VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV

ÚNOR 2006

ČÍSLO 1

OBEZITA A MIKROALBUMINURIE 1 Doc. MUDr. Miroslav BRNDIAR, CSc., 1prof. MUDr. Jaroslav KAČEROVSKÝ, CSc., 2Jiří KNÍŽEK, kpt. MUDr. Jan M. HORÁČEK, Ph.D., 1nprap. Lucie CHADIMOVÁ, 1prof. MUDr. Ladislav JEBAVÝ, CSc. 1 Univerzita obrany, katedra válečného vnitřního lékařství Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové

1

Souhrn V práci autoři prokázali vztah mezi obezitou a mikroalbuminurií. Hodnota mikroalbuminurie roste statisticky významně v závislosti na hodnotě BMI (výběrový koeficient mnohonásobné korelace R = 0,904). Zároveň byla zjištěna přímá závislost intenzity mikroalbuminurie na růstu glomerulární filtrace (R = 0,837). Obézní nemocný je tedy rizikový nejen z hlediska rozvoje aterosklerózy, ale také z hlediska nefropatologického. Klíčová slova: Mikroalbuminurie; Obezita; Body Mass Index; Ateroskleróza; Rizikové faktory.

Obesity and Microalbuminuria Summary A significant correlation (R = 0,904) between body mass index and microalbuminuria in 21 patients was investigated. A similar correlation between microalbuminuria and glomerular filtration R = 0,837 was found as well. Obesity as an indifferent risk factor of nephropathologic events is presented. Key words: Microalbuminuria; Obesity; Body Mass Index; Atherosclerosis; Risk factors.

Úvod Mikroalbuminurie (Ma) je jednou z izolovaných forem proteinurie ( P), a to formou relativně přesně definovanou jak z hlediska kvalitativního, tak kvantitativního. Bílkoviny v definitivní moči (až na některé makromolekulární bílkovinné komplexy) pocházejí z primární moči. Do ní pronikly z plazmy složitým procesem ultrafiltrace. Za fyziologických podmínek jsou − až na nepatrné množství − resorbovány zpět tubulárními buňkami. Proteiny v moči defini-

tivní jsou tedy tvořeny v převážné míře řadou typů proteinů plazmatických. Z nejobecnějšího patofyziologického pohledu je každá P (a tedy i jedna z jejích forem − Ma) projevem porušené glomerulo-tubulární rovnováhy dané glomerulární filtrací (GF) plazmatických bílkovin do primární moči a schopností tubulárních buněk tyto proteiny v potřebné míře zpracovat do definitivní podoby. Albuminurie je projevem narušené glomerulo-tubulární rovnováhy, pokud jde o GF a tubulární resorpci (TR) albuminu. Celkové množství profiltrovaného albuminu se

2

VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

u zdravého člověka pohybuje kolem 2500 mg/24 h. To se prakticky, až na nepatrná rezidua („normoalbuminurie“), vstřebá zpět tubulárními buňkami (19). Počátkem 80. let minulého století bylo přijato rozdělení albuminurií, které se nejčastěji užívá dosud: normoalbuminurie: 2,5−25 mg/24 h (fyziologická albuminurie), makroalbuminurie: nad 200−250 mg/24 h, mikroalbuminurie: 26−150 mg/24 h (17). Z takto pojatého rozdělení je patrno, že Ma znamená z kvalitativního hlediska přítomnost jen albuminu v moči, z kvantitativního hlediska pak jen určité, definované množství albuminu v moči. Příznak Ma je v současné době velmi intenzívně studován jak z hlediska teoretického, tak z hlediska klinické praxe. Jeho přítomnost lze předpokládat − a dosavadní práce tomu nasvědčují − za všech okolností a stavů, kdy dochází k narušení glomerulární bariéry či dalších částí nefronu, a to již na molekulární úrovni, tj. za situace, kdy současnými morfologickými technikami nemohou být ještě zaregistrovány signifikantní strukturální změny. Mezi tyto situace patří především: porušení náboje glomerulární membrány (GM), hyperperfuze glomerulů, intraglo-merulární hypertenze, iniciální penetrace GM různými makromolekulárními atypickými komplexy, ischémie tubulárních buněk apod. (7, 8, 10, 24, 25).

V klinické praxi byla nejdříve nejpodrobněji rozpracována problematika Ma u nemocných s diagnózou diabetes mellitus (12). U nich její přítomnost signalizuje postižení ledvin nejdříve na úrovni funkční (hyperperfuzí glomerulů), později na úrovni ultramikroskopické (zvýšená depozice glykovaného albuminu do GM) (3). Zkušenosti a podněty získané se studiem Ma u diabetické nefropatie byly ověřovány i u řady dalších chorob a chorobných stavů, kde se v patogenezi změn významnější měrou uplatňují poruchy mikrocirkulace, permeability cévní stěny, možnost ukládání atypických molekulárních komplexů do cévní stěny, podobné metabolické odchylky a další analogické faktory jako u diabetu (12). Fenoménu Ma byla a je právě z těchto důvodů věnována široká pozornost. Zájem se soustřeďuje zvláště na Ma a následující chorobné stavy:

ROČNÍK LXXV, 2006, č. 1

chronickou glomerulonefritidu a jiné nefro

patie (7), hypertenzi (2), poruchy lipidového metabolismu (21), obezitu (21, 28), vystavení organismu námaze, chladu či jiné zátěži (22), ischemickou chorobu srdeční, zvláště dekompenzovanou (12), systémové choroby pojiva (4), obecný rizikový faktor kardiovaskulárních chorob (1).

Vzhledem k tomu, že obezita je jedním prokázaných rizikových faktorů aterosklerózy a některé studie sledující výskyt Ma u obézních jsou rozporuplné, považovali jsme za racionální analyzovat případnou spojitost těchto dvou fenoménů, tj. obezity a Ma. Určujícím stupněm obezity byl body mass index (BMI).

Materiál a metodika Do sestavy bylo zařazeno 21 sledovaných, 10 žen a 11 mužů průměrného věku 39,71 let (28−52). Šlo o pacienty vyšetřované nejdříve ambulantně, nemocní s BMI > 40 byli navíc hospitalizováni pro cílenou redukční dietu (absolutní hladovka, regulovaný příjem tekutin, základní suplementace minerálů a vitamínů). Ma byla vyšetřována níže popsanou metodikou. Mimo obezity netrpěli tito pacienti jiným onemocněním (arteriální hypertenzí, diabetem, ischemickou chorobou srdeční, dnou apod.). U všech nemocných byla dále vyšetřena clearance endogenního kreatininu (hodnoty GF) a kvantitativně stanovena i Ma. Základní údaje o sestavě a jejím rozdělení podle BMI jsou uvedeny v tabulce 1. Moč byla sbírána 12 h (nebo 24 h). Do laboratoře byl dodáván celý objem sebrané moči a doba sběru uvedená na minuty přesně. Objem moči byl změřen s přesností na 1 ml a byl odebrán vzorek 10 ml. Tento vzorek moči byl zcentrifugován a v případě negativity bílkoviny papírkem byl nativní, nezředěný použit ke stanovení mikroalbuminurie. Ke stanovení byly použity soupravy Microalbuminuria assay firmy Orion Diagnostica, Finsko. Pracovní postup: 200 µl moči bylo inkubováno s 800 µl naředěného antiséra proti albuminu. Vzniklý zákal byl měřen proti slepému vzorku (pro každý vzorek moči je připravena slepá kontrola) na


3


fotometru Vitatron IFP při vlnové délce 405 nm v 1cm kyvetě. Procedura sběru moči byla opakována v intervalu 10 dnů u každého nemocného a poté byl stanoven průměr ze dvou měření. U nemocných s nejistou spoluprací byl sběr moči opakován třikrát. Výsledky byly hodnoceny párovým T-testem a pomocí polynomické regresní analýzy. T-testem byly porovnávány stejné veličiny (Ma, GF) v jednotlivých skupinách. Závislosti mezi Ma a BMI, GF a BMI, Ma a GF byly vyšetřovány polynomickou regresní analýzou. Statistická těsnost regresních závislostí byla kvantifikována pomocí odhadu výběrového koeficientu mnohonásobné korelace R. Regresní závislosti, u nichž R = ≥ 0,850, lze používat pro predikování náhodné veličiny y (14, 15, 16, 20, 23). Tabulka 1

GF vzrostla ve skupině s BMI 25−29,9 proti kontrolní skupině (BMI < 24,9) významně (p < 0,01). Na ještě vyšší hladinu významnosti (p < 0,001) vzrostla GF v dalších dvou skupinách (BMI 30−39,9 a BMI > 40) proti kontrole. Tabulka 2 Vyšetření Ma a GF u BMI < 24,9 (M = muži, Ž = ženy) Ma GF (ml/s) (mg/24 h)

Pohlaví

Věk

BMI

Ž

29

23,1

21,6

1,66

Ž

31

24,2

19,1

1,83

M

40

24,5

23,8

2,08

M

28

22,8

16,0

1,75

∅

32

23,65

20,125

1,83

Rozdělení souboru vyšetřených nemocných podle BMI Tabulka 3 Skupina

BMI

Počet

Ženy

Muži

1

< 24,9

4

2

2

2

25−29,9

5

3

2

3

30−39,9

7

2

5

4

> 40,0

5

3

2

Vyšetření Ma a GF u BMI 25−29,9 (M = muži, Ž = ženy) Ma GF (ml/s) (mg/24 h)

Pohlaví

Věk

BMI

Ž

36

28,6

25,4

2,50

Pozn.: BMI = kg/m2

Ž

29

29,4

27,3

2,40

BMI do 25 norma BMI 25−30 nadváha mírná BMI 30−35 obezita střední BMI nad 35 obezita těžká BMI nad 40 obezita monstrózní

Ž

50

27,1

29,1

2,30

M

41

25,4

19,8

2,28

M

43

29,0

26,7

2,65

∅

39,8

27,9

25,66

2,426

Tabulka 4

Výsledky V tabulce 2 je skupina vyšetřených s BMI < 24,9 (n = 4) a v tabulce 3 skupina vyšetřených s nadváhou (BMI 25−29,9) (n = 5). V tabulce 4 jsou nemocní se středně těžkou a těžkou obezitou (BMI 30 až 39,9) (n = 7). V tabulce 5 je skupina hospitalizovaných nemocných s morbidní obezitou (BMI > 40) (n = 5). Ma ve skupině s BMI 25−29,9 byla vyšší oproti kontrolní skupině (BMI < 24,9) na hladině významnosti p < 0,05. Ve skupině s BMI 30−39,9 bylo zjištěno zvýšení Ma oproti kontrolám na hladině významnosti p < 0,01. Ve skupině s nejvyšším BMI (> 40) byla prokázána zvýšená významnost vzestupu Ma oproti kontrole (p < 0,001).

Vyšetření Ma a GF u BMI 30−39,9 (M = muži, Ž = ženy) Ma GF (ml/s) (mg/24 h)

Pohlaví

Věk

BMI

Ž

39

35,6

31,2

2,95

Ž

31

37,2

25,8

2,76

M

51

31,8

34,4

2,81

M

52

34,5

39,0

3,01

M

44

30,9

29,3

2,56

M

46

38,1

52,8

3,13

M

33

32,4

37,1

2,68

∅

42,28

34,357

35,657

2,842

4



Tabulka 5 Vyšetření Ma a GF u BMI > 40,0 (M = muži, Ž = ženy) Ma GF (ml/s) (mg/24 h)

Pohlaví

Věk

BMI

Ž

43

44,8

56,1

3,35

Ž

29

43,0

51,6

3,26

Ž

38

40,9

50,2

2,85

M

50

40,1

48,2

2,70

M

51

41,2

40,7

3,00

∅

42,2

42,0

49,36

3,032

Při testování závislosti Ma na BMI pomocí odhadu výběrového koeficientu mnohonásobné korelace R (graf 1) je tento statisticky významný (R = 0,904). Podobně statisticky významná závislost byla zjištěna při testování GF na BMI (R = 0,960) (graf 2). Statistická těsnost regresních závislostí Ma (BMI) na GF (BMI) byla na dolní hranici významnosti (R = 0,837) (graf 3). 60 55 50 45

Ma

40 35 30 25 20 15 10 20

25

30

35

40

45

BMI

mopt = 1; R = 0,904 Graf 1: Testování závislosti Ma (BMI) 3.5

GF

3

2.5

2

1.5 20

25

30

35 BMI

mopt = 3; R = 0,960 Graf 2: Testování závislosti GF (BMI)

40

45

GF

Ma

mopt = 2; R = 0,837222329232095 Graf 3: Testování závislosti Ma (GF)

Diskuse Obezita podobně jako poruchy lipidového metabolismu představuje známý rizikový faktor aterosklerózy (9). Závažným dalším akcelerujícím a nežádoucím faktorem je i kouření. Ačkoli obezita nemusí být vždy provázena poruchami lipidového metabolismu (a naopak), mají tyto dvě poruchy mnoho společného − i ohledně Ma. Navíc pak mají také úzké metabolické i klinické vazby k hypertenzi (např. vzestup exkrece albuminu v moči může být časnou známkou dalších metabolických komplikací u obezity). Vyšetřování proteinurie u obézních má dlouhou historii. Již v roce 1923 byla publikována práce o studii 1000 obézních, u kterých byla prokázána P ve 40 %. Nebyl však sledován stupeň P, a navíc toto pozorování nebylo opakovaně potvrzeno (26). Jiná studie skupiny 19 obézních nemocných s průměrem BMI nad 33,4 prokázala výskyt Ma u všech ze sestavy oproti negativním nálezům u stejné skupiny kontrolní (27). Naproti tomu jiná práce nalezla P pouze ve 4 % souboru 257 obézních. Nebyly zde však blíže specifikovány ani BMI, ani Ma. Šlo dále o nediabetické nemocné a většina z nich (77 %) byla normotenzní (11). Také jiní autoři zaznamenali vzestup sekrece P v moči jen v nízkém procentu obézních. Zmínka o Ma však v těchto pracích chybí (29, 30, 31). Podle nedávných studií je prevalence Ma u obézních nemocných od 7 % do 25 % (5, 6, 28). Různorodost nálezů P i Ma u obézních je dána četnými faktory: výběrem nemocných, případnými dalšími metabolickými nebo oběhovými odchylka-



mi, ale také použitými metodikami a jejich citlivostí. Existuje ale i studie prokazující pozitivní korelaci mezi BMI a stupněm vylučování albuminu do moči. Nebyla však prokázána korelace mezi BMI a stupněm glomerulární filtrace u obézních nemocných (13). Z patofyziologického hlediska se podle některých prací na poškození ledvin podílejí změny charakteru fokální glomerulosklerózy (18). Je zřejmé, že v celé problematice z této oblasti je ještě řada nejasností, neúplných a eventuálně i rozporných poznatků. V naší práci jsme zjistili postupný, statisticky významný růst hodnoty Ma v závislosti na zvyšující se hodnotě BMI, což je v souladu s literárními zkušenostmi (21). Na rozdíl od jiných sdělení jsme prokázali i zvyšující se hodnotu GF v závislosti na růstu BMI i Ma. Nikdo z našich vyšetřovaných, jak zdůrazněno, netrpěl dalším jiným onemocněním. Různost nálezů P i Ma u obézních podle literárních sdělení jsme se snažili eliminovat přísným výběrem nemocných do sestavy a jejich logickým seřazením podle stoupající hodnoty BMI. Proto považujeme naše nálezy za podnětné také z hlediska preventivních zásahů. Akcentují rovněž význam sledování Ma ve vztahu k dalším parametrům − Ma kvantitativně a GF. Tímto směrem by se měl zřejmě ubírat další výzkum fenoménu Ma. Závěry V naší sestavě jsme prokázali statisticky významný růst hodnoty Ma v závislosti na hodnotě BMI. Tento aspekt v dostupném písemnictví nebyl blíže sledován. Byl prokázán také statisticky významný růst hodnoty GF v závislosti na BMI, což je v souladu s úlohou ledvin při udržování homeostázy vnitřního prostředí organismu. Současně jsme v naší sestavě zjistili přímou závislost intenzity Ma na růstu GF. Z praktického hlediska lze tedy i obézního nemocného považovat za rizikového nejen z hlediska rozvoje arteriosklerózy a jejích komplikací, ale také z hlediska nefropatologického. Tyto poznatky jsou v souladu se současnými znalostmi o Ma jako takové.

2.

3. 4.

5.

6. 7.

8.

9.

10.

11. 12. 13.

14.

15. 16.

17. 18.

19.

20.

21. Literatura 22. 1.

AGEWALL, S., et al. Does microalbuminuria predict cardiovascular events in nondiabetic men with treated hypertension? Amer. J. Hypertens., 1995, vol. 8, p. 337−342.

5

AGEWALL, S., et al. Microalbuminuria, insulin sensitivity and haemostatic factors in non-diabetic treated hypertensive men. J. Intern. Med., 1995, vol. 237, p. 195−203. ALZAID, AA. Microalbuminuria in patients with NIDDM: an overview. Diabetes Care, 1996, vol. 19, p. 79−89. BRADNA, P. – PALIČKA, V. – PODZIMKOVÁ. J., aj. Proteinurie u nemocných systémovými chorobami pojiva. Rheumatologia, 1993, roč. 7, s. 79−83. CAMPBELL, FM. Microalbuminuria and nephropathy in insulin dependent diabetes mellitus. Arch. Dis. Child., 1995, vol. 73, p. 4−7. CASSUTO, D., et al. Microalbuminuria in obese subjects. Horm. Metab. Res., 1992, vol. 24, p. 302−303. COPPO, R., et al. Glomerular permselectivity to macromolecules in reflux nephropathy: microalbuminuria during acute hyperfiltration due to aminoacid infusion. Clin. Nephrol., 1993, vol. 40, p. 299−307. DECKERT, T., et al. Microalbunimuria Implications for micro – and macrovascular disease. Diabetes Care, 1992, vol. 15, p. 1181−1191. DRENICK, EJ., et al. Excessive mortality and causes of death in morbidity obese men. JAMA, 1980, vol. 243, p. 443−445. ERLEY, CM. − RISLER, T. Microalbuminuria in primary hypertension: is it a marker of glomerular damage? Nephrol. Dial. Transplant., 1994, vol. 9, p. 1713−1715. GOLDSZER, R., et al. Renal findings in obese humans (Abstract). Kidney Int., 1984, vol. 24, p. 165. GOSLING, P. Microalbuminuria: a marker of systemic disease. Brit. J. Hosp. Med., 1995, vol. 54, p. 285−290. HALLAB, M., et al. Comparison of reduction in microalbuminuria by enalapril and hydrochlorothiazide in normotensive patients with insulin dependent diabetes. Brit. Med. J., 1993, vol. 306, p. 175−182. HÁTLE, J. − LIKEŠ, J. A First Course in Probability Theory and Mathematical Statistics. Praha, SNTL, Bratislava, ALFA, 1972. HEBÁK, P. − HUSTOPECKÝ, J. Multidimensional Statistical Methods. Praha, SNTL, Bratislava, ALFA, 1987. HEBÁK, P. − HUSTOPECKÝ, J. Multidimensional Statistical Methods. Praha, SNTL, Bratislava, ALFA, 1987. 273 p. HINDMARSH, JT. Microalbuminuria. Clin. Lab. Med., 1988, vol. 8, p. 611−616. JENNETTE, JC. − CHARLES, L. − GRUBB, W. Glomerulomegaly and focal segmental glomerulosclerosis associated with obesity and sleep-apnoea syndrome. Amer. J. Kidney Dis., 1987, vol. 10, p. 470−472. KAČEROVSKÝ, J. – BRNDIAR, M. − TICHÝ, M. Mikroalbuminurie v současné klinické praxi. Voj. zdrav. Listy, 1997, roč. 66, č. 2, s. 29−32. KNÍŽEK, J. − ÖSTERREICHER, J. − MACELA, A. The probability in the Excel t-Test. Voj. zdrav. Listy, 2000, roč. 69, č. 5, s. 206−213. LOKKEGAARD. N. − HAUPTER, I. − KRISTENSEN, TB. Microalbuminuria in obesity. Scand. J. Urol. Nephrol., 1992, vol. 26, p. 275−278. MÁLKOVÁ, J. − KIMLOVÁ, I. − FENCLOVÁ, Z. Mikroalbuminurie v klidu a po zátěži v primární prevenci ischemické choroby srdeční. Prakt. Lék., 1991, roč. 71, s. 409−412.

6


23. MELOUN, M. – MILITKÝ, J. Statistical Processing of Experimental Data. Praha, PLUS, 1994. 347 p. 24. OSTERBY, R. Microalbuminuria in diabetes mellitus – is there a structural basis? Nephrol. Dial. Transplant., 1995, vol. 10, p. 12−14. 25. PANAYIOTOU, BN. Microalbuminuria: pathogenesis, prognosis and management. J. Int. Med. Res., 1994, vol. 22, p. 181−201. 26. PREBBLE, WE. Obesity: Observation on one thousand cases. Boston Med. Surg. J., 1923, vol. 188, p. 617−621. 27. STEIJAERT, MMC. – GAAL, LF. van – LEEUW, IH. de: Microalbuminuria in human obesity. Role of body composition, hyperinsulinaemia and hyperglycaemia. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 1997, vol. 7, p. 285−291. 28. VALENSI, P., et al. Microalbuminurie et hypertension artérielle chez les obeses. Arch. Mal. Coeur, 1992, vol. 85, p. 1193−1195. 29. WARNKE, RA. – KEMPSON, RL. The nephrotic syndrome in massive obesity. Arch. Pathol. Lab. Med., 1978, vol. 102, p. 431−438.


30. WEISINGER, JR. – KEMPSON, RL. – ELDRIDGE, FL. The nephrotic syndrome: A complication of massive obesity. Ann. Intern. Med., 1974, vol. 81, p. 440−447. 31. WESSON, DE. – KURTZMAN, NA. – FROMMER, JP. Massive obesity and nephrotic proteinuria with a normal renal biopsy. Nephron, 1985, vol. 40, p. 235−237.

Korespondence: Doc. MUDr. Miroslav Brndiar, CSc. Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]

Do redakce došlo 18. 1. 2006



7

KARDIÁLNÍ KOMPLIKACE PŘI LÉČBĚ ONKOLOGICKÝCH PACIENTŮ − SOUČASNÉ MOŽNOSTI DIAGNOSTIKY 1, 2

Kpt. MUDr. Jan M. HORÁČEK, 3doc. MUDr. Radek PUDIL, Ph.D., 1, 2prof. MUDr. Ladislav JEBAVÝ, CSc., 1 prof. RNDr. Miloš TICHÝ, CSc., 4MUDr. Jana PÁSTOROVÁ, 1, 2mjr. MUDr. Ladislav SLOVÁČEK, 1 doc. MUDr. Miroslav BRNDIAR, CSc. 1 Univerzita obrany, katedra válečného vnitřního lékařství Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty UK v Hradci Králové 3 I. interní klinika Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty UK v Hradci Králové 4 Klinika gerontologická a metabolická Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty UK v Hradci Králové

Souhrn Článek se zabývá problematikou kardiotoxicity protinádorové léčby. V první časti je stručně pojednáno o nejčastějších příčinách a projevech kardiotoxicity při léčbě onkologických pacientů. V druhé části je uveden přehled současných diagnostických možností kardiotoxicity se zaměřením na biochemické markery srdečního poškození. Jsou prezentovány i vlastní výsledky autorů. Součástí článku je přehledná tabulka ukazující současnou klasifikaci kardiotoxicity podle Světové zdravotnické organizace (WHO). Klíčová slova: Kardiotoxicita; Onkologická léčba; Diagnostika; Kardiomarkery; NT-proBNP.

Cardiac Complications during Oncologic Treatment − Current Diagnostic Methods Summary The article deals with problems of cardiotoxicity of antitumorous treatment. In the first part, the most frequent causes and signs of cardiotoxicity of oncologic treatment are briefly mentioned. In the second part, the present-day diagnostic methods of cardiotoxicity are reviewed. The role of potential biochemical markers of heart damage is emphasized. The authors’ own results are also presented. The article contains a table showing the current classification of cardiotoxicity according to the World Health Organization (WHO). Key words: Cardiotoxicity; Oncology treatment; Diagnostics; Cardiomarkers; NT-proBNP.

Úvod Onkologická léčba je často provázena řadou vedlejších nežádoucích účinků, které mohou zkomplikovat a někdy i zmařit její výsledný efekt. Závažnou komplikací je poškození srdce neboli kardiotoxicita. I když se nevyskytuje tak často jako např. hematologická toxicita, hepatotoxicita nebo nefrotoxicita, nelze ji vzhledem k možným fatálním komplikacím podceňovat. Nejčastějšími projevy kardiovaskulární toxicity jsou arytmie, změny krevního tlaku, srdeční selhání, ischémie myokardu a perikarditida. Většina těchto komplikací probíhá akutně, tj. objevují se v průběhu léčby nebo bezprostředně po jejím ukončení. Výjimečné postavení mezi cytostatiky zaujímají antracykliny se svojí chronickou a pozdní kardiotoxicitou, která se může projevit až s časovým odstupem po ukončení léčby.

Poškození srdce mohou způsobit následující léčebné modality používané v onkologii: 1. chemoterapie (konvenční, vysokodávkovaná), 2. imunoterapie, 3. radioterapie, 4. transplantace krvetvorných buněk.

1. Kardiotoxicita chemoterapie Projevy kardiotoxicity byly popsány po podání většiny cytostatik, včetně nově zaváděných (33). Přehled nejčastěji se vyskytujících nežádoucích kardiálních účinků cytostatik uvádí tabulka 1. Nejvíce pozornosti je věnováno antracyklinům a mitoxantronu, neboť představují největší riziko. Častěji se s projevy kardiotoxicity setkáváme i po podání cyklofosfamidu, 5-fluorouracilu, taxanů a trastuzumabu (25, 7).

8


Tabulka 1 Nežádoucí kardiální účinky cytostatik Cytostatikum

Manifestace kardiotoxicity

amsakrin

arytmie, srdeční selhání (KD 580 mg/m2)

antracykliny

arytmie, perikarditida, kardiomyopatie (KD 550 mg/m2)

busulfan

endokardiální a perikardiální fibróza

cisplatina

EKG změny, arytmie, vazookluze

cyklofosfamid

srdeční selhání (KD >120 mg/kg), perikarditida

cytarabin

arytmie, perikarditida, srdeční selhání

etoposid

infarkt myokardu

5-fluorouracil

ischémie myokardu, arytmie, hypotenze

metotrexát

EKG změny, arytmie

mitoxantron

kardiomyopatie (KD 100–160 mg/m2)

taxany

arytmie, srdeční selhání, ischemické příhody

vinblastin

infarkt myokardu

vinkristin

hypotenze, u dětí porucha vagové inervace srdce

Vysvětlivky: KD – kumulativní dávka

Kardiotoxicita antracyklinů a mitoxantronu je kumulativní, na prvním místě závisí na dosažené kumulativní dávce (KD) (31). Jsou stanoveny maximální doporučené KD pro jednotlivé preparáty: 550 mg/m2 pro daunorubicin a doxorubicin, 100 až 150 mg/m2 pro idarubicin, 850−900 mg/m2 pro epirubicin a 160 mg/m2 pro mitoxantron (při předchozí léčbě antracykliny 100 mg/m2) (2). Dalšími rizikovými faktory kardiotoxicity antracyklinů jsou věk (nad 65 let, pod 3 roky), kombinace s jinými kardiotoxickými cytostatiky (cyklofosfamid, taxany, 5-fluorouracil…) nebo radioterapií mediastina, ženské pohlaví, předcházející srdeční onemocnění a bolusové podání cytostatika (9). Podle časového faktoru dělíme kardiotoxicitu antracyklinů na akutní, subakutní, chronickou a pozdní. Klinicky významná je hlavně chronická a pozdní kardiotoxicita, která se projevuje s časovým odstupem po ukončení léčby jako chronické srdeční selhání se špatnou prognózou (25). 2. Kardiotoxicita imunoterapie Imunoterapie v onkologii zahrnuje podání cytokinů (interleukiny, interferon alfa) a monoklonálních


protilátek (trastuzumab, rituximab, alentuzumab aj.). Nejčastějšími projevy kardiovaskulární toxicity imunoterapie jsou změny krevního tlaku (hlavně hypotenze) a arytmie, zpravidla vázané na aplikaci léku. Méně často se vyskytuje ischémie myokardu a kardiální dysfunkce. Trastuzumab, používaný v léčbě karcinomu prsu, potencuje kardiotoxický účinek antracyklinů a dalších cytostatik ve smyslu zvýšení incidence dysfunkce levé komory a srdečního selhání (12, 33). 3. Kardiotoxicita radioterapie Poškození srdce radioterapií (Radiation-Induced Heart Disease) závisí na dávce, ozářeném objemu srdce a době po ozáření (9). Podle časového faktoru dělíme kardiotoxicitu radioterapie na akutní, intermediální a pozdní. Klinicky významná je pozdní kardiotoxicita, která vzniká s časovým odstupem po ozáření (6 a více měsíců). Projevuje se fibrotickými změnami prakticky ve všech srdečních strukturách, nejčastěji bývá postižen perikard. Ozáření srdce je považováno za významný kofaktor rozvoje koronární aterosklerózy a ischemické choroby srdeční. Kombinací radioterapie s vysokodávkovanou chemoterapií, například v přípravných předtransplantačních režimech, dochází ke zvýšení rizika kardiotoxicity (22). 4. Kardiální komplikace transplantace krvetvorných buněk Kardiální komplikace v souvislosti s transplantací krvetvorných buněk mohou být důsledkem několika faktorů: a) kardiotoxicita předchozí chemoterapie (zejména antracykliny), b) kardiotoxicita přípravného režimu (vysokodávkovaná chemoterapie, celotělové ozáření), c) vlastní působení podání rozmražených štěpů. Hlavním zdrojem kardiálních komplikací při podání štěpu je vlastní konzervační látka ve štěpu − dimetylsulfoxid (DMSO). DMSO má negativně chronotropní a inotropní účinek na myokard a ovlivňuje i srdeční automacii (26). Nejčastějšími projevy kardiotoxicity při podání štěpu je zvýšení systémového tlaku krve (75 %) a poruchy srdečního rytmu (19−65 %), nejčastěji bradyarytmie (8, 15).


9


Tabulka 2 Diagnostické možnosti poškození srdce protinádorovou léčbou (upraveno podle Elbl et al., 2002)

Metoda

Senzitivita

Specificita

Cena

echokardiografie

střední až vysoká

střední až vysoká

nízká

1. neinvazivní 2. dostupná 3. globální pohled na srdce

vyšetřitelnost pacienta

radionuklidová ventrikulografie

nízká

nízká

vyšší náklady

není limitace vyšetřitelností

1. „invazivní“ 2. ozáření

rentgenogram

velmi nízká

velmi nízká

nízká

dostupnost

1. ozáření 2. malý klinický dopad

elektrokardiografie

velmi nízká

velmi nízká

nízká

dostupnost

malý klinický dopad

endomyokardiální biopsie

vysoká

vysoká

vysoká

vysoká predikční hodnota

vysoce invazivní

biochemické markery

vysoká

vysoká

vysoká

dostupnost

chybí klinické vyhodnocení

imunoscintigrafie

vysoká

vysoká

vysoká

časná detekce

1. náklady 2. ozáření

Z hlediska rizika kardiálních komplikací je dobré znát ejekční frakci levé komory srdeční (EF LK) před transplantací. Při snížení klidové EF LK pod 50 % se závažná kardiotoxicita (manifestní srdeční selhání špatně reagující na léčbu, popř. úmrtí na kardiální komplikace) vyskytuje až ve 20 % případů. Je-li klidová EF LK před transplantací normální, je výskyt kardiálních komplikací minimální (18). Současné možnosti diagnostiky kardiotoxicity Diagnostika kardiotoxicity je důležitá jak v průběhu léčby, tak po jejím ukončení (riziko chronické a pozdní kardiotoxicity antracyklinů). Cílem je časná detekce poškození myokardu, tj. ještě ve fázi subklinické. K diagnostice a monitorování kardiotoxicity byla doporučena řada metod (11, 18, 7). Přehled diagnostických možností kardiotoxicity je uveden v tabulce 2. Klinické vyšetření, rentgenogram hrudníku a elektrokardiografie nejsou pro diagnostiku kardiotoxicity dostačující. Tyto metody nejsou schopné odhalit časné, ještě reverzibilní poškození srdce (11). Běžně se používají metody hodnotící funkci LK, v našich podmínkách zejména echokardiografické

Výhody

Omezení

vyšetření. Zlatým standardem v diagnostice kardiotoxicity je endomyokardiální biopsie, ale vzhledem k náročnosti výkonu a invazivitě se v této indikaci rutinně neprovádí. V poslední době jsou v souvislosti s kardiotoxicitou onkologické léčby intenzivně studovány biochemické markery srdečního poškození (28). Biochemické markery a hodnocení kardiotoxicity protinádorové léčby Biochemické markery srdečního poškození můžeme rozdělit na 2 skupiny (viz tabulka 3). V souvislosti s diagnostikou kardiotoxicity protinádorové léčby je nejvíce pozornosti věnováno natriuretickým peptidům a kardiospecifickým markerům. a) Natriuretické peptidy Natriuretické peptidy − atriální natriuretický peptid (ANP), brain natriuretický peptid (BNP) a NT-proBNP (N-terminální pro brain natriuretický peptid) − jsou produkovány myokardem v důsledku napětí stěny a tlakového přetížení (32). ANP je produkován zejména v síních, BNP/NT-proBNP přede-

10


vším v komorách. V kardiologii se dnes běžně používají k diagnostice srdečního selhání (23). Normální plazmatické koncentrace BNP/NT-proBNP prakticky vylučují srdeční selhání − vysoká negativní prediktivní hodnota testu (6). Použitelnost natriuretických peptidů jako markerů kardiotoxicity protinádorové léčby byla studována v několika poměrně malých studiích. Tabulka 3 Biochemické markery srdečního poškození

1. markery poškození struktury myocytů (markery nekrózy myocytů)

2. markery poškození funkce myokardu (markery neurohumorální aktivace, markery srdečního selhání)

nespecifické: AST, CK, LD, myoglobin kardiospecifické: srdeční troponiny (cTnT, cTnI), CK-MB, CK-MB mass natriuretické peptidy (ANP, NT-proANP, BNP, NT-proBNP) endothelin-1

Vysvětlivky: AST − aspartátaminotransferáza, CK − kreatinkináza, LD − laktátdehydrogenáza, cTnI − kardiální troponin I, cTnT − kardiální troponin T, CK-MB − myokardiální izoenzym kreatinkinázy (aktivita enzymu), CK-MB mass − myokardiální izoenzym kreatinkinázy (hmotnostní koncentrace), ANP − atriální natriuretický peptid, NT-proANP − N-terminální pro atriální natriuretický peptid, BNP − brain natriuretický peptid, NT-proBNP − N-terminální pro brain natriuretický peptid

Výsledky studií naznačují, že natriuretické peptidy by mohly být užitečné pro detekci klinické i subklinické kardiotoxicity během dlouhodobého podání antracyklinů (4, 30, 21). Akutními změnami natriuretických peptidů při podání nízkých KD antracyklinů se zabývala jedna práce na malém počtu pacientů (20) a námi publikovaná studie. V naší studii s idarubicinem v indukční léčbě akutní myeloidní leukémie jsme ukázali, že NT-proBNP by mohl sloužit jako časný marker a prediktor rozvoje srdečního selhání v časném období po léčbě (13). Ve studiích z poslední doby byly natriuretické peptidy navrženy jako prediktory pozdní kardiální dysfunkce po vysokodávkované chemoterapii a transplantaci krvetvorných buněk (27, 19, 24). Podle našich zkušeností by NT-proBNP mohl být užitečný k hodnocení kardiotoxicity léčby v peritransplantačním období u akutních leukémií (14). Natriuretické peptidy se zdají být slibným nás-


trojem k časné diagnostice kardiotoxicity antracyklinů a vysokodávkované chemoterapie, zatím však chybí definitivní klinické vyhodnocení a rutinně se v této indikaci nepoužívají. Limitací zavedení do běžné praxe zůstává i poměrně vysoká cena tohoto vyšetření a jeho dostupnost. b) Kardiospecifické markery Kardiální troponiny − kardiální troponin T (cTnT), kardiální troponin I (cTnI) − a myokardiální izoenzym kreatinkinázy (CK-MB) jsou markery poškození struktury kardiomyocytů z různých příčin. V souvislosti s kardiotoxicitou protinádorové léčby jsou zkoumány především srdeční troponiny, které jsou citlivějším markerem srdečního poškození. Klinických studií je poměrně málo a výsledky jsou rozporuplné. V některých studiích nevedlo podání chemoterapie s antracykliny k vzestupu srdečních troponinů (10, 17). Ve shodě s tímto nálezem jsou i naše výsledky − po podání konvenční chemoterapie s antracykliny ani po podání vysokodávkované chemoterapie nedošlo k vzestupu cTnT či CK-MB mass (13, 14). V jiných studiích naopak po podání antracyklinů nebo vysokodávkované chemoterapie došlo k vzestupu srdečních troponinů, který předpovídal častější výskyt kardiálních komplikací během sledování (3, 5, 16). Výsledky studií z poslední doby jsou slibné, ale rutinní použití srdečních troponinů při monitorování kardiotoxicity onkologické léčby není v dnešní době pro nejednotnost vyšetření a výsledků zavedeno do klinické praxe (1). Klasifikace kardiotoxicity Hodnocení kardiotoxicity protinádorové léčby podle WHO je uvedeno v tabulce 4. Principy léčby a prevence kardiotoxicity Léčba projevů kardiotoxicity (viz tabulka 4) se řídí standardními postupy a v principu se neliší od léčby daného stavu z jiných příčin. Důležitá je prevence kardiotoxicity. Žádné z preventivních opatření by však nemělo snížit protinádorový účinek léčby. Za tímto účelem je testována řada látek a postupů. Nejnadějnější je podávání kardioprotektivních látek (např. dexrazoxanu při vyšších KD antracyklinů) a použití liposomálních antracyklinů (29). Nevýhodou je ekonomická náročnost těchto postupů.


11


Tabulka 4 Klasifikace kardiotoxicity podle Světové zdravotnické organizace (WHO) Projevy

srdeční arytmie

srdeční funkce

Stupeň 0

Stupeň 1

žádné

tranzientní, asymptomatické, bez nutnosti léčby

rekurentní nebo perzistující, bez nutnosti léčby

vyžadující léčbu

vyžadující monitoraci, ve spojení s hypotenzí nebo komorovou tachykardií

bez poruchy

asymptomatická dysfunkce (pokles EF o méně než 20 % bazální hodnoty)

asymptomatická dysfunkce (pokles EF více než 20 % bazální hodnoty)

symptomatická dysfunkce (selhávání) zvládnutelná terapií

těžké srdeční selhávání nezvládnutelné terapií

asymptomatické angina pectoris bez změny vlny T a úseku evidence infarktu ST (s podezřením na myokardu ischémii)

akutní infarkt myokardu

symptomatický výpotek reagující na diuretika

symptomatický výpotek vyžadující chirurgický zákrok

srdeční ischémie

žádná

nespecifické změny vlny T

perikardiální změny

žádné

asymptomatický výpotek

Závěr Z uvedeného přehledu je patrno, že kardiotoxicita onkologické léčby je závažnou interdisciplinární problematikou, na jejímž řešení se musí podílet onkolog a hematolog společně s kardiologem. Monitorování kardiálních funkcí při potenciálně kardiotoxické léčbě v onkologii je indikováno jak v průběhu léčby (riziko akutní kardiotoxicity), tak v období po jejím ukončení (riziko chronické a pozdní kardiotoxicity antracyklinů). K diagnostice a monitorování kardiotoxicity onkologické léčby je k dispozici řada metod. V našich podmínkách se běžně používá echokardiografické a elektrokardiografické vyšetření. V poslední době se do popředí zájmu dostávají biochemické markery srdečního poškození, zejména natriuretické peptidy a srdeční troponiny. Literatura 1.

ADAMCOVA, M. − STERBA, M. − SIMUNEK, T., et al. Troponin as a marker of myocardiac damage in drug-induced cardiotoxicity. Expert. Opin. Drug Saf., 2005, vol. 4, p. 457-472.

Stupeň 2

2.

Stupeň 3

symptomatický výpotek vyžadující drenáž

Stupeň 4

ASCHERMANN, M., et al. Kardiologie. 1. vyd. Praha, Galén, 2004. 1481 s. 3. AUNER, HW. − TINCHON, C. − LINKESCH, W., et al. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies. Ann. Hematol., 2003, vol. 82, p. 218−222. 4. BAUCH, M. − ESTER, A. − KIMURA, B., et al. Atrial natriuretic peptide as a marker for doxorubicin-induced cardiotoxic effects. Cancer, 1992, vol. 69, p. 1492−1497. 5. CARDINALE, D. – SANDRI, MT. – COLOMBO, A., et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation, 2004, vol. 109, p. 2749−2754. 6. COWIE, MR. – JOURDAIN, P. – MAISEL, A., et al. Clinical applications of B-type natriuretic peptide (BNP) testing. Eur. Heart J., 2003, vol. 24, p. 1710−1718. 7. ELBL, L., et al. Poškození srdce protinádorovou léčbou. 1. vyd. Praha, Grada Publishing, 2002. 156 s. 8. DAVIS, MJ. – ROWLEY, DS. – BRAINE, HG., et al. Clinical toxicity of cryopreserved bone marrow graft infusion. Blood, 1990, vol. 75, p. 781−786. 9. EWER, MS. – BENJAMIN, RS. Cardiac complications. In HOLLAND, JF. Cancer Medicine. Philadelphia, Lea and Febiger, 1993, p. 2332−2348. 10. FINK, FM. – GENSER, N. – FINK, C., et al. Cardiac troponin T and creatine kinase MB mass concentrations in children receiving anthracycline chemotherapy. Med. Pediatr. Oncol., 1995, vol. 25, p. 185−189. 11. GANZ, WI. – SRIDHAR, KS. – GANZ, SS., et al.

12

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.


Review of tests for monitoring doxorubicin-induced cardiomyopathy. Oncology, 1996, vol. 53, p. 461−470. GOLDENBERG, MM. Trastuzumab, a recombinant DNA-derived humanized monoclonal antibody, a novel agent for the treatment of metastatic breast cancer. Clin. Ther., 1999, vol. 21, p. 309−318. HORÁČEK, JM. – PUDIL, R. – JEBAVÝ, L., et al. The use of biochemical markers in cardiotoxicity monitoring in patients treated for leukemia. Neoplasma, 2005, vol. 52, p. 430−434. HORACEK, JM. – PUDIL, R. – TICHY, M., et al. Monitoring of cardiotoxicity during haematopoietic stem cell transplantation in acute leukemia. Haematologica/Hematol. J., 2005, vol. 90 (Suppl 2), p. 199−200. KEUNG, YK. – LAU, S. – ELKAYAM, U., et al. Cardiac arrhythmia after infusion of cryopreserved stem cells. Bone Marrow Transplant., 1994, vol. 14, p. 363−367. KILICKAP, S. – BARISTA, I. – AKGUL, E., et al. cTnT can be a useful marker for early detection of anthracycline cardiotoxicity. Ann. Oncol., 2005, vol. 16, p. 798−804. KISMET, E. –VARAN, A. – AYABAKAN, C., et al. Serum troponin T levels and echocardiographic evaluation in children treated with doxorubicin. Pediatr. Blood Cancer, 2004, vol. 42, p. 220−224. MEINARDI, MT. – VAN DER GRAAF, WTA. – VAN VELDHUISEN, DJ., et al. Detection of anthracycline-induced cardiotoxicity. Cancer Treat. Rev., 1999, vol. 25, p. 237−247. NIWA, N. – WATANABE, E. – HAMAGUCHI, M., et al. Early and late elevation of plasma atrial and brain natriuretic peptides in patients after bone marrow transplantation. Ann. Hematol., 2001, vol. 80, p. 460−465. NOUSIAINEN, T. – JANTUNEN, E. – VANNINEN, E., et al. Acute neurohumoral and cardiovascular effects of idarubicin in leukemia patients. Eur. J. Haematol., 1998, vol. 61, p. 347−353. OKUMURA, H. – IUCHI, K. – YOSHIDA, T., et al. Brain natriuretic peptide is a predictor of anthracycline-induced cardiotoxicity. Acta Haematol., 2000, vol. 104, p. 158−163. PETERSEN, FB. − BEARMAN, SI. Preparative regimens and their toxicity. In FORMAN, SJ. – BLUME, KG. – THOMAS, ED. Bone marrow transplantation. Boston, Blackwell Scientific Publications, 1994, p. 79−83. REMME, WJ. – SWEDBERG, K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart J., 2001, vol. 22, p. 1527−1560. SANDRI, MT. – SALVATICI, M. – CARDINALE, D., et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide after high-dose chemotherapy: a marker predictive of cardiac dysfunction? Clin. Chem., 2005, vol. 51, p. 1405−1410.


25. SHAN, K. – LINCOFF, AM. – YOUNG, JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann. Intern. Med., 1996, vol. 125, p. 47−58. 26. SCHLAFER, M. – KAROW, AM. Pharmacological effects of dimethylsulfoxide on the mammalian myocardium. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1975, vol. 243, p. 110−121. 27. SNOWDEN, JA. – HILL, GR. – HUNT, P., et al. Assessment of cardiotoxicity during haemopoietic stem cell transplantation with plasma brain natriuretic peptide. Bone Marrow Transplant., 2000, vol. 26, p. 309−313. 28. SPARANO, JA. – BROWN, DL. – WOLFF, AC. Predicting cancer therapy-induced cardiotoxicity. The role of troponins and other markers. Drug Saf., 2002, vol. 25, p. 301−311. 29. SPEYER, JL. – WASSERHEIT, C. Strategies for reduction of anthracycline cardiotoxicity. Semin. Oncol., 1998, vol. 25, p. 525−537. 30. SUZUKI, T. – HAYASHI, D. – YAMAZAKI, T., et al. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracycline administration. Am. Heart J., 1998, vol. 136, p. 362−363. 31. VON HOFF, DD. – LAYARD, WM. – BASA, P., et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann. Intern. Med., 1979, vol. 91, p. 710−717. 32. YASUE, H. – YOSHIMURA, M. – SUMIDA, H., et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation, 1994, vol. 90, p. 195−203. 33. YEH, ET. – TONG, AT. – LENIHAN, DJ. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis and management. Circulation, 2004, vol. 109, p. 3122−3131.

Poznámka: Práce volně navazuje na článek „Poškození srdce zevními toxickými činiteli“ uveřejněný ve Voj. zdrav. Listech, 2003, roč. 72, č. 5, s. 197−202.

Korespondence: Kpt. MUDr. Jan M. Horáček Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]



13


PALIATIVNÍ LÉČBA BOLESTI A DUŠNOSTI U ONKOLOGICKÝCH NEMOCNÝCH V TERMINÁLNÍM STADIU ONEMOCNĚNÍ 1, 2

Mjr. MUDr. Ladislav SLOVÁČEK, 1, 2prof. MUDr. Ladislav JEBAVÝ, CSc., 3MUDr. Birgita SLOVÁČKOVÁ, Ph.D. 1 Univerzita obrany, katedra válečného vnitřního lékařství Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové 3 Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové

Souhrn Autoři popisují problematiku bolesti a dušnosti u onkologických nemocných v terminálním stadiu onemocnění a možnosti jejich terapeutického ovlivnění. Klíčová slova: Bolest; Dušnost; Terminální stadium; Maligní nádorové onemocnění; Paliativní léčba.

Palliative Therapy of Pain and Dyspnoe in Oncologic Patients in Terminal Stages of Malignancies Summary The authors describe pain and dyspnoe in oncologic patients in terminal stages of malignancies, and the potentials influencing them by palliative treatment. Key words: Pain; Dyspnoe; Terminal stage; Cancer disease; Palliative therapy.

Úvod

Nádorová bolest

Pokročilá stadia maligního nádorového onemocnění, tzv. terminální stadia, jsou často doprovázena nepříjemnými, omezujícími a zejména pak bolestivými symptomy (1, 8, 9). Zásadními symptomy jsou progredující chronická bolest − u převážné většiny nemocných v terminálním stadiu maligního onemocnění alarmující symptom, celková slabost a únava, dechové obtíže provázené dráždivým a vyčerpávajícím kašlem, dyspeptické obtíže horního, dolního či kombinované typu a v neposlední řadě psychické obtíže − úzkost, strach, deprese. Léčba těchto symptomů a obtíží je důležitou součástí tzv. paliativní léčby. Cílem této léčby není ovlivnit vlastní onemocnění a jeho průběh, nýbrž odstranit nebo alespoň zmírnit subjektivní potíže nemocného, a zlepšit tak jeho kvalitu života. Problematika péče o onkologicky nemocné v terminálním stadiu onemocnění je shrnuta do tzv. paliativní medicíny. Světová zdravotnická organizace paliativní medicínu definuje jako celkovou léčbu a péči o nemocné, jejichž onemocnění nereaguje na kurativní léčbu (8). Nejdůležitější je léčba bolesti a dalších symptomů, stejně jako řešení psychologických, sociálních a duchovních problémů nemocných. Cílem paliativní medicíny je dosažení co nejlepší kvality života nemocných a jejich rodin (10).

Mírnit bolest u nemocného v terminálním stadiu maligního onemocnění je prvořadým úkolem vedoucím k úlevě nemocného a snížení stresu ošetřovatelského personálu (4, 5). V pokročilých stadiích maligních nádorových onemocnění jsou nádorové bolesti přítomny u 65−85 % nemocných, přičemž ji lze tlumit kombinací analgetik u 85−95 % nemocných (6, 11). U většiny zbývajících nemocných je možno uspět s invazivními algeziologickými postupy. Analgetika vybíráme podle intenzity a charakteru bolesti (1, 4, 8). V klinické praxi využíváme tzv. analgesic ladder, tj. třístupňový medikamentózní analgetický žebříček doporučený Světovou zdravotnickou organizací. V praxi to znamená, že v první fázi léčby bolesti indikujeme analgetika−antipyretika−antiflogistika−nesteroidní antirevmatika. V případě nedostatečné účinnosti této analgetické terapie indikujeme slabá anodyna (opioidní analgetika). V případě pokročilých terminálních stadií maligního nádorového onemocnění indikujeme silná anodyna. Při nedostatečné účinnosti, zejména pak v první a druhé fázi analgetické terapie, lze přidat tzv. adjuvantní analgetika − koanalgetika, z nichž jsou nejčastěji užívána psychofarmaka, zejména antidepresiva, neuroleptika a benzodiazepiny, dále pak kor-

14


tikosteroidy, antikonvulziva a centrální myorelaxancia. V případě koanalgetik je využíván jak přímý, tak i nepřímý analgetický účinek, spočívající ve snížení úzkosti a deprese, čímž se změní i míra pociťované bolesti − práh bolesti (7) (přehledněji viz tabulka 1 a 2). Vedle analgetické farmakoterapie lze v léčbě nádorové bolesti při nedosažení dostatečného útlumu algického syndromu použít i některé další speciální metody analgezie. Jedná se zejména o epidurální aplikaci anodyn nebo silných lokálních anestetik, blokádu nebo neurolýzu sympatických ganglií (1), paliativní radioterapii, chemoterapii nebo paliativní chirurgické výkony s cílem zmenšit nádorovou masu a tím zmírnit bolest. V neposlední řadě lze využít i některé alternativní či podpůrné metody analgezie − akupunktura, akupresura, transkutánní elektroneurostimulace, psychoterapie bolesti apod. Analgetická terapie má zajistit zmírnění nádorové bolesti na snesitelnou míru. Rozumí se tím subjektivní snížení bolesti o nejméně 90 % (8). V případě analgetické farmakoterapie je nutná aplikace analgetik v pravidelných intervalech tak, aby nemocný dostal další dávku dříve, než odezní účinek dávky předchozí. Zvyšování dávek analgetik je důsledkem progrese nádorového onemocnění, nikoli rozvoj tolerance. U onkologických nemocných nevzniká psychická závislost na anodyna, neboť jsou užívána pro potlačení algického podnětu, ne pro psychické účinky (8).

Tabulka 2 Charakteristika vybraných koanalgetik užívaných v léčbě bolesti u nemocných v terminálním stadiu maligního nádorového onemocnění

Typ koanalgetika

Antidepresiva

Neuroleptika

Nejsou užívána ke zvládnutí algických stavů, jsou indikována zejména tehdy, je-li současně přítomen psychomotorický neklid, agitovanost a poruchy spánku.

Benzodiazepiny

Spíše než analgetického efektu je využíváno účinku hypnotického, sedativního a anxiolytického.

Kortikosteroidy

Mechanismus analgetického účinku kortikosteroidů není znám. Snižují tvorbu mediátorů bolesti, příznivě ovlivňují nocicepční bolest u procesů se zánětlivou složkou. Algické stavy vznikající v důsledku komprese mohou být příznivě ovlivněny antiedematózním účinkem kortikosteroidů (viz primární a sekundární intrakraniální neoplazie s projevy nitrolební hypertenze). Přispívají ke snížení sympatikem udržovaných neuropatických bolestí.

Anikonvulziva

Koanalgetický účinek je využíván zejména u neuralgií a epizodických neuropatických bolestech.

Centrální myorelaxancia

Účinek spočívá v inhibici polysynaptických míšních reflexů. Potencují analgetický účinek klasických analgetik u analgetických bolestí typu neuralgií.

Farmakoterapie nádorové bolesti u terminálních stavů maligního nádorového onemocnění

Účinné látky

Kyselina acetylsalicylová, Analgetika−antipyretika−anti- paracetamol, piprofen, flogistika−nesteroidní antiibuprofen, indomethacin, revmatika ketoprofen, klofezon, diclofenac. Slabé opioidy

Kodein

Silná neopioidní analgetika

Tramadol

Silná opioidní analgetika

Bezitramid, buprenorfin, morphin sulf., pethidin, tilidin, butorphanol, fentanyl, piritramid, nalbufin.

Charakteristika koanalgetika

Analgetický efekt nastupuje během 1−10 dnů (dříve než antidepresivní účinek). Dávka potřebná k dosažení analgetického efektu je nižší než k dosažení účinku antidepresivního. Méně častěji jsou užívána tricyklická antidepresiva pro jejich anticholinergní nežádoucí účinky (xerostomie, obstipace, retence moči, tachykardie apod.). Velmi vhodná jsou antidepresiva 3. generace, která jsou dobře tolerována.

Tabulka 1

Skupina analgetik



15


Dušnost, kašel, hemoptýza V posledních 6 týdnech života provází dušnost 50−70 % nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním (8, 9). Nejčastěji trpí dušností nemocní s bronchogenním karcinomem a nemocní s metastatickým postižením plic − až 78 % nemocných (3). Z hlediska průběhu se dušnost může objevit akutně (minuty až hodiny), subakutně (dny až týdny) nebo může mít charakter chronický (měsíce až roky) (2). Akutní dušnost může být vyvolána lokalizovanou obstrukcí dýchacích cest, akutním srdečním selháním, progredujícím perikardiálním a pohrudničním výpotkem, akutní masivní plicní embolizací apod. Subakutní dušnost může být projevem chronického srdečního selhávání, infekčních komplikací provázejících primární či sekundární nádorové onemocnění plic, sukcesivní plicní embolizace, deformit hrudní stěny a v neposlední řadě projevem vedlejšího účinku protinádorové léčby (např. plicní fibróza jako důsledek postižení plicního parenchymu radioterapií). Všechny výše uvedené stavy, pokud se je nepodaří ovlivnit léčbou, a postupující nádorové onemocnění mohou vyústit do chronické, perzistující dušnosti (3). Velmi častá je u nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním dušnost provázená anxietou. V léčbě dušnosti vždy pátráme po léčitelné příčině, tj. např. léčba akutního či chronického srdečního selhání, léčba plicní trombembolické nemoci, řešení lokalizované nádorové obstrukce − kryoterapie u endobronchiálně rostoucích tumorů, bronchoskopická elektrokauterizace, brachyterapie či zavedení endobronchiálních stentů, systémová kortikoterapie (např. dexamethasonem) ke zmírnění edému v okolí nádoru, odlehčovací punkce perikardiálního či pohrudničního výpotku, odlehčovací punkce ascitu apod.). Snížit pocit dušnosti umožní také poloha v polosedě či v sedě, podpůrná oxygenoterapie nosními brýlemi či obličejovou maskou, nízká dávka silných opioidních analgetik či nízká dávka neuroleptik zmírňující kašel a úzkostnou složku u dušnosti včetně inhibice bronchiální sekrece. Kašel se vyskytuje mezi 29−80 % nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním. V padesáti procentech se vyskytuje u nemocných v terminálním stadiu a u 80 % nemocných s bronchogenním karcinomem. Jednou z nejčastějších příčin kašle je infekce. Kašel je rovněž jedním z prvních příznaků nádorové obstrukce dýchacích cest (3). Léčba kašle spočívá především v odstranění vyvolávající příči-

ny. K farmakoterapii kašle je k dispozici celá řada mukolytik a antitusik (opiátové řady či chemicky příbuzné lokálním anestetikům) v nejrůznějších lékových formách, která volíme včetně způsobu podání podle stavu nemocného. Hemoptýza je popisována u 47−70 % nemocných s bronchogenním karcinomem (3). Nejčastěji bývá způsobena poškozením bronchiálních cév nádorem. Její léčba se řídí frekvencí a množstvím vykašlané krve. Závažná hemoptýza může vést až k hemodynamické nestabilitě nemocného a může skončit i úmrtím. Indikována je léčba antitusiky společně s hemostyptiky a vazokonstrikčními léky aplikovanými jak systémově, tak i endobronchiálně.

Závěr Nádorová bolest a dušnost jsou nejčastějšími symptomy doprovázejícími pokročilá stadia onkologického onemocnění a velmi negativně ovlivňují kvalitu života onkologického nemocného (1, 4, 5, 8). Nádorová bolest a dušnost musí být vždy léčena a žádný z nemocných nesmí toužit po smrti proto, že trpí nesnesitelnou bolestí či dušností. Onkologickému nemocnému v terminálním stadiu maligního nádorového onemocnění a jeho rodinným příslušníkům musí být zřejmý zájem lékařů a ošetřovatelského personálu o zmírnění jeho somatických a psychických obtíží. Tito nemocní v důsledku bolesti, pocitů beznaděje, vědomí blížící se smrti, pocitů sociální izolovanosti prožívají vysokou míru utrpení. Toto utrpení lze mírnit nejenom farmakoterapií, ale i individuální psychologickou podporou a schopností empatie (4, 5).

Literatura 1. 2.

3.

4.

BAUER, J. Nádorová bolest a její farmakoterapie. Praha, Galén, 1994. 25 s. DOYLE, D. − HANKS, GWC. − MacDONALD, N. Oxford textbook of palliative medicine. Oxford, Oxford University Press, 1993. 845 p. SKŘIČKOVÁ, J. − VORLÍČEK, J. Terapie preterminálních stavů onkologicky nemocných. Část I. Dušnost. Bolest, 1999, roč. 2, s. 3−7. SLOVÁČEK, L. − SLOVÁČKOVÁ, B. − BLAŽEK, M. − JEBAVÝ, L. − KAČEROVSKÝ, J. Možnosti paliativní léčby u nemocných v terminálním stadiu maligního onemocnění z pohledu internisty. Prakt. Lék., 2003, roč. 83, č. 12, s. 711−714.

16


5.

SLOVÁČEK, L. – SLOVÁČKOVÁ, B. Příspěvek k paliativní léčbě onkologických nemocných. Voj. zdrav. Listy, 2003, roč. 72, č. 1, s. 1−4. 6. ŠEVČÍK, P. – VORLÍČEK, J. Celkově podávané opioidy v léčbě onkologických bolestí. Medica Revue, 1998, vol. 4, s. 34−38. 7. ŠVESTKA, J. aj. Psychofarmaka v klinické praxi. Praha, Grada, 1995. 249 s. 8. TIRAYOVÁ, L. Psychofarmakologie v onkologii, možnosti ovlivnění bolesti. Psychiatrie pro praxi, 2001, roč. 2, č. 5, s. 201−205. 9. TOPINKOVÁ, E. − NEUWIRT, J. Geriatrie pro praktického lékaře. Praha, Grada, 1995. 299 s. 10. VORLÍČEK, J., aj. Paliativní medicína. Praha, Grada, 1998. 480 s.


11. VORLÍČEK, J. − HEP, A. − VORLÍČKOVÁ, H. Léčba bolesti u onkologicky nemocných. Klin. Onkol., 1993, roč. 6, s. 171−175.

Korespondence: Mjr. MUDr. Ladislav Slováček Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]


6. konference odborné Společnosti vojenských lékařů, farmaceutů a veterinárních lékařů ČLS JEP

s mezinárodní účastí − 1. informace

6. konference společnosti se bude konat ve dnech 20. a 21. září 2006 na Fakultě vojenského zdravotnictví v Hradci Králové (FVZ). Konference se uskuteční pod patronací náčelníka zdravotnické služby AČR a děkana FVZ v rámci oslav 80. výročí založení vojenského zdravotnického školství v ČR a 55. výročí vojenského zdravotnického školství v Hradci Králové. Na konferenci jsou pozváni také představitelé zahraničních vojenských zdravotnických institucí ze SRN, Francie, Polska, Rakouska, Bulharska a Slovenska. Tematické zaměření konference: Organizace a řízení zdravotnické služby Profesní příprava, výcvik, zkušenosti ze zahraničních misí Pokroky v diagnostice a léčbě Výsledky z vojenského zdravotnického výzkumu

Adresa sekretariátu: Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Sekretariát 6. konference Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové

Organizační výbor konference: prof. MUDr. Josef Fusek, DrSc. – FVZ pplk. MUDr. Miloš Orendáč – NPOŠ Hradec Králové Jitka Szczurková – FVZ (sekretariát konference)

tel.: 973 253 015, fax: 495 513 018 e-mail: [email protected] nebo [email protected]

Organizační výbor konference žádá kolegy a kolegyně z řad pracovníků zdravotnické služby AČR i naše civilní spolupracovníky o zaslání vyplněné přihlášky na adresu sekretariátu do 31. 5. 2006. Krátké anotace (max. 7 řádků) k jednotlivým sdělením se jmény autorů a názvem instituce zašlete jako samostatný soubor ve formátu MS Word. Pro přednesení sdělení byla stanovena doba 15 minut. Organizační výbor si vyhrazuje právo rozhodnout o zařazení nebo nepřijetí zaslaných příspěvků. V rámci konference proběhne také prezentace firem dodávajících zdravotnický materiál, výbavu a prostředky pro vojenská zdravotnická zařízení. Všechny příspěvky (přednášky a postery) prezentované na 6. konferenci budou publikovány v plném znění na CD ROMu, který účastníci obdrží při registraci. Příspěvky zašlete na adresu sekretariátu konference v elektronické i tištěné podobě do 25. 8. 2006. Forma úpravy příspěvků bude zveřejněna na webové stránce FVZ (www.pmfhk.cz) spolu s formulářem přihlášky a dalšími informacemi o konání konference. Autoři validních příspěvků zaměřených k tématům konference budou vyzváni předsedy jednotlivých sekcí konference k jejich otištění ve Vojenských zdravotnických listech. Kongresový poplatek ve výši 400 Kč účastníci uhradí v hotovosti při registraci. Akce bude zapsána v centrálním registru ČLK a bude hodnocena certifikátem. Korespondence a vzájemné poskytování informací bude realizováno prostřednictvím e-mailů, telefonicky a faxem. V e-mailové zprávě uvádějte vždy jako předmět „6. konference“.



17

VYBRANÉ AKUTNÍ ÚČINKY UV ZÁŘENÍ NA ORGANISMUS 1

Jana ROSTOVÁ, 2MUDr. Lenka BORSKÁ, Ph.D., 1doc. Ing. Zdeněk FIALA, CSc., 3prof. RNDr. Jan KREJSEK, CSc. 1 Univerzita Karlova v Praze, Ústav hygieny a preventivního lékařství Lékařské fakulty v Hradci Králové 2 Univerzita Karlova v Praze, Ústav patologické fyziologie Lékařské fakulty v Hradci Králové 3 Ústav klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice Hradec Králové

Souhrn Ultrafialové záření (UV) může významným způsobem ovlivňovat lidské zdraví. Akutní expozice UV záření vyvolává v organismu řadu akutních změn, jejichž rozsah a intenzita jsou modifikovány individuálními faktory. Cílem předkládané práce je přehled aktuálních poznatků o mechanismech akutního působení UV záření na organismus. Důsledkem akutní expozice UV záření na kůži je vznik pigmentace a zánětlivé reakce provázené edémem a erytémem. Zánět je vyvolán změnou produkce cytokinů a jedním z jeho průvodních jevů je zánik poškozených buněk apoptózou. Apoptóza je zprostředkována aktivací kaspáz. Na jejich regulaci se účastní řada pro- a protiapoptotických faktorů (p53, Fas/FasL, lyzosomální proteázy, apoptosom, Bcl-2, survivin, PI3K-Akt, NFκB). Klíčová slova: Ultrafialové záření; Radiačně podmíněný zánět; Apoptóza; Pigmentace; Fotodermatózy.

Selected Acute Effects of Ultraviolet Radiation on Organism Summary Ultraviolet radiation (UV) may significantly affect human health. Long term exposure to UV radiation causes many acute changes in organism, extent and intensity of which is modified by individual factors. The aim of this work is to review current knowledge of mechanisms of UV radiation effect on organism. Consequences of acute skin exposure to UV radiation are the rise of pigmentation and inflammation together with edema and erythema. The inflammation is caused by the change of cytokine production and one of the accompanying signs is the death of damaged cells by apoptosis. Apoptosis is interposed by caspases activation. Many pro- and anti- apoptopic factors (p53, Fas/FasL, lysosomal proteasis, apoptosom, Bcl-2, surviving, P13K-Akt, NFkB) participate in caspases regulation. Key words: Ultraviolet-radiation; Radioactivity induced inflammation; Apoptosis; Pigmentation; Photodermathosis.

Úvod Ultrafialové (UV) záření patří mezi významné vlivy prostředí, které mohou determinovat stav lidského zdraví. Expozice UV záření vyvolává v organismu řadu akutních a chronických změn, jejichž rozsah a intenzita jsou modifikovány individuálními faktory, jako je doba a intenzita expozice, geneticky podmíněná odolnost a aktuální stav organismu (24). Mezi významné biologické změny vyvolané akutní expozicí UV záření patří lokální zánět, vznik „sunburn cells“ a imunosuprese. „Sunburn cells“ jsou keratinocyty zaniklé apoptózou. Jejich zánik byl vyvolán expozicí UVB záření, které způsobilo ireverzibilní poškození genetické informace. V případech, kdy tyto buňky nejsou včas odstraněny, vznikají buněčné linie náchylné k maligním transformacím.

Předčasná apoptóza však na druhé straně vede k poškození proliferačního kompartmentu epidermis a tím i k narušení homeostázy kůže. Rovnováha mezi pro a protiapoptotickými faktory určuje osud buňky a deregulace tohoto systému může vyústit ve vznik kožního karcinomu (21). Cílem předkládané práce je přehled aktuálních poznatků o mechanismech akutního působení UV záření na organismus. Přiblížení mechanismů vybraných akutních účinků UV záření může přispět k efektivnější prevenci a účinnější terapii onemocnění indukovaných UV zářením.

Fyzikální vlastnosti UVB záření Slunce vyzařuje široké spektrum vlnových délek elektromagnetického záření: gama, RTG, UV,

18


viditelné a infračervené záření. Terestriální záření (dopadající na zemský povrch) je filtrováno průchodem atmosférou a neobsahuje vlnové délky kratší než 290 nm. Na zemský povrch tedy dopadají především 3 typy záření. Ultrafialové záření (UV) o vlnových délkách 100−400 nm. Viditelné záření (400−760 nm), tvořící asi 50 % slunečního záření, u něhož zatím nejsou popisovány žádné škodlivé účinky. Infračervené záření (760−3000 nm), představující 45 % paprsků dopadajících na povrch Země, má schopnost pronikat hluboko do kůže a působit její přehřátí (11). Ultrafialové záření se člení do 3 pásem: Pásmo UVC (100−280 nm) je někdy nazýváno germicidním (užívá se k dezinfekci operačních sálů apod.). Oproti ostatním pásmům má nejvyšší energii, tomu také odpovídají jeho největší biologické účinky. Na zemský povrch se nedostává, protože je filtrováno ozonovou vrstvou. Jeho podíl na karcinogenezi je minimální (20). Pásmo UVB (280−320 nm) je považováno za biologicky nejvýznamnější, působí erytém, vznik pigmentace kůže a také se podílí na vzniku různých typů kožních nádorů. V terestriálním záření tvoří necelé 1 %. Stejně jako UVA je využíváno k fototerapii (11, 17, 22). Pásmo UVA (320−400 nm) tvoří 4 % z paprsků dopadajících na zemský povrch. Také způsobuje vznik erytému a pigmentace kůže, ale v sto- až tisícinásobné dávce. Oproti UVB proniká do hlubších vrstev kůže. Používá se mimo jiné v soláriích. Toto pásmo může být ještě členěno (13): UVA – I (340−400 nm) UVA – II (320−340 nm) Množství dopadajícího UV záření je ovlivněno různými klimatickými faktory (oblačnost), intenzita UV záření roste s nadmořskou výškou (8 % na každých 1000 m). Poloha Slunce zodpovídá za to, že největší intenzitu UV záření nalezneme v létě, v tropických oblastech a v poledních hodinách. Je-li totiž slunce v blízkosti obzoru, musí paprsky procházet větší vrstvou atmosféry a také jejich filtrace je větší. Intenzita ozáření těla je dána také odrazem paprsků na zemském povrchu (např. sníh odrazí až 80 % paprsků). Dalším faktorem, který ovlivňuje UV záření, jež dopadá na Zemi, je rozptyl paprsků na molekulách plynů a pevných částic v atmosféře. Ultrafialové paprsky dopadají díky tomu na zemský povrch jednak jako paprsky přímé (vycházející pří-


mo od Slunce), ale také z jiných částí oblohy. Poměr přímé a rozptýlené složky je v případě UV paprsků rovnocenný (11). Ozónová vrstva je významným faktorem, který nás chrání před paprsky z vesmíru. V tomto směru je významná především vrstva ozónu ve stratosféře (15−50 km). Trojatomární molekuly kyslíku tu vznikají díky dopadu UVC záření. Ozón pak odfiltruje podstatnou část UV záření (až 90 % UVB). Síla ozónové vrstvy je ovlivňována ročním obdobím, intenzitou dopadajícího slunečního záření, vzdušným prouděním. Negativní vliv mají i drobné částice rozptýlené v atmosféře a produkty lidské činnosti jako jsou freony (11). S narůstáním ozónové díry se zvětšuje incidence UV zářením vyvolaných nemocí. Odhaduje se, že při redukci ozónové vrstvy o 10 % vzroste incidence melanomu o 15 %, bazaliomu o 30 % a spinaliomu o 55 % (9). Ovlivněn bude také výskyt dalších chorob, např. katarakty, lymfoidní leukémie.

Interakce s kůží 1) Část záření je po dopadu na kůži vrácena zpět, tzv. remitance. Remitance zahrnuje zpět rozptýlené záření (scattering) a od povrchu odražené záření (reflektance). Bledá kůže bělochů vrací asi polovinu z dopadajícího viditelného a IR záření, odražené záření určuje naše vnímání barvy kůže. Paprsky o kratších vlnových délkách než 320 nm (UVB) jsou většinou absorbovány (13). 2) Část paprsků je absorbována v tkáni chemickými látkami, tzv. chromofory. Po absorpci paprsků svého absorpčního spektra (o specifické vlnové délce) atomy chromoforu přejdou do excitovaného stavu. Na tento jev navazují četné biologické reakce. Nejvíce se chemické změny projevují na NK („natural killers“), bílkovinách, steroidech, melaninu, kyselině urokanové, porfirynech a vitamínech. Nejvýznamnější jsou změny týkající se nukleových kyselin. Jejich absorpční maximum je ve vlnové délce 260 nm (11). Největší účinek na DNA má UVB záření. Jeho působením vznikají cyklobutanové thyminové dimery (kovalentní vazby mezi sousedními thyminovými bázemi), tvoří se zkřížené kovalentní vazby mezi bílkovinami a nukleovými kyselinami. Důsledkem poškození je smrt buňky nebo mutace vedoucí k rozvoji nádorového


19


bujení. Změny syntézy DNA, RNA a bílkovin lze pozorovat již 1−3 h po ozáření UVB, kdy dochází k poklesu jejich tvorby. Návrat k normálu nastává až za 72 h, předchází mu kompenzační zvýšení syntézy nukleových kyselin (22). Následky fotochemických změn bílkovin se projevují oxidací aminokyselin histidinu, tryptofanu a cysteinu. Jejich absorpční maximum je v 280 nm (13). Jinými důležitými chromofory jsou steroidy. Zde má největší vliv vlnová délka 300 nm a absorpce je závislá na počtu dvojných vazeb. Například oxidace v buněčných membránách přítomného cholesterolu vede k jejich ireparabilnímu poškození. Urokanová kyselina (UCA) je látka přítomná v epidermis i v lidském potu. UCA vzniká v epidermálních buňkách během procesu keratinizace působením enzymu histidinamoniaklyázy. UVB záření vede k její izomeraci z cisformy na transformu. Původně se předpokládalo, že cis-UCA má fotoprotektivní účinek, ale studie na zvířatech to nepotvrdily, naopak se zjistilo, že cis-UCA vede k reakcím navozujícím fotoimunosupresi (13). Melaninový pigment absorbuje záření od ultrafialové až k viditelné oblasti spektra. Jeho redistribuce a tvorba je jedním z hlavních adaptačních mechanismů kůže. 3) Část záření proniká hlouběji (transmise), dokud není jeho energie zcela pohlcena. Hloubka průniku do kůže závisí na vlnové délce. Zatímco středněvlnné záření UVB proniká maximálně do dermálních papil, UVA proniká až k rozhraní koria a podkoží. 4) Malý podíl záření je vyzářen zpět v jiných vlnových délkách (fluorescence) (11).

Vliv UV záření na kůži Proti nežádoucím vlivům UV záření se organismus chrání řadou mechanismů. Stratum corneum kůže je schopno odfiltrovat značnou část paprsků (až 50 % UVA) (11). Tato schopnost závisí na fototypu a je nejvýraznější u tmavě pigmentované černošské kůže. Na absorpci se především účastní keratinové aromatické kyseliny, melanin, kyselina urokanová, peptidy a bílkoviny, cholesterol, nukleoproteiny buněčných jader malpigické vrstvy a další. Ochranný pigment melanin záření absorbuje, způsobuje jeho rozptyl, ale také působí jako antioxidant. Pro ochranu před vznikajícími radikály je v kůži akumulována řada dalších látek, např. karoten,

tokoferoly, glutation, různé enzymové ochranné mechanismy. Kožní fototyp je definován jako afinita jednotlivé osoby ke vzniku erytému či opálení, je dána rasově a typově. Má také vztah k riziku vzniku kožních malignit a pravděpodobnosti výsevu fotodermatóz. Populaci lze rozdělit na 6 fototypů: I. vždy zrudne, nepigmentuje II. zrudne, pigmentuje mírně III. zrudne zřídka, pigmentuje IV. nerudne, pigmentuje dobře V. Arabové VI. černoši V České republice se nejčastěji setkáme s prvními 4 fototypy (12). Z nich jsou nejvíce ohroženi nepříznivými účinky UV jedinci I. fototypu − rusovlasí a světlovlasí, slabě pigmentovaní, reagující na slunci erytémem. Nejmenší je toto nebezpečí u IV. skupiny. Podle rizika vzniku karcinomu se někdy rozlišují tzv. skin cancer fototypes (11): Klasické fototypy

„Skin cancer fototype“

Riziko vzniku karcinomu

I., II.

B (burn)

vysoké

III.

B+T

při vysoké expozici

IV.

T (tan)

nízké

UV záření má negativní vliv na organismus v řadě směrů počínaje vznikem lokálního zánětu, přes vznik benigních kožních změn, jako je lentigo senilis, až ke karcinogenezi. Významným mechanismem je výrazný vliv UV záření na imunitní systém projevující se vznikem lokální i systémové imunosuprese s následným poškozením imunitního dohledu a větším rizikem vzniku malignit. Působení ultrafialového záření na organismus není jen škodlivé, naopak v některých ohledech je pro náš život nezbytné. Příkladem může být jeho význam pro syntézu vitamínu D.

Radiačně podmíněný zánět Zánětlivá reakce provokovaná UV zářením má v různé míře vyjádřeny všechny klasické příznaky zánětů: erytém, edém, zvýšení teploty, bolest a po-

20


rucha funkce. Erytém je viditelným projevem zvýšeného objemu krve v žilních pleteních koria. Díky tomu, že se dá snadno zaznamenat, je dobrým ukazatelem fotobiologických dějů v kůži. Pro možnost srovnání mezi jedinci se popisuje např. minimální erytémová dávka (MED, min. jednotlivá dávka UV záření vyvolávající jasně ohraničený erytém na kůži), jednotkou je J/m2. Největší erytemogenní účinky má UVB záření ve vlnových délkách 300 nm, nejintenzivnější pálení nastává po expozici vlnové délce 307,5 nm. MED pro UVB záření se podle podmínek pohybuje při hodnotě 300 J/m2, pro UVA záření pak přibližně při 300 kJ/m2 (22). Erytémová odpověď na ozáření UVB vrcholí po 12−24 h. Zarudnutí po několika dnech zmizí, což je často provázeno olupováním a ztmavnutím kůže. Větší dávka (6−8 MED) způsobí rychlejší a trvanlivější odpověď, někdy dokonce provázenou puchýři a edémem. Na vznik zarudnutí mají vliv kromě doby a dávky i jiné faktory, jako je vlnová délka a interakce paprsků různých vlnových délek, pigmentace, a to jak konstitucionální (rasová), tak i fakultativní (získaná). Běloch potřebuje k vyvolání erytému 30krát méně UVB záření než černoch. Získaná pigmentace zvýší MED jen 2krát. Vliv na vznik zarudnutí má i tloušťka kůže, teplo, vlhkost, vítr, věk ozářeného a anatomická oblast expozice (11). Zarudnutí je reakcí na poškození DNA a jiných buněčných struktur v různých vrstvách kůže. Důležitým mediátorem těchto reakcí je histamin, působící zvýšení permeability a vazodilataci cév. Vliv mají i serotonin, prostaglandiny, lyzosomální enzymy a kininy. Keratinocyty v reakci na ozáření uvolňují řadu cytokinů − IL-1α a IL-1β. IL-1 působí chemotakticky na leukocyty, vede k indukci adhezivních molekul (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1), stimuluje keratinocyty k proliferaci a k produkci PGE2, IL-1 a IL-6. IL-6 má četné prozánětlivé účinky, mj. působí chemotakticky na T-Ly, Tc-Ly aktivuje a stimuluje (11). Histologickým projevem UVB zářením indukovaných zánětlivých změn je apoptotický vznik tzv. sunburn cells (viz dále), redukce počtu Langerhansových buněk. V pozdější ozdravné fázi Langerhansovy buňky podléhají mitózám a znovu osidlují epidermis. V koriu dochází ke snížení množství žírných buněk, otoku endoteliálních buněk, který způsobuje zúžení průsvitu cév a vede k perivaskulárnímu otoku. V okolí cév je zánětlivý infiltrát tvořený hlavně T-Ly, monocyty, makrofágy, neutrofily (13).


Apoptóza Vlivem UVB zářením navozeného poškození DNA a jiných buněčných struktur dochází k apoptotické smrti buněk kůže. Je to vlastně obranný mechanismus proti dalšímu množení buněk s poškozenou genetickou informací, které by mohly vést ke vzniku karcinomu (26). Na druhou stranu, kdyby nastala apoptóza příliš brzy, došlo by k poškození proliferující vrstvy epidermis a tím i k poškození homeostázy kůže. Rovnováha mezi pro- a protiapoptotickými faktory rozhoduje o osudu buňky, její poškození chronickou UVB expozicí vyústí ve vznik malignit. První apoptotické buňky „sunburn cells“ se objevují po 30 minutách od expozice UV záření, pod mikroskopem jsou rozeznatelné přítomností typických znaků buňky zemřelé programovanou buněčnou smrtí. Chromatin se agreguje při periférii jádra, které je pyknotické a může předčasně zmizet. Buňka je svraštělá díky vypuzení vody, cytoplazma je hyalinní. Na cytoplazmatické membráně vznikají puchýřky (blebs), později se oddělují jako apoptotická tělíska. „Sunburn cells“ se obvykle vyskytují v trsech přiléhajících k normálně vypadajícím buňkám dolní epidermis, odkud jsou posouvány k povrchovějším vrstvám kůže (11). Morfologické změny jsou dané aktivací kaspáz, které zajišťují rychlý rozpad buňky. K aktivaci těchto proteáz vedou dvě cesty. První, vnější nastává po navázání ligandu na membránový „receptor smrti“ (DR − Death Receptor) s následnou indukcí vzniku buněčnou smrt navozujícího signalizačního komplexu (DISC). Ten dává vzniknout aktivním kaspázám -8, -10, které pak aktivují efektorové prokaspázy -3, -6, -7. Vnitřní cesta apoptózy je způsobena poškozením vnější mitochondriální membrány s následným uvolněním mitochondriálních proteinů. Jedním z nich je cytochrom c, který v cytosolu spouští tvorbu apoptosomu − molekulární základny složené z Apaf-1 (Apoptosis proteases-activating factor-1), dATP, cytochromu c. Uvedené děje ústí v aktivaci kaspázy -9, která štěpí a aktivuje efektorové prokaspázy. Vnitřní cesta apoptózy je regulována pro- (Bax, Bak, Bad, Bid, Bim) a protiapoptotickými (Bcl-2, Bcl-XL) geny z rodiny Bcl-2 (14, 21). Kaspáza -8 účastnící se vnější cesty vede také ke štěpení Bid proteinu, za vzniku tBid, který přestupuje do mitochondrie a spouští cestu mitochondriální smrti. Tímto způsobem se mitochondrie za-



pojují do regulace apoptózy jednak jako její spouštěč, ale i cestou stimulace reakcí k ní vedoucích. Díky schopnosti UVB záření poškozovat DNA, působit na membránové receptory a tvořit ROS (Reactive Oxygen Species − aktivní formy kyslíku), mohou „sunburn cells“ vznikat oběma cestami aktivace kaspáz (21). Cesty navození apoptózy Díky UVB zářením navozenému poškození DNA je aktivován antionkogen p53 (5, 10, 14). Jeho regulace je zajištěna dvěma mechanismy: transkripční cestou, anebo posttranslační modifikací p53 proteinu (fosforylací, acetylací). Fosforylací je rozrušena vazba p53-MDM2 komplexu, aktivní p53 protein se přesouvá do jádra, kde zastaví buněčný cyklus nebo navodí apoptózu transkripční aktivací p53 asociovaných genů, jako je p21waf1/cip1, NOXA, Bax (2). Přenašeči signálu o poškození DNA jsou ATR kinázy a FRAP (FKBP12 rapamycin-assotiated protein) − tyto sloučeniny přímo fosforylují p53 (21). V bazální vrstvě epidermis je ze skupiny proteinů p53 ve velkém množství zastoupena isoforma p63 (∆Np63α), která je hlavním negativním p53 proteinem. Pro nastartování apoptózy je nutná downregulace tohoto proteinu. K tomu je nutný produkt genu zastavujícího buněčný cyklus (Gadd45a), ten podporou fosforylace p53 (cestou p38 MAPK) tvoří pozitivní zpětnou vazbu posilující proapoptotickou úlohu p53 (21). Na povrchu keratinocytů se nalézá několik typů „receptorů smrti“ (DR). Náleží k nim TNF-R1, Fas a TRAIL. UVB záření zvyšuje expresi Fas/FasL na povrchu keratinocytů a tím zvětšuje jejich senzitivitu k Fas mediované apoptóze. Dalším efektem UVB záření je na ligandu nezávislé seskupování Fas a TNF-R1 keratinocytů (21). Fas navozená apoptóza může pokračovat nezávisle na přítomnosti funkčního p53. Tato cesta tedy brání fotokarcinogenezi eliminací buněk s p53 mutacemi. Podle současných poznatků, ale není vnější cesta apoptózy pro UVB poškození klíčovou. Pokusná blokáda TRAIL nebo Fas signálních cest významněji neovlivnila UVB zářením indukovanou apoptózu (8). Význam lyzosomálních proteináz v UVB zářením navozené apoptóze ještě není zcela objasněn. Katepsiny snad mohou zasahovat do vzniku „sunburn cells“ tím, že přispějí ke kaspázami navozenému buněčnému rozpadu. Bylo zjištěno, že chemické inhibitory katepsinu B/L blokují UVB zářením navozenou aktivaci prokaspázy -8 (3).

21

Apoptosom. Podle současných poznatků je kaspáza -9 dominantním mechanismem navození apoptózy po expozici UVB záření (působením ROS). Pro význam vnitřní cesty mluví i UVB zářením navozená translokace proapoptotického Bax proteinu z cytosolu do vnější mitochondriální membrány, s následným uvolněním cytochromu c a aktivací kaspázy -9, -3. Na aktivaci Bax se účastní p38 α/β zástupce mitogenem aktivovaných protein kináz (MAPKs) (8). Je-li do cytosolu uvolněno dostatečné množství cytochromu c, působí kaspáza -3 proteolytickou aktivaci PCKδ, a tím vede k podpoře této apoptotické cesty pozitivní zpětnou vazbou. Zdá se tedy, že mitochondrie hrají kritickou roli ve vzniku „sunburn cells“, jednak nastartováním apoptózy, ale i stimulací procesů k ní vedoucích (21). Aktivace stresových MAPKs (p38 MAPKs, JNKs, ERKs) je nezávislá na DNA poškození, ale je reakcí na oxidační stres. Fyziologické dávky UVB záření aktivují signální cestu EGFR/ERK 1/2 a p38. Oba dva tito zástupci MAPKs jsou nutní pro UVB zářením indukovanou c-fos expresi v lidských keratinocytech, p38 aktivuje Bax protein. Takže MAPKs se podílí na regulaci apoptózy více vlivy (2). Cesty přežití Bcl-2 blokuje aktivaci Bax proteinu a jeho translokaci do mitochondrie. Bcl-2 také má antioxidační účinek − brání degradaci mitochondriálních kardiolipinů a tím chrání ke kardiolipinu vázaný cytochrom c. Také se podílí na zachování integrity lyzosomální membrány (14, 21). Survivin patří mezi proteiny inhibující apoptózu (IAP). Tato látka není v normální kůži detekovatelná, ale daleko hojnější je v malignizovaných keratinocytech, kde tlumí p53 navozenou apoptózu (vytváří komplex s kaspázou 9). Synergismus změn genu p53 a survivinu na inhibici apoptózy se uplatňuje v tumorech. Nadprodukce survivinu ještě více ztlumí ochrannou aktivaci kaspázy 9, již tak často potlačenou v kožních karcinomech běžnými mutacemi genu p53 (16). PI3K-Akt. Phosphatidylinositol 3-kinázou způsobená aktivace Ser/Thr proteinkinázy Akt brání uvolnění cytochromu c a aktivaci prokaspázy -3, -9 (21). NFκB (nukleární faktor kappa B) je transkripčním faktorem zapojeným do regulace zánětu, imunity, buněčného cyklu, apoptózy a onkogeneze (6). NFκB je uchováván v cytoplazmě jako inaktivní heterodimer p50 a p65 proteinů spojený se specifickým inhibičním proteinem IκB. Aktivace UVB

22


zářením (na základě ROS způsobeného poškození) probíhá prostřednictvím IκB kináz, které uvolní heterodimer. Ten pak putuje do jádra, kde stimuluje transkripci cílových genů (1, 2). Apoptotická odpověď buněk je spojena se změnou spektra uvolňovaných cytokinů. Snižuje se uvolňování VEGFC, FGF5, MET, IL4R, IFNγR2, TGFβ. To pravděpodobně odpovídá snížení růst podporující signalizace pro buňky, které podlehnou apoptóze. Naproti tomu je zvýšena produkce DTR (diphteria toxin receptor), FSTL3 (folistatin like 3). DTR je heparin vážící růstový faktor (HB) homologní k EGF. Je tvořen jako v membráně ukotvený prekurzor a následně štěpen na solubilní formu. Každá forma má jinou úlohu. K membráně vázaná forma přes mezibuněčné kontakty potlačuje růst a provokuje apoptózu, rozpustná je zapojena do procesů hojení, působí mitogenně na keratinocyty a fibroblasty. FSTL3 podporuje angiogenezi a inhibuje aktiviny (inhibice proliferace, podpora apoptózy zánětlivých buněk) (15). Hlavním účelem vzniku „sunburn cells“ je snížení rizika maligní transformace. V tomto komplikovaném procesu hraje roli řada faktorů, jako je stav keratinocytu, rovnováha mezi pro a antiapoptotickými faktory a především dávka UVB. Bylo prokázáno že nižší dávka UV vede k přechodnému zastavení buněčné proliferace a tím i k uplatnění reparačních mechanismů, naproti tomu velké dávky navozují apoptózu (15). UVB záření provokuje vznik malignit díky mutacím protoonkogenů nebo tumorsupresorových genů, které regulují proces programované buněčné smrti. Díky komplexnosti regulace tohoto procesu se pro vznik malignity zdají být nezbytné vícečetné mutace. Jako příklad poslouží častý nález současné poruchy p53 a zvýšeného množství survivinu v karcinomech kůže, což naznačuje, že tato současná porucha dává výhodu transformovaným keratinocytům.

Pigmentace Časné pigmentační ztmavnutí začíná již během ozáření a dosahuje maxima bezprostředně po něm. Je výsledkem přeměny již v kůži přítomného melaninu. Melanin je oxidován a redistribuován do melanosomů a v nich je vysunut do dendritických výběžků melanocytů nebo nahromaděn v blízkosti jádra keratinocytů.


Pozdní pigmentace je projevem zvýšené syntézy melaninu, objevuje se za 72 h a po UVB ozáření, tato změna zasahuje až do stratum corneum (13). Jednotlivé expozice stimulují funkční aktivitu melanocytů, naproti tomu opakovaná ozáření mají vliv i na zvýšení počtu těchto buněk. Samotný melanocyt mění svůj tvar − jeho dendrity se více větví a prodlužují. Melanosomy rostou a jsou rychleji přesunovány do keratinocytů. Těmito mechanismy se zvyšuje počet melaninových granulí v kůži, někdy také mohou vznikat malé pihy nebo až velké pigmentové skvrny (sunburn freckels) (11). Také tloušťka epidermis a koria se zvětšuje, díky tomu narůstá odolnost vůči následujícím expozicím. Tento jev je podmíněn zvýšenou proliferací epidermálních buněk trvající několik dní, výsledkem je asi trojnásobné ztluštění epidermis. Hyperplazie se ve svých fotoprotektivních vlastnostech významně uplatňuje především u osob světlé pleti, kde větší opálení nenastává. Erytemogenní aktivita kůže klesá v důsledku těchto procesů 2−3krát (11).

Fotodermatózy Fotodermatózy jsou nesourodou skupinou onemocnění spojených s patologickým zvýšením citlivosti kůže k UV expozici (4). Z velkého množství těchto chorob zmiňujeme pouze dvě skupiny.

Fotodermatózy vyvolané vnějšími faktory Různé chemické substance se mohou uplatňovat jako fotosenzibilizátory, které po absorpci fotonů specifické vlnové délky vyvolávají vznik fotosenzitivních projevů. Podle mechanismu vzniku a lokalizace morf vyvolaných zevním podnětem lze rozlišit dva typy reakcí: Fototoxické − reakce mohou postihnout jakou-

koli osobu, jejich vznik závisí na koncentraci vyvolávající látky. Principem je přímé poškození buněk chromoforem po jeho aktivaci zářením (nejvíce se uplatňuje UVA, méně UVB a viditelné světlo). Nejprve vzniká vystupňovaná erytémová reakce, otok, puchýře, později se objevuje pigmentace. Jako chromofory se často uplatňují různé celkově či místně podávané léky (TTC, antirevmatika, barbituráty, acridin aj.). Vyvolavatelem může také být kontakt s některými rostlinami (bolševník) nebo aplikace parfémů (11).


23


Fotoalergické − tento typ reakce je daleko vzác-

nější, postihuje jen vnímavé jedince (7). Uplatňuje se v něm IV. typ přecitlivělosti (pozdní, buňkami zprostředkovaný typ). Ultrafialové záření vede k aktivaci chemické substance a k její následné vazbě na bílkovinu. Tím vzniká antigen, který je pohlcen LC (Langerhansovy buňky, antigen prezentující buňky), a pak prezentován T-lymfocytům za vzniku indukční fáze pozdní alergické reakce. Při příští expozici je indukována výbavná (elicitační, eferentní) fáze reakce, zprostředkovaná cytokiny a provázená zánětlivou odpovědí totožnou se stejnou fází kontaktní alergické dermatitidy. Jako fotoalergen se může uplatnit mnoho látek (hlavně lokálně aplikovaných). Časté jsou mezi antibakteriálními látkami (chlorhexidin), ve voňavkách (santalový olej, syntetické pyžmo), ale najdeme je i mezi „sunscreeny“ (PABA), léčivy (Chlorpromazin) (11).

nající pigmentovaná ložiska. Na kůži se střídají hyperpigmentovaná a depigmentovaná ložiska, oblasti atrofie a teleangiektazií, vznikají jizevnaté retrakce a solární keratózy. Z nich vznikají malignity (bazaliom, spinaliom, melanom, sarkom), mohou se ale objevit i bez předchozích prekanceróz (18). Pacient obvykle umírá i přes veškerá fotoprotektivní opatření do 30. roku věku (22). Cockayneho syndrom (CS) je autosomálně re-

cesivně dědičné onemocnění s poškozením aktivních preferenčních pochodů posttranskripční opravy DNA (6, 23). Současně je omezena schopnost syntézy RNA. Také tato choroba se podle místa poruchy dělí na více skupin. U skupin B, D se mohou kombinovat příznaky jako u XP-G. Cockayneho syndrom nemá zvýšené riziko vzniku nádorového onemocnění (11, 19). Trichothiodystrofie (TTD) je metabolickou po-

ruchou charakterizovanou sníženým obsahem síry ve vlasech. Podle reakce fibroblastů na UV záření se rozlišují tři geneticky heterogenní varianty onemocnění. U první z nich není defekt postiradiačních opravných mechanismů. U dalších je porucha opravy pyrimidinových dimerů vázaných v poloze (6-4), třetí skupina má genetické změny podobné XP, ale bez zvýšení rizika vzniku karcinomu (22).

Skupina syndromů spojených s nestabilitou DNA UV záření vyvolává změny genomu, které jsou obvykle z větší části opraveny specifickými biochemickými pochody. U těchto chorob se objevuje porucha právě v uvedených reparačních mechanismech. Je jim společná chromosomální nestabilita daná zvýšenou citlivostí k záření i chemickým karcinogenům, s následným zvýšeným rizikem vzniku nádorů. Xeroderma pigmentosum (XP), které může slou-

žit jako model pro studium fotokarcinogeneze. Je to vzácná, autosomálně recesivně dědičná choroba (25). Patogenetickým podkladem je porucha endonukleáz a tím i excizního mechanismu opravy UV zářením vzniklých pyrimidinových dimerů. Podle přesné lokalizace enzymatické poruchy (NER − nukleotid excision repair) se rozlišuje několik typů tohoto onemocnění: XPA,E Rozpoznání defektů DNA XPB,D Faktor s helikázovou aktivitou XPC Vazba ATPázy na DNA XPF,G Endonukleázová aktivita (22) Zvláštním typem je XP-varianta, u které je excisní oprava neporušena, porucha je až v postreplikační fázi opravy DNA (DNA polymeráza eta). Klinický průběh této varianty je mírnější. Xeroderma pigmentosum se projevuje časným vznikem kožních malignit na odkrytých částech kůže. Zprvu vznikají erytémové skvrny, z nich lentigo maligna připomí-

Literatura 1.

2.

3.

4.

5.

6.

ABEYAMA, K. − ENG, W. − JESTER, JV., et al. A role for NF-κB-dependent gene transactivation in sunburn. J. Clin. Incest., 2000, vol. 105, no. 12, p. 1751−1759. AFAQ, F. − ADAMI, VM. − MUKHTAR, H. Photochemoprevention of ultraviolet B signaling and photocarcinogenesis. Mutat. Res., 2005, vol. 571, no. 1/2, p. 153−173. ASSEFA, Z. − GARMYN, M. − VANTIEGHEM, A., et al. Ultraviolet B radiation-induced apoptosis in human keratinocytes: Cytosolic activation of procaspase-8 and the role of Bcl-2. FEBS Lett., 2003, vol. 540, no. 1/3, p. 125−132. BEATTIE, PE. − DAWE, RS. − IBBOTSON, SH., et al. Characteristic and prognosis of idiopathic solar urticaria: a cohort of 87 cases. Arch. Dermatos., 2003, vol. 139, no. 9, p. 1149−1154. CARVALHO, H. − DA COSTA, RM. − CHICANGAS, V., et al. Effect of cell confluence on ultraviolet light apoptotic responses in DNA repair deficient cells. Mutat. Res., 2003, vol. 544, no. 2/3, p. 159−166. CZYZ, M. Specifity and selectivity of the NFkappaB response. Postepy Biochem., 2005, vol. 51, no. 1, p. 60−68.

24

7.

8.

9. 10.

11. 12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.


DARVAY, A. − WHITE, IR. − RYCROFT, RJ., et al. Photoallergic contact dermatitis is uncommon. Br. J. Dermatos., 2001, vol. 145, no. 4, p. 597−601. ECKERT, RL. − EFIMOVA, T. − DASHTI, SR., et al. Keratinocyte survival, differentiation, and death: many roads lead to mitogenactivated protein kinase. J. Investic. Dermatos. Symp. Proc., 2002, vol. 7, no. 1, p. 36−40. EDITORIAL: Protecting man from UV exposure. Lancet, 1991, vol. 337, no. 5, p. 1258−1259. ENK, CD. − JACOB-HIRSCH, J. − GAL, H., et al. The UVB-induced gene expression profile of human epidermis in vivo is different from that of cultured keratinocytes. Oncogene., 2006 (Epub ahead of print). ETTLER, K. Fotoprotekce kůže. Ochrana kůže před účinky ultrafialového záření. 1. vyd. Praha, Triton, 2004. 133 s. ETTLER, K. − LÁZNIČKOVÁ, P. − NOŽIČKOVÁ, M. Minimální erytémové dávky UV-B záření. Čs. Derm., 1997, roč. 72. č. 2, s. 60−62. ETTLER, K. Stanovení minimálních erytémových dávek a přirozené fotoprotekce kůže u naší populace. Acta Med. (Hradec Králové), Suppl., 1998, roč. 41, č. 1, s. 81−104. FRANK, S. − MENEZES, S. − LEBRETON-DE COSTER, C., et al. Infrared radiation induced the p53 signaling pathway: role in infrared prevention of ultraviolet B toxicity. Exp. Dermatos., 2006, vol. 15, no. 2, p. 130−137. GENTILE, M. − LATONEN, L. − LAIHO, M. Cell cycle arrest and apoptosis provoked by UV radiation-induced DNA damage are transcriptionally highly divergent responses. Nucleic. Acids. Res., 2003, vol. 31, no. 16, p. 4779−4790. GROSSMAN, D. − KIM, PJ. − BLANC-BRUDE, OP., et al. Transgenic expression of survivin in keratinocytes countreacts UVB-induced apoptosis and cooperates with loss of p53. J. Clin. Incest., 2001, vol. 108, no. 7, p. 991−999. HAMZAWI, I. − LUI, H. Using light in dermatology. An update on laser, ultraviolet phototherapy, and photodynamic therapy. Dermatos. Clin., 2005, vol. 23, no. 2, p. 199−207. HEROUY, Y. − KRUMANN, J. − NORGAUER, J., et al. Weroderma pigmentosum:children of the moon. J. Dtsch. Dermatos. Ges., 2003, vol. 1, no. 3, p. 191−198. ITOH, T. Xeroderma pigmentosum group E and DDB2, a smaller subunit of damage-specific DNA binding pro-

20. 21.

22. 23.

24. 25.

26.


tein: Proposed classification of xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome, and ultraviolet-sensitive syndrome. Dermatos. Sci., 2006, vol. 41, no. 2, p. 87−96. KLENER, P. Klinická onkologie. 1. vyd. Praha, Galén, 2002. 686 s. LAETHEM, AV. − CLAERHOUT, S. − GARMYN, M., et al. The sunburn cell: Regulation of death and survival of the keratinocyte. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2005, vol. 37, no. 8, p. 1547−1553. MALINA, L. Fotodermatózy. 1. vyd. Praha, Maxdorf, 1999. 205 s. MUFTUOGLU, M. − SHARMA, S. − THORSLUND, T., et al. Cockayne syndrome group B protein has novel strand annealing and exchange activities. Nucleic. Acids. Res., 2006, vol. 34, no. 1, p. 295−304. Michalíková, H. UV záření a kůže. Prakt. Lék., 2005, roč. 85, č. 1, s. 7−10. NORGAUER, J. − IDZKO, M. − PANTHER, E., et al. Xeroderma pigmentosum. Eur. J. Dermatos., 2003, vol. 13, no. 1, p. 4−9. RAJ, D. − BRASH, DE. − GROSSMAN, D. Keratinocyte apoptosis in epidermal development and disease. J. Incest. Dermatos., 2006, vol. 126, no. 2, p. 243−257.

Poděkování Práce vznikla za podpory grantu IGA MZ, ČR NR 8154-3/2004 a Výzkumného záměru MZO 00179906.

Korespondence: Jana Rostová Univerzita Karlova v Praze Lékařská fakulta v Hradci Králové Ústav hygieny a preventivního lékařství Šimkova 870 500 38 Hradec Králové e-mail: [email protected]




25

PREVALENCE ASYMPTOMATICKÝCH FOREM VHA A VHB V DOSPĚLÉ POPULACI A JEJÍ DOPAD NA OČKOVÁNÍ V ARMÁDĚ 1

Pplk. MUDr. Roman CHLÍBEK, Ph.D., 1kpt. MUDr. Jan SMETANA, 1mjr. MUDr. Roman ŠINDELÁŘ, 2 MUDr. Beata ČEČETKOVÁ 1 Univerzita obrany, katedra epidemiologie Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou, Praha

Souhrn Se stoupající účastí příslušníků AČR ve vojenských misích a přítomností vojáků v zahraničí stoupá na významu prevence vzniku infekčních onemocnění spojených s cestováním a pobytem v exotických oblastech. Z tohoto pohledu a z charakteru služebního nasazení jsou vojáci vystaveni více než kdo jiný nebezpečí vzniku infekčních onemocnění, eventuálně epidemií. Mezi nejčastější onemocnění, která jsou preventivně ovlivnitelná a jejich riziko nákazy při pobytu v endemických oblastech je vysoké, patří virová hepatitida A (VHA) a B (VHB). Proto také očkování proti těmto hepatitidám se v AČR provádí téměř rutinně u všech vojáků před výjezdem do zahraničí. S profesionalizací armády a absencí mladých vojáků základní služby se dá předpokládat, že věkový průměr bude spíše vyšší, než tomu bývalo v uplynulých letech. Séroprevalence protilátek bývá právě často ovlivněna věkem. Na základě výsledků sérologických přehledů z minulých let dochází k postupnému posunu vzestupu prevalence VHA, VHB protilátek do vyšších věkových skupin. Zejména je to markantní u prevalence protilátek proti VHA. Ve většině rozvinutých zemích, včetně ČR, je prevalence VHA závislá na věku a postupně klesá. Do jisté míry hraničním věkem, kdy dochází k nárůstu prevalence anti-HAV protilátek je věk 40 let. Cílem práce bylo vyhodnotit séroprevalenci protilátek proti VHA a VHB v dospělé populaci mužů a žen starších 40 let, kteří nebyli nikdy vakcinováni proti VHA a/nebo VHB a zhodnotit význam prevakcinačního sérologického vyšetřování v armádě. Klíčová slova: Séroprevalence; Virová hepatitida A; Virová hepatitida B; Protilátky; Armáda.

The Prevalence of Asymptomatic Hepatitis A and Hepatitis B Forms in Adults and Its Impact on Vaccination in the Military Summary With increasing participation of the Czech Army personnel in military missions and presence of soldiers abroad, the prevention of infectious diseases connected with traveling and stays in exotic regions is more and more important. From this point of view and from the character of commitment, soldiers are exposed more than anybody else to the danger of infectious diseases or epidemics. Viral hepatitis A (VHA) and B (VHB) belong to the most frequent diseases which can be preventively influenced and whose infection risk during stays in endemic areas is high. For this reason, vaccination against these hepatitis is carried out in the Czech Army almost as a routine in all soldiers before going abroad. Due to professionalization of the army and absence of young soldiers doing compulsory military service, we can assume that the average age will be higher than in recent years. The seroprevalence of antibodies is often influenced by age. Based on the results of serological outlines from the past, the prevalence of VHA and VHB antibodies gradually transfers to higher age groups. This is especially striking in the prevalence of VHA antibodies. In the majority of developed countries, including the Czech Republic, VHA prevalence depends on age and gradually decreases. To some extent, the prevalence of anti-HAV antibodies begins to rise at the age of forty. The aim of the study was to evaluate the seroprevalence of VHA and VHB antibodies in men and women over 40 who were never vaccinated against VHA and/or VHB, and to assess the significance of pre-vaccination serological examination in the military. Key words: Seroprevalence; Viral hepatitis A; Viral hepatitis B; Antibodies; Military.

26


Úvod Virové hepatitidy A a B patří mezi nejčastější formy virového zánětu jater. Vyskytují se celosvětově, postihují všechny věkové skupiny a obě pohlaví. V posledních letech lze zaznamenat změny ve výskytu obou nemocí. Stále více se prohlubují rozdíly mezi rozvinutými a chudými zeměmi. V zemích s vyšším hygienickým standardem dochází k poklesu incidence onemocnění (21). Původcem virové hepatitidy A (VHA) je RNA virus hepatitidy A (HAV), z rodu Hepatovirus, čeleď Picornaviridae s fekálně-orální cestou přenosu. VHA tak představuje epidemiologicky nejzávažnější druh virového zánětu jater z hlediska jejího snadného a rychlého šíření v populaci. Symptomatická infekce VHA se projevuje prvními příznaky po krátké inkubační době 3−6 týdnů (8). Onemocnění mívá zpravidla mírný klinický průběh, bez přechodu do chronického stadia nebo nosičství. Zejména v dětském věku probíhá často asymptomaticky nebo skrytě pod obrazem gastroenteritidy či chřipky (8). Roční incidence VHA se celosvětově udává asi 1,4 miliónu za rok. Vzhledem k nedokonalé surveillance a častým asymptomatickým průběhům onemocnění je skutečnost pravděpodobně několikanásobně větší (2, 12). V České republice (ČR) byl v posledních letech zaznamenán postupný pokles roční incidence. Hlášeny byly pouze stovky případů za rok 2002 (127 případů), 2003 (114 případů), 2004 (70 případů). V roce 2005 byl ovšem zaznamenán nárůst počtu onemocnění na 294 případů (data k 30. 11. 2005). Svůj podíl na tomto vzestupu jistě má i větší epidemie VHA mezi rómskou komunitou na Bruntálsku ke konci roku 2005. Nejpostiženější věkovou skupinou jsou mladí lidé ve věkové kategorii 25−34 let. V rámci krajů udává největší absolutní počty nových případů Praha. Vzhledem ke zvyšujícímu se počtu osob přijíždějících do ČR a občanů ČR cestujících do zahraničí se však stále zvyšuje riziko importu nákazy. Při sérologických přehledech byl v posledních letech zaznamenán pokles prevalence anti-HAV protilátek, které mají ochranný účinek, a současně posun jejich vzestupu do vyšších věkových skupin (11). V České republice, ale i v ostatních rozvinutých zemích, je hraničním věkem přibližně 40 let (16,18). Ve vyšších věkových skupinách je prevalence protilátek vysoká, v nižších výrazně menší. Tato rozdílnost je dána intenzivním kontaktem starších populačních skupin s HAV v období 2. světové války a


v poválečném období. Do budoucnosti bude prevalenci anti-HAV protilátek v mladších věkových skupinách ovlivňovat především možnost očkování proti VHA, rostoucí obliba tohoto očkování podpořená reklamou, vakcinace cestovatelů a určitě i očkování vojáků před výjezdem na zahraniční mise. Dá se předpokládat postupný pokles séroprevalence postinfekčních protilátek anti-HAV v čase (22). Na základě možnosti přenosu nákazy a hladiny protilátek anti-HAV v populačních skupinách do 40 let věku řadíme mezi osoby se zvýšeným rizikem onemocnění VHA například děti a adolescenty, cestovatele, narkomany, homosexuály, HIV+ osoby, členy rodin nemocných osob, sociálně slabé skupiny obyvatel, zdravotníky, členy integrovaného záchranného systému a v neposlední řadě vojáky. Tyto osoby představují cílové skupiny pro vakcinaci proti virové hepatitidě A. Původcem virové hepatitidy B (VHB) je DNA virus hepatitidy B (HBV) z rodu Orthohepadnavirus, čeleď Hepadnaviridae s parenterální cestou přenosu. Inkubační doba VHB je podstatně delší než u VHA, od 6 týdnů do 6 měsíců. Onemocnění VHB mívá zpravidla závažnější průběh a v 5−10 % případů přechází do chronického stadia. Chroničtí nosiči HBV jsou ve vysokém riziku rozvoje následné jaterní cirhózy nebo hepatocelulárního karcinomu jater (17). VHB je právě díky riziku přechodu do chronicity a s tím spojenými možnými následky považována za klinicky závažný druh virového zánětu jater. Oficiální odhady udávají, že až 1/3 světové populace je během života vystavena HBV. Celosvětově se uvádí 300−400 miliónů chronických nosičů VHB a 1 milión úmrtí na toto onemocnění ročně. Prevalence VHB je v různých oblastech světa odlišná. Česká republika patří mezi země s nízkou prevalencí a incidencí. Celkové počty hlášených případů v posledních letech klesají (rok 2002 − 413, rok 2003 − 370, rok 2004 – 392, rok 2005 − 361). Při srovnání věkových kategorií ale zjistíme, že v populační skupině 15−25letých dochází k vzestupu incidence. V tomto případě však lze předpokládat, že v roce 2001 zahájené povinné očkování 12letých dětí povede ke snížení i v této kategorii. Ze statistik plyne, že nejvyšší incidence je ve věkových skupinách 15−24 a 25−35 let, z krajů jsou nejvíce postižené Praha, Ústecký a Středočeský kraj. Sérologické přehledy udávají, že oproti VHA jsou u VHB ve všech věkových skupinách hladiny protilátek nízké (11).


27


Na základě těchto poznatků a znalosti způsobu přenosu infekce se v současnosti mezi osoby se zvýšeným rizikem nákazy VHB řadí adolescenti, i. v. narkomani, hemodialyzovaní pacienti, rodinné a sexuální kontakty osob s VHB, cestovatelé, zdravotníci a vojáci. V Armádě České republiky je celková epidemiologická situace stabilizovaná. Tomu odpovídá i incidence virových hepatitid. Byly zaznamenány pouze jednotlivé případy onemocnění, nedošlo k žádné epidemii. Počty virových hepatitid hlášených v AČR udává tabulka 1.

Ke sledování prodělaného onemocnění VHA a VHB v minulosti je nejvhodnějším ukazatelem vyšetření na přítomnost celkových protilátek proti viru hepatitidy A (anti-HAV total) a protilátek proti nukleokapsidovému korovému antigenu viru hepatitidy B (anti-HBc) spolu s protilátkami proti povrchovému antigenu viru (anti-HBs). Cílem práce bylo vyhodnotit séroprevalenci protilátek proti VHA a VHB v dospělé populaci mužů a žen starších 40 let, kteří nebyli nikdy vakcinováni proti VHA ani VHB, a zhodnotit význam prevakcinačního sérologického vyšetřování v armádě.

Tabulka 1 Virové hepatitidy v AČR v letech 1995− −2004

Materiál a metody

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

akutní VHA akutní VHB akutní VHC(E) chronická VHC

4

5

7

3

6

3

2

−

−

−

1

2

1

2

2

4

−

−

−

−

3

2

−

2

2

2

5

4 (1)

−

−

−

−

−

2

1

1

2

1

2

1

Zdroj: Ústřední vojenský zdravotní ústav Praha

Nejúčinnější možností prevence obou virových hepatitid je očkování. Toto očkování je v dospělosti zařazeno do skupiny očkování na vyžádání, proto zájemci o očkování z řad běžné dospělé populace si ho musí plně hradit. V dětské populaci je očkování proti VHB od roku 2001 zařazeno do povinného bezplatného očkování v rámci národního imunizačního programu. V posledních letech je zaznamenáván stále více stoupající zájem i dospělé populace o tento druh vakcinace. Podíl na tomto zájmu má i zvýšený rozvoj cestování do exotických destinací se zvýšenou incidencí VHA a VHB. Vzhledem k posunu zvýšené prevalence protilátek proti VHA a VHB do kohorty starších osob v České republice stoupá i pravděpodobnost přítomnosti celoživotní postinfekční imunity u těchto osob. Přítomnost protilátek proti virové hepatitidě A a B u specifických skupin obyvatelstva, jako jsou bezdomovci, narkomané, homosexuálové se liší od prevalence v běžné populaci a vyšší hodnoty jsou zaznamenávány i u mladších věkových skupin (10).

V letech 2003−2004 bylo celkově vyšetřeno 972 osob ve třech věkových kategoriích: 41−50 let, 51−60 let a 61 a více let. Pro zařazení do vyšetřovaného souboru dobrovolníků byla stanovena tato zařazovací kritéria: muž nebo žena ve věku 41 a více let v den odběru krve, podepsání písemného informovaného souhlasu před zahájením vyšetřování. Naopak důvody pro nezařazení dobrovolníka do vyšetřování byly: očkování proti VHA a/nebo VHB v minulosti, prodělané onemocnění VHA a/nebo VHB v minulosti. Všem zařazeným byl odebrán vzorek 5 ml plné venózní krve. V séru každého zařazeného se stanovovaly celkem 4 ukazatele: celkové protilátky proti HAV (anti-HAV total), protilátky proti nukleokapsidovému vnitřnímu korovému antigenu HBV (anti-HBc), protilátky proti povrchovému antigenu HBV (anti-HBs) a australský antigen HBsAg, jako nejvhodnější markery prodělaného onemocnění či vakcinace v minulosti. Jako marker pro zjištění prevalence prodělané infekce virem hepatitidy B byla určena pozitivita anti-HBc protilátek. Všechna laboratorní stanovení byla provedena metodou elektrochemoluminiscence na automatickém analyzátoru ELECSYS EC 2010 (Roche Diagnostics). Analytická citlivost byla < 3,0 IU/l. Vzorky s obsahem anti-HAV > 20 IU/l byly považovány v testu za reaktivní a všechny osoby s touto hodnotou byly označeny jako pozitivní na prodělanou VHA v minulosti. Analytická citlivost pro stanovení celkového množství protilátek proti virové hepatitidě B anti-HBs byla ≤ 2 IU/l, stanovení bylo prováděno v rozsahu 2−1000 IU/l. Všechny vzorky s hodnotou anti-HBs ≥ 10 IU/l byly označeny jako

28



pozitivní. Analytická citlivost stanovení HBsAg byla ≤ 0,04 U/ml a stanovení anti-HBc byla < 0,6 PEI U/ml.

Ve vyšetřovaném souboru bylo celkem 972 osob. Rozložení subjektů podle pohlaví bylo v jednotlivých věkových kohortách téměř rovnoměrné. Vyšetřovali jsme 487 žen (50,1 %) a 485 mužů (49,9 %). Počet subjektů a zastoupení mužů a žen v jednotlivých věkových kohortách ukazuje tab. 2. Tabulka 2 Rozložení zařazených subjektů podle věku a pohlaví Ženy

Počet anti-HAV pozitivních subjektů podle pohlaví a věku muži

ženy

muži

ženy

n

n

%

%

41−50

16

10

20,0

13,3

51−60

64

65

56,6

49,6

≥ 61

239

205

81,8

73,0

Celkem

319

280

65,8

57,5

Věková kohorta

Výsledky

Věk (roky)

Tabulka 4

Muži

Celkem

n

%

n

%

n

%

41−50

75

15,4

80

16,5

155

15,9

51−60

131

26,9

113

23,3

244

25,1

≥ 61

281

57,7

292

60,2

573

59,0

Celkem

487

100

485

100

972

100,0

Séroprevalenci anti-HAV protilátek v jednotlivých věkových kohortách ukazuje tabulka 3. Séroprevalence stoupala s věkem, nejvyšší byla ve věkové skupině 61 a více let, kde 77,5 % osob mělo pozitivní anti-HAV protilátky. Ve skupině 41−50letých byla séroprevalence 16,8 % a ve skupině 51−60letých byla 52,9 %. Průměrná prevalence dosáhla hodnoty 61,6 %. Ve všech věkových skupinách byla prevalence anti-HAV nižší u žen než u mužů (tab. 4).

Prevalenci anti-HBc protilátek v jednotlivých věkových kohortách ukazuje tab. 5. Nejnižší séroprevalence anti-HBc protilátek byla ve věkové skupině 41−50letých (1,9 %), následovala skupina 51−60letých (5,3 %) a nejvyšší séroprevalence byla ve věkové skupině 61 a víceletých (6,1 %). Celková séroprevalence anti-HBc protilátek byla 5,2 %. Celkově byla tato séroprevalence vyšší ve skupině žen než ve skupině mužů (tab. 6). Tabulka 5 Počet anti-HBc negativních a pozitivních subjektů v jednotlivých věkových kohortách

Věková kohorta

Počet sér

anti-HBc negat.

anti-HBc pozit.

anti-HBc pozit.

n

n

%

41−50

155

152

3

1,9

51−60

244

231

13

5,3

≥ 61

573

538

35

6,1

Celkem

972

921

51

5,2

Tabulka 3 Počet anti-HAV negativních a pozitivních subjektů v jednotlivých věkových kohortách

Tabulka 6 Počet anti-HBc pozitivních subjektů podle pohlaví a věku

Věková kohorta

Počet sér

anti-HAV negat.

anti-HAV pozit.

anti-HAV pozit.

n

n

%

Věková kohorta

muži

ženy

muži

ženy

n

n

%

%

41−50

155

129

26

16,8

41−50

1

2

1,2

2,6

51−60

244

115

129

52,9

51−60

7

6

6,2

4,6

≥ 61

573

129

444

77,5

≥ 61

10

25

3,4

8,9

Celkem

972

373

599

61,6

Celkem

18

33

3,7

6,8

Z celkového počtu žen a mužů zařazených do sledování bylo 57,5 % žen a 65,8 % mužů anti-HAV pozitivních.

Ve sledovaném souboru dobrovolníků, kteří uváděli negativní anamnézu na očkování proti VHB někdy v minulosti, celkem 31 osob (3,2 %) mělo po-


29


zitivní protilátky anti-HBs, bez pozitivity anti-HBc, což svědčí o prodělaném očkování proti VHB v minulosti. Byla zaznamenána i současná přítomnost anti-HAV, anti-HBc a anti-HBs protilátek, zejména ve starších věkových skupinách (tab. 7). Nejvyšší séroprevalence současně všech tří protilátkových markerů se objevila ve věkové skupině 61letých a starších − 31 osob (5,4 %). V celém vyšetřovaném souboru osob nebyl zaznamenán žádný případ pozitivity HBsAg, signalizující chronické nosičství HBV. Tabulka 7

Porovnáme-li výsledky prevalence anti-HAV protilátek s národním přehledem z roku 2001 (graf 1), vidíme, že naše hodnoty séroprevalence jsou nižší ve všech třech věkových skupinách. Námi dosažené hodnoty séroprevalence anti-HAV protilátek v dospělé populaci mohou být vysvětleny vyloučením osob s pozitivní anamnézou vakcinace proti VHA, tedy přesnějším údajem o skutečné prevalenci VHA v populaci. Tím, že jsme vyloučili ze sledování osoby s VHA v anamnéze, ukazují tyto výsledky vysokou proporci asymptomatických forem VHA v populaci.

Počet současně anti-HAV, anti-HBs a anti-HBc negativních a pozitivních subjektů v jednotlivých věkových kohortách

Věková kohorta

Počet sér

anti-HAV, HBs, HBc negat.

anti-HAV, HBs, HBc pozit.

anti-HAV, HBs, HBc pozit.

n

n

%

41−50

154

153

1

0,6

51−60

245

238

7

2,9

≥ 61

573

542

31

5,4

Celkem

972

933

39

4,0

Diskuse V posledních letech dochází k vysílání velkého počtu vojáků na zahraniční mise a je nutné myslet na jejich ochranu před infekčními nemocemi. Vzhledem k tomu, že vojáci patří mezi základní rizikové skupiny u virové hepatitidy A i B a při vyslání na misi jde v podstatě vždy o rizikovou oblast, jeví se jako nejvhodnější možnost prevence těchto dvou nemocí očkování. Na základě toho je očkování proti VHA a VHB součástí standardního očkování vojáků vyjíždějících na zahraniční mise (19).

Národní sérologický přehled CEM SZÚ Praha, 2001

Naše výsledky

100

88,7

anti-HAV pozitivní [%]

90

77,5

80

68,1

70 52,9

60 50

36,1

40 30 20

14,3

16,6

0-14

15-19

12,6

16,8

10,3

10 0 20-29

30-39

40-49

50-59

věkové kohorty [roky] Graf 1: Porovnání výsledů národního sérologického přehledu anti-HAV séroprevalence s našimi výsledky

60-

30



Zařazení tohoto očkování je v souladu s mezinárodními zdravotnickými doporučeními, epidemiologickou situací v místech nasazení i s požadavky NATO. Norma STANAG 2037 stanovuje spektrum nemocí, proti kterým musí být příslušníci jednotek chráněni vakcinací. Při vakcinaci proti VHA i VHB se také jako vysoce pozitivní jeví fakt, že dochází k rozvoji dlouhodobé, pravděpodobně celoživotní imunity. Z toho plyne, že vojáci opakovaně vyjíždějící na mise nemusí být stále znova očkováni. To umožňuje včasnou přípravu pro zařazení jednotek do různých stupňů bojové připravenosti, ve kterých je od NATO vyžadováno očkování proti některým nemocem. Pouze v případě osob se zvýšeným rizikem kontaktu s infekcí (zdravotníci) je možné doporučit stanovení úrovně imunity vyšetřením protilátek před výjezdem. Séroprevalence asymptomatických forem VHA ve vyšších věkových skupinách je vysoká. Více než 1/2 všech osob starších 50 let a více než ¾ osob starších 60 let prodělala v minulosti VHA a mají solidní, pravděpodobně celoživotní imunitu. Vysoká séroprevalence u neočkovaných osob s negativní anamnézou na virovou hepatitidu svědčí o velice častém asymptomatickém průběhu onemocnění a vysoké incidenci VHA v poválečných letech. Z těchto důvodů se u osob 50 a víceletých ukazuje jako efektivní prevakcinační vyšetřování anti-HAV protilátek, které je neopodstatněné u osob do 40 let věku. Někteří autoři doporučují prevakcinační vyšetřování podle hodnot séroprevalence i v mladších věkových skupinách (13, 14). Jiné studie naopak neprokazují ekonomický význam tohoto vyšetřování, což je ještě méně efektivní v případě vyšetřování před očkováním proti virové hepatitidě B (7). Byla zaznamenána nižší séroprevalence VHA u žen ve srovnání s muži. Podobných výsledků bylo dosaženo i v jiných studiích (6, 23). Nejvnímavější skupinou jsou děti a mladí dospělí, kteří mohou být zdrojem infekce pro ostatní populaci, proto se u nich doporučuje očkování proti VHA (15). V rozvinutých zemích se můžeme setkat s empirickou vakcinací u osob mladších 40 let (18). V rozvojových oblastech světa, s vyšší endemicitou virové hepatitidy (jihovýchodní Asie, Afrika, Jižní Amerika) se naopak nedoporučuje očkování dětí a mladistvých, protože většina těchto dětí je již v raném věku promořena onemocněním a má dostatečnou postinfekční imunitu. Prudký nárůst séroprevalence anti-HAV protilátek se objevuje zejména se školním věkem

(3). Séroprevalence u dětí v těchto oblastech světa je často vyšší než 95 % (1, 4, 9). Očkování v těchto případech je zcela neefektivní a neekonomické (20). Séroprevalence VHB stoupá s věkem, ale v čase má postupně klesající trend (6,95 % v roce 1996, 5,59 % v roce 2001) (11). Dá se předpokládat, že tento pokles bude v následujících letech stále rychlejší, a to z důvodu zavedení plošného očkování proti VHB všech nově narozených dětí a 12letých dětí. Virová hepatitida typu B by se mohla časem zařadit mezi potenciálně eradikovatelné infekční onemocnění (5). Svůj podíl na tom bude mít rozšiřující se očkování proti VHB v dospělé populaci, ale také v AČR. Zůstává tedy otázkou, zda u vojáků prevakcinačně vyšetřovat hladiny protilátek proti hepatitidám. U virové hepatitidy A je vzhledem k nízkým hladinám prevalence protilátek u osob do 40 let věku neopodstatněné vyšetření provádět. V případě osob starších 40 let je možné o testování uvažovat. Počty profesionálních vojáků ve věku nad 40 let jsou však nízké a plošné zavedení prevakcinačního vyšetření protilátek je tedy neefektivní a je vhodný spíše individuální přístup. Pouze u profesionálů starších 50 let, kteří se chystají na zahraniční misi do rizikových oblastí, je na místě a je ekonomicky výhodnější provedení, např. v rámci lékařského vyšetření, prevakcinační vyšetření než očkování „naslepo“. V případě zjištění protilátkové pozitivity je očkování zbytečné vzhledem k předpokládané celoživotní imunitě. Prevakcinační vyšetřování protilátek proti HBV je obecně v armádě neopodstatněné u všech věkových skupin, vzhledem k nízké séroprevalenci. Naopak u vojáků s očkováním proti VHB v minulosti při opakovaných výjezdech není nutné provádět přeočkování. I u tohoto typu očkování se předpokládá dlouhodobá, snad i celoživotní protekce. Bude-li tedy voják vystaven během mise vyššímu riziku VHB infekce (zdravotnický personál, asistence u raněných, ošetřování apod.) je možné ověřit aktuálnost úrovně ochrany vyšetřením protilátek před vycestováním.

Závěr Séroprevalence protilátek proti HAV stoupá s věkem, kdy hraničním věkem vzestupu u nás je 40 let a vyšší séroprevalence je dosahováno u mužů. Ze-



jména v kategorii 50 a víceletých je vysoká séroprevalence i u osob s negativní anamnézou prodělané VHA, což ukazuje na vysoký podíl asymptomatických forem hepatitidy A. Nejmladší vojáci (do 40 let) jsou v nejvyšším riziku onemocnění VHA a jsou tedy cílovou skupinou vakcinace. Prevalence anti-HBs protilátek je u nás poměrně nízká. V případě jakýchkoli nejasností je vždy možné ověření aktuální protekce proti VH vyšetřením protilátek anti-HAV a anti-HBs, kdy protektivní hodnoty jsou hodnoty vyšší než 33 mIU/ml, respektive 10 mIU/ml.

Literatura 1.

BATRA, Y., et al. Vaccination against hepatitis A virus may not be required for schoolchildren in northern India: results of a seroepidemiological survey. Bull. World Health Organ., 2002, vol. 80, no. 9, p. 728−731. 2. DEVROEY, D. − VAN CASTERN, V. − VRANCKX, R. Clinical acute viral hepatitis encountered by Belgian general practitioner. Inter. J. Infect. Dis., 1997, vol. 2, p. 105−109. 3. FATHALLA, SE., et al. Seroprevalence of hepatitis A virus markers in Eastern Saudi Arabia. Saudi Med. J., 2000, vol. 21, no. 10, p. 945−949. 4. GANDOLFO, GM., et al. Prevalence of infections by hepatitis A, B, C and E viruses in two different socioeconomic groups of children from Santa Cruz, Bolivia. Med. Clin. (Barc.), 2003, vol. 120, no. 19, p. 725−727. 5. HIMMAN, A. Eradication of vaccine-preventable disease. Ann. Rev. Public Health, 1999, vol. 20, p. 211−229. 6. CHODICK, G., et al. Hepatitis A virus seropositivity among hospital and community healthcare workers in Israel – the role of occupation, demografy and socioeconomic background. J. Hosp. Infect., 2003, vol. 54, p. 135−140. 7. JACOBS, RJ., et al. An economic assessment of pre-vaccination screening for hepatitis A and B. Public Health Rep., 2003, vol. 118, no. 6, p. 550−558. 8. LEMON, SM. Type A viral hepatitis: new developments in an old disease. New Engl. J. Med., 1985, vol. 313, p. 1059−1067. 9. LOUISIRIROTCHANAKUL, S., et al. The prevalence of viral hepatitis among the people of northern Thailand. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health, 2002, vol. 33, no. 4, p. 837−844. 10. MOSES, S., et al. Viral hepatitis in a Canadian street-involved population. Can. J. Public Health, 2002, vol. 93, no. 2, p. 123−128. 11. NĚMEČEK, V. Sérologický přehled ČR v roce 2001 − virová hepatitida A, B, C. Zprávy CEM, září 2003, roč. 12, příloha 1, s. 55−59.

31

12. PAPAEVANGELOU, G. Epidemiology of hepatitis A in Mediterranean countries. Vaccine, 1992, vol. 10, (Suppl. 1), p. 63−66. 13. PLANS-RUBIO, P. Critical prevalence of antibodies minimizing vaccination costs for hepatitis A, hepatitis B, varicella, measles and tetanus in adults and adolescents in Catalonia, Spain. Vaccine, 2004, vol. 22, no. 29/30, p. 4002−4013. 14. RATANASUWAN, W., et al. Serological survey of viral hepatitis A, B, and C at Thai Central Region and Bangkok: a population base study. Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health, 2004, vol. 35, no. 2, p. 416−420. 15. ROY, E., et al. Seroprevalence and risk factors for hepatitis A among Montreal street youth. Can. J. Public Health, 2002, vol. 93, no. 3, p. 232. 16. RUFAT, P. − DUMOUCHEL, P. − CADRANEL, JF. Seroprevalence of hepatitis A and cost evaluation of different vaccination strategies against hepatitis A virus in patients with chronic hepatitis C in France. Gastroenterol. Clin. Biol., 2002, vol. 26, no. 3, p. 256−260. 17. SHERLOCK, S. Hepatitis B: the disease. Vaccine, 1990, vol. 8, p. 6S−9S. 18. SIDDIQUI, F., et al. Prevalence of hepatitis A virus and hepatitis B virus immunity in patients with polymerase chain reaction-confirmed hepatitis C: implications for vaccination strategy. Am. J. Gastroenterol., 2001, vol. 96, no. 3, p. 858−863. 19. SMETANA, J., et al. Prevence vzniku a importu nákaz u vojáků Armády České republiky v souvislosti s plněním úkolů v zahraničí. Epidemiol. Mikrobiol. Imunol., 2005, roč. 54., č. 3, s. 116−122. 20. SOOGARUN, S. − WIWANITKIT, V. Vaccinating Thai adolescents against hepatitis A: is it cost-effective? Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health, 2002, vol. 33, (Suppl 3), p. 145−148. 21. STEFFEN, R., et al. Epidemiology and Prevention of Hepatitis A in Travellers. JAMA, 1994, vol. 272, p. 885−889. 22. THIEFELDER, W., et al. Prevalence of markers for hepatitis A, B and C in the German population. Results of the German national Health Interview and examination survey 1998. Eur. J. Epidemiol., 2001, vol. 17, p. 429−435. 23. VARDAS, E., et al. Viral hepatitis in South African healthcare workers at increased risk of occupational exposure to blood-borne viruses. J. Hosp. Infect., 2002, vol. 50, no. 1, p. 6−12.

Korespondence: MUDr. Roman Chlíbek, Ph.D. Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]


32



ZÁSADY PREVENCE INFEKČNÍCH NEMOCÍ PŘI POBYTU V ZAHRANIČÍ Kpt. MUDr. Jan SMETANA, pplk. MUDr. Roman CHLÍBEK, Ph.D. Univerzita obrany, katedra epidemiologie Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové

Souhrn V posledních desetiletích byl zaznamenán trend rychlého nárůstu počtu osob cestujících do zahraničí. Stále více lidí míří do oblastí se zvýšeným rizikem poškození zdraví. Jedno z těchto rizik představuje možnost nákazy infekční chorobou. Správná aplikace vhodných preventivních opatření umožňuje riziko potenciální nákazy snížit. V článku autoři popisují rizika přenosu infekčních nemocí při pobytu v zahraničí a poskytují základní informace o možnostech ochrany zdraví. Tato doporučení jsou zaměřena na přípravu před cestou, chování při pobytu v epidemiologicky rizikové oblasti a ochranu před nákazou při pobytu v cizím prostředí. Klíčová slova: Cestovní medicína; Infekční nemoci; Rizika v zahraničí; Prevence.

Principles of Infectious Diseases Prevention during the Stay Abroad Summary In recent 10 years, the high increase of people traveling abroad has been noticed. More and more people are going to the areas with an increased risk of health damage. A potential affection by infectious disease is one of the risk factors. An introduction of appropriate preventive measures may decrease a risk of potential intoxication. The authors describe a risk of transmission of infectious diseases duriny the stay abroad. They give basic information on possibilities of health protection. These recommendations are focused on preparation before the departure, on behavior during the stay in epidemic risk areas and on prevetion against intoxications during the stay in foreign environment. Key words: Travel medicine; Infectious diseases; Risks broad; Prevention.

S rozvojem turistického ruchu a možností letecké dopravy se zvyšuje množství osob cestujících do zahraničí. V západní Evropě byl tento trend zaznamenán již v 60. letech minulého století, v České republice až v 90. letech (7). Nejde přitom pouze o strávení dovolené v běžných turistických rekreačních oblastech v Evropě, ale přibývá osob cestujících do exotických zemí v oblastech tropů a subtropů. S tím se současně zvyšuje i riziko nákazy a importu nemocí, které se u nás běžně nevyskytují (5). Tyto nemoci zavlečené do domovského prostředí označujeme jako importované nákazy. V České republice bylo v letech 1997−2004 zaznamenáno 9460 importovaných přenosných onemocnění a poranění zvířaty. Mužů bylo 68,5 %, ženy představovaly 31,5 % postižených. Z uvedeného počtu onemocnění připadalo 48,2 % případů na české občany-turisty; 45,3 % na cizince; 6,1 % na české občany-pracovníky v zahraničí a 0,3 % na české občany-vojáky. Celkově nejčastěji importovanou nákazou byla salmonelóza (20,1 %) a kampylobakterióza (9,6 %). Podle země původu jsou nejčastěji zastoupeny Slovensko (10,9 %), Vietnam (10,2 %) a Indie (7,7 %). Z pohledu věkové distri-

buce jsou importované nemoci hlášeny nejčastěji u osob ve věku 25−34 let (25,3 %) (6). Množství osob, které onemocní v průběhu cesty do zahraničí, lze snížit aplikací vhodných preventivních opatření před cestou a v průběhu cesty. Vždy je nutné myslet nejenom na riziko nových exotických nemocí, ale také na možnost dekompenzace chronických nemocí, s kterými se cestovatel léčí, a být připraven na běžné alimentární nebo respirační infekce. Z neinfekčních komplikací pobytu v zahraničí nezapomenout na riziko alergií, úrazů nebo nemocí způsobených extrémními teplotami.

Prevence před cestou Základem prevence je získání dostatku aktuálních informací o místě pobytu a základních možnostech prevence. Informačním zdrojem mohou být knihy, časopisy nebo internet. Odborné poradenství lze nalézt v ordinacích praktických lékařů nebo v centrech cestovní medicíny. Před cestou do zahraničí, zvláště do tropů a subtropů, by měl každý cestovatel 2−3 měsíce před od-



jezdem navštívit lékaře, nejlépe toho, který se zabývá cestovní medicínou. Termín 2−3 měsíců před odjezdem je doporučován proto, že umožní posoudit aktuální zdravotní stav a vyléčit případné akutní onemocnění. U chronických onemocnění je třeba nemoc stabilizovat a nastavit léčbu. Tato doba dále umožňuje navrhnout optimální rozsah očkování, provést aplikaci vakcín a doporučit chemoprofylaxi (11). Současně je cestovatel informován o vhodné prevenci infekčních nemocí, ochraně před účinky slunečního záření, o změnách klimatu a možnostech ochrany před dalšími riziky plynoucími z pobytu v epidemiologicky rizikové oblasti. Zvláště problematická je příprava u malých dětí, těhotných žen, polymorbidních pacientů a starších cestovatelů. Jednou z nejvýznamnějších možností prevence infekčních nemocí je očkování. U řady chorob tato možnost existuje. Mezi nejčastěji vyžadovaná a doporučovaná očkování před cestou do zahraničí patří vakcinace proti virovým hepatitidám A a B, břišnímu tyfu, poliomyelitidě, vzteklině, meningokokovým nákazám, chřipce nebo žluté zimnici. Na druhou stranu u řady závažných nemocí možnost vakcinace není – malárie, HIV infekce. Vždy je proto nutné dodržovat základní pravidla bezpečného chování. Jediným v současné době povinným očkováním je vakcinace proti žluté zimnici, vyžadovaná v některých zemích rovníkové Afriky a Ameriky. Provedená očkování se zaznamenávají do Mezinárodního očkovacího průkazu. Výbava na cestu Následující doporučené vybavení na cestu do zahraničí je možné brát jako obecné. Důležitost kompletního vybavení se zvyšuje při cestě do oblastí se zvýšeným zdravotním rizikem a omezenou dostupností zdravotnické péče. Lékařská zpráva (informace) o zdravotním stavu je zvláště vhodná u polymorbidních osob odjíždějících do zahraničí, zvláště když jejich schopnost komunikace v cizím jazyce je omezená. Měla by být napsána v angličtině nebo ještě lépe v jazyce, kterým se lze dorozumět v příslušné zemi. Měla by obsahovat informace o krevní skupině, alergiích, nemocích, se kterými se dotyčný léčí, užívaných lécích se specifikovanou účinnou látkou a dávkou. Cestovní zdravotní pojištění do zahraničí je vhodnou, ne-li nezbytnou, součástí cestovního zabezpečení. Doklady o zdravotním pojištění je třeba bezpečně uložit k cestovním dokladům. Je užitečné

33

předem nastudovat možnosti kontaktu pojišťovny a smluvní podmínky pojištění. Mezinárodní očkovací průkaz se záznamem o provedených vakcinacích je vhodnou součástí zdravotní dokumentace na cestu do zahraničí. V některých zemích s požadovaným povinným očkováním je nezbytný. Cestovní lékárnička dostatečně vybavená zdravotnickým materiálem a léky je nezbytnou součástí cestovní výbavy do všech oblastí světa. Rozsah výbavy se volí individuálně podle typu cesty, místa pobytu, zdravotního stavu cestovatele nebo dostupnosti kvalitní zdravotnické péče v cíli cesty (4). Na trhu je celá řada komerčních nabídek vybavených cestovních lékárniček od různých výrobců. Je samozřejmě možné, aby si každý vytvořil lékárničku podle vlastních potřeb. Zde uvádíme základní součásti, které by pravděpodobně chybět neměly. Vždy je nutné doporučit, aby se každý s příslušnými léky seznámil. Při nevhodném uskladnění účinnost léků klesá a rovněž množství léků má řadu interakcí, kontraindikací a nežádoucích účinků (např. fotosenzibilizace) (3). Doporučená výbava cestovní lékárničky léky pravidelně nebo příležitostně užívané cestovatelem doma léky proti nevolnosti při cestování léky na bázi paracetamolu nebo ibuprofenu pro léčbu bolesti a horečky léky pro léčbu zánětů HCD (krční dezinficiencia, antitusika, mukolytika) protiprůjmová medikace, laxativa, antacida, spazmolytika sedativa oční dezinfekční kapky repelent proti hmyzu antihistaminika − tbl., gel, spray krém na opalování, léky na popáleniny od slunce antibiotika, antimalarika (jestliže jsou doporučena) obvazový materiál, kožní dezinficiens neparfémované navlhčené ubrousky pinzeta, nůžky a teploměr Riziko infekčních nemocí v zahraničí Před výjezdem do zahraničí je nejprve nutné určit potenciální zdravotní rizika v místě pobytu. Jejich odhad vychází ze znalosti místa pobytu, před-

34


pokládané doby trvání pobytu, ročního období, plánovaných aktivit a způsobu chování. Dále nás zajímá eventuální pobyt v přírodě, kontakt s místními obyvateli, způsob ubytování a stravování (10, 11). Důležitou roli hraje věk cestovatele, jeho aktuální zdravotní stav, kompenzace chronických onemocnění, prodělaná očkování a zkušenosti s pobytem v rizikových oblastech. Přesná definice stupně potenciálních rizik je velmi obtížná. Doporučuje se individuálně posuzovat nejenom každého cestovatele, ale i jednotlivé země či části cílových zemí (1). Například při cestě do oblastí s dobrou kvalitou ubytování a dostatečným hygienickým standardem, jak tomu bývá především v centrech velkých měst, můžeme očekávat menší riziko infekce něž při pobytu v místech s nízkým hygienickým standardem, jak tomu bývá při pobytu ve volné přírodě a na venkově. Rovněž chování cestovatele se uplatňuje jako důležitý faktor rizika, kdy například pobyt ve venkovních prostorách po setmění v malarických oblastech přináší zvýšené riziko malárie, stejně jako požívání kontaminované vody a potravin zvyšuje možnost infekce alimentárními nákazami.

Rizika z okolního prostředí Při pobytu v cizím prostředí je vhodné pečlivě zvažovat kvalitu okolního prostředí a podle toho volit délku pobytu v dané oblasti. Vzduch může být znečištěn kouřem nebo prachem s různými chemickými nebo biologickými kontaminanty. Toto prostředí je zvláště rizikové pro osoby s onemocněním dýchacího systému, a proto se doporučuje dýchací cesty chránit (4). Rovněž voda v přírodě může být kontaminována organickými nebo anorganickými chemickými látkami nebo biologickým materiálem a je nutné zvážit její použití k přípravě potravy, nápojů nebo ke koupání. Obecně ke sladkovodním plochám, řekám a jezerům primárně přistupujeme jako k potenciálně kontaminovaným, infikovaným a ke koupání nevhodným. Mořská voda naopak představuje nízké riziko pro přenos infekčního onemocnění, pokud se nejedná o místa u přístavů nebo ústí kanalizace (10). Zvláště rizikové je koupání s nezahojenými ranami či oděrkami, kdy hrozí riziko kontaminace. Vedle rizika infekčních nemocí a intoxikací chemickými látkami představuje voda riziko úrazů při koupání. Je nutné vyvarovat se skoků do mělké vody, dát pozor na předměty pod hladinou a samozřejmě se vyvarovat koupání pod vlivem léků a alkoholu.


Součástí vlivu okolního prostředí je i působení tepla a slunečního záření na organismus. Na jednom pólu postižení stojí například vyčerpání z horka, křeče z horka, úpal, úžeh a popáleniny od slunce, na druhém podchlazení a omrzliny. Pro případ poškození vysokými teplotami a slunečním zářením se jako prevence doporučuje lehké světlé volné oblečení, pokrývka hlavy, tmavé brýle, používání ochranných krémů a dostatečný přísun tekutin a minerálů. Je nutné se vyvarovat užívání léků způsobujících fotosenzibilizaci, alkoholu a pokud možno vyhýbat se přímému slunečnímu záření v době mezi 11. a 15. hodinou. Rizika spojená s manipulací se zvířaty Zvířata obecně se spíše vyhýbají kontaktu s člověkem. Zaútočí, když brání sama sebe, svoje mláďata nebo svoje teritorium (4). Při napadení hrozí nejenom riziko závažného poranění, ale i přenosu infekčních nemocí. Přenosnými chorobami může být člověk infikován nejenom při poranění zvířetem, ale i kontaktem s kontaminovanými tělními tekutinami, výkaly zvířat nebo požitím stravy zvířecího původu. Příkladem chorob, které hrozí, jsou vzteklina, leptospiróza nebo některé virové hemoragické horečky. Základním doporučením je předcházet blízkému kontaktu s divokými i domácími zvířaty. V případě vztekliny je možnost vakcinace. Vedle zmíněných poranění a infekcí je nutné dále upozornit na riziko otrav při poranění hady, štíry nebo pavouky. Základní prevenci představují vysoké boty, dlouhé kalhoty, zabezpečení obydlí proti jejich vniknutí. Dále se doporučuje vždy ráno před obléknutím oděv a boty vyklepat. Riziko nemocí přenášených hmyzem Člověk se s hmyzem setkává neustále. Při pobytu v exotickém prostředí však hrozí onemocnění, se kterým se v domovském prostředí nesetká. Toto riziko se dále zvyšuje při pobytu v přírodě. Mezi pro nás vzácné nemoci přenášené hmyzem patří malárie, žlutá zimnice, některé hemoragické horečky, virové encefalitidy nebo leishmanióza. Ačkoli existuje vakcína proti žluté zimnici nebo chemoprofylaxe proti malárii, vzhledem k tomu, že se vyskytuje celá řada dalších chorob přenášených stejným způsobem, doporučuje se všem dodržovat základní pravidla snižující riziko poštípání komáry nebo jiným hmyzem. Doporučuje se omezit aktivity ve venkovním prostředí po setmění a v noci, nosit volný oděv s dlouhými rukávy a nohavicemi, světlé barvy, po-


35


užívat repelenty, které je nutno opakovaně aplikovat na kůži, oblečení, obuv, sítě a stany (4). Mezi další zásady prevence patří používání moskytiér při odpočinku a v noci, na obydlí nainstalovat do oken a dveří sítě proti hmyzu (9). Při delším pobytu v okolí tábora likvidovat líhniště hmyzu, používat insekticidy.

Rizika spojená s vodou a potravinami Choroby přenášené alimentární cestou patří mezi nejčastější nemoci postihující cestovatele. Do této skupiny nemocí se například řadí akutní průjmová onemocnění (infekce E. coli, salmonelóza, bacilární dyzentérie, kampylobakterióza), virová hepatitida A, E nebo břišní tyfus. Vždy musíme zvažovat kde, v jakém prostředí, kdy a kdo potraviny připravil. Jinak se můžeme chovat v restauraci v centru města, jinak na venkově nebo na tržišti při zvažování nabídky pouličních prodavačů. Veškeré syrové jídlo považujeme za rizikové. Nedovařené a nedopečené odmítáme. Stravu konzumujeme ihned po přípravě ještě horkou. V případě, že potravinu necháme volně ležet, hrozí riziko kontaminace a stává se vhodným kultivačním médiem (9, 10). Proto je nezbytné jídlo před pozdější konzumací znova řádně provařit, nejen ohřát. Druhou možností je potraviny ihned po přípravě ochladit na teplotu pod 10 °C nebo držet nad 60 °C. Především v oblastech s nízkým hygienickým standardem nekonzumovat syrové saláty, nevařenou zeleninu, vyhýbat se nepasterizovanému mléku a mléčným produktům − sýry a tvaroh domácí výroby. Ovoce konzumovat pouze to, které si každý sám omyje v nezávadné vodě a oloupe. Další riziko představují ryby a jiní mořští živočiši (mušle, ústřice) lovení u pobřeží. Mohou obsahovat toxiny nebo původce infekčních nemocí (8). Je nutné si uvědomit, že kontaminace potravin nemusí být pouze primární (potrava byla vyrobena z infikované suroviny), ale i sekundární (sledujte ruce prodávajících). V rámci prevence nejlepší ochranu představuje konzumace dostatečně tepelně upravených potravin. Každý si musí být vědom faktu, že nelze konzumovat, co chce a kde chce. Základní pravidlem je mytí rukou po stolici a před jídlem. Vodu z veřejných zdrojů (voda z kohoutků, studní) považujeme při cestách do exotických oblastí primárně za kontaminovanou a rizikovou. Veškerá voda užívaná pro pití, přípravu jídla nebo čištění

zubů musí být převařená, dezinfikovaná nebo originálně balená v plastikových láhvích nebo plechovkách, nejlépe pokud je perlivá, sycená CO2 (2, 7). Je dobré pít vodu přímo z láhve. Nejprve však je třeba očistit hrdlo a láhev osušit. Bezpečné nápoje jsou dále pivo, víno, horká káva a čaj. Zvláštní místo zaujímá led. Nikdy nevíme, z jaké vody byl led vyroben, a proto je vždy považován za rizikový. Led nikdy nepřidáváme do nápoje, naopak v případě potřeby láhev s vodou vkládáme do nádoby s ledem a před pitím ji otřeme.

Riziko sexuálně přenosných nemocí Pohlavně přenosné nemoci představují důležitou skupinu infekčních nemocí se zvýšeným rizikem při pobytu v zahraničí. Při cestách mimo domovské prostředí často dochází k uvolnění sexuálních zábran. Jde-li přímo o tzv. sexuální turistiku, riziko pohlavní nákazy ještě roste. Sexuálně přenosné choroby se přenášejí z člověka na člověka při nechráněném pohlavním styku. Patří mezi ně například kapavka, syfilis, chlamydiové infekce, HIV infekce, virové hepatitidy B a C nebo herpetické infekce. Prevencí je monogamní partnerství, neprovozovat sex s neznámými partnery, používání kondomu. Důležitá je osvěta. Zvláště mladí lidé si někdy myslí, že hormonální antikoncepce zabraňuje také přenosu pohlavní nákazy. Závěr Pečlivá příprava na cestu do zahraničí snižuje riziko poškození zdraví a při nenadálých událostech umožňuje rychlou a správnou reakci. Proti všem přenosným onemocněním se můžeme bránit. Existuje několik možných způsobů. Prvním je očkování, které představuje vysoký stupeň ochrany u nemocí, u kterých tato možnost existuje. Další možností je chemoprofylaxe (preventivní užívání antibiotik). Poslední možností ochrany je změna rizikového chování při pobytu v zahraničí a dodržování základních zásad prevence infekčních nemocí. Pokud bude cestovatel dodržovat následující zásady, podstatně sníží riziko nákazy. Základní doporučení a zásady snižující riziko nákazy v zahraničí: 1. Zprávu o zdravotním stavu se záznamem chronických nemocí, užívaných lécích s dávkováním,

36



krevní skupinou a alergiemi uložit spolu s dokladem cestovního zdravotního pojištění k cestovním dokladům. 2. Před cestou zvážit doporučené možnosti očkování a profylaxe malárie. Dodržovat správná vakcinační schémata a pravidelné užívání antimalarik. Provedená očkování řádně zaznamenat do Mezinárodního očkovacího průkazu. 3. Podle doporučení připravit cestovní lékárničku. 4. Během cesty dodržovat základní pravidla osobní hygieny − mytí rukou (zvláště před jídlem), pravidelné koupele celého těla, čisté spodní prádlo, péče o chrup a dutinu ústní, atd. 5. Voda používaná k přípravě potravy a pití, osobní hygieně a čistění zubů musí být převařená, dezinfikovaná nebo originálně balená v láhvích. Vodu z veřejných zdrojů považovat za kontaminovanou. Nedávat led do nápojů. Nekonzumovat syrové a nedostatečně tepelně upravené potraviny. Jídlo musí být vždy čerstvé. Vyhnout se syrové listové zelenině, ovoce pouze to, které si každý sám omyje v nezávadné vodě a oloupe. Vyhýbat se nabídce pouličních prodavačů. Potraviny skladovat vhodným způsobem, chránit proti hlodavcům a odstraňovat odpadky. 6. Omezit přímý kontakt s divokými i domácími zvířaty. 7. Chránit se proti komárům používáním vhodného oblečení, repelentů, insekticidů a moskytiér. Omezit venkovní aktivity po setmění. 8. V případě sexuálního kontaktu s neznámými partnery používat vhodnou ochranu. 9. Vyhýbat se přímému slunci v době od 11.00 do 15.00 hodin. Používat ochranné krémy. 10. Při příznacích nemoci (bolest, teplota, výtok, vředy) vyhledat kvalitní zdravotnickou pomoc.

Literatura ASKLING, H. − NILSSON, J. − TEGNELL, A., et al. Malaria risk in travelers. Emerging Infect. Dis., 2005, vol. 11, no. 3, p. 436–441. http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no03/04-0677.htm 2. BANNISTER, B. – BEGG, N. – GILLESPIE, S. Infectious disease. Second edition. Blackwell Science, 2000. 506 p. 3. CAUMES, E. Health & travel. Lyon, Aventis Pasteur, 2000. 167 p. 4. Centers for Disease Control and Prevention. Health Information for International Travel, 2003−2004. Atlanta, 2003. http://www.cdc.gov/travel/yb. 5. CETRON, M., et al. Travelers’ Health. Emerging Infect. Dis., 1998, vol. 4, no. 3, p. 405–407. http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol4no3/contents.htm 6. DLHÝ, J. − BENEŠ, Č. − KOŠŤÁLOVÁ, J. Notifikované importované nákazy v ČR. In Sborník přednášek, Český kongres o infekčních chorobách, 2005, s. 28. 7. HUSA, P. Význam virových hepatitid v cestovní medicíně. Lékař. Listy, 2002, roč. 27, s. 8−12. 8. KOŽNEROVÁ, J. „Dary moře“ jako příčina zdravotních obtíží. Léka. Listy, 2001, roč. 28, s. 8−9. 9. KUDLOVÁ, E. − BENCKO, V. Zdravotní rizika spojená s cestováním − možnosti jejich prevence a léčba. Prakt. Lék., 2002, roč. 82, č. 6, s. 324−327. 10. ŠERÝ, V. – BÁLINT, O. Tropická a cestovní medicína. Praha, Medon, 1998. 569 s. 11. World Health Organization. International travel and health, 2005. http://www.who.int/ith 1.

Korespondence: Kpt. MUDr. Jan Smetana Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]




37

VLIV DÉLKY A TVARU SPOJOVACÍHO ŘETĚZCE BISKVARTERNÍCH REAKTIVÁTORŮ ACETYLCHOLINESTERÁZY NA JEJICH SCHOPNOST REAKTIVOVAT ENZYM INHIBOVANÝ SARINEM 1

Ing. Kamil KUČA, PhD., 1kpt. Mgr. Daniel JUN, PhD., 2Mgr. Kamil MUSÍLEK Univerzita obrany, katedra toxikologie Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Univerzita Karlova v Praze, katedra farmaceutické chemie a kontroly léčiv Farmaceutické fakulty v Hradci Králové 1

Souhrn Antidotní přípravky určené pro léčbu intoxikací nervově paralytickými látkami se skládají z anticholinergik (atropin) a reaktivátorů acetylcholinesterázy (AChE) (pralidoxim, obidoxim, methoxim nebo látka HI-6). Vzhledem k tomu, že v současnosti neexistuje univerzální reaktivátor schopný reaktivovat AChE inhibovanou všemi potenciálními nervově paralytickými látkami, vývoj nových účinnějších reaktivátorů stále pokračuje. Za tímto účelem je nutné znát, jak jednotlivé strukturní faktory reaktivátorů ovlivňují jejich reaktivační schopnost. Mezi nejvíce diskutované faktory patří přítomnost a počet oximových skupin, přítomnost a počet kvarterních dusíků, délka a tvar spojovacího řetězce. V této práci bylo in vitro testováno jedenáct reaktivátorů AChE lišících se délkou a tvarem spojovacího řetězce. Jako vhodný zástupce nervově paralytických látek byl použit sarin. Z výsledků vyplývá, že nejvyšší reaktivační schopnosti bylo dosaženo u trimedoximu (54 %) a oximu K074 (54 %). Této reaktivační schopnosti však bylo dosaženo v koncentracích nedosažitelných u člověka v průběhu antidotní terapie (10-3 M). V terapeuticky relevantních koncentracích (10-5 M) se jevily jako nadějné oximy TO 047 (20 %) a TO 033 (28 %). Klíčová slova: Sarin; Acetylcholinesteráza; Nervově paralytické látky; Reaktivátor; Oxim.

Influence of Length and Shape of the Connecting Chain of Bisquaternary Acetylcholinesterase Reactivators on Their Potency to Reactivate Enzyme Inhibited by Sarin Summary Antidotal treatment of nerve agent poisonings consists of anticholinergics (atropine mainly) and acetylcholinesterase (AChE) reactivators (pralidoxime, obidoxime, methoxime or HI-6). Due to the fact that currently available AChE reactivators are not able to reactivate AChE inhibited by all potential nerve agents, the development of new AChE reactivators still continues. For this purpose, the understanding of relationship between structural factors and their influence on the reactivation potency is useful. Especially, presence and number of functional oxime groups, presence and number of quaternary nitrogens, lentgh and shape of the connecting chain are discussed. Eleven AChE reactivators differing in the length and shape of the connecting chain were tested by in vitro methods in this work. Sarin was used as a representative of the nerve agent family. As resulted, the highest reactivation potency was achieved for trimedoxime (54 %) and oxime K074 (54 %). This reactivation potency was, however, obtained at concentration (10-3 M) that is not attainable for human use. Oximes TO 047 and TO 033 seem to be the most potent AChE reactivator tested in this study at concentration (10-5 M) that is relevant for human use. Keywords: Sarin; Acetylcholinesterase; Nerve agents; Reactivator; Oxime.

Úvod Organofosforové sloučeniny se užívají v zemědělství jako pesticidy (paraoxon, parathion) či ve vojenství jako bojové chemické látky (nervově paralytické látky; NPL). V minulosti byly zneužity při teroristickém útoku v Tokiu (1, 2). S narůstající hrozbou terorismu je hrozba intoxikací těmito látkami

poměrně vysoká. Mezi nejznámější zástupce NPL patří sarin (GB; O-isopropylmethylfluorofosfonát), soman (GD; O-pinakolylmethylfluorofosfonát), tabun (GA; O-ethyldimethylamidokyanofosfát) a látka VX (O-ethyl-S-(2-diisopropylaminoethyl)-methylthiofosfonát) (3). NPL inhibují enzym acetylcholinesterázu (AChE; EC 3.1.1.7) cestou fosforylace. Následkem inhibice

38


nemůže enzym plnit svou fyziologickou úlohu (štěpení neuromediátoru acetylcholinu na nervových synapsích), nahromaděný acetylcholin nadměrně stimuluje nervové receptory, což se klinicky projeví cholinergní krizí. Intoxikovaný organismus může bez léčby v případech těžké intoxikace zemřít následkem respiračního a srdečního selhání (4). Pro obnovení funkce enzymu se užívají reaktivátory AChE. Mezi nejznámější zástupce patří pralidoxim (2-PAM; 2-hydroxyiminomethyl-1-methylpyridinium chlorid), obidoxim (Toxogonin®; 1,3-bis (4-hydroxyiminomethylpyridinium)-2-oxa-propan dichlorid) či oxim HI-6 (1-(2-hydroxyiminomethylpyridinium)-3-(4-karbamoylpyridinium)-2-oxa-propan dichlorid). Jejich reaktivační efekt spočívá ve štěpení vazby vzniklé při inhibici mezi enzymem a NPL (5). Žádný z dosud syntetizovaných reaktivátorů AChE nedokáže reaktivovat enzym inhibovaný všemi druhy NPL. Proto se mnoho institucí zabývající se touto problematikou snaží predikovat a následně syntetizovat struktury ideálního širokospektrého reaktivátoru AChE, který by dokázal reaktivovat enzym inhibovaný všemi typy NPL (6-8). V současnosti užívané reaktivátory AChE patří z chemického hlediska mezi mono (pralidoxim) či biskvarterní (obidoxim, HI-6, methoxim) pyridiniové sloučeniny s funkční aldoximovou skupinou. Tyto látky musí obsahovat ve své struktuře některé důležité rysy, bez nichž by jejich reaktivační schopnost byla nízká či nulová. Mezi nejůležitější patří přítomnost a počet oximových skupin, přítomnost a počet kvarterních dusíků, délka a tvar spojovacího řetězce mezi jednotlivými pyridiniovými jádry (9). V této práci jsme se zaměřili na jeden z výše uvedených faktorů, a to na délku a tvar spojovacího řetězce mezi jednotlivými pyridiniovými jádry. Za tímto účelem bylo in vitro testováno jedenáct reaktivátorů AChE (Tabulka 1) lišících se pouze v délce a tvaru spojovacího řetězce. Jako vhodný zástupce NPL byl použit sarin.

Materiál a metody Testované reaktivátory AChE (tabulka 1) byly již dříve syntetizovány na katedře toxikologie FVZ UO. Všechny další užité chemikálie analytické čistoty byly zakoupeny u firmy Sigma-Aldrich (ČR). NPL sarin (čistota 96 %) byla získána z Vojenského technického ústavu ochrany (Brno). Jako zdroj


AChE byl užit 10% homogenát z mozků laboratorního potkana. Reaktivační účinnost byla testována in vitro na AChE inhibované sarinem užitím standardního screeningového reaktivačního testu (10). Homogenát z mozků laboratorního potkana (0,5 ml) byl smíchán s 20 µl iso-propylakoholového roztoku sarinu a inkubován za teploty 25 °C po dobu 30 min. Poté bylo ke směsi přidáno 2,5 ml roztoku chloridu sodného (3 M) a doplněno destilovanou vodou na celkový objem 23 ml. Nakonec byly přidány 2 ml roztoku acetylcholin jodidu (0,02 M). Enzymová aktivita byla měřena při konstantním pH 8,0 a teplotě 25 °C pomocí autotitrátoru RTS 822 (Radiometer; Dánsko). Aktivity intaktního (ao) a sarinem inhibovaného (ai) enzymu byly odečteny ze závislosti spotřeby roztoku hydroxidu sodného (0,01 M) na čase, která je přímo úměrná titrované kyselině octové uvolněné hydrolýzou acetylcholinu. K roztoku AChE inhibované sarinem byl přidán roztok reaktivátoru dané koncentrace (10-5 M a 10-3 M) a celá směs byla inkubována po dobu 10 min. Aktivita reaktivované AChE (ar) byla opět odečtena ze závislosti spotřeby roztoku hydroxidu sodného na čase. Z naměřených hodnot aktivit bylo vypočítáno množství reaktivované AChE (%) podle vzorce:

 a − ai   ⋅ 100 [%] x = 1 − r  a0 − ai  Výsledky Vypočítané hodnoty (%) reaktivace AChE inhibované sarinem pro dvě rozdílné koncentrace reaktivátoru (10-3 M a 10-5 M) jsou uvedeny v tabulce 1; hodnoty jsou výsledkem průměru dvou nebo tří nezávislých měření. Vztah mezi koncentrací a reaktivační účinností všech studovaných reaktivátorů vyjadřuje graf 1. Z naměřených dat vyplývá, že všechny reaktivátory AChE dosahují vyšší reaktivační schopnosti při koncentraci 10-3 M. Jediným reaktivátorem s odlišným chováním byl oxim TO 033, jenž dosáhl vyšší reaktivační schopnosti při koncentraci 10-5 M. Nejvyšší reaktivační účinnosti bylo dosaženo u trimedoximu (54 %) a oximu K074 (54 %). Této hodnoty reaktivace však bylo dosaženo při koncentracích nedosažitelných u člověka během antidotní terapie (10-3 M). V relevantních dávkách (10-5 M) se jevily jako nadějné oximy TO 047 (20 %) a TO 033 (28 %).



100

Reaktivační schopnost [%]

0.00001 M 0.001 M

80

60

40

20

K0 75

05 7

05 8 TO

05 2

TO

TO

03 3

O bi d

ox im

04 7

TO

K0 74

TO

m

ed ox im

Tr im

TO

et ho xi M

02 9

0

Testované reaktivátory AChE

Graf 1: Reaktivační účinnost studovaných reaktivátorů AChE při dvou koncentracích

Tabulka 1 Reaktivační účinnost použitých reaktivátorů vůči AChE inhibované sarinem

Reaktivátor Methoxim

Spojovací řetězec

Reaktivace Reaktivace [%]# [%]*

CH2

2

21

CH2CH2

7

44

CH2CH2CH2

7

54

CH2CH2CH2CH2

9

54

TO 047

CH2CH2CH2CH2CH2

20

34

TO 033

CH2CH2CH2CH2CH2CH2

28

22

CH2OCH2

4

41

TO 052

CH2C(=O)CH2

2

44

TO 057

CH2CH2SO2CH2CH2

5

25

TO 058

CH2CH2S+(CH3)CH2CH2

8

30

CH2CH=CHCH2

13

42

TO 029 Trimedoxim K074

Obidoxim

K075 # *

koncentrace testovaných reaktivátorů 10-5 M koncentrace testovaných reaktivátorů 10-3 M

Diskuse Chemická struktura reaktivátorů AChE zásadně ovlivňuje proces reaktivace AChE inhibované jak NPL, tak organofosforovými pesticidy (9, 11). Žádný z reaktivátorů AChE zavedený v AČR není schopen reaktivovat AChE inhibovanou všemi typy inhibitorů. Bohužel ani oxim HI-6, v současnosti preferovaný konsorciem šesti států − Kanada, Nizozemí, Německo, Švédsko, Dánsko a Anglie

39

(12), není schopen reaktivovat AChE inhibovanou tabunem či některými pesticidy (13, 14). Proto nemůže být ani tento oxim označen jako širokospektrý. Díky nedostatečné schopnosti současně užívaných reaktivátorů AChE reaktivovat inhibovanou AChE bez ohledu na typ inhibitoru stále pokračuje vývoj nových účinnějších reaktivátorů, kterými by mohly být nahrazeny reaktivátory stávající (15−19). Aby nebyly zbytečně syntetizovány látky s nízkou reaktivační schopností, vychází se při jejich přípravě z obecně známých struktur nebo se využívá znalosti esenciálních fragmentů obsažených ve strukturách známých reaktivátorů (20). Mezi nejdůležitější strukturní části obsažené v molekule reaktivátorů patří přítomnost a počet oximových skupin, přítomnost a počet kvarterních dusíků a délka a tvar spojovacího řetězce mezi jednotlivými pyridiniovými jádry (9). V této práci jsme se pokusili zjistit míru ovlivnění reaktivačního procesu změnou struktury spojovacího řetězce u látek se dvěma pyridiniovými jádry (biskvarterní reaktivátory). Aby jejich reaktivační schopnost nebyla ovlivněna ostatními strukturními faktory, byly další strukturní znaky totožné (tzn. stejný počet oximových skupin v téže poloze na obou pyridiniových jádrech). Z výsledků vyplývá, že délka a tvar spojovacího řetězce zásadně ovlivňují reaktivační účinnost reaktivátorů AChE. To znamená, že nevhodnou volbou spojovacího řetězce může být velmi snížena reaktivační schopnost oximu a naopak, jeho vhodnou volbou může být tato schopnost zvýšena. Bylo zjištěno, že při reaktivacích pomocí vyšších koncentrací reaktivátoru je ideální délka spojovacího řetězce při reaktivaci AChE inhibované sarinem tři až čtyři členy, zatímco při nižších koncentracích jsou vhodnější řetězce delší − pět a šest členů. Dále bylo zjištěno, že záměnou methylenové skupiny ve spojovacím řetězci za jinou skupinu výše uvedená závislost neplatí a reaktivační schopnost reaktivátorů s odlišným spojovacím řetězcem se řídí jinými, doposud neznámými pravidly. Pravděpodobně je změna reaktivační schopnosti oximů s odlišnými spojovacími řetězci způsobena interakcí volných elektronových párů (obidoxim, TO 052 a TO 057), dvojných vazeb (K075) či kationtu (TO 058) s vnitřkem kavity enzymu. Tato hypotéza bude v budoucnosti dále ověřována pomocí metod molekulárního designu, kterým je možno simulovat proces reaktivace na molekulární úrovni (Wiesner et al., 2005; Kuca et al., 2005).

40


Poděkování: Autoři děkují laborantům Martině Hrabinové, Janě Uhlířové a Petru Stodůlkovi za kvalitní technickou pomoc. Práce byla finančně podpořena grantem Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy – ME865.

Literatura 1.

2.

3. 4. 5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

BAJGAR, J. Organophosphates/nerve agent poisoning: mechanism of action, diagnosis, prophylaxis, and treatment. Adv. Clin. Chem., 2004, vol. 38, no. 1, p. 151−216. BAJGAR, J. Use of chemical weapons and negatiation on their prohibition: from history to present time (In Czech). Hradec Kralove, Nucleus, 2006. 180 p. PATOČKA J., aj. Vojenská toxikologie. Praha, Grada, 2004. 178 s. MARRS, TC. Organophosphate poisoning. Pharmacol. Ther., 1993, vol. 58, no. 1, p. 51−66. KASSA, J. Review of oximes in the antidotal treatment of poisoning by organophosphorus nerve agents. J. Toxicol. Clin. Toxicol., 2002, vol. 40, no. 3, p. 803−816. PANG, YP. − KOLLMEYER, TM. − HONG, F., et al. Rational design of alkylene-linked bis-pyridiniumaldoximes as improved acetylcholinesterase reactivators. Chem. Biol., 2003, vol. 10, no. 6, p. 491−502. HAMMOND, PI. − KERN, C. − HONG, F., et al. Cholinesterase reactivation in vivo with a novel bis-oxime optimized by computer-aided design. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, vol. 307, no. 1, 190−196. DOHNAL, V. − KUČA, K. − JUN, D. Prediction of a new broad-spectrum reactivator capable to reactivate acetylcholinesterase inhibited by nerve agents. J. Appl. Biomed., 2005, vol. 3, no. 3, p. 139−145. KUČA, K. − JUN, D. − MUSÍLEK, K. Structural requirements of acetylcholinesterase reactivators. Mini Rev. Med. Chem., 2006, vol. 6, no. 3, p. 269−277. KUČA, K. − CABAL, J. Evaluation of newly synthesized reactivators of the brain cholinesterase inhibited by sarin-nerve agent. Toxicol. Mech. Meth., 2005, vol.15, no. 4, p. 247−252. GRAY, AP. Design and structure-activity relationships of antidotes to organophosphorus anticholinesterase agents. Drug Met. Rev., 1984, vol. 15, no. 3, p. 557−589. STOJILJKOVIC, MP. Choise of oximes in organophosphate poisonings. CBMTS − Industry IV, Croatia, Dubrovnik, 17.−23. september 2005. CABAL, J. − KUČA, K. − KASSA, J. Specification of the structure of oximes able to reactivate tabun-inhibited acetylcholinesterase. Pharmacol. Toxicol., 2004, vol. 95, no. 2, p. 81−86.


14. WOREK, F., et al. Reactivation by various oximes of human erythrocyte acetylcholinesterase inhibited by different organophosphorus compounds. Arch. Toxicol., 1996, vol. 70, no. 8, p. 497−503. 15. YANG, GY. − YOON, JH. − SEONG, CM., et al. Synthesis of bis-pyridinium oxime antidotes using bis(methylsulfonoxymethyl) ether for organophosphate nerve agents. Bull. Korean Chem. Soc., 2003, vol. 24, no. 9, p. 1368−1370. 16. KIM, TH. − KUČA, K. − JUN, D. − JUNG YS. Design and synthesis of new bis-pyridinium oximes as cyclosarin-inhibited acetylcholinesterase reactivators. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, vol. 15, no. 11, p. 2914−2917. 17. CHENNAMANENI, SR. − VOBALABOINA, V. − GARLAPATI, A. Quaternary salts of 4,3 ' and 4,4 ' bis-pyridinium monooximes: Synthesis and biological activity. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, vol. 15, no. 12, p. 3076−3080. 18. MUSÍLEK, K. − KUČA, K. − JUN, D., et al. Synthesis of the novel series of bispyridinium compounds bearing (E)-but-2-ene linker and evaluation of their reactivation activity against chlorpyrifos-inhibited acetylcholinesterase. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, vol.16, no. 3, p. 622−627. 19. MUSÍLEK, K. − KUČA, K. − JUN, D., et al. Synthesis of the novel series of bispyridinium compounds bearing xylene linker and evaluation of their reactivation activity against chlorpyrifos-inhibited acetylcholinesterase. J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2005, vol. 20, no. 5, p. 409−415. 20. KUČA, K., et al. Synthesis of potential reactivator of acetylcholinesterase − 1-(4-hydroxyiminomethylpyridinium)-3-(carbamoylpyridinium)-propane dibromide. Tetrahedron Lett., 2003, vol. 44, no. 15, p. 3123−3125. 21. KUČA, K. − CABAL, J. − JUN, D., et al. Development of new acetylcholinesterase reactivators − antidotes used for treatment of nerve agent poisonings. Biomed. Papers, 2005, vol. 149, no. 2, p. 429−431. 22. WIESNER, J. − KŘÍŽ, Z. − KUČA, K., et al. Počítačové modelování a simulace − nové technologie při vývoji prostředků proti chemickým bojovým látkám. Voj. zdrav. Listy, 2005, roč. 74, č. 5/6, s. 165−171.

Korespondence: Ing. Kamil Kuča, Ph.D. Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected] [email protected]


OBSAH Brndiar, M. aj.: Obezita a mikroalbuminurie ..............................................................................................................................

1

Horáček, J. M. aj.: Kardiální komplikace při léčbě onkologických pacientů – současné možnosti diagnostiky .........................

7

Slováček, L., Jebavý, L., Slováčková, B.: Paliativní léčba bolesti a dušnosti u onkologických nemocných v terminálním stadiu onemocnění ....................................................................................................................................................................

13

Rostová, J. aj.: Vybrané akutní účinky UV záření na organismus ...............................................................................................

17

Chlíbek, R. aj.: Prevalence asymptomatických forem VHA a VHB v dospělé populaci a její dopad na očkování v armádě .....

25

Smetana, J., Chlíbek, R.: Zásady prevence infekčních nemocí při pobytu v zahraničí ...............................................................

32

Kuča, K., Jun, D., Musílek, K.: Vliv délky a tvaru spojovacího řetězce biskvarterních reaktivátorů acetylcholinesterázy na jejich schopnost reaktivovat enzym inhibovaný sarinem .....................................................................................................

37

VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

Recommend Documents