
Vztah cholesterolémie, kortizolémie a stimulace ACTH Cholesterolémie < 2.5 Cholesterolémie >= 2.5
p
Počet nemocných
13
28
0.23
Polytrauma/Sepse
10/3
20/8
0.86
Bazální kortizolémie (umol/l)
329 (126)
585 (212)
0.03
Zvýšení po ACTH o: (umol/l)
253 (143)
379 (131)
0.01
Data jsou uvedena jako počet (N) nebo průměr (směrodatná odchylka)
Deplece cholesterolu a snížení hladin jeho prekursorů – důležitých metabolických mediátorů ve stresu (isopren,skvalen,latosterol) jsou nepochybné ( snížená syntesa ?, zvýšená spotřeba při zvýšené syntese ? ) Z výsledků studie vyplývá, že pravděpodobně existuje práh cholesterolémie, pod kterým je produkce kortizolu kůrou nadledvin nedostatečná.
Citace: Bakalar B., Zadak Z., Pachl J. et al: Severe hypocholesterolemia is associated with adrenal insufficiency in multiple trauma patients. Intens Care Med 27(Suppl. 2), S253, 2001.
•Columbus, Nova Publishers, USA, In Press
Cesta syntézy cholesterolu v organismu HMG-CoA reduktáza
Acetyl CoA
HMG HMG-CoA CoA
Skvalen synthasa
Mevalonát
Ras protein
Farnesyl pyrofosfát
Farnesyltransferáza
Farnesylované proteiny
Dolicholy
Skvalen
Cholesterol
E,E,E-Geranylgeranyl pyrofosfát
Geranylgeranilované proteiny
Ubichinony
Srovnání farmakokinetických parametrů inhibitorů HMG – CoA reduktázy Atorvast. Absorpce (%)
?
Fluvastat. 96
Lovastat. 30
Simvastat.
Pravastat.
60-85
35
±
↓ 30
Účin.potravy na biol. dostupnost (%)
↓ 13
↓ 15-25
↑ 50
> 98
> 99
> 95
95-85
45
Extrakce v játrech
?
> 70
> 70
80 >
45
Přechod přes HEB
?
ne
ano
ano
ne
T1/2 eliminace (h)
14
1,2
3
1,9
3
Extrakce ledvinami (%)
<2
6
30
13
60
Vazba na protein (%)
Přehled mechanismů pleiomorfního účinku statinů v intenzivní péči 1. Posttranslační modifikace signálních proteinů (farnesylace, geranylace, isoprenace) 2. Exprese NF- I kapa- B v plicní tkáni 3. Ochrana progenitorových endotheliálních buněk od TNF- α, IL-1β (apoptosa). 4. Imunomodulační účinek ( ovlivnění rejekce štěpu) 5. Zvýšení syntéza eNOS 6. Antioxidační účinek (↓ROS) 7. Supresse IFN-γ 8. Supresse proinflamatorních cytokinů IL-6, IL-8 9. Upravují fibrinolytický profil (↓PAI-1, ↑tPA)
HMG-CoA reductase inhibitors (statins) Cholesterol lowering (↓LDL, ↑HDL)
↓Rho GT Pases, ↓T-cell activation, ↓MHCll expression, ↓chemokine secretion, ↓CD1 1b, ↓LFA-1, ↓tissue factor/PAI-1 Heart failure
Sepsis
anti-inflammatory action anti-oxidative effects ↑NO synthesis/endothelial function immunomodulatory effects
Stroke
Chronic kidney disease Merx, M.V., 2008
Možnosti použití statinů v intenzívní péči I. Stav, indikace
Mechanismus
Důkazy
1. Stavy s nadměrnou zánětlivou reakcí (SIRS, MODS, šoková plíce)
Tlumení tvorby proinflamatorních mediátorů IL- , IL- , NF Kapa - B
Klinické studie (kontrolované, menšího rozsahu)
2. Závažné infekce, sepse
↑eNOS, ↑průtoku CNS, ↓systémové zánětl. reakce, ↓endoth. dysfunkce
Nejlépe dokumentováno, kontrolov. studie, multicentr.
3. Rejekční syndrom po transplantaci 4. Bakteriální meningitis
Klinické studie malý rozsah, dobře dokumentované ↓TNF-2, IL-1β, ↓IL-6, ↑eNOS, ↓migrací přes HE barieru, ↓hypotermii
Experimentální model „in vivo“
Možnosti použití statinů v intenzívní péči II. Stav, indikace
Mechanismus
Důkazy
5. Dekompresní nemoc
↑eNOS, ↓ lipidů, zlepšení rheologických parametrů, zlepšení endotheliální dysfunkce
Experiment. modely
6. Hemoragický šok
↓TNF-α, ↑multiorgánové poškození (reperfusní sy, endothel. dysfunkce)
Experiment. model (potkan)
7. Kardiochirurgický výkon (koronární, valvulární)
Pleiotropní účinek (↓ROS, ↓zánět, ↓angiogeneze)
Klinické studie (↓morbidity a 30 % ↓ celkové mortality)
8. Statiny a renální selhání
Endotheliální dysfunkce
Klinické studie cca 700 pacientů – protektivní účinek (není uzavřená)
Statiny a sepse – současný stav 1. Jde o skupinový účinek (Atorvastatin, Pravastatin, Simvastatin)
2. Observační – kohortové studie Almong, (Circulation, 2004) – 361 pac., Hackam, D.G. (Lancet, 2004) - 11000 pac., HR = 0,81 sepse, HR = 0,75 fatální sepse
3. Randomisoavaná, kontrolovaná studie – ACTRN – probíhá
Statiny u perioperativního stavu Metaanalýza - 19 studií - 3 randomisované , kontrolované - 16 nerandomisované - N = 31725 pacientů Preoperativní použití statinů (skupinově) snižuje pooperativní mortalitu u kardiochirurgických pacientů p < 0,05
OR = 0,57
Rizika použití statinů v intenzivní péči: 1. Myositis a myalgie (CK > 10 µmol/l) 2. Rhabdomyolysa ( CK > 5-10 x ↑ a klinická symptomatoloie ) 3. „Rippling muscle“ 4. Interakce s léky (CYP 3A 4) + grapefruits 5. Poškození ledvin s protenurií 6. Hepatopatie (s výjimkou Pravastatinu ostatní jsou „pro-drugs“) 7. Léky: makrolidy, cyklosporiny, antimykotika, antagonisté Ca++ kanálu, amiodaron 8. Mitochondriální dysfunkce (Hypoxie) 9. Deplece ubichinonů (CoQ10), deplece cholesterolu, skvalenu, hypokorticismus) 10. Vyšší věk a „Frailty sy“ 11. Asijské etnikum 12. Hypotyreosa (asymptomatická)
Současná doporučení: 1. Aktivně nezahajovat léčbu (nejsou spolehlivá data na úrovni randomisovaných kontrolovaných studií EBM) 2. Nevysazovat u sepse a rejekčního sy pokud není deplece TCH < 2,5 mmol/l, CK > 10 a nejsou-li kontraindikace 112 3. U ostatních stavů, zvláště je-li přítomna některá z K.I. 112, deplece TCH a klinické a laboratorní známky myopatie statiny vysadit
Děkuji za pozornost
