Statiny v sekundární prevenci ICHS

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 166

14 • 2 • 2004

Statiny v sekundární prevenci ICHS Prof. MUDr. Jifií Widimsk˘, DrSc., FESC Subkatedra kardiologie IPVZ, Klinika kardiologie, IKEM, Praha

Přehledy-názory-diskuse

Souhrn Widimsk˘ J. Statiny v sekundární prevenci ICHS. Remedia 2004;14:166–176. Objev statinÛ znaãí jeden z nejvût‰ích pokrokÛ kardiovaskulární farmakoterapie. Statiny pfiedstavují léky volby u nemocn˘ch s ICHS, ICH tepen dolních konãetin a nemocn˘ch s cerebrovaskulárním onemocnûním. Pro jejich pfiízniv˘ úãinek na celkovou i kardiovaskulární mortalitu svûdãí ãetné studie uvedené v pfiehledu. Statiny jsou vhodné i v léãbû nemocn˘ch s diabetes mellitus 2. typu i bez klinick˘ch známek aterosklerózy, protoÏe v˘raznû sniÏuje vaskulární mortalitu tûchto rizikov˘ch nemocn˘ch. Pfiehled uvádí i nelipidové mechanismy pÛsobení statinÛ. Statiny vedou i k poklesu nefatálních cévních mozkov˘ch pfiíhod. Pfiehled pfiiná‰í téÏ doklady pro nutnost jejich nasazení u nemocn˘ch s akutním koronárním syndromem. Studie poslední doby pak ukazují, Ïe statiny jsou úãinné i u nemocn˘ch s tzv. „normálními" hodnotami LDL cholesterolu. Porovnání agresivní léãby (atorvastatin 80 mg) oproti standardní léãbû (pravastatin 40 mg) dokazuje u nemocn˘ch s akutním koronárním syndromem podstatnû vût‰í úãinnost agresivní léãby statiny oproti standardní léãbû. Tato otázka je v‰ak pfiedmûtem dal‰ích dosud probíhajících studií. Statiny jsou léky volby nemocn˘ch s ICHS ãi jinou formou klinicky manifestní aterosklerózy a u diabetikÛ 2. typu. V primární prevenci se pouÏívají jen u nemocn˘ch s vysok˘m kardiovaskulárním rizikem. Klíãová slova: statiny – sekundární prevence – ischemická choroba srdeãní – klinické studie.

Summary Widimsk˘ J. Statins in secondary prevention of CHD. Remedia 2004;14:166–176. The discovery of statins is one of the major advances in cardiovascular pharmacotherapy. Statins are drugs of choice in patients with CHD, lower extremity arterial disease and cerebrovascular disease. Multiple studies presented in the review are suggestive of beneficial effects of statins on cardiovascular mortality. Statins are also suitable for treatment of patients with type 2 diabetes mellitus even without clinical signs of atherosclerosis, since markedly reducing vascular mortality of these high-risk patients. Non-lipid mechanisms of action of statins are described as well. Statins also reduce the incidence of nonfatal cerebral vascular accidents. The review also documents their efficacy in patients with the acute coronary syndrome. Recent studies proved that statins are effective in patients with „normal" values of LDL cholesterol. Aggressive therapy (atorvastatin 80 mg) in comparison with standard therapy (pravastatin 40 mg) has shown substantially higher efficacy in patients with the coronary syndrome. Nevertheless, this issue is the subject of further studies in progress. Statins are drugs of choice in patients with CHD or other forms of clinically manifest atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus. They are used for primary prevention in patients at high cardiovascular risk. Key words: statins – secondary prevention – coronary heart disease – clinical studies.

Statiny pfiedstavují velice úãinná hypolipidemika. Brání syntéze cholesterolu v játrech a dal‰ích tkáních. SniÏují v˘raznû celkov˘ cholesterol a LDL cholesterol. SniÏují rovnûÏ i triglyceridy, zejména jsou-li zv˘‰eny, a mírnû zvy‰ují HDL cholesterol.

DÛkazy o v˘znamu statinÛ v sekundární prevenci ICHS – mortalitní studie První studií, která prokázala nejen sníÏení koronární morbidity a mortality, ale také celkové mortality, byla skandinávská studie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) [1]. Cílem této studie u 4 444 nemocn˘ch s ICHS (pfiedev‰ím nemocn˘ch po infarktu myokar-

du) bylo zjistit vliv hypolipidemické léãby simvastatinem na koronární mortalitu. Hladina celkového cholesterolu úãastníkÛ studie 4S ãinila 5,5–8,0 mmol/l. V˘sledky studie ukazuje tab. 1. V˘sledky studie 4S [1] pfiesvûdãily znaãnou ãást doposud „skeptick˘ch" kardiologÛ, ktefií byli ovlivnûni první studií farmakologické prevence fiízenou WHO u 15 000 pacientÛ s clofibrátem [2]. Clofibrátová studie totiÏ sice jako první zjistila, Ïe sníÏení celkového cholesterolu dokáÏe sníÏit v˘skyt koronárních pfiíhod, celková mortalita v‰ak byla vy‰‰í, i kdyÏ nev˘znamnû, právû v clofibrátové skupinû. Studie 4S prokázala, Ïe léãba simvastatinem v˘raznû sníÏila celkovou i koronární mortalitu u nemocn˘ch po

Tab. 1 STUDIE 4S – SCANDINAVIAN SIMVASTATIN SURVIVAL STUDY [1]

166

simvastatin n = 2 221

placebo n = 2 223

relativní riziko

celková mortalita (n)

182

256

-30 %

koronární mortalita (n)

111

189

-42 %

mortalita na ostatní choroby (n)

46

49

nev˘znamné

z toho nádorová onemocnûní (n)

33

35

nev˘znamné

Statiny v sekundární prevenci ICHS

infarktu myokardu. Léãba simvastatinem i v˘znamnû sníÏila ve studii 4S nutnost revaskularizaãních v˘konÛ myokardu (aortokoronárního bypassu nebo PTCA) o 37 % (p <0,00001). Ve studii 4S [1] nedo‰lo ke zv˘‰ení mortality z jin˘ch pfiíãin vãetnû úmrtí na rakovinu, sebevraÏdy, traumatu ãi jiné pfiíãiny. Tato studie vyvrátila nûkteré obavy z negativního pÛsobení léãby statiny na jiná neÏli kardiovaskulární onemocnûní. Anal˘za vztahu relativního rizika koronární pfiíhody a poãáteãní hladiny cholesterolu nebo LDL cholesterolu ukázala také, Ïe ve studii 4S nebyl nalezen vztah mezi poãáteãní hladinou cholesterolu ãi LDL cholesterolu a sníÏením v˘skytu koronárních pfiíhod. Relativní riziko koronárních pfiíhod bylo sníÏeno rovnomûrnû ve v‰ech 4 kvartilech hodnot LDL cholesterolu. Podle studie 4S [3] bylo pfiíznivé ovlivnûní koronární mortality vlivem hypolipidemické léãby simvastatinem u osob s hladinou cholesterolu 5,5–6,5 mmol/l obdobné jako u osob s hladinami cholesterolu 6,5–8,0 mmol/l. Dal‰í 2 velké studie, studie CARE (Cholesterol and Recurrent Events) [1] a studie LIPID [5] potvrdily nálezy studie 4S i u nemocn˘ch s ICHS, ktefií mûli

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 167

14 • 2 • 2004

Tab. 2 ZÁKLADNÍ DATA A ZMùNY LIPIDÒ VE 3 HLAVNÍCH SEKUNDÁRNù PREVENTIVNÍCH STUDIÍCH LÉâBY ICHS STATINY studie 4S [1]

studie LIPID [5]

studie CARE [4]

3 614

7 498

3 583

poãet Ïen

827

1 516

576

ICHS

AP nebo IM

IM, nestabilní AP

IM

prÛm. hladina celkového cholesterolu (mmol/l)

6,7

5,7

5,4

prÛm. hladina LDL cholesterolu (mmol/l)

4,9

3,9

3,6

statin

simvastatin 20 nebo 40 mg; cíl: dosaÏení celkového cholesterolu 3,0–5,2 mmol/l

pravastatin 40 mg

pravastatin 40 mg + colestyramin 8–16 g, cíl: LDL cholesterol <4,5 mmol/l

zmûna celkového cholesterolu

-25 %

-18 %

-20 %

zmûna LDL cholesterolu

-35 %

-25 %

-28 %

zmûna HDL cholesterolu

+8 %

+5 %

+5 %

ménû zv˘‰en˘ celkov˘ cholesterol, coÏ mûlo své logické dÛvody v tom, Ïe v˘znamná ãást nemocn˘ch má v dobû vzniku akutního infarktu myokardu jen nev˘raznû zv˘‰enou hladinu cholesterolu. Vzájemné porovnání velk˘ch sekundárnû preventivních studií se statiny ukazuje, Ïe nejvíce rizikoví pacienti s ICHS byli ve studii 4S. Za zvlá‰tní zmínku stojí pouÏité dávky statinÛ v uveden˘ch studiích. Ve studii 4S [1] byly dvû tfietiny nemocn˘ch léãeny dávkou 20 mg simvastatinu, a jedna tfietina pak dokonce dávkou 40 mg simvastatinu. Ve studii CARE [4] pak byli nemocní léãeni dávkou 40 mg pravastatinu. DÛvody jsou nasnadû: snaha o maximální pokles LDL cholesterolu. Doporuãení hypolipidemické léãby vychází z v˘‰e uveden˘ch dÛvodÛ z toho, Ïe farmakologická hypolipidemická léãba je na prvním místû u osob s manifestní ischemickou chorobou srdeãní, tedy v sekundární prevenci. Pfiehled v‰ech hlavních 3 dvojitû slep˘ch, placebem kontrolovan˘ch studií léãby statiny v sekundární prevenci ICHS ukazují tab. 2 a 3. Tab. 3 ukazuje pfiehlednû, Ïe léãba statiny vedla ve v‰ech 3 studiích k v˘raznému a v˘znamnému sníÏení koronární


poãet randomizovan˘ch

Tab. 3 P¤EHLED V·ECH HLAVNÍCH 3 DVOJITù SLEP¯CH, PLACEBEM KONTROLOVAN¯CH STUDIÍ LÉâBY STATINY V SEKUNDÁRNÍ PREVENCI ICHS – SNÍÎENÍ RIZIKA studie 4S [1]

studie LIPID [5]

studie CARE [4]

nefatální infarkt myokardu

-37 %

-29 % (v‰echny IM)

-23 %

koronární mortalita

-42 %

-24 %

-20 %

v‰echny CMP

-30 %

-19 %

-31 %

celková mortalita

-30 %

-22 %

-8% (ns)

PTCA/CABG

-37 % (obojí)

-19 %/ -22 %

-23 %/ -26 %

CMP cévní mozkové pfiíhody

mortality, a navíc sníÏila v˘raznû i poãet revaskularizací myokardu (PTCA/ CABG) o 20–37 %. Je‰tû dÛleÏitûj‰í je skuteãnost, Ïe celková mortalita poklesla rovnûÏ v˘znamnû ve 2 z tûchto 3 studií; pouze ve studii CARE byl pokles celkové mortality nev˘znamn˘. Porovnání studie 4S [1] a studie CARE [4] ukazuje, Ïe vût‰í dopad mûla hypolipidemická léãba ve studii 4S [1], kde celková mortalita klesla o 30 % a koronární mortalita o 42 %. Zmûny celkové mortality byly ve studii CARE [4] s pravastatinem nev˘znamné; vysvûtlením je skuteãnost, Ïe nemocní ve studii CARE

[4] mûli v˘raznû niÏ‰í stupeÀ rizika (niÏ‰í hladinu cholesterolu a LDL cholesterolu, vysok˘ poãet revaskularizovan˘ch nemocn˘ch a vy‰‰í poãet nemocn˘ch léãen˘ch kyselinou acetylsalicylovou).

Studie MRC/BHF – Heart Protection Study [6] Studie MRC/BHF (Heart Protection Study) [6] byla britskou randomizovanou, placebem kontrolovanou megastudií. Hodnotila vliv 40 mg simvastatinu u 20 536 osob ve vûku 40–80 let. Studie zahrnovala nemocné s vysok˘m rizikem

Tab. 4 HLAVNÍ V¯SLEDKY STUDIE HPS – DOSAÎENÍ PRIMÁRNÍCH A SEKUNDÁRNÍCH CÍLÒ simvastatin (n = 10 269)

placebo (n = 10 267)

rozdíl n (%)

p

celková mortalita

1 328 (12,9%)

1 503 (14,6 %)

-175 (11,6 %)

<0,001

kardiovaskulární mortalita

791 ( 7,7 %)

943 ( 9,2 %)

-152 (16,1 %)

<0,002

ICHS

914 ( 8,9 %)

1 234 (12,0 %)

-320 (25,9 %)

<0,00001

revaskularizace

926 (9,0 %)

1 185 (11,5 %)

-259 (21,9 %)

<0,0001

CMP

456 (4,4 %)

613 (6,0 %)

-157 (25,6 %)

<0,00001

úmrtí na jiné nemoci

537 ( 5,2 %)

560 (5,5 %)

-23 ( 4,1 %)

ns

primární cíle

sekundární cíle


167

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 168


14 • 2 • 2004

koronární nemoci bûhem dal‰ích 5 let ve vûku 40–80 let. Do studie byly zafiazeny následující skupiny nemocn˘ch: – nemocní s ICHS, – nemocní s okluzivním postiÏením jin˘ch tepen neÏli koronárních (karotidy, ICH tepen dolních konãetin), – pacienti s diabetes mellitus (1. i 2. typu), – muÏi star‰í 65 let s léãenou hypertenzí. Ze zafiazen˘ch pacientÛ 8 510 nemocn˘ch bylo po infarktu myokardu, 4 869 pacientÛ mûlo jinou anamnézu ICHS, 157 nemocn˘ch nemûlo ICHS, 1 822 nemocn˘ch mûlo cerebrovaskulární onemocnûní, 3 985 mûlo diabetes mellitus a 2 860 nemocn˘ch s léãenou hypertenzí star‰ích 65 let nemûlo ICHS. Pacienti nemûli mít podle sv˘ch praktick˘ch lékafiÛ indikaci ani kontraindikaci k léãbû statiny a mûli koncentraci celkového cholesterolu 3,5 mmol/l a vy‰‰í. 6 888 osob vykazovalo koncentraci LDL cholesterolu niÏ‰í neÏ 3 mmol/l. Tab. 4 ukazuje hlavní v˘sledky studie Heart Protection Study (HPS) [6]. V‰echny projevy ICHS byly sníÏeny v této studii o 25,9 % a také v˘skyt revaskularizace myokardu byl v˘znamnû niÏ‰í ve skupinû pacientÛ léãen˘ch simvastatinem. Cévní mozkové pfiíhody byly sníÏeny o 26 % [6]. Pfii hodnocení v˘sledkÛ studie Heart Protection Study [6] je nutné navíc vzít v úvahu, Ïe v prÛbûhu studie stoupal poãet nemocn˘ch v placebové skupinû léãen˘ch rovnûÏ statiny. Po 6 letech bralo jiÏ 38 % nemocn˘ch z placebové skupiny nûkter˘ statin a v aktivnû léãené skupinû pokleslo procento nemocn˘ch adherujících k léãbû simvastatinem na konci studie na 81 % v˘chozího souboru. Pfii korekci na tyto skuteãnosti by skuteãn˘ dopad ve studii HPS byl vy‰‰í a sniÏoval by v˘skyt vaskulárních pfiíhod o jednu tfietinu [6]. DÛleÏit˘m nálezem studie HPS [6] bylo také potvrzení pfiízniv˘ch úãinkÛ statinÛ u Ïen.

Léãba statiny u star‰ích nemocn˘ch Je známo, Ïe korelace mezi koncentrací celkového cholesterolu a koronární mortalitou slábne u star‰ích osob. Z tohoto pohledu nebylo tedy jasné, zda statiny mohou b˘t stejnû úãinné u star‰ích jako u mlad‰ích nemocn˘ch. Ve 3 sekundárnû preventivních velk˘ch studiích se statiny provedli autofii anal˘zu podskupin star‰ích nemocn˘ch s ICHS. Ve studii 4S [1] bylo sníÏení kardiovaskulární mortality stejnû veliké – 37 % ve vûkové skupinû nemocn˘ch mlad‰ích 60 let jako ve vûkové skupinû 60–70 let. RovnûÏ v˘skyt fatálních a nefatálních infarktÛ myokardu byl sníÏen v obou vûkov˘ch skupinách obdobnû (-34 % a -29 % resp.). Nejvy‰‰í dosa-

168


Ïen˘ vûk u nemocn˘ch ve studii 4S na jejím konci ãinil 76 let. RovnûÏ ve studii CARE [4] byl v˘skyt koronárních pfiíhod sníÏen léãbou pravastatinem u nemocn˘ch ve vûkové skupinû 60–75 let spí‰e více neÏli u nemocn˘ch mlad‰ích 60 let (o 20 % u mlad‰ích a o 27 % u star‰ích). Nejvy‰‰í vûk úãastníka studie ãinil v této studii na jejím konci 81 let. Dal‰í sekundárnû preventivní studií byla australsko-novozélandská studie LIPID [5]. Z celkem 9 014 nemocn˘ch bylo 2 168 ve vûkové skupinû 65–69 let (n = 2 168) a 1 728 ve vûkové skupinû 70–75 let. Nejvy‰‰í dosaÏen˘ vûk úãastníka studie na jejím konci ãinil 82 let. Léãba pravastatinem sníÏila v˘skyt fatálních a nefatálních infarktÛ myokardu ve v‰ech vûkov˘ch skupinách, pouze v nejstar‰í vûkové skupinû (70–75 let) bylo sníÏení v˘skytu fatálních a nefatálních infarktÛ myokardu ponûkud men‰í. Anal˘za podskupin star‰ích nemocn˘ch poskytuje dostatek dÛkazÛ o bezpeãnosti léãby statiny u star‰ích osob; léãba totiÏ trvala prÛmûrnû 5–6 let. Navíc dfiíve zmínûné vûkové skupiny oznaãovaly vûk na poãátku studií; nemocní na konci studií byli o 5–6 let star‰í. Úãinnost léãby statiny na vaskulární pfiíhody u star‰ích nemocn˘ch prokázala nade v‰i pochybnost megastudie Heart Protection Study. Tato studie totiÏ zahrnovala 6 000 pacientÛ star‰ích 70 let. Léãba 40 mg simvastatinu vedla k v˘znamnému sníÏení vaskulárních pfiíhod ve v‰ech vûkov˘ch skupinách. SníÏení bylo patrné i ve vûkové skupinû 70–74 let a ve vûkové skupinû nemocn˘ch 75let˘ch a star‰ích bylo spí‰e vût‰í neÏ u mlad‰ích pacientÛ. Nedávno dokonãená studie PROSPER u seniorÛ [7] byla sekundárnû preventivní studií, která porovnala léãbu 40 mg pravastatinu s placebem u 5 804 nemocn˘ch s ICHS nebo dal‰í klinicky manifestní formou aterosklerózy nebo s vysok˘m rizikem vzniku ICHS (koufiení, hypertenze nebo diabetes) ve vûkové skupinû >70 let. Cílem této dvojitû slepé, placebem kontrolované studie bylo zjistit, zda dlouhodobá léãba pravastatinem sníÏí riziko vût‰ích vaskulárních pfiíhod (koronárních úmrtí, nefatálních infarktÛ myokardu nebo fatální ãi nefatální cévní mozkové pfiíhody.) Léãba pravastatinem vedla k sníÏení primárního cíle o 20 % po prÛmûrné dobû 3,2 roky sledování. V˘skyt koronárních pfiíhod byl sníÏen o 19 % a koronární mortalita se sníÏila o 24 %. Studie PROSPER [7] v‰ak zjistila zv˘‰ení v˘skytu malignit v pravastatinem léãené skupinû o 25 % (8,5 % – n = 245 vs 6,8 % – n = 199, p <0,05). Celkov˘ v˘skyt malignit byl v‰ak niÏ‰í, neÏ by se oãekávalo v této vûkové skupinû, nebyl

zv˘‰en specifick˘ druh nádoru, a navíc metaanal˘za v‰ech studií proveden˘ch s pravastatinem nezjistila, Ïe by pravastatin zvy‰oval v˘skyt nádorÛ. Statiny v‰ak u mají u star‰ích nemocn˘ch i pfiíznivé úãinky na cévní mozkové pfiíhody. Je otázkou, zda pfiíznivé úãinky statinÛ v prevenci TIA a cévních mozkov˘ch pfiíhod souvisí s ovlivnûním lipidÛ, nebo spí‰e cévní stûny, ãi obou. Je tfieba zdÛraznit, Ïe vliv statinÛ na osteoporózu, na v˘skyt kostních fraktur stejnû jako na v˘skyt demence aterosklerotického pÛvodu nebo Alzheimerovy choroby je zatím pouze hypotetick˘ a musí b˘t potvrzen, nebo naopak vylouãen prospektivními studiemi. Závûrem lze shrnout, Ïe anal˘za vy‰‰ích vûkov˘ch podskupin velk˘ch sekundárnû preventivních studií ukazuje jednoznaãnû, Ïe léãba statiny vede ke sníÏení fatálních a nefatálních koronárních pfiíhod. Absolutní riziko je u star‰ích nemocn˘ch s ICHS vût‰í, proto stejné sníÏení relativního rizika vede u star‰ích nemocn˘ch k zachránûní více ÏivotÛ. Léãba statiny je proto oprávnûná i u star‰ích nemocn˘ch s ICHS. Pfiedpokladem je jin˘mi onemocnûními nesníÏená Ïivotní expektace alespoÀ po nûkolik rokÛ, jin˘mi slovy chybûní jiného závaÏného onemocnûní zkracujícího Ïivot.

Závisí úãinek na v˘chozí hodnotû celkového a LDL cholesterolu? Studie HPS [6] zjistila pfiekvapivû, Ïe sníÏení v˘skytu vaskulárních pfiíhod bylo obdobné u nemocn˘ch s rÛznou v˘chozí úrovní celkového nebo LDL cholesterolu. Pfiízniv˘ úãinek léãby 40 mg simvastatinu byl pozorován jak u nemocn˘ch s v˘chozí koncentrací LDL cholesterolu 3,0 mmol/l, tak u nemocn˘ch s v˘chozí koncentrací LDL cholesterolu <3,0 mmol/l. Z léãby profitovali i nemocní s v˘chozí koncentrací LDL cholesterolu niÏ‰í neÏ 2,6 mmol/l! JiÏ dfiívûj‰í studie Post Coronary Artery Bypass Graft Trial [8] ukázala, Ïe agresivní sníÏení LDL cholesterolu má vût‰í v˘znam neÏli stfiednû velké sníÏení LDL cholesterolu v prevenci progrese aterosklerózy jak ve ‰tûpu ve vena saphena, tak v prevenci progrese koronární aterosklerózy na nativních koronárních tepnách (sledováno na LMCA). Je velmi dÛleÏité, Ïe sníÏení koronárního rizika bylo obdobné jak u nemocn˘ch s vysok˘m v˘chozím LDL cholesterolem, tak u osob s normálním nebo nízk˘m LDL cholesterolem.

Bezpeãnost léãby statiny Studie HPS [6] dále potvrdila bezpeãnost statinÛ, zji‰tûnou i dfiívûj‰ími sekundárnû preventivními studiemi

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 169

14 • 2 • 2004

Léãba PTCA, nebo léãba statiny? Správnû poloÏená otázka? V˘sledky studie AVERT (Atorvastatin versus Revascularization Treatment) [9] ukázaly, Ïe pro nemocné se stabilizovanou formou ICHS pfiedstavuje agresivní sníÏení koncentrace LDL cholesterolu pod 2,6 mmol/l v˘znamn˘ prospûch (omezení nutnosti následné PTCA). Incidence kardiovaskulárních pfiíhod a intervencí (nefatální infarkt myokardu, aortokoronární bypass, PTCA, zhor‰ení anginy pectoris) byla ve skupinû nemocn˘ch léãen˘ch atorvastatinem sníÏena o 36 % v porovnání se skupinou léãenou angioplastikou s obvyklou následnou péãí. Tuto studii [9] v‰ak nelze interpretovat jako porovnání PTCA a atorvastatinu, protoÏe se jednalo vesmûs o nemocné, u kter˘ch by PTCA bûÏnû indikována vÛbec nebyla. PrÛmûrné koncentrace LDL cholesterolu ãinily 2,0 mmol/l ve skupinû atorvastatinové a 3,1 mmol/l ve skupinû léãené PTCA. Zatím neexistují data o validním porovnání tûchto 2 zpÛsobÛ léãby ICHS. Domnívám se v‰ak, Ïe dÛleÏitûj‰í je aplikace obou zpÛsobÛ léãby a snaha o energiãtûj‰í léãbu dyslipidémií u nemocn˘ch po PTCA.

Léãba po PCI a léãba statiny Léãba statiny pfiiná‰í velk˘ prospûch nemocn˘m po PCI, jak to prokázala studie LIPS 2002 (Lescol Intervention Prevention Study) [10]. V této randomizované prospektivní placebem kontrolované studii vedla léãba 80 mg fluvastatinu bûhem 3–4 let ke sníÏení vût‰ích kardiovaskulárních komplikací o 22 %. V˘sledky této studie ukazují, Ïe také pacienti léãení invazivnû by mûli souãasnû b˘t léãeni statiny. Není otázkou, zda léãba statiny, nebo léãba PTCA, ale pfii léãbû PTCA vÏdy téÏ léãit statiny.

Dal‰í mechanismy pÛsobení statinÛ SníÏení koronárního rizika pfii léãbû statiny mÛÏe b˘t zpÛsobeno nejen sníÏe-

ním hladiny lipidÛ, ale i dal‰ími mechanismy. Tab. 5 nûkteré ukazuje. Hypercholesterolémie vedoucí k endoteliální dysfunkci naru‰uje vazomotorickou regulaci cév. Abnormální vazomotoriku lze pfii hypercholesterolémii nalézt nejen v koronárních cévách, ale také v cévách pfiedloktí a podkolení. PÛsobení statinÛ na endoteliální funkci ãásteãnû nezávisí na sníÏení LDL cholesterolu. Jak simvastatin, tak lovastatin vedou k aktivaci transkripce genu pro NO syntázu v kulturách lidsk˘ch endoteliálních bunûk [11]. Endoteliální funkce se také zlep‰uje u primátÛ po takové dávce pravastatinu, která neovlivÀuje LDL cholesterol [12]. Ateroskleróza je chronické zánûtlivé onemocnûní [13] charakterizované pfiítomností monocytÛ/makrofágÛ a T lymfocytÛ v aterosklerotick˘ch lézích, a dále proliferací bunûk hladkého svalstva, tvorbou extracelulární matrix a novotvorbou cév [14]. Pfiib˘vá dÛkazÛ o protizánûtlivém pÛsobení statinÛ. Mezi markery zánûtu patfií C-reaktivní protein (CRP). Pacienti se zv˘‰enou úrovní CRP mají vy‰‰í riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací. Léãba pravastatinem ve studii CARE byla provázena jen mírn˘m sníÏením rizika u nemocn˘ch bez zv˘‰ení CRP, av‰ak vedla k v˘raznému sníÏení rizika u nemocn˘ch s pozitivními známkami zánûtu [15]. Bûhem 5letého sledování nemocn˘ch ve studii CARE do‰lo ke zv˘‰ení CRP u v‰ech nemocn˘ch léãen˘ch placebem, naproti tomu koncentrace CRP poklesla zhruba o 40 % ve skupinû nemocn˘ch léãen˘ch pravastatinem [15]. Dlouhodobû vykazují statiny protizánûtliv˘ úãinek ve stûnách tepen, kter˘ sniÏuje riziko akutní koronární pfiíhody sníÏením náchylnosti vulnerabilního koronárního plátu k ruptufie [16]. Ruptura koronárního plátu a eroze pfiedstavují spou‰tûcí mechanismy koronární trombózy pfii akutním infarktu myokardu, nestabilní anginû pectoris a náhlé smrti. Nestabilní koronární pláty jsou charakteristické jádrem plátu bohat˘m na lipidy, obsahujícím ãetné

Tab. 5 DAL·Í ÚâINKY STATINÒ zlep‰ení endoteliální funkce – normalizace paradoxní vazokonstrikce v aterosklerotick˘ch cévách pfii infuzi acetylcholinu u nemocn˘ch s aterosklerózou – zlep‰ení prokrvení myokardu po zátûÏi na PET scanu ovlivnûní zánûtu – sníÏení zánûtliv˘ch zmûn pfiispívá ke stabilizaci koronárního plátu zlep‰ení koagulace – sníÏení viskozity krve


léãby statiny [1,4,5] a vylouãila nûkde je‰tû panující obavy z toho, Ïe by sníÏení cholesterolu mohlo negativnû ovlivnit v˘skyt maligních onemocnûní nebo jin˘ch nekardiovaskulárních pfiíãin úmrtí (trauma, suicidium). V˘skyt malignit ãinil ve studii HPS 3,42 % vs 3,28, rozdíl nev˘znamn˘. Ani jeden z nemocn˘ch ve studii nezemfiel na rabdomyol˘zu. V˘skyt zv˘‰ení kreatinfosfokinázy (CKP) na více neÏ desateronásobek horního limitu normy ãinil 0,09 % v aktivnû léãené skupinû a 0,05 % v placebové skupinû. Studie Heart Protection Study pouÏila simvastatin, ale v˘sledky pravdûpodobnû pfiedstavují „class" efekt. Ve studii byla pouÏita vy‰‰í 40mg dávka simvastatinu.

– sníÏení agregace destiãek – pokles hladiny fibrinogenu

lipidy naplnûné makrofágy – pûnové buÀky, tenkou fibrózní slupku a sníÏenou syntetickou kapacitu bunûk hladkého svalstva. Tenká fibrózní slupka naléhající na lipidové jádro nestabilního plátu obsahuje vysoce variabilní poãet zánûtliv˘ch bunûk (makrofágÛ, T lymfocytÛ a Ïírn˘ch bunûk), které jsou pfieváÏnû lokalizovány na rameni plátu. Cytokinová stimulace (IL-1, TNF-α) makrofágÛ a bunûk hladkého svalstva vede k sekreci rÛzn˘ch proteáz (metaloproteináz matrix), které degradují hlavní komponenty extracelulární matrix, jako intersticiální kolagen, elastin a proteoglykany [16]. Statiny inhibují syntézu cholesterolu makrofágÛ in vitro a sniÏují aktivaci makrofágÛ, tvorbu pûnov˘ch bunûk a trombogenicitu plátÛ. Hypercholesterolémie je také provázena hyperkoagulaãním stavem a zv˘‰enou reaktivitou destiãek v místû cévního po‰kození. SníÏení mortality v ãasné fázi léãby statiny není asi zpÛsobeno jen vlivem na lipidy, ale také úãinky statinÛ na imunitní reakce, na metabolismus makrofágÛ, proliferaci bunûk hladkého svalstva, které mohou b˘t nezávislé na hladinû lipidÛ. Statiny mohou téÏ zlep‰ovat

Tab. 6 VLIV LÉâBY 40 MG SIMVASTATINU NA V¯SKYT CÉVNÍCH MOZKOV¯CH P¤ÍHOD VE STUDII HPS etiologie CMP

simvastatin (n = 10 269)

placebo (n = 10 267)

sníÏení rizika n (%)

p

ischemická

242

376

-134 (-35,6 %)

<0,0001

-157 (25,6 %)

<0,00001

hemoragická

45

53

subarachnoidální

12

16

neznámá

69

100

nerozhodnutá

136

146

v‰echny cévní mozkové pfiíhody

456 (4,4 %)

613 (6,0 %)


169

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 170


14 • 2 • 2004

hemoreologické a hemostatické vlastnosti krve a vazomotoriku cév [17]. Pleiotropní úãinky statinÛ lze úplnû inhibovat pfiidáním mevalonátu, ãásteãnû je lze potlaãit pfiidáním transfarnesolu nebo geranyl-geraniolu do experimentálního systému. To ukazuje na to, Ïe dal‰í metabolity cholesterolové kaskády regulují bunûãné dûje patrnû mechanismem isoprenylovan˘ch proteinÛ [17]. Existují také rozdíly mezi jednotliv˘mi statiny. Zatím v‰ak nevíme, zda mají klinick˘ v˘znam. Fluvastatin a simvastatin (ale nikoliv pravastatin) inhibují esterifikaci cholesterolu v makrofázích, coÏ mÛÏe vést ke sníÏení tvorby pûnov˘ch bunûk. V‰echny statiny kromû pravastatinu vedou k inhibici proliferace myocytÛ cévní stûny.

Vliv na cévní mozkové pfiíhody Léãba statiny navíc vede ke sníÏení v˘skytu cévních mozkov˘ch pfiíhod, jak to nejdfiíve prokázaly studie 4S [1] (sníÏení o 28 %) a studie CARE [4] (sníÏení o 31 %). Tyto v˘sledky pak byly potvrzeny v megastudii HPS [6]. Tab. 6 ukazuje v˘sledky této studie t˘kající se v˘skytu cévních mozkov˘ch pfiíhod. V této studii vedla léãba simvastatinem ke sníÏení nejen ischemick˘ch cévních mozkov˘ch pfiíhod, ale také hemoragick˘ch cévních mozkov˘ch pfiíhod. Je v‰ak tfieba pfiiznat, Ïe absolutní poãet hemoragick˘ch cévních mozkov˘ch pfiíhod nebyl velk˘. Naproti tomu rozdíl ve v˘skytu ischemick˘ch pfiíhod byl v˘razn˘, ãinil 35,6 %. Nicménû zb˘vá fiada otázek. Zatím není známo, zda energická léãba dyslipidémie dokáÏe téÏ sníÏit v˘skyt fatálních cévních mozkov˘ch pfiíhod. I tak je v‰ak prÛkaz v˘razného sníÏení nefatálních cévních mozkov˘ch pfiíhod vlivem léãby statiny velice v˘znamn˘ a znamená novou moÏnost sníÏení v˘skytu ischemick˘ch nefatálních cévních mozkov˘ch pfiíhod. SníÏení cholesterolu zpomaluje progresi extrakraniální aterosklerózy karotick˘ch tepen a mÛÏe stabilizovat aterosklerotické pláty v karotick˘ch tepnách. ¤ada studií totiÏ prokázala sníÏení progrese aterosklerózy v karotick˘ch tep-

nách vlivem léãby statiny [18–20]. Ke sníÏení v˘skytu cévních mozkov˘ch pfiíhod mÛÏe dojít i jin˘m mechanismem. Hypolipidemická léãba tím, Ïe sniÏuje v˘skyt infarktu myokardu, vede ke sníÏení v˘skytu systolické dysfunkce levé komory srdeãní, a tím ke sníÏení v˘skytu arytmií a moÏnosti vniku embolií do mozku z levé komory srdeãní [20]. Agresivní léãba statiny u osob s ICHS mÛÏe tedy zabránit vzniku cerebrovaskulárních pfiíhod, nebo je alespoÀ oddálit. Hypoteticky se uvaÏuje o protizánûtliv˘ch úãincích hypolipidemické léãby, pozitivním ovlivnûní endotelu a oslabení protrombotického pÛsobení.

Léãba statiny pfii diabetes mellitus Pacienti s diabetem 2. typu mají ve srovnání s nediabetick˘mi pacienty pfii jakékoliv úrovni celkového cholesterolu dvojnásobnû aÏ ãtyfinásobnû vy‰‰í riziko ICHS [21]. Podle Haffnera a kol. [22] je kardiovaskulární riziko u diabetikÛ bez ICHS stejnû vysoké jako u nemocn˘ch s ICHS bez diabetu. Tyto v˘sledky byly získány ve studii 1 373 pacientÛ po infarktu myokardu bez diabetu a 1 059 pacientÛ s diabetem 2. typu, ale bez klinick˘ch známek ICHS. Incidence infarktu myokardu byla v prÛbûhu 7 let u diabetikÛ bez anamnézy ICHS stejná jako u pacientÛ po infarktu myokardu bez diabetu [22]. Vysoké riziko diabetu 2. typu zpÛsobuje 2–4krát vy‰‰í mortalitu na kardiovaskulární choroby, tfiikrát vy‰‰í v˘skyt cévních mozkov˘ch pfiíhod, vy‰‰í v˘skyt ischemické choroby tepen dolních konãetin (zvlá‰tû u muÏÛ kufiákÛ) a vy‰‰í v˘skyt diabetické kardiomyopatie a srdeãního selhání oproti nemocn˘m bez diabetu. AÏ 80 % diabetikÛ umírá na aterosklerotické kardiovaskulární onemocnûní. Ateroskleróza postupuje rychleji u diabetikÛ. V˘skyt koronárních pfiíhod je u diabetes mellitus i bez pfiedchozí anamnézy ICHS stejn˘ jako u nemocn˘ch bez diabetu po pfiedchozí koronární pfiíhodû [21]. Abnormality lipidÛ u diabetikÛ jsou charakterizovány sníÏením HDL cholesterolu a zv˘‰ením triglyceridÛ, pfiiãemÏ hodnoty celkového a LDL cholesterolu se neli‰í od hodnot v populaci. Úãinek léãby statiny je v‰ak u diabetikÛ

Tab. 7 HYPOLIPIDEMICKÁ LÉâBA V SEKUNDÁRNù PREVENTIVNÍCH STUDIÍCH ICHS A P¤ÍTOMNOST DIABETU diabetes mellitus +

riziko ICHS

0 diabetes mellitus

statinové studie

170

studie 4S [1]

-55 %

-32 %

studie CARE [4]

-25 %

-23 %

studie LIPID [6]

-22 %

-24 %


s ICHS buì stejn˘, nebo vût‰í neÏli u nediabetikÛ s ICHS (tab. 7). Uvedené studie ukazují, Ïe léãba statiny vede ke stejnému sníÏení koronárního rizika u nemocn˘ch s diabetem jako u nemocn˘ch bez tohoto rizika. Studie Heart Protection Study [23] zahrnovala 20 536 nemocn˘ch, z ãehoÏ 5 963 pacientÛ mûlo diabetes mellitus typu 2 nebo 1. Ve studii byli nemocní s ICHS i bez ní. Incidence koronárních pfiíhod u 2 912 diabetikÛ bez ICHS ãi jiné klinicky manifestní formy aterosklerózy byla zhruba o 25 % niÏ‰í u nemocn˘ch léãen˘ch 40 mg simvastatinu oproti placebové skupinû. Po úpravû v˘sledkÛ vzhledem k dodrÏování léãebného reÏimu byl simvastatinem sníÏen v˘skyt koronárních pfiíhod o jednu tfietinu. PfiibliÏnû 5 let léãby simvastatinem v dávce 40 mg zabránilo koronárním pfiíhodám, cévním mozkov˘m pfiíhodám nebo jin˘m vaskulárním pfiíhodám u 70 z 1 000 pacientÛ s diabetem ve vûku 40 let a více. Lze konstatovat obecnû, Ïe léãba statiny u diabetikÛ sníÏí jejich kardiovaskulární riziko na úroveÀ stejnû star˘ch osob bez diabetu. Dosavadní v˘sledky vedly autory americk˘ch doporuãení k tomu, Ïe i u diabetikÛ doporuãují statiny jako léky první volby [24]. Nicménû i nízká koncentrace HDL cholesterolu je povaÏována za v˘znamné riziko.

Cílová koncentrace LDL cholesterolu u ICHS nebo jin˘ch klinicky zjevn˘ch forem aterosklerózy a u diabetu podle doporuãení NCEP III z roku 2001 [21] Cílovou koncentrací LDL cholesterolu u ICHS nebo jin˘ch klinicky zjevn˘ch forem aterosklerózy a u diabetikÛ jsou hodnoty <2,6 mmol/l. Podle evropsk˘ch doporuãení je cílem léãby u ICHS dosaÏení koncentrací celkového cholesterolu <4,5 mmol/l a LDL cholesterolu <2,5 mmol/l. U vût‰iny pacientÛ je pro dosaÏení koncentrace LDL cholesterolu pod 2,5 mmol/l zapotfiebí zahájit farmakologickou léãbu. Proto je k dosaÏení léãebného cíle moÏné zahájit léãbu hypolipidemiky soubûÏnû s reÏimov˘mi opatfieními. Tato doporuãení se shodují s ãesk˘mi doporuãeními uvefiejnûn˘mi o nûkolik mûsícÛ dfiíve [25] v tom, Ïe nemocné s diabetem povaÏují i bez zjevného kardiovaskulárního onemocnûní za stejnû rizikové jako nemocné s klinick˘mi známkami ICHS. Dfiívûj‰í doporuãení âeské spoleãnosti pro aterosklerózu z roku 1997 [26] jiÏ stanovila obdobné cílové hodnoty LDL cholesterolu v sekundární prevenci ICHS, které ãinily ≤2,5 mmol/l. Tyto cílové hodnoty LDL cholesterolu odpovídají souãasn˘m poÏadavkÛm.

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 171

14 • 2 • 2004

Kdy zahájit hypolipidemickou léãbu u nemocn˘ch s ICHS? Jedinou velkou prospektivní studií sledující vliv ãasné agresivní hypolipidemické léãby byla studie MIRACL [28]. Bûhem 4mûsíãní doby byl kumulativní v˘skyt ischemick˘ch pfiíhod sníÏen léãbou vysokou dávkou atorvastatinu (80 mg) o 16 % (relativní riziko 0,84, 14,8 % versus 17,4 %, p = 0,048). Hlavní úãinek léãby pfiedstavovalo 26% sníÏení v˘skytu zhor‰ující se anginy pectoris s nov˘mi objektivními známkami ischémie vyÏadujícími urgentní pfiijetí do nemocnice (6,2 % vs 8,4 %, RR 0,74, p = 0,02 [28]). V˘znamné bylo téÏ sníÏení v˘skytu nefatálních cévních mozkov˘ch pfiíhod bûhem této krátké doby o 50 % (0,8 % vs 1,6 %, p = 0,045, n 22 vs 9, byÈ absolutní poãet cévních mozkov˘ch pfiíhod nebyl velk˘) [28]. Dal‰í argument pro ãasné zahájení hypolipidemické léãby u nemocn˘ch s akutním infarktem myokardu pfiedstavují data ·védského registru koronární péãe (Swedish Register of Cardiac Intensive Care – Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Admissions – RIKS-HIA) [29]. Registr poskytuje v souãasnosti informace z 58 ‰védsk˘ch nemocnic v letech 1995–1998. Registr zahrnul 14 071 nemocn˘ch s akutním infarktem myokardu bez statinÛ a 5 528 nemocn˘ch léãen˘ch statiny. Statiny tedy bylo léãeno 39,3 % nemocn˘ch. Data registru demonstrovala podstatnû niÏ‰í mortalitu nemocn˘ch, u nichÏ byla ãasnû po akutním infarktu myokardu zahájena léãba statiny. Po jednom roce byla nekorigovaná úmrtnost 9,3 % (1 309 úmrtí) ve skupinû bez statinÛ a 4,0 % (219 úmrtí) ve skupinû léãené statiny. Po regresní anal˘ze zohledÀující zkreslující ãinitele bylo zji‰tûno, Ïe ãasné zahájení léãby

Tab. 8 PROGRAM CHAMP hypolipidemická léãba

cílová hodnota LDL cholesterolu <2,6 mmol/l

pfied programem

10 %

6%

po zavedení programu

86 %

58 %

statiny bûhem hospitalizace je spojeno s poklesem jednoroãní úmrtnosti o 25 % (p = 0,001) u pacientÛ, ktefií byli hospitalizováni pro akutní infarkt myokardu a doÏili se propu‰tûní z nemocnice [29]. SníÏení úmrtnosti vlivem statinÛ nastalo bez ohledu na pohlaví, anamnézu diabetes mellitus, pfiedchozí infarkt myokardu, chronické srdeãní selhání, infarkt s elevací úseku ST nebo bez ní, léãbu diuretiky, β-blokátory a antikoagulancii [29]. Data tohoto ‰védského registru ukazují na souboru 19 599 nemocn˘ch po akutním infarktu myokardu v˘znam ãasné léãby statiny. Zahájení léãby jiÏ bûhem hospitalizace má fiadu v˘hod. V dobû, kdy nemocn˘ i jeho rodina se soustfiedí na kardiovaskulární riziko nemocného, posiluje zahájení hypolipidemické léãby vûdomí pacientÛ i jejich rodinn˘ch pfiíslu‰níkÛ o nutnosti takové léãby [30]. Nemocné lze bûhem hospitalizace snadno pfiesvûdãit o nutnosti hypolipidemické terapie a lze je téÏ snadno motivovat. Zlep‰ení hypolipidemické a ostatní farmakologické léãby bylo provázeno v˘znamn˘m sníÏením koronárních pfiíhod. Zajímav˘ byl program CHAMP (Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program) provádûn˘ v univerzitní nemocnici v Los Angeles [30]. Cílem programu bylo zahájení sekundárnû preventivní léãby vãetnû hypolipidemické léãby bûhem hospitalizace Pfied zahájením programu bylo jen 6 % nemocn˘ch s ICHS propu‰tûno z nemocnice s hypolipidemickou léãbou, po zavedení programu CHAMP bylo pln˘ch 86 % pacientÛ s ICHS propu‰tûno z nemocnice s hypolipidemickou léãbou [30] (tab. 8). Z tab. 8 je vidût v˘razn˘ vzestup poãtu nemocn˘ch po infarktu myokardu léãen˘ch hypolipidemickou léãbou. Cílové hodnoty LDL cholesterolu <2,6 mmol/l dosáhlo v 1. roce po propu‰tûní 58 % nemocn˘ch, oproti pouze 6 % pfied zahájením programu CHAMP.

V téÏe dobû v˘skyt úmrtí a nefatálního infarktu myokardu poklesl z dfiívûj‰ích 14,8 % na 7,3 % (p <0,01) [31]. Autofii programu CHAMP zjistili, Ïe k hypolipidemické léãbû adherovalo po 2 letech 77 % nemocn˘ch, pakliÏe byla zahájena v nemocnici, oproti jen 40 %, pokud byla zahájena pozdûji v ambulancích lékafiÛ [31]. Zajímavé jsou i v˘sledky anal˘zy studie PRISM [32]. Studie PRISM sledovala u nemocn˘ch s bolestí na hrudi v pfiedchozích 24 hodinách a prokázanou koronární nemocí vliv léãby antagonistou destiãkov˘ch receptorÛ II b/IIIa tirofibanem. Z celého souboru 3 232 nemocn˘ch mûli autofii k dispozici data o léãbû statiny u 1 616 nemocn˘ch. Pacienti, ktefií byli léãeni statiny po 6 mûsícÛ pfied vznikem akutního koronárního syndromu, mûli daleko pfiíznivûj‰í prÛbûh oproti nemocn˘m neléãen˘m statiny – riziko úmrtí a infarktu myokardu bylo sníÏeno o pln˘ch 51 % v prvních 30 dnech sledování (relativní riziko 0,49, 95% CI 0,21–0,86, p = 0,004) [32]. Neménû zajímavé bylo zji‰tûní, Ïe pfieru‰ení léãby statiny po pfiijetí do nemocnice v˘raznû zv˘‰ilo riziko úmrtí nebo infarktu myokardu – relativní riziko 2,93, 95% CI 1,64–6,27, p = 0,005), pozorované v prv˘ch 30 dnech po pfiijetí do nemocnice [32]. Nepfiízniv˘ úãinek pfieru‰ení byl pozorován jiÏ v prvém t˘dnu po vzniku symptomÛ a nezávisel na koncentraci celkového cholesterolu. V multifaktoriální anal˘ze autofii prokázali, Ïe pouze zv˘‰ení troponinÛ, zmûny úseku ST a léãba statiny tvofiily nezávislé prediktory prognózy nemocn˘ch s akutním koronárním syndromem v následujících 30 dnech. Podle Marona a kol. [33] lze tyto v˘sledky vysvûtlit protizánûtliv˘m lokálním i celkov˘m pÛsobením statinÛ. Existuje i fiada dal‰ích údajÛ uveden˘ch na jiném místû dokládajících nutnost zahájení léãby statiny u v‰ech nemocn˘ch s ICHS pfii potvrzení této diagnózy [34,35,36].


Také poslední guidelines âeské kardiologické spoleãnosti o diagnostice a léãbû akutního infarktu myokardu doporuãují podávat statiny v‰em nemocn˘m s pfiíjmovou koncentrací LDL cholesterolu >2,6 mmol/l [27]. Zda má b˘t zahájena léãba statiny v akutní fázi akutního infarktu bez ohledu na hladinu lipidÛ, je ménû jasné, i kdyÏ fiada autorÛ se pfiiklání k léãbû u v‰ech nemocn˘ch s ICHS vzhledem k pravdûpodobnému protizánûtlivému pÛsobení statinÛ nejen celkovû, ale hlavnû i lokálnû v místû ateromatózních plátÛ.

Tab. 9 HLADINY CELKOVÉHO CHOLESTEROLU A LÉâBA HYPOLIPIDEMIKY U NEMOCN¯CH PO INFARKTU MYOKARDU A/NEBO PO REVASKULARIZACI MYOKARDU V ROCE 1999 A 1995 Celkov˘ cholesterol (mmol/l)

≤5,20

5,21–6,20

6,21–7,0

>7,0

hypolipidemika 1999–2000

54,5 %

41,8 %

44,6 %

35,9 %

hypolipidemika 1995

7,8 %

11,4 %

14,4 %

16,5 %


171

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 172

14 • 2 • 2004


V˘voj léãby ICHS hypolipidemiky, a zvlá‰tû statiny, v âeské republice

172

V roce 1995 bylo léãeno hypolipidemiky v âeské republice jen 12,5 % nemocn˘ch po infarktu myokardu, za 4 roky to jiÏ bylo 47,8 % nemocn˘ch (p <0,001) [37,38]. Ná‰ soubor v roce 1999/2000 zahrnuje 1 400 nemocn˘ch po infarktu myokardu a/nebo revaskularizaci myokardu. Tab. 9 ukazuje v˘skyt hypolipidemické farmakoterapie v jednotliv˘ch skupinách nemocn˘ch fiazen˘ch podle v˘‰e celkového cholesterolu obdobnû jako pfied 4 lety. V roce 1995 existovali i nemocní, ktefií nedostávali hypolipidemickou farmakoterapii pfii koncentraci celkového cholesterolu >7,0 mmol/l. Ani skladba hypolipidemik neodpovídala souãasn˘m trendÛm a v léãbû drtivû pfievaÏovaly fibráty. V˘skyt normálních hodnot celkového cholesterolu u ICHS v˘raznû a v˘znamnû stoupl v roce 1999. Zatímco v roce 1995 jen 21,4 % muÏÛ a 15,4 % Ïen mûlo celkov˘ cholesterol 5,2 mmol/l a niÏ‰í (nyní jsou Ïádoucí hodnoty celkového cholesterolu <5 mmol/l), v roce 1999 procento nemocn˘ch s hladinou celkového cholesterolu 5,2 mmol/l a niÏ‰í stouplo statisticky v˘znamnû (p <0,001) na 47,5 %. Tento v˘sledek byl pochopitelnû primárnû zpÛsoben daleko ãastûj‰ím pouÏíváním farmakologické léãby hyperlipidémií. V roce 1995 bylo léãeno hypolipidemiky jen 12,5 % nemocn˘ch, za 4 roky to jiÏ bylo 47,8 % nemocn˘ch (p <0,001) [37,38]. Zmûnila se i skladba pouÏívan˘ch hypolipidemik. Statiny tvofiily v roce 1995 jen 7,5 % v‰ech hypolipidemik uÏívan˘ch u nemocn˘ch po infarktu myokardu [38], v roce 1999 [37] uÏívalo statiny jiÏ pln˘ch 81,8 % nemocn˘ch po infarktu myokardu. Procento fibrátÛ pokleslo z pÛvodních 89,5 % v‰ech hypolipidemik v roce 1995 na 17,5 % v roce 1999. Zdaleka je‰tû není dosaÏeno optimální situace. I kdyÏ hypolipidemiky je nyní léãena prakticky polovina nemocn˘ch, pouze polovina nemocn˘ch dosahuje cílov˘ch hodnot celkového cholesterolu. Podávají se namnoze nízké dávky statinÛ neumoÏÀující dosaÏení cílov˘ch hodnot LDL cholesterolu. Statiny se ménû pouÏívají v léãbû star‰ích nemocn˘ch po infarktu myokardu, i kdyÏ jsou i v této kategorii nemocn˘ch úãinné. V˘skyt obezity v na‰em souboru 1 400 nemocn˘ch po infarktu myokardu a/nebo po revaskularizaci myokardu pozorovan˘ v letech 1999–2000 byl rovnûÏ vysok˘ a ãinil 26,3 % u muÏÛ a 34,0 % u Ïen [37]. Nadváhu (BMI >26) vykazuje naprostá vût‰ina na‰ich nemocn˘ch – 79,7 % muÏÛ a 75,9 % Ïen. Nadváhu v‰ak vykazuje


Tab. 10 P¤EHLED HLÁ·EN¯CH FATÁLNÍCH RABDOMYOL¯Z V USA [44] statin

fatální rabdomyol˘zy

poãet preskripcí

pomûr na milion receptÛ

atorvastatin

6

140 milionÛ

0,04

fluvastatin

0

37 milionÛ

0

lovastatin

19

81 milionÛ

0,19

pravastatin

3

99 milionÛ

0,04

simvastatin

14

116 milionÛ

0,04

cerivastatin

73

9 milionÛ

3,16

i velká ãást nemocn˘ch po infarktu myokardu v Evropû, jak ukazují data EUROASPIRE I a II [39]. Zlep‰ení kardiovaskulární farmakoterapie vyplyne je‰tû lépe ze srovnání s daty v roce 1991. V roce 1991 bylo léãeno hypolipidemiky jen 0,5 % nemocn˘ch po infarktu myokardu [40]. BohuÏel v‰ak u nemocn˘ch po infarktu myokardu jsou ãasto pfiítomny nadváha a otylost podobnû jako Evropû a pfiekvapivá je nedostateãná kontrola hypertenze. V Evropû se prÛmûrnû léãí více nemocn˘ch hypolipidemiky neÏli u nás (61 % vs 47,8 % v âR, nejvíce v Holandsku – pfies 70 %). Situace v USA v‰ak není lep‰í. Údaje z USA zahrnující 138 001 nemocn˘ch po akutním infarktu myokardu propu‰tûn˘ch z 1 470 nemocnic v USA bûhem roku 1998–1999 ukazují, Ïe jen 31,7 % nemocn˘m byla pfiedepsána hypolipidemická léãba [41].

NeÏádoucí úãinky statinÛ Zhor‰ení hladin jaterních enzymÛ opûtovnû zji‰tûné je velice raritní a jeho v˘skyt se pohybuje kolem 0,5 % ve statiny léãen˘ch skupinách, oproti 0,2–0,3 % v placebem léãen˘ch skupinách [42]. Nejv˘znamnûj‰ím, ale vzácn˘m neÏádoucím úãinkem je myositis a rabdomyol˘za [43]. Tab. 10 uvádí pfiehled hlá‰en˘ch fatálních rabdomyol˘z v USA [44]. Jedinou v˘jimkou nízkého v˘skytu myositid pfii léãbû statiny byl cerivastatin, kde v˘skyt fatálních rabdomyol˘z byl 20–50krát vy‰‰í neÏli po ostatních statinech. Cerivastatin byl proto staÏen z praxe. Po fluvastatinu se nevyskytla ani jedna fatální rabdomyol˘za. Poãet nefatálních rabdomyol˘z byl pochopitelnû vy‰‰í; podle Thompsona a kol. [45] ãinil v˘skyt rabdomyol˘z v letech od 1. 1.1990 do 31. 3. 2002 ve svûtû 3 339, z nichÏ bylo smrteln˘ch 7,6 % (tj. 260, pfiiãemÏ po cerivastatinu to bylo kolem 100 zemfiel˘ch). Riziko myopatie se zvy‰uje, pokud dochází k inhibici metabolismu statinÛ, ke které vede kombinace statinÛ nebo fibrátÛ s léãivy, která inhibují enzymatick˘ systém cytochromu P-450, zejména izoformu CYP 3A4. Inhibice

metabolismu CYP 3A4 totiÏ zvy‰uje plazmatické koncentrace statinÛ nebo fibrátÛ. Tab. 11 ukazuje seznam léãiv zvy‰ujících riziko myopatie provázející léãbu statiny. Monitorace neÏádoucích úãinkÛ podle ACC/AHA/NHLBI [46] vyÏaduje stanovit CPK pfied zahájením léãby, vzhledem k tomu, Ïe k myopatii predisponuje hypotyreóza, je tfieba u symptomatick˘ch pacientÛ stanovit TSH. Rutinní sledování CPK se nedoporuãuje. Informovat pacienty je nezbytné. Léãba se má pfieru‰it pfii v˘skytu symptomÛ a hladinû CPK vy‰‰í neÏ desateronásobek horního limitu normy. Pfii vzniku potíÏí a zv˘‰ení hladin CPK mezi trojnásobkem a desateronásobkem pak sledovat CPK kaÏd˘ t˘den. Myopatie se v‰ak nevyskytuje pouze u ojedinûl˘ch nemocn˘ch léãen˘ch statiny, ale vyskytuje se i pfii léãbû fibráty [46]. Riziko myopatie je dokonce pfii léãbû fibráty vy‰‰í. Relativní riziko myopatie ãiní pro fibráty 42,6 a pro statiny jen 7,6 [47].

Léãba kombinované hyperlipidémie V terapii kombinované hyperlipidémie se postupuje následovnû:

Tab. 11 LÉâIVA ZVY·UJÍCÍ RIZIKO MYOPATIE PROVÁZEJÍCÍ LÉâBU STATINY ciclosporin fibráty, pfiedev‰ím gemfibrozil azolová antimykotika: itraconazol, ketoconazol makrolidová antibiotika inhibitory proteáz kortikosteroidy verapamil diltiazem niacin fluoxetin vût‰í mnoÏství grapefruitové ‰Èávy protivirová léãiva, napfi. ritonavir

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 173

14 • 2 • 2004

Tab. 12 P¤EHLED STATINÒ léãivo

fluvastatin

lovastatin

pravastatin

simvastatin

atorvastatin

maximální dávka

80 mg

80 mg

40 mg

80 mg

80 mg

proléãivo

ne

ano

ne

ano

ne (aktivní metabolity)

lipofilita

hydrofilní

lipofilní

hydrofilní

lipofilní

lipofilní

CYP 2C9

CYP 3A4

sulfatace

CYP 3A4

CYP 3A4

zv˘‰ená koncentrace pfii podání inhibitorÛ

ano

ano

ne

ano

ano

Pfiehled statinÛ

– dominuje-li zv˘‰ení koncentrace LDL cholesterolu a koncentrace triglyceridÛ je <4,0 mmol/l, jsou statiny léky volby; – dominuje-li zv˘‰ení koncentrace triglyceridÛ a eventuálnû niÏ‰í koncentrace HDL cholesterolu, podávají se fibráty; – u nemocn˘ch s tûÏ‰í formou kombinované hyperlipidémie je kombinace statinu a fibrátu vhodná. Ze statinÛ je vhodn˘ fluvastatin vykazující minimální v˘skyt rabdomyol˘zy a z fibrátÛ fenofibrát [48,49] nebo bezafibrát, nikoliv v‰ak gemfibrozil. Pryskyfiice mohou zvy‰ovat koncentraci triglyceridÛ a vyvolat hypertriglyceridémii, proto jsou u kombinované hyperlipidémie ménû vhodné. Vhodn˘m léãivem bude ezetimib – zatím není dostupn˘ na na‰em trhu.

Tab. 12 ukazuje farmakokinetické vlastnosti statinÛ [50]. Rosuvastatin je nov˘ velice úãinn˘ statin, kter˘ se má leto‰ního roku (2004) objevit na na‰em trhu. SniÏuje LDL cholesterol aÏ o 63 %. Studie STELLAR porovnávala rÛzné dávky rosuvastatinu s rÛzn˘mi dávkami atorvastatinu, simvastatinu a pravastatinu. Rosuvastatin má zvy‰ovat HDL cholesterol více neÏ nûkteré jiné statiny. Jednalo se v‰ak jen o 6t˘denní studii. Je kontraindikován u tûÏkého ledvinného selhání a u pacientÛ s aktivním onemocnûním jater. BûÏná poãáteãní dávka je 10 mg (pouÏívá se v rozmezí 10–40 mg). Probíhá celá fiada studií, z nichÏ studie t˘kající se mortality a morbidity (uvádíme je v na‰í práci) by mûly také potvrdit bezpeãnost rosuvastatinu [64].

Stanovení hladin lipidÛ

V˘znam nízkého HDL cholesterolu v léãbû ICHS

U nemocn˘ch s akutním koronárním syndromem je tfieba provést stanovení hladin lipidÛ ihned, nejpozdûji bûhem 24 hodin. LDL cholesterol pozdûji klesá a tento pokles mÛÏe trvat i nûkolik t˘dnÛ. Nevhodn˘ odbûr krve ke stanovení lipidÛ je po prvních 24 hodinách akutního koronárního syndromu aÏ do konce 3. mûsíce, dále po 3 mûsíce po operaci ãi po tûÏkém interkurentním onemocnûní a po 3 t˘dny po ménû závaÏném interkurentním onemocnûní.

Nízká koncentrace HDL cholesterolu je siln˘m nezávisl˘m prognostick˘m faktorem. Nízká koncentrace HDL cholesterolu je definována koncentrací niÏ‰í neÏ 1,0 mmol/l. Nízká koncentrace HDL cholesterolu má nûkolik pfiíãin; nûkteré z nich mají spojitost s inzulinovou rezistencí: hypertriglyceridémie, nadváha a obezita, nedostatek tûlesného pohybu (cviãení zvy‰uje HDL cholesterol) a diabetes mellitus 2. typu [51]. Mezi dal‰í pfiíãiny patfií koufiení cigaret a velmi vysok˘ obsah sacharidÛ ve stra-

vû (více neÏ 60 % kalorického obsahu). Také nûkterá léãiva vedou ke sníÏení HDL cholesterolu. Patfií mezi nû anabolické a gestaãní kortikosteroidy, neselektivní a ãásteãnû téÏ kardioselektivní β-blokátory (nikoliv v‰ak β-blokátory s ISA) a genetické faktory (primární hypoalfalipoproteinémie). Primárnû preventivní studie AFCAPS/ TexCAPS [52] zjistila, Ïe lovastatin zabránil vzniku prvé akutní koronární pfiíhody u muÏÛ i u Ïen s prÛmûrn˘mi hodnotami LDL cholesterolu a nízk˘mi hodnotami HDL cholesterolu. Pacienti nacházející se v nejniÏ‰ích 2 tertilech hodnot HDL cholesterolu v této studii vykazovali z léãby lovastatinem nejvût‰í profit [52]. Je zajímavé, Ïe anal˘za koronarografické studie LCAS se 40 mg fluvastatinu u nemocn˘ch s ICHS demonstrovala, Ïe fluvastatin zpomaloval podstatnû více progresi aterosklerózy u nemocn˘ch s ICHS a HDL cholesterolem <0,9 mmol/l neÏli u nemocn˘ch s HDL cholesterolem >0,9 mmol/l [53]. Léãebn˘m opatfiením je pfiedev‰ím úprava tûlesné hmotnosti a zv˘‰ení tûlesné aktivity u pacientÛ s metabolick˘m syndromem. Pokud je nízká koncentrace HDL cholesterolu spojena s vysokou koncentrací triacylglycerolÛ (2,2 aÏ <5,6 mmol/l), je léãba zamûfiena na dosaÏení cílové koncentrace non-HDL cholesterolu. V úvahu padá kombinace statinu a fibrátu nebo léková forma s fiízen˘m uvolÀováním fluvastati-


mechanismus metabolismu v játrech

Tab. 13 V¯SLEDKY KOMBINACE LÉâBY PRAVASTATINEM + ASA OPROTI PRAVASTATINU SAMOTNÉMU A KOMBINACE LÉâBY PRAVASTATINEM + ASA OPROTI ASA SAMOTNÉ VE STUDIÍCH LIPID [5] A CARE [4] kombinace pravastatin + ASA vs pravastatin

p

kombinace pravastatin + ASA vs ASA

p

LIPID koronární úmrtí

35,6 %

0,002

26,3 %

<0,001

fatální nebo nefatální IM ischemické CMP

28,0 % 26,9 %

0,01 0,16

34,7 % 29,7 %

<0,00 0,008

CARE koronární úmrtí nebo nefatální IM

38,9 %

0,002

26,2 %

0,001

fatální nebo nefatální IM

17,5 %

0,27

20,6 %

0,02

ischemické CMP

51,3 %

0,02

28,9 %

0,13


173

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 174


14 • 2 • 2004

nu (XL) v dávce 80 mg (zvy‰ující HDL cholesterol aÏ o 21 % [54] nebo atorvastatin ve vy‰‰í dávce. Je-li koncentrace triglyceridÛ niÏ‰í neÏ 2,0 mmol/l, hovofiíme o izolované nízké koncentraci HDL cholesterolu. U tûchto nemocn˘ch zvaÏujeme podání léãiv, která koncentraci HDL cholesterolu zvy‰ují (fibráty nebo fluvastatin XL 80 mg nebo vy‰‰í dávka atorvastatinu). Zpráva NCEP III 2001 neuvádí cílové koncentrace HDL cholesterolu. Pomûr celkového cholesterolu/HDL cholesterolu by nemûl pfiesahovat 5 [24]. V˘znam tûlesné aktivity jako souãásti zdravého zpÛsobu Ïivota je zcela nesporn˘ jak z hlediska kontroly hmotnosti, tak z hlediska kontroly glycidového metabolismu i zv˘‰ení HDL cholesterolu. Hladina HDL cholesterolu se zvy‰uje vlivem tûlesného tréninku a je téÏ vy‰‰í pfii mírné spotfiebû alkoholu, zejména pak ãerveného vína.

Aditivní pfiízniv˘ úãinek statinÛ a kyseliny acetylsalicylové (ASA) Nedávná metaanal˘za 5 randomizovan˘ch studií sekundární prevence pravastatinem v dávce 40 mg zahrnuje 73 900 pacientÛ/let [55]. Zámûrem metaanal˘zy bylo zjistit, zda pravastatin a ASA mají aditivní pfiíznivé úãinky. Metaanal˘za se opírala pfiedev‰ím o 2 velké sekundárnû preventivní studie CARE (4) a LIPID [5], které jiÏ byly zmiÀovány v˘‰e. Metaanal˘za ukázala, Ïe pravastatin + ASA sníÏí v˘skyt fatálních infarktÛ myokardu o 31 % více neÏli samotn˘ pravastatin; sníÏení v˘skytu nefatálních infarktÛ myokardu pfii léãbû kombinací pravastatinu a ASA bylo o 26 % vût‰í neÏli pfii léãbû samotn˘m pravastatinem. Ve studii LIPID [5] (9 014 pacientÛ s pfiedchozím infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris) bylo 82,7 % pacientÛ léãeno ASA, ve studii CARE [4] (4 159 nemocn˘ch s pfiedchozím infarktem myokardu) bylo ASA léãeno 83,7 % nemocn˘ch. Dále byly do metaanal˘zy zafiazeny angiografické studie s pravastatinem (REGRESS [56], PLAC I [57] a PLAC II [58], ty v‰ak tvofiily jen 4 % celého souboru nemocn˘ch v metaanal˘ze. V˘sledky této metaanal˘zy, která se opírala hlavnû o v˘sledky studií LIPID a CARE, ukazuje tab. 13. Ve studiích LIPID a CARE bylo sníÏení relativního rizika kombinací pravastatin + ASA vs ASA nápadnû podobné. Dal‰í rozbor této metaanal˘zy ukázal, Ïe kombinace pravastatinu s ASA byla provázena vût‰ím pfiízniv˘m úãinkem, neÏ by ãinil pouh˘ aritmetick˘ souãet úãinku obou látek Ve v‰ech 5 studiích ukázal rozbor, Ïe kombinace pravastatinu s ASA vede k vût‰ímu poklesu fatálních a nefatálních infarktÛ myokardu o 31 % oproti ASA samotné. Kombinace

174


pravastatinu a ASA pak vede k vût‰ímu poklesu fatálních a nefatálních infarktÛ o 26 % oproti léãbû pravastatinem samotn˘m. Metaanal˘za má pochopitelnû svá úskalí. Pacienti nebyli k léãbû ASA randomizováni, byli randomizováni pouze k léãbû pravastatinem, nebo placebem. Jedná se o retrospektivní observaãní anal˘zu. Nicménû v˘sledky jsou zajímavé a budeme oãekávat dal‰í rozbory jin˘ch statinov˘ch studií v podobném smyslu.

Porovnání intenzivního sníÏení lipidÛ se stfiednû velk˘m sníÏením lipidÛ statiny u nemocn˘ch s akutním koronárním syndromem V leto‰ním roce byly uvefiejnûny 2 studie zab˘vající se touto otázkou – studie PROVE-IT a studie REVERSAL Studie PROVE-IT IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) [59] byla 24mûsíãní randomizovanou, dvojitû slepou, paralelní studií, porovnávající standardní léãbu pravastatinem v dávce 40 mg u pacientÛ s LDL cholesterolem >3,2 mmol/l a intenzivní léãbu 80 mg atorvastatinu u 4 162 hospitalizovan˘ch nemocn˘ch s akutním koronárním syndromem (akutním infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris). Medián LDL cholesterolu dosaÏeného bûhem léãby ãinil 2,46 mmol/l pfii léãbû pravastatinem a 1,60 mmol/l pfii léãbû vysokou dávkou atorvastatinu. Intenzivní léãba 80 mg atorvastatinu vedla k v˘znamnému sníÏení relativního rizika kombinovaného cíle (celková mortalita, nestabilní AP, revaskularizace myokardu, cévní mozková pfiíhoda) o 16 % (p = 0,005). SníÏení LDL cholesterolu pfii léãbû 80 mg atorvastatinu bylo o 32 % vût‰í neÏli pfii léãbû 40 mg pravastatinu. Studie REVERSAL [60] pak porovnala vliv intenzivní léãby 80 mg atorvastatinu se standardní léãbou 40 mg pravastatinu na progresi koronární aterosklerózy hodnocenou intrakoronárním dopplerem. Studie REVERSAL zjistila, Ïe zatímco intenzivní léãba 80 mg atorvastatinu zastavila progresi koronární aterosklerózy, 40 mg pravastatinu progresi ovlivnilo minimálnû. Obû studie tedy shodnû ukazují, Ïe intenzivní léãba je v˘hodnûj‰í neÏli léãba standardními dávkami pravastatinu. V klinické praxi pak existují ãetní nemocní s ICHS, ktefií buì nejsou vÛbec léãeni statiny, nebo jsou léãeni nejniÏ‰ími dávkami statinÛ. Studie ALLIANCE (Aggressive LipidLowering Initiation Abates New Cardiac Events) [52] byla populaãní, otevfienou, randomizovanou studií zahrnující 2 443 nemocn˘ch ve vûku 18–75 let. Jedná se o sekundárnû preventivní studii. V této studii, zatím jen pfiednesené na kongresu American College of

Cardiology v New Orleans v bfieznu 2004, byla porovnána obvyklá zdravotnická péãe, která mohla zahrnovat léãbu statiny vãetnû atorvastainu, s intenzivní léãbou atorvastatinem s cílem dosáhnout koncentrace LDL cholesterolu 2,06 a niÏ‰í ve skupinû léãené atorvastatinem. V˘sledky studie ukázaly sníÏení v˘skytu kombinovaného cíle (srdeãní úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková pfiíhoda) o 17 % (p <0,001) intenzivní léãbou atorvastatinem za 52 mûsícÛ po randomizaci. Riziko nefatálního infarktu myokardu bylo sníÏeno intenzivní léãbou atorvastatinem dokonce o 47 % oproti bûÏnû léãené skupinû. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ se neli‰il mezi obûma porovnávan˘mi skupinami. V˘sledky v‰ech tûchto 3 studií svûdãí ve prospûch intenzivní léãby statiny, konkrétnû atorvastatinem. Tyto studie mohou znamenat v˘razné zlep‰ení léãby koronární nemoci, povedou nejen ke zlep‰ení hypolipidemické léãby, ale také zv˘‰í náklady na léãbu statiny.

Nûkteré dosud probíhající studie se statiny [51] Studie u akutních koronárních syndromÛ A to Z studie (Aggrastat to Zocor) v iniciální fázi A zkoumá úãinek inhibitoru destiãkov˘ch receptorÛ GP II./IIIa tirofibanu (Aggrastat) + nefrakcionovaného heparinu nebo nízkomolekulárního heparinu. Pozdûj‰í Z ãást studie bude randomizovat 4 500 nemocn˘ch s akutním koronárním syndromem bez v˘raznûji zv˘‰eného cholesterolu na skupinu léãenou vysokou dávkou simvastatinu (40 mg dennû po 30 dní, poté 80 mg dennû) a na skupinu nemocn˘ch léãenou nejprve placebem po 1 mûsíc, a poté simvastatinem v dávce 20 mg dennû. Primárním cílem studie je kombinovan˘ cíl: kardiovaskulární úmrtí + infarkt myokardu + dal‰í hospitalizace pro akutní koronární syndrom + cévní mozková pfiíhoda. Studie PACT zahrnuje 10 000 nemocn˘ch s akutním koronárním syndromem, ktefií budou léãeni buì pravastatinem, nebo placebem, pfiiãemÏ léãba bude zahájena v prvních 24 hodinách pfiijetí nemocného a bude trvat 1 mûsíc. Do studie budou zavzati v‰ichni nemocní bez ohledu na hodnoty celkového cholesterolu. Studie u diabetes mellitus Studie ASPEN (The Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in NIDDM). Studie ASPEN je dvojitû slepá, randomizovaná, paralelní studie 2 421 pacientÛ s diabetes mellitus 2. typu (vûk 40–75 let), která porovná léãbu 10 mg atorvastatinu s léãbou placebem u pacientÛ po infark-

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 175

14 • 2 • 2004

Studie sledující vliv agresivní léãby statiny Studie TNT (Treating to New Target) pfiedstavuje randomizovanou, dvojitû slepou studii s paralelními skupinami u 10 000 pacientÛ s ICHS, vûkové skupiny 35–75 let. Cílem studie je zjistit, zda sníÏení LDL cholesterolu na hodnoty 1,9 mmol/l (hodnoty niÏ‰í, neÏli jsou uvedeny v americk˘ch NCEP III doporuãeních) vede k vût‰ímu poklesu koronárních pfiíhod neÏli sníÏení LDL cholesterolu na hodnoty 2,6 mmol/l. Do studie jsou zafiazeni nemocní s LDL cholesterolem <3,4 mmol/l. Studie porovnává léãbu 80 mg atorvastatinu a 10 mg atorvastatinu, má trvat 5 let a její ukonãení se pfiedpokládá po dosaÏení 750 koronárních pfiíhod. Oãekávané zakonãení studie je v roce 2005. Studie IDEAL (The Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering) je otevfiená, randomizovaná studie, která má zahrnout kolem 8 888 muÏÛ a Ïen mlad‰ích 80 let, dfiíve hospitalizovan˘ch pro akutní infarkt myokardu nebo s anamnézou infarktu myokardu. Pacienti budou randomizováni na skupinu léãenou 80 mg atorvastatinu a na skupinu léãenou 20 mg simvastatinu, titrovan˘mi na 40 mg dennû, pokud celkov˘ cholesterol bude vy‰‰í neÏ 5 mmol/l. Studie probíhá ve Skandináviii a v Holandsku a má trvat 5,5 roku. Dokonãení se oãekává v roce 2005.

Studie SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine), známá téÏ jako Heart Protection II Study, je britskou randomizovanou studií u pacientÛ po infarktu myokardu. Studie má zjistit úãinek vût‰ího sníÏení cholesterolu na koronární riziko a úãinek sníÏení homocysteinu. SníÏení cholesterolu se dosahuje buì 20, nebo 80 mg simvastatinu, sníÏení homocysteinu kyselinou listovou. Studie bude provedena u pfiibliÏnû 12 000 osob sledovan˘ch 5 let a má sníÏit redukci ICHS o 15–20 %. V˘sledky se oãekávají v letech 2004–2005. Studie sledující v˘znam léãby statiny u nemocn˘ch s vysokou hs-CRP Studie JUPITER je dvojitû slepá studie, která randomizuje 15 000 pacientÛ s vysokou hodnotou hs-CRP a nízkou hodnotou LDL (<3,4 mmol/l) na léãbu 20 mg rosuvastatinu, nebo léãbu placebem. Cílem této studie je zjistit, zda se indikace léãby statiny neroz‰ífií i na pacienty s vysok˘mi koncentracemi hs-CRP, i kdyÏ budou mít normální nebo minimálnû zv˘‰en˘ LDL cholesterol. Studie AURORA zahrnuje 2 700 pacientÛ s terminálním ledvinn˘m selháním léãen˘m chronickou hemodial˘zou. Cílem studie je zjistit, zda léãba 10 mg rosuvastatinu vede ke sníÏení mortality tûchto nemocn˘ch. Studie CORONA zahrnuje 4 950 pacientÛ s chronick˘m srdeãním selháním stadia NYHA II–IV ischemické etiologie. Cílem studie je zjistit, zda léãba 10 mg rosuvastatinu vede oproti placebu ke sníÏení mortality a kardiovaskulárních pfiíhod u nemocn˘ch chronick˘m srdeãním selháním standardnû léãen˘m. Studie GISSI-HF zahrnuje 7 000 pacientÛ s chronick˘m srdeãním selháním jakékoliv etiologie. Cílem studie je zjistit, zda léãba 20 mg rosuvastatinu mÛÏe vést u nemocn˘ch s chronick˘m srdeãním selháním ke zlep‰ení mortality a morbidity.

Závûr Závûrem je tfieba zdÛraznit, Ïe poznatky velk˘ch randomizovan˘ch prospektivních studií, jin˘mi slovy poznatky medicíny opírající se o dÛkazy (evidence-based medicine) jednoznaãnû ukazují, Ïe nejvût‰í zisk z léãby statiny byl zji‰tûn v sekundární prevenci ICHS a v léãbû diabetu 2. typu i bez ICHS. Ve svém pfiehledu jsem zdÛraznil, Ïe u pacientÛ s akutním koronárním syndromem by mûla b˘t jiÏ v nemocnici zahájena trvalá léãby statiny. Klinická praxe i v nejvyspûlej‰ích státech zaostává za vûdeck˘mi poznatky uveden˘mi v na‰em pfiehledu. Národní registr infarktÛ myokardu v USA zjistil, Ïe jen 31,7 % nemocn˘ch s akutním infarktem myokardu je propu‰tûno z nemocnic v USA s pfiedpisem statinu [61].

Je jistû potû‰itelné, Ïe podle na‰í anal˘zy bylo hypolipidemiky pfiedev‰ím statiny léãeno v âeské republice v roce 2000 47 % nemocn˘ch po infarktu myokardu [62]. V zemích západní Evropy je léãeno statiny kolem 60 % nemocn˘ch po infarktu myokardu. Nicménû ani tento stav není uspokojiv˘, protoÏe cílov˘ch hodnot LDL cholesterolu niÏ‰ích neÏ 2,5 mmol/l se dosahuje jen u men‰iny nemocn˘ch. Nedostateãná adherence k nefarmakologické léãbû (redukce tûlesné hmotnosti) a nízké dávky statinÛ jsou hlavními pfiíãinami neuspokojivé kontroly dyslipidémie u nemocn˘ch po infarktu myokardu. Nûkdy ale jsou léãeni statiny nemocní s nízk˘m rizikem a naopak nejvíce rizikoví nemocní statiny nedostávají. Potvrzuje to právû uvefiejnûná alarmující studie o preskripci statinÛ v Kanadû, provincii Ontario (63). Tato studie ukázala pfiesvûdãivû, Ïe preskripce statinÛ je v provincii Ontario nepfiímo úmûrná rizikovosti pacientÛ. Jin˘mi slovy, ãím vy‰‰í kardiovaskulární riziko (propoãítávané podle pravdûpodobnosti úmrtí v budoucích 3 letech a vûku), tím byla niÏ‰í pravdûpodobnost léãby statiny (sic!) a naopak statiny byli léãeni nejãastûji pacienti s nejniÏ‰ím kardiovaskulárním rizikem [63]. Z uvedeného vypl˘vá, Ïe klinická praxe vyuÏívání léãebného potenciálu statinÛ se musí zlep‰it nejen u nás , ale i v nevyspûlej‰ích zemích.


tu myokardu nebo bez nûho. Studie mûla skonãit v roce 2003. Studie CARDS (The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) je dvojitû slepá, randomizovaná studie 2 840 muÏÛ a Ïen vûkové skupiny 40–75 let s diabetes mellitus 2. typu bez ICHS, která porovnala vliv léãby 10 mg atorvastatinu s léãbou placebem na v˘skyt vût‰ích koronárních pfiíhod a revaskularizací. Do studie byli zafiazeni diabetici s 1 dal‰ím rizikov˘m faktorem ICHS s LDL cholesterolem ≤4,1 mmol/l a triglyceridy ≤6,8 mmol/l. Studie byla pfiedãasnû ukonãena v roce 2003 pro v˘znamn˘ pfiízniv˘ úãinek zji‰tûn˘ ve skupinû léãené atorvastatinem. Studie 4D (The Determination of Cardiovascular Endpoints in NIDDM Dialysis Patients Study) je nûmecká, randomizovaná, dvojitû slepá, paralelní studie zhruba 1 200 pacientÛ s diabetes mellitus 2. typu léãen˘ch renální dial˘zou po dobu <2 let. Do studie jsou zafiazeni nemocní, muÏi i Ïeny, vûkové skupiny 18–80 let s LDL cholesterolem 2,1–5,0 mmol/l a triglyceridy <11,4 mmol/l. Cílem studie je zjistit, zda léãba 20 mg atorvastatinu sníÏí kardiovaskulární mortalitu a nefatální infarkty myokardu více neÏ léãba placebem. Oãekávané zakonãení studie je v roce 2004.

Literatura [1] Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4 444 patients with coronary artery disease (4S). Lancet 1994;344:1383–9. [2] A co-operative trial in the primary prevention of ischaemic heart disease using clofibrate: report from the Committee of Principal Investigators. Br Heart J 1978;40:1069–118. [3] Miettinen TA, Pyörälä K, Olsson AG, et al. Cholesterol-lowering therapy in women and elderly patients with myocardial infarction or angina pectoris. Findings from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1997;96:4211–8. [4] Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335:1001–9. [5] The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349–57. [6] MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 highrisk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002;360:7–22. [7] Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al, on behalf of the PROSPER study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623–30. [8] White CW, Gobel FL, Campeau L, et al and the Post Coronary Artery Bypass Graft Trial Investigators. Effect of an agressive lipid-lowering strategy on progression of atherosclerosis in the left main coronary artery from patients in the Post Coronary Artery Bypass Graft trial. Circulation 2001;104:2660–5.


175

PND_2/04

6.1.2005 20:58

Stránka 176

14 • 2 • 2004


[9] Pitt B, Waters D, Brown WW, et al. Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. Atorvastatin versus Revascularization Treatment Investigators. N Engl J Med 1999;341:70–6. [10] Serruys PW, De Feyter P, Macaya C, et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention. JAMA 2002;287:3215–22. [11] Laufs U, Fata VL, Plutzky J, Liao JK. Up-regulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97:1129–35. [12] Williams JK, Sukhova GK, Herrington DM, Libby P. Pravastatin has cholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. J Am Coll Cardiol 1998;31:684–91. [13] Ridker PM. On evolutionary biology, inflammation, infection, and the causes of atherosclerosis. Editorial. Circulation 2002;105:2–4. [14] Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996;348:1079–82. [15] Ridker P, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Inflammation, pravastatin and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Circulation 1998;98:839–44. [16] Rosenson RS, Brown AS. Statin use in acute coronary syndromes: cellular mechanisms and clinical evidence. Curr Opin Lipidol 2002;13:625–30. [17] Gotto AM Jr, Farmer JA. Pleiotropic effects of statins: do they matter? Curr Opin Lipidol 2001;12:291–4. [18] Furberg CD, Adams HP, Applegate WB, et al. Effect of lovastatin on early carotid atherosclerosis and cardiovascular events. Circulation 1994;90:1679–87. [19] Mercuri M, Bond MG, Sirtori C, et al. Pravastatin reduces carotid intima-media thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolemic Mediterranean population: the Carotid Atherosclerosis Italian Ultrasound Study. Am J Med 1996;101:627–34. [20] Crouse JR, Byington RP, Hoen HM, Furberg CD. Reductase inhibitor monotherapy and stroke prevention. Arch Intern Med 1997;157:1305–10. [21] Pyörälä K, Laakso M, Uusitopa M. Diabetes and atherosclerosis: an epidemiologic view. Diabetes Metab Rev 1997;3:463–524. [22] Haffner MS, Lehto S, Rönnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229–34. [23] Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5 963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005–16. [24] NCEP III - Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–96. [25] Cífková R. a ãlenové spoleãné pracovní skupiny Prevence ischemické choroby srdeãní v dospûlém vûku. Spoleãné doporuãení ãesk˘ch odborn˘ch spoleãností. Cor Vasa 2000,42:K225–K234. [26] âe‰ka R, Cífková R, Poledne R, Rosolová H, So‰ka V, ·imon J, ·obra J, Vaverková H, Widimsk˘ J Jr, Widimsk˘ J sen, Zadák Z. Doporuãení pro diagnostiku a léãbu hyperlipoproteinémií v dospûlosti vypracované v˘borem âeské spoleãností pro aterosklerózu. âas Lék âes 1997;136:257–61. [27] Widimsk˘ P, Janou‰ek S, Vojáãek J. Doporuãení pro diagnostiku a léãbu akutního infarktu (Q typ/s elevacemi ST/s raménkov˘m blokem). Cor Vasa 2002;44, Kardio: K123–K143.

176


[28] Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. for the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL Study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711–8. [29] Stenestrand U, Wallentin L, for the Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RIKS-HIA). Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA 2001;285: 430–6. [30] Fonarow GC, Gawlinski A. Rationale and design of the cardiac hospitalization atherosclerosis management program at the University of California Los Angeles. Am J Cardiol 2000;85:10A–17A. [31] Fonarow GC, Gawlinski A, Maughrabi S, Tillisch JH. Improved treatment of coronary heart disease by implementation of a Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program (CHAMP). Am J Cardiol 2001; 87:819–22. [32] Heeschen Ch, Hamm ChW, Laufs U, et al, on behalf of the Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Investigators. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2002;105:1446–52. [33] Maron DJ, Fazio S, Linton MF. Current perspectives on statins. Circulation 2000; 101:207–13. [34] Muhlestein JB, Horne BD, Bair TL, et al. Usefulness of in-hospital prescription of statin agents after angiographic diagnosis of coronary artery disease in improving continued compliance and reduced mortality. Am J Cardiol 2001;87:257–61. [35] Widimsk˘ J, âe‰ka R. Kdy zahájit hypolipidemickou léãbu u nemocn˘ch s ICHS? Cor Vasa 2002;44:305–7. [36] Widimsk˘ J, âe‰ka R. Hypolipidemická léãba statiny u nemocn˘ch s akutním koronárním syndromem. Kardiofórum 2003;3:9–12. [37] Widimsk˘ J, JuráÀ F, Vanûk P, et al. V˘razné zlep‰ení stavu kardiovaskulární farmakoterapie u nemocn˘ch po infarktu myokardu a/nebo revaskularizaci myokardu v roce 1999/2000 v âeské republice oproti stavu v roce 1995. Cor Vasa 2001;43:34–40. [38] Widimsk˘ J, JuráÀ F, Leisser J, Vanûk P, ·pírek A, Kopal Z, Lánská V. Stav farmakoterapie nemocn˘ch po infarktu myokardu v roce 1995 v âeské republice. Anal˘za více neÏ 1000 nemocn˘ch. Cor Vasa 1996;38:183–91. [39] EUROASPIRE I and EUROASPIRE II Group. Clinical reality of coronary prevention guidelines: a comparison of EUROASPIRE I and II in nine countries. Lancet 2001;357:995–1001. [40] Widimsk˘ J, ·kodová J. Jak˘ je v˘voj kardiovaskulární farmakoterapie nemocn˘ch po infarktu myokardu v posledních letech? Vnitfiní Lék 1997;43:580–3. [41] Fonarow GC, French WJ, Parsons HS, et al.. for the National Registry of Myocardial Infarction 3 Participants. Use of lipid-lowering medications at discharge in patients with acute myocardial infarction. Data from the National Registry of Myocardial Infarction 3. Circulation 2001;103:38–44. [42] Waters D. Statins and safety: applying the results of randomized trials to clinical practice. Am J Cardiol 2003;92:692–5. [43] Widimsk˘ J. Po‰kození svalÛ pfii léãbû inhibitory HMG-CoA reduktázy statiny. Cor Vasa 2003;45:376–86. [44] Staffa JA, Chang J, Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. Letter. N Engl J Med 2002;346:539–40. [45] Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Statinassociated myopathy. JAMA 2003;289: 1681–90. [46] ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Writing committee members. Pasternak RC, Smith SC Jr, Baiery-Merz CN, et al. J Am Coll Cardiol 2002;137:567–72. [47] Gaist D, Garcia-Rodriguez LA, Huerta C, et al. Lipid-lowering drugs and risk of myopathy:

a population-based follow-up study. Epidemiology 2001;12:565–9. [48] Widimsk˘ J, Hulínsk˘ V, BalaÏovjech I, Lánská V. Dlouhodobá léãba kombinované hyperlipidémie kombinací fluvastatinu s fenofibrátem. Vnitfiní Lék 1999;45:2120–6. [49] Widimsk˘ J, Hulínsk˘ V, Lánská V, BalaÏovjech I. Kombinace fluvastatinu s fenofibrátem v léãbû kombinované hyperlipidémie. Cor Vasa 1998;40:1–22. [50] Omar MA, Wilson JP, Cox TS. Rhabdomyolysis and HMG-CoA reductase inhibitors. Ann Pharmacother. 2001;35:1096–107. [51] Gotto AM Jr, Amarenco P, Assmann G, et al. Dyslipidemia and coronary heart disease. The ILIB Handbook for Clinical Practice. New York: International Lipid Information Bureau, 2003:242 s. [52] Isaacson JL, Davidson MH, Hunninghake D, et al. Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Events (ALLIANCE): rationale and design of atorvastatin versus usual care in hypercholesterolemic patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2000;86:250–2. [53] Ballantyne ChM, Herd JA, Ferlic LL, et al. Influence of low HDL on progression of coronary artery disease and response to fluvastatin therapy. Circulation 1999;99:736–43. [54] Ballantyne ChM, Pazzucconi F, Pintó X, et al. Efficacy and tolerability of fluvastatin extended-release delivery system: a pooled analysis. Clinical Therapeutic Research 2001;23: 177–92. [55] Jukema JW, Bruschke AWG, van Boven AJ, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels: the Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995;91:2528–40. [56] Pitt B, Mancini GBJ, Ellis SG, et al. Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. Am J Cardiol 1995;26:1133–9. [57] Crouse JR, Byington RP, Bond MG, et al. Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries (PLAC-II): a clinical trial with atherosclerosis outcome. Am J Cardiol 1995;75:455–9. [58] Hennekens ChH, Sacks FM, Tonkin A, et al. Additive benefits of pravastatin and aspirin to decrease risks of cardiovascular disease. Randomized and observational comparisons of secondary prevention trials and their metaanalyses. Arch Intern Med 2004;164:40–4. [59] Cannon CP, Braunwald E, McCAbe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–504. [60] Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effects of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA 2004;291: 1071–80. [61] Fonarow GC, French WJ, Parsons LS, Sun H, Malmgren JA. Use of lipid-lowering medications at discharge in patients with acute myocardial infarction: data from the National Registry of Myocardial Infarction 3. Circulation 2001;103:38–44. [62] Widimsk˘ J, JuráÀ F, Vanûk P, Omáãka A, Lánská V. V˘razné zlep‰ení stavu kardiovaskulární farmakoterapie u nemocn˘ch po infarktu myokardu /a/nebo revaskularizaci myokardu v roce 1999/2000 v âeské republice oproti stavu v roce 1995. Cor Vasa 2001;43:34–40. [63] Ko DT, Mamdani M, Alter DA. Lipid-lowering therapy with statins in high-risk elderly patients. The treatment-risk paradox. JAMA 2004;291:1864–70. [64] Jones PH, Davidson M, Stein EA, et al, for the STELLAR Study Group. Comparison of the efficiency and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–60.

Statiny v sekundární prevenci ICHS

Recommend Documents