VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXV

SRPEN 2006

ČÍSLO 3-4

VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY A JEJICH DALŠÍ PERSPEKTIVY 1

Prof. RNDr. Jiří PATOČKA, DrSc., 2doc. RNDr. Vladimír MĚRKA, CSc. 1 Zdravotně sociální fakulta Jihočeské univerzity, České Budějovice 2 Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzity obrany, Hradec Králové

Souhrn Vojenské zdravotnické listy (VZL) jsou nejstarším armádním periodikem v České republice. Jejich první číslo vyšlo roku 1925. Autoři ve své práci hodnotí VZL podle počtu citací v Science Citation Index (SCI) a porovnávají je s 39 jinými vojensko-zdravotnickými periodiky z celého světa. V tomto hodnocení se VZL překvapivě umístily na 6. místě. Autoři dále navrhují určitá opatření ke zvýšení kvality tohoto časopisu, např. vytvořením mezinárodní redakční rady, zvýšením počtu článků publikovaných v angličtině atd. Klíčová slova: Vojensko-zdravotnické časopisy; Hodnocení kvality; Science Citation Index.

Czech Military Medical Journal “Vojenské zdravotnické listy” and Its Further Perspectives Summary Czech Military Medical Journal “Vojenské zdravotnické listy” (VZL) is the oldest Army periodical in the Czech Republic. Its first issue appeared in 1925. Authors evaluate in their study VZL according to the Science Citation Index (SCI) and compare it with other 39 military medical periodicals from all over the world. VZL is surprisingly placed sixth in this evaluation. Furthermore authors made some suggestions how to improve its quality, e.g. to build up an international editorial board, increase the number of English written contributions etc. Key words: Military Medical Journals; Quality evaluation; Science Citation Index.

Úvod V loňském roce (2005) uplynulo 80 let od založení Vojenských zdravotnických listů (VZL). Svým věkem patří VZL k těm starším, když například renomované časopisy Médecine et Armées (Francie), Wehrmedizin und Wehrpharmazie (Německo) jsou podstatně mladší. K nejstarším vojensko-zdravotnickým časopisům pak patří Vojennomedicinskij Žurnal (Rusko), který vychází již 183. rok, a Military Medicine (USA), vydávaný 171 let. Giornale di Medicina Militare (Itálie) byl založen roku 1851.

Vojenské zdravotnické listy byly založeny jako vědecký orgán československých vojenských lékařů, zvěrolékařů a lékárníků a byl zásadním a cílevědomým krokem nově koncipovaného Vojenského zdravotnického poradního sboru (Dohnal, 2005). VZL byla od samého počátku připisována důležitá úloha v oblasti vzdělávání a odborné přípravy vojenských lékařů, veterinárních lékařů a lékárníků. Tuto úlohu plnily VZL po celou dobu své existence s výjimkou let 1939 až 1947, kdy bylo jejich vydávání v důsledku válečných události přerušeno. Přes všechny změny, které armáda za tu dobu

82

VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

ROČNÍK LXXV, 2006, č. 3-4

prodělala, zůstal časopis zachován a je stále důležitým a nezastupitelným informačním zdrojem a významnou platformou pro diskusi o aktuálních problémech vojenského zdravotnictví. VZL po celou dobu své existence plnily také významnou úlohu informačního zdroje na poli mezinárodní spolupráce. Také díky tomu prošly bez újmy na kvalitě složitými transformacemi armády a její zdravotnické služby a pokračují jako nejdéle existující naše armádní periodikum ve své důležité činnosti. VZL zásluhou přispěvatelů a tradičně vysoce profesionální a obětavé práce redakce zůstávají reprezentativní přehlídkou výsledku vědecké práce v podmínkách vojenského zdravotnictví, zdrojem zkušeností a poučení z praktické činnosti zdravotnické služby Armády České republiky jak v podmínkách mírové služby, tak stále častějšího působení v bojových podmínkách zahraničních misí.

vědecké práce. Ta je jedním ze základních bibliometrických údajů a umožňuje do jisté míry usuzovat na „vědeckou hodnotu“ práce (Boháček et al., 2000). Vyloučíme-li tzv. autocitace, tedy případy, kde autor cituje svoji vlastní práci, představuje seznam citací vědecké práce její „vizitku“. Čím je počet citací větší, tím lze práci považovat za úspěšnější a významnější. Ne vždy to však musí být totéž. Úspěšná, tedy citovaná práce, může být někdy málo významná, a naopak významná práce může být málo citována. Obecně by však mezi citovaností práce a její významností měla platit přímá úměra (Figg et al., 2006). Nutno ovšem říct, že asi 95 % všech prací není citováno ani jednou, takže všechny tyto práce lze považovat za zcela bezvýznamné. Je tomu tak opravdu? Mnozí tvrdí, že pokud není práce alespoň jednou citována, jako by neexistovala!

Podívejme se, jaký odkaz zanechal VZL ministr národní obrany František Udržal, když ve svém „věnování“ v úvodním čísle z roku 1925 píše (viz Příloha k VZL, 2005, roč. 74, s. 5–6): „Zdatnost a pohotovost branné moci jest nemalou měrou odvislá od toho, na jaké výši stojí vojenské zdravotnictví. Jeho úkolem jest pečovati o to, aby pokroky na tomto poli byly náležitě využitkovány a aby zdravotní péče o vojíny odpovídala požadavkům doby“. Nezastupitelnou úlohu v rozvoji péče o zdraví vojáků hrály vždy také VZL a měly by ji hrát i nadále (Österreicher, Prymula, 2005). Jaké další perspektivy tedy VZL nabízejí.

Citovanost článků publikovaných ve VZL

Bibliografické citace Žádná práce nevzniká na „zelené louce“, každá se opírá o zkušenosti a publikované výsledky předchůdců, které je nutno citovat. To jsou tzv. bibliografické citace. Bibliografická citace je souhrn údajů o citovaném dokumentu umožňující jeho jednoznačnou identifikaci. Odkazem na citace se rozumí odvolání v textu na citaci uvedenou na jiném místě (Jakl, 2005).

Citovanost vědecké práce Mírou úspěšnosti kterékoli vědecké práce je, kolikrát a kým byla citována, tedy tzv. citovanost

O citovanosti práce ovšem nerozhoduje jen její kvalita, ale také řada dalších faktorů – do kterého vědního oboru patří, v jakém časopise je publikována a v jakém jazyce je napsána. V některých vědních oborech pracuje jen omezený počet pracovníků, a proto i počet potencionálních „citovatelů“ je malý. Pokud práce vyjde v lokálním časopise s nízkým nákladem a ještě je psána v málo rozšířeném jazyce, je pravděpodobnost její citovanosti jen velmi malá. Do takové kategorie časopisů patří i VZL. Jedná se o národní časopis vydávaný v malém nákladu (v současné době jen 800 výtisků), psaný česky. Ze současných 6 miliard lidí na Zemi mluví česky jen asi 0,17 %. Za této situace se zdá, že citovanost článků ve VZL se vůbec nedá srovnat s citovaností článků publikovaných ve vojenských časopisech zemí, kde se mluví anglicky, německy či rusky. Podíváme-li se ale na tabulku 1, zjistíme, že VZL na tom nejsou zdaleka tak zle. Nemohou se srovnávat s americkým časopisem Military Medicine nebo indickým Defence Science Journal (které se jako jediné vojensko-zdravotnické časopisy mohou pochlubit impakt faktorem), ale se svými 50 citacemi jsou srovnatelné s ruským časopisem Vojennomedicinskij Žurnal, s australským Australian Military Medicine či polským Lekarz Wojskowy, které mají mnohem větší zázemí. Z tabulky 1 je rovněž zřejmé, že řada dalších vojensko-zdravotnických časopisů je co do úspěšnosti až za VZL a mnohé z nich nebyly citovány ani jednou.


83


Tabulka 1 Některé vojensko-zdravotnické časopisy a jejich citovanost v Science Citation Index (SCI) Mezinárodní zkratka časopisu

Vydavatelská země

Počet citací podle SCI (1980–2005)

Milit Med

USA

537

Vojnosanit Pregl

Srbsko

194

Def Sci J

Indie

89

Voenno Med Zh

Ruská federace

71

Austr Milit Med

Austrálie

59

Voj Zdrav Listy

ČR

50

Lek Wojsk

Polsko

41

Med Corps Int

Německo

40

Asklepios

Polsko

39

Wehrmed Wehrpharm

Německo

18

Med Armées

Francie

11

Med Militar

Španělsko

11

Rev Sanid Milit Mex

Mexiko

8

Wehrmed Monatschrift

Německo

7

Rev Sanit Milit

Rumunsko

6

Ann Med Milit Belg

Belgie

6

J Milit Med

USA

5

MJAFI

Indie

5

Milit Med Technol

USA

4

J Med Chem Defens

USA

4

US Army Med Dept J

USA

2

Voenomed Delo

Bulharsko

1

Zprav Voj Farm

ČR

1

Actu Sante

Francie

0

Armed Forces Med Dev

Velká Británie

0

Canad Milit J

Kanada

0

Giornale Med Milit

Itálie

0

Honvéd Orvos

Maďarsko

0

Iatriki Epit Enoplon Dynam

Řecko

0

J First Milit Med Univ (Guangzhou)

Čína

0

J Milit Med Univers

USA

0

J Royal Army Med Corps

Velká Británie

0

J Royal Naval Med Serv

Velká Británie

0

Koord Santa Dienst

Švýcarsko

0

Med Milit Slov

Slovensko

0

Nederl Milit Geen T

Nizozemí

0

Polsslag

Nizozemí

0

Rev Int Serv Sante Forc

Belgie

0

Rev Tunis Sante Milit

Tunis

0

Schweiz Z Milit Katastr Med

Švýcarsko

0

Poznámka IF = 0,357 IF = 0,065

již nevychází

již nevychází

již nevychází

již nevychází

Pozn.: Značná část časopisů uvedených v tabulce 1 je k dispozici ve vědecké knihovně Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany v Hradci Králové.

84



Srovnání VZL s ostatními medicínskými časopisy VZL jsou časopisem zdravotnické služby AČR, ale vzhledem k tomu, že jej vydává Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzity obrany v Hradci Králové, a protože většina článků je z pera jejích příslušníků, je to především časopis fakultní. Již při svém vzniku v roce 1925 dostal do vínku, že se jedná o časopis vědecký a takový by měl i zůstat. Podívejme se ještě na krátké srovnání citovanosti VZL s některými česky psanými medicínskými časopisy. Ze skupiny časopisů vydávaných nakladatelstvím TIGIS, s. r. o., Praha, najdeme ve SCI citovány pouze časopisy Bolest (14 citací) a Alergie (4 citace). Ostatní časopisy jako Aktuality v neurologii, Česká a slovenská hygiena, České pracovní lékařství či Veterinární lékař se nemohou pochlubit ani jednou citací. Výjimku tvoří anglicky psaný časopis Central European Journal of Public Health (od 1957 do 1992 Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology and Immunology) vydávaný Státním zdravotním ústavem Praha. U něj jsme v databázi SCI našli 26 citací. Není bez zajímavosti, že v jeho redakční radě jsou zahraniční členové, že časopis je excerptován v databázích Medline/IM, Embase, Chemical Abstract, Biological Abstract a BMČ a že byl v roce 2003 zaslán k hodnocení do ISI pro zařazení do databází WOS a JCR.

6. Vyplácení honoráře za vypracování recenze. 7. Vyplácení honoráře za publikované články. 8. Výrazné zvýhodnění článků psaných v angličtině oproti článkům v češtině. 9. Vytvoření veškerých podmínek pro to, aby byly VZL excerptovány v medicínských databázích (pravidelnost vydávání, rozšířené anglické souhrny u česky psaných článků). 10. Vytvoření podmínek pro zařazení VZL do databází WOS a SCOPUS.

Závěr Časopis VZL je významným vojensko-zdravotnickým časopisem s dlouhou tradicí. Zlepšení jeho kvality a postupné zařazení mezi prestižní časopisy by mělo být jednou z významných priorit Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany.

Literatura 1.

2.

3.

4.

Co lze udělat pro zlepšení kvality VZL? 5.

Existuje několik způsobů, jak zlepšit kvalitu VZL, což by se mělo po určité době projevit ve zvýšení jejich citovanosti. Jsou to především tyto možnosti: 1. Rozšíření redakční rady časopisu o zástupce jiných vysokých škol z ČR a některých států NATO, se kterými existuje vědecká spolupráce. 2. Zvýšení počtu článků psaných v angličtině. 3. Zvýšení počtu původních vědeckých prací. 4. Zvýšení počtu článků se zahraničním spoluautorem (což prokazatelně zvyšuje citovanost, viz Figg et al., 2006). 5. Zlepšení kvality článků i recenzí.

BOHÁČEK, I. – HOCEK, M. – HOLÝ, A. – ŠESTÁK, J. Můžeme měřit kvalitu vědecké práce? Vesmír, 2000, roč. 79, s. 344. DOHNAL, F. Poznámky k jubileu Vojenských zdravotnických listů. K osmdesátému výročí založení časopisu. Voj. zdrav. Listy, 2005, roč. 74, s. 145–146. FIGG, WD. – DUNN, L. – LIEWEHR, DJ., et al. Scientific collaboration results in higher citation rates of published articles. Pharmacotherapy, 2006, vol. 26, p. 759–767. JAKL, J. Správné citace – proč a jak citovat. http://www.priroda.cz/clanky.php?detail=558 ÖSTERREICHER, J. – PRYMULA, R. Pilíře rozvoje Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany. Voj. zdrav. Listy, 2005, roč. 74, s. 147–150.

Korespondence: Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc. Katedra radiologie a toxikologie Zdravotně sociální fakulta Jihočeská univerzita Matice školské 17 370 01 České Budějovice e-mail: [email protected]

Do redakce došlo 8. 6. 2006



85

ALOPLASTIKA PŘI LÉČBĚ HALLUX RIGIDUS Plk. MUDr. Jiří FOUSEK, Ph.D., MUDr. Dagmar KUBĚNOVÁ Oddělení ortopedie, traumatologie a rekonstrukční chirurgie, Ústřední vojenská nemocnice, Praha

Věnováno k 65. narozeninám emeritního primáře plk. MUDr. Josefa Cypricha, CSc.

Souhrn Autoři ve své práci prezentují svoje první zkušenosti s implantací totální endoprotézy Toefit Plus při léčbě hallux rigidus. Na souboru 21 implantovaných endoprotéz u 19 pacientů uvádějí povzbuzující výsledky při implantaci této endoprotézy. U všech pacientů došlo k významnému zlepšení pohybu v I. MTP kloubu po implantaci endoprotézy a k významnému zvýšení funkčního skóre podle Kitaoka. Výhodou endoprotézy je, že ji lze implantovat také u pacientů po předchozích neúspěšných operacích pro hallux rigidus. Klíčová slova: Hallux rigidus; Totální endoprotéza; Kitaoka skóre.

Alloplasty in Treatment of Hallux Rigidus Summary The authors present their first experience with implantation of the total Toefit Plus endoprothesis in treatment of hallux rigidus. They show their results in implantation of this prothesis in a group of 21 implanted endoprotheses in 19 patients. The motion in the first MTP joint after the implantation of this endoprothesis has significantly improved in all the patients and the functional score according to Kitaok has significantly increased. The advantage of this endoprothesis is that it can be implanted even in patients after the previous unsuccessful operations of hallux rigidus. Key words: Hallux rigidus; Total endoprothesis; Kitaok score.

Úvod Pojem hallux rigidus zavedl do klinické praxe Coterril v roce 1888. V současné době je tento pojem vyhrazen pro artrotické postižení I. metatarzofalangeálního skloubení (dále jen I. MTP) bez valgózní úchylky palce. Jako příčina onemocnění je uváděna přílišná délka prvního metatarzu s následnou mikrotraumatizací kloubu v průběhu života, určitý vliv mají subchondrální zlomeniny hlavičky I. metatarzu, chůze v nevhodné obuvi a profesionální zátěž. Toto postižení svým nositelům přináší bolest při chůzi s pozdějším výrazným omezením pohybu v I. MTP kloubu, zejména dorzální flexe palce s poruchou odvíjení nohy od podložky. Konzervativní léčba s doporučením obuvi s tuhou podrážkou nepřináší ve většině případů efekt. Proto byla navržena celá řada operačních výkonů. Vedle cheilotomie se v současné době velmi často provádí resekční artroplastika navržená

Brandes-Kellerem v různých modifikacích, u mladších pacientů je doporučována artrodéza kloubu či korektivní osteotomie hlavičky metatarzu nebo báze základního článku. Provedené operace nepřinášejí vždy patřičné výsledky. Setkáváme se s recidivami obtíží, které bývají jen těžce řešitelné. Na přelomu 70. a 80. let minulého století si velkou oblibu získala silastiková náhrada I. MTP skloubení. Po počátečním nadšení přišlo zklamání v podobě časného uvolňování s osteolýzou a omezením pohybu (4). S rozvojem endoprotetiky došlo v pozdějších letech logicky i k vývoji tzv. dvoukomponentní totální endoprotézy I. MTP skloubení. V literatuře jsou uváděny velmi dobré výsledky při použití těchto endoprotéz (4, 5). V našem sdělení referujeme o vlastních výsledcích při použití endoprotézy Toefit Plus při léčbě hallux rigidus (obr. 1) a léčbě recidiv hallux rigidus po předchozích neúspěšných operacích (obr. 2).

86


Obr. 1: Hallux rigidus na RTG snímku v AP projekci

Soubor pacientů a metodika V období od 1. 7. 2005 do 31. 3. 2006 jsme implantovali totální endoprotézu I. MTP skloubení u 19 pacientů. Soubor tvoří 9 mužů a 10 žen. Průměrný věk našich pacientů je 52 let v rozmezí od 39 do 74 let. U dvou pacientů jsme již provedli implantaci oboustranně. Celkem jsme implantovali 21 totálních endoprotéz I. MTP skloubení. U deseti pacientů byl indikací k operaci primární hallux rigidus, u devíti pacientů jsme indikovali implantaci endoprotézy pro recidivu obtíží po předchozích operacích.

Popis implantátu Endoprotéza Toefit Plus je koncipována jako modulární systém umožňující jak hemiartroplastiku, tak implantaci totální endoprotézy. Základní komponentu tvoří titanový komolý kužel opatřený samořezným závitem, který umožňuje snadnou implantaci. Závit sám o sobě zvětšuje tzv. osteofilní povrch


Obr. 2: „Sekundární“ hallux rigidus po Kellerově artroplastice na RTG snímku v AP projekci

implantátu, který umožňuje dobré vhojení. Komponenta pro základní článek palce a I. metatarz se liší pouze velikostí. Hlavička zaváděná do metatarzální komponenty je z chrom-kobaltové slitiny. Jamka je vytvořená z polyethylenu. Implantát je dodáván ve 4 velikostech (XS, S, M, L) pro obě komponenty. K dispozici jsou 3 velikosti hlavičky a 2 velikosti jamky (obr. 3).

Operační postup Operaci provádíme v celkové nebo svodné anestezii a v turniketu. Přímý řez v délce 6–8 cm vedeme na mediální straně I. MTP skloubení. Po odpreparování kůže protínáme podélně pouzdro, které cirkulárně uvolňujeme kolem báze základního článku palce a hlavičky I. metatarzu. V této fázi uvolňujeme často fixované sezamské kůstky palce a provádíme snesení osteofytů na hlavičce I. metatarzu. Následuje osteotomie báze základního článku palce kolmá na jeho podélnou osu s resekcí 5–6 mm báze. Poté provádíme osteotomii hlavičky I. meta-



87

Obr. 3: Jednotlivé komponenty implantátu Toefit Plus

tarzu s resekcí 7–8 mm kosti (obr. 4). Při středně silném tahu má být vzdálenost mezi resekovanými kostmi alespoň 20 mm (obr. 5). V případě menší vzdálenosti mezi resekčními plochami je nutno provést přídatnou resekci nebo větší uvolnění kloubního pouzdra. Následuje perforace dřeňové dutiny základního článku palce kostním šídlem a frézování dřeňové dutiny speciální frézou (obr. 6). Velikost potřebné komponenty odečteme na fréze. Podobně postupujeme při frézování dřeňové dutiny I. metatarzu. Po výplachu zavádíme metatarzální komponentu, nasazujeme hlavičku a zkušební falangeální komponentu (obr. 7). Pohyb musí být zcela volný, vzdálenost mezi komponentami by měla být alespoň 6 mm, při středně silném tahu za palec. Po extrakci zkušební hlavičky a falangeální komponenty zavádíme definitivní falangeální komponentu, zatloukáme hlavičku a polyethylenovou jamku (obr. 8). Následuje zavedení odsavného drénu, sutura pouzdra a podkoží

vstřebatelným stehem, sutura kůže. Na závěr pak přichází zkouška maximální dorzální i plantární flexe (obr. 9 a 10). Profylakticky podáváme antibiotika 24 hodin po výkonu, prevenci trombembolické nemoci provádíme nízkomolekulárním heparinem po celou dobu hospitalizace. Po operaci přikládáme měkký obvaz, bez nutnosti korekce, zhotovujeme pooperační RTG snímek v AP a boční projekci. Doporučujeme velmi časnou rehabilitaci v podobě aktivního a pasivního cvičení (tahem pruhu obinadla) v I. MTP kloubu, a to již v den operace na lůžku. Pacienta vertikalizujeme 1. pooperační den bez opory, fyzioterapeut edukuje o nutnosti cvičení s důrazem na plné, plynulé a správné odvíjení nohy od podložky. Pacienta propouštíme 4. pooperační den. Stehy odstraňujeme při ambulantních kontrolách mezi 10. až 14. dnem po operaci. Dále je pacient ambulantně kontrolován v intervalech 6 týdnů a 3 měsíců po operaci, včetně RTG snímků.

88


Obr. 4: Resekce báze základního článku palce oscilační pilou

Obr. 6: Frézování dřeňové dutiny I. metatarzu

Obr. 8: Stav po implantaci definitivních komponent endoprotézy


Obr. 5: Vzdálenost resekčních ploch po provedené resekci obou kloubních konců

Obr. 7: Stav po implantaci zkušebních komponent

Obr. 9: Plantární flexe bezprostředně po operaci


89


U všech pacientů jsme dosáhli významného zlepšení rozsahu pohybu v I. MTP skloubení po operaci, a to jak dorzální, tak plantární flexe palce (graf 2). 90

80

70

60

50 pre OP post OP

40

Obr. 10: Dorzální flexe bezprostředně po operaci 30

Hodnocení funkčních výsledků provádíme podle Kitaokova skóre (2) (tab. 1). Měření rozsahů pohybů v kloubu provádíme goniometrem před operací a při ambulantních kontrolách po operaci. Postavení komponent a případné uvolňování sledujeme na RTG snímcích při ambulantních kontrolách (obr. 11 a, b).

20

10

0 Primární

Ostatní

Graf 1: Průměrný nárůst skóre podle Kitaoka před operací a po operaci v obou skupinách

30

25

20

pre OP

15

post OP

10

Obr. 11a, b: RTG snímek v boční a AP projekci po implantaci endoprotézy

Výsledky

5

0 DF

U pacientů, kterým jsme implantovali endoprotézu jako primární výkon při hallux rigidus, došlo k nárůstu bodů podle Kitaoka skóre z průměrných 37,1 bodů na 72,2 bodů. U pacientů s recidivou po předchozích operacích pro hallux rigidus jsme dosáhli nárůstu bodů z průměrných 44,1 bodů na 83,4 bodů. V obou skupinách tedy došlo k významnému zlepšení, přestože u žádného pacienta jsme nedosáhli maximálního počtu bodů, tedy 100 (graf 1).

PF

Graf 2: Průměrný nárůst rozsahu pohybu do plantární a dorzální flexe před operací a po operaci

Z komplikací nutno uvést u dvou pacientů povrchovou dehiscenci rány. U obou pacientů došlo při lokální léčbě ke zhojení rány bez vlivu na výsledek operace. Uvolnění komponent ani jiné komplikace jsme nezaznamenali.

90



Tabulka 1 Kitaoka skóre pro I. MTP kloub I. BOLEST Žádná

40 bodů

Mírná, občasná

30 bodů

Mírná, denně

20 bodů

Vysoká, stálá

10 bodů II. FUNKCE

A/OMEZENÍ POHYBU Bez omezení

10 bodů

Bez omezení denní aktivity, pouze omezení odpovídající denní činnosti

7 bodů

Omezení denní aktivity i při nízkém zatížení

4 body

Těžká denní omezení pohybu i při minimální zátěži

0 bodů

B/ NÁROKY PŘEDNOŽÍ Elegantní společenská obuv, bez potřeby vložek

10 bodů

Pohodlná obuv, vložky do bot

5 bodů

Nutná úprava obuvi, korektor

0 bodů

C/POHYB V MTTP KLOUBU – DORZIFLEXE, PLANTIFLEXE Normální rozsah pohybů, minimální omezení, 75 stupňů a více

10 bodů

Mírná omezení rozsahů pohybů 30–74 stupňů

5 bodů

Těžká omezení rozsahů ohybů menší než 30 stupňů

0 bodů

D/POHYB V IP KLOUBU – PLANTIFLEXE Bez omezení

5 bodů

Těžká omezení menší než 10 stupňů

0 bodů

E/MTTP-IP STABILITA VE VŠECH SMĚRECH Stabilní

5 bodů

Definitivně nestabilní nebo s dislokací

o bodů

F/MOZOL NAD MTTP, IP KLOUBEM Bez mozolu, asymptomatický mozol

5 bodů

Mozol, symptomatický

0 bodů III. KOREKCE

Dobrá, hallux v dobré pozici

15 bodů

Uspokojivá, nějaký stupeň inkorekce, nutné sledování, bez příznaků

8 bodů

Nedostatečná, viditelná inkorekce, symptomatická

0 bodů


91


Diskuse

Závěr

Hallux rigidus není příliš častým onemocněním ve srovnání s hallux valgus. Postihuje často mladé pacienty a přináší jim velké obtíže. Jeho léčba bývá často obtížná. Podle našich zkušeností jsou cheilotomie i resekční artroplastika při léčbě hallux rigidus zatíženy velkým počtem recidiv v poměrně krátké době po operaci. Tyto skutečnosti nás vedly k zavedení metody implantace totální endoprotézy. Nevýhodou resekční artroplastiky Brandes-Kellerova typu je navíc zkrat prvního paprsku nohy a následné přetížení prostředních paprsků s rozvojem metatarzalgie, která si vyžádá následné operační výkony. Artrodéza I. MTP kloubu doporučovaná u mladých jedinců je podle našeho názoru technicky obtížná a často nepřináší požadovaný efekt. Lange na srovnatelném souboru pacientů léčených pro hallux rigidus artrodézou a implantací totální endoprotézy prokazuje lepší funkční výsledky při implantaci totální endoprotézy (3). Jak vyplývá z našich skromných zkušeností, je implantace totální endoprotézy I. MTP skloubení vhodná i jako záchranná (salvage) operace u pacientů, kteří podstoupili jeden či více předchozích výkonů pro toto onemocnění. Stejný názor podporuje i Allmanová ve své kazuistice (1). V současné době není v literatuře dostatečné množství prací, které se zabývají touto problematikou. Většina z nich však hodnotí dvoukomponentní kovovou totální endoprotézu I. MTP skloubení pozitivně, na rozdíl od silastikových endoprotéz. Jistě je však třeba znát dlouhodobé výsledky, aby bylo možno zhodnotit výhody a nevýhody této metody.

První zkušenosti s použitím totální endoprotézy I. MTO skloubení Toefit Plus jsou povzbuzující jak v indikaci hallux rigidus, tak v indikaci záchranné operace po předchozích výkonech. Při správné indikaci a operační technice rozšiřují naše možnosti při léčbě postižení I. MTP skloubení.

Literatura 1.

2.

3.

4.

5.

ALLMAN, LM. − KEATING, SE. First metatarsophalangeal Joint Implant as a Salvage procedure. J. Am. Podiatr. Med. Assoc., 2000, vol. 90, p. 303−308. KITAOKA, HB., et al. Clinical rating systéme for the Antle- Hindfoot, Midfoot, Hallux and Leader Toes. Foot Ankle Int., 1994, vol. 15, no. 7. LANGE, J. − FOLAK, N. − MERK, H. Grosszehengerundgelenkenendoprothese vs. Arhrodese beim schweren Hallux rigidus. Orth. Praxis, 2004, Jg. 40, S. 1. MOELLER, K. Zementfreier Endoprothesen-wechsel am Grosszehengrundgelenk. Unfallchirurg, 2002, Jg. 105, S. 275−277. SEEBER, E. − KNESSL, J. Die Grosszehengrundgelenksprothese Toefit- Plus. Med. Orth. Tech., 2002, Jg. 122, S. 98−100.

Korespondence: Plk. MUDr. Jiří Fousek, Ph.D. Ústřední vojenská nemocnice Oddělení ortopedie, traumatologie a rekostrukční chirurgie U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6 e-mail: [email protected]


92



VYBRANÉ ASPEKTY OVLIVŇUJÍCÍ GLOBÁLNÍ KVALITU ŽIVOTA NEMOCNÝCH S MNOHOČETNÝM MYELOMEM A MALIGNÍM LYMFOMEM PO TRANSPLANTACI KRVETVORNÝCH BUNĚK 1, 2

Mjr. MUDr. Ladislav SLOVÁČEK, 3MUDr. Birgita SLOVÁČKOVÁ, Ph.D., 1, 2 prof. MUDr. Ladislav JEBAVÝ, CSc. 1 Univerzita obrany, katedra válečného vnitřního lékařství Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK, Hradec Králové 3 Psychiatrická klinika, Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UK, Hradec Králové

Souhrn Studie analyzuje vliv vybraných aspektů na globální kvalitu života u nemocných s mnohočetným myelomem a maligním lymfomem po transplantaci krvetvorných buněk na Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové v letech 2001–2003. Celkový počet respondentů byl 80, návratnost dotazníků byla 70%, tj. od 56 respondentů – 32 s mnohočetným myelomem, věkový medián byl 60 let a 24 s maligním lymfomem, věkový medián byl 46,5 roku. K otestování respondentů byla použita česká verze mezinárodního generického dotazníku European Quality of Life Questionnaire – Version EQ-5D. Vliv vybraných aspektů na globální kvalitu života (typ transplantace krvetvorných buněk – autologní, alogenní, věk, pohlaví, vzdělání, rodinný stav, religiozita, nikotinismus, typ onemocnění a časový odstup od provedení transplantace krvetvorných buněk byl proveden analýzou rozptylu. Z uvedených aspektů byla prokázána statisticky významná závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na věku a typu onemocnění u obou kohort nemocných (v obou případech p < 0,01) a na nikotinismu u nemocných s mnohočetným myelomem (v obou případech p < 0,05). Vliv ostatních aspektů se jako statisticky významný neprokázal. Globální kvalita života nemocných s mnohočetným myelomem po transplantaci krvetvorných buněk je nižší v porovnání s nemocnými s maligním lymfomem po transplantaci krvetvorných buněk na našem oddělení, o čemž vypovídají průměrné hodnoty EQ-5D indexu (68,9 % u nemocných s mnohočetným myelomem a 82,7 % u nemocných s maligním lymfomem) a průměrné hodnoty EQ-5D VAS (66,6 % u nemocných s mnohočetným myelomem a 76,7 % u nemocných s maligním lymfomem). Klíčová slova: Kvalita života; Mnohočetný myelom; Maligní lymfom; Transplantace krvetvorných buněk; Dotazníky kvality života.

Selected Aspects Influencing the Quality of Life in Patients with Multiple Myeloma and Malignant Lymphoma after the Hematopoietic Stem cell Transplantation Summary Aim: The study analyses the influence of selected aspects on the global quality of life in patients with multiple myeloma and malignant lymphoma after the hematopoietic stem cell transplantation at the Department of Clinical Hematology of the Second Internal Clinic of the University Hospital and Medical Faculty of Charles University in Hradec Králové from 2001 to 2003. Patients and Methods: The total number of respondents after the transplantation was 80 and the return rate of questionnaire was 70% (56 respondents – 32 with multiple myeloma – average age was 60 years and 24 with malignant lymphoma – average age was 46,5 years). The Czech version of the international generic European Quality of Life Questionnaire – Version EQ-5D was used. The influence of monitored aspects (the type of transplantation – autologous, allogenous, age, sex, education, marital status, religion, nicotinism, the type of disease and the time-gap from the transplantation) on the global quality of life in patients was performed by means of analysis of variance. Results: The above-mentioned aspects proved statistically significant dependence of EQ-5D index and EQ-5D VAS on the age (in both cases p < 0,01) and on the type of disease (in both cases p < 0,01) in both groups of patients and on nicotinism in patients with multiple myeloma (in both cases p < 0,05). EQ-5D index and EQ-5D VAS significantly decrease with increasing age and type of disease in both groups and nicotinism in patients with



93

multiple myeloma. The influence of other factors on EQ-5D index and EQ-5D VAS was not proven as statistically significant. Conclusion: The global quality of life in patients with multiple myeloma after the hematopoietic stem cell transplantation is lower than in patients with malignant lymphoma after the transplantation performed at our department, what show us the average values of EQ-5D index (68,9 % in patients with multiple myeloma and 82,7 % in patients with malignant lymphoma) and the average values of EQ-5D VAS (66,6 % in patients with multiple myeloma and 76,7 % in patients with malignant lymphoma). Key words: Quality of life; Multiple myeloma; Malignant lymphoma; Hematopoietic stem cell transplantation; Quality of life questionnaire.

Úvod Transplantace krvetvorných buněk je moderní léčebnou modalitou v biomodulační protinádorové terapii hematologických malignit a solidních tumorů, využívána je i v terapii nenádorových a hereditárních onemocnění (1, 2, 3). Je členěna na transplantaci kostní dřeně, transplantaci kmenových (progenitorových) buněk a transplantaci pupečníkové krve. Z hlediska dárce je pak rozlišována transplantace syngenní (dárcem je jednovaječné dvojče), alogenní (příbuzenská – HLA kompatibilní sourozenec nebo rodič, nepříbuzenská – HLA kompatibilní dárce) a autologní transplantace (dárcem je samotný pacient). Podstatou transplantace krvetvorných buněk je náhrada patologické kostní dřeně nemocného obsahující nádorové buňky krvetvornými buňkami od zdravého dárce a obnova krvetvorby poškozené/zničené intenzivní protinádorovou léčbou (1, 3). Podobně jako jiné léčebné metody i transplantace krvetvorných buněk ovlivňuje další průběh onemocnění a tím i kvalitu života nemocného (1–10). Kvalita života je obecně definována jako „subjektivní posouzení vlastní životní situace“. Definice vychází z Maslowovy teorie potřeb (potřeba spánku, jídla, pití apod.) (11–13). Pojem kvalita života zahrnuje údaje o fyzickém, psychickém, sociálním a spirituálním stavu jedince (12, 14). Hodnocení kvality života je prováděno generickými a specifickými dotazníky (15). Generické dotazníky všeobecně hodnotí celkový stav nemocného bez ohledu na dané onemocnění. Výhodou těchto dotazníků je, že si všímají kvality života nemocných v co nejširším záběru, tj. jsou vhodné zejména k hodnocení kvality života nevýběrových vzorků populace nebo ke srovnání velikosti ovlivnění kvality života různými onemocněními. Na straně druhé jsou však málo citlivé k jemnějším změnám zdravotního stavu dosaženého například léčbou. Specifické dotazníky jsou kon-

cipovány pro hodnocení celkového stavu nemocného nebo specifického aspektu kvality života (např. bolest, únava, apod.). Se specifickými dotazníky jsou často užívány tzv. moduly zaměřené na specifické symptomy a obtíže u daného typu onemocnění (11, 12, 15). Specifické dotazníky jsou výrazem snahy o jednak co nejpřesnější poznání aspektů ovlivňujících kvalitu života nemocných, jednak zachování přiměřeného rozsahu, hodnotí poměrně úzké spektrum aspektů, které bezprostředně s daným onemocněním souvisí, jsou tedy mnohem citlivější i k malým změnám v rámci tohoto spektra. Na straně druhé, tyto dotazníky kvality života nejsou vhodné k hodnocení dalších vlivů spoluurčujících celkovou kvalitu života. Naše práce má několik cílů: 1. Ověřit použitelnost české verze mezinárodního generického dotazníku European Quality of Life Questionnaire – Version EQ-5D v hodnocení globální kvality života nemocných po transplantaci krvetvorných buněk na Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové. 2. Zhodnotit globální kvalitu života nemocných s mnohočetným myelomem a maligním lymfomem po transplantaci krvetvorných buněk na Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové. 3. Analyzovat vybrané aspekty ovlivňující globální kvalitu života nemocných s mnohočetným myelomem a maligním lymfomem po transplantaci krvetvorných buněk na Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové.

94


Typ studie Jedná se o studii lokální, transverzální, retrospektivní, deskriptivní. Studie se opírá o data získaná v průběhu roku 2004 (od 1. 9. 2004 do 31. 12. 2004) od 56 nemocných po transplantaci krvetvorných buněk. Studie byla schválena Etickou komisí Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové.

Pacienti a metodika

Charakteristika souboru Celkový počet nemocných s mnohočetným myelomem a maligním lymfomem po transplantaci krvetvorných buněk na Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové v letech 2001–2003 byl 122 (70 nemocných s mnohočetným myelomem, 52 nemocných s maligním lymfomem, z toho 46 autologně a 6 alogenně transplantovaných). Počet zemřelých nemocných byl 36 (16 nemocných s mnohočetným myelomem, 20 nemocných s maligním lymfomem). Počet retransplantovaných nemocných byl 6 (3 nemocní s mnohočetným myelomem, 3 nemocní s maligním lymfomem). Počet nemocných k otestování byl 80 (51 nemocných s mnohočetným myelomem, 29 nemocných s maligním lymfomem). Tabulka 1 Počet respondentů s mnohočetným myelomem a maligním lymfomem po transplantaci krvetvorných buněk v letech 2001–2003 rok 2001

rok 2002

rok 2003

Celkový počet

Mnohočetný myelom

10

8

14

32

Maligní lymfom

8

Typ onemocnění


let, u nemocných s maligním lymfomem 44,5 roku. Počet respondentů s mnohočetným myelomem a maligním lymfomem po transplantaci krvetvorných buněk v letech 2001–2003 uvádí tabulka 1.

Metoda Použili jsme českou verzi mezinárodního generického dotazníku European Quality of Life Questionnaire – Version EQ-5D (19). Dotazník hodnotí 2 ukazatele, objektivní a subjektivní. Objektivní ukazatel zahrnuje 5 dimenzí kvality života: pohyblivost, sebeobsluha, obvyklá činnost, bolest/obtíže, úzkost/ /deprese. Ke každé otázce jsou nabídnuty tři stupně odpovědí vyjadřující stupeň obtíží (bez obtíží, mírné obtíže, těžké obtíže). Celkem vzniká 243 kombinací zdravotního stavu. Výstupem je EQ-5D index (dimenze kvality života) nabývající hodnot 0–1 (0 až nejhorší zdravotní stav, 1 – nejlepší zdravotní stav). Subjektivní ukazatel zahrnuje vizuální analogovou škálu (hodnota 100 – nejlepší zdravotní stav, hodnota 0 – nejhorší stav), respondent vyznačí svůj subjektivně vnímaný zdravotní stav na stupnici tzv. thermometru. Výstupem je EQ-5D VAS (subjektivní zdravotní stav) nabývající hodnot 0–100 (15, 19). Dotazníky s průvodním dopisem vysvětlujícím danou akci a s ofrankovanou obálkou byly zaslány na adresu respondentů. Vyplnění dotazníku bylo dobrovolné a anonymní. Návratnost dotazníků byla 70%, tj. od 56 nemocných (32 nemocných s mnohočetným myelomem, 24 nemocných s maligním lymfomem). Hodnotitelných dotazníků bylo 100%. Vyhodnocení dotazníků bylo provedeno deskriptivní analýzou – v souladu s metodikou European Quality of Life Group (19).

Statistická analýza dat

6

10

24

Počet respondentů byl 56 (70% návratnost dotazníků), tj. 32 nemocných s mnohočetným myelomem (18 mužů, 14 žen), 24 nemocných s maligním lymfomem (11 mužů, 13 žen, všichni po autologní transplantaci krvetvorných buněk). Věkový medián u nemocných s mnohočetným myelomem byl 60

Vliv sledovaných aspektů (typ onemocnění, věk, pohlaví, vzdělání, rodinný stav, abuzus návykových látek (nikonismus) a časový odstup od provedení transplantace krvetvorných buněk) na globální kvalitu života nemocných po transplantaci krvetvorných buněk byl proveden analýzou rozptylu. Hladina statistické významnosti byla zvolena 5% (0,05), v práci je uváděna jako p-hodnota. Komplexní statistické zpracování dat bylo provedeno softwarem STATISTIKA 98 EDITION.


95


Výsledky Z výše uvedených aspektů jsme prokázali statisticky velmi významnou závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na věku u obou kohort nemocných (v obou případech p < 0,01), statisticky významnou závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na abuzu kouření u nemocných s mnohočetným myelomem (v obou případech p < 0,05) a statisticky velmi významnou závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na typu onemocnění (v obou případech p < 0,01). EQ-5D index (dimenze kvality života) a EQ-5D VAS (subjektivní zdravotní stav) s přibývajícím věkem Závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na věku u nemocných s mnohočetným myelomem po TKB (N=32, p<0,01)

signifikantně klesá u obou kohort nemocných (viz graf 1, 2). Vyšší kvalita života byla zaznamenána u nekuřáků v kohortě nemocných s mnohočetným myelomem (viz graf 3). Nižší kvalita života byla zaznamenána u nemocných s mnohočetným myelomem v porovnání s nemocnými s maligním lymfomem (viz graf 4). Z dimenzí kvality života podílejících se na tomto nepříznivém výsledku u nemocných s mnohočetným myelomem se jedná zejména o dominující bolest a obtížnou sebeobsluhu (podrobněji viz tabulka 2). Vliv ostatních aspektů na EQ-5D index a EQ-5D VAS se jako statisticky významný neprokázal. Závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na abusu kouření u nemocných s mnohočetným myelomem po TKB (N=32, p<0,05)

100

75

80 Hodnota EQ-5D indexu a EQ-5D VAS(%)

60

EQ-5D index

40 20 0

2029

3039

4049

5059

6069

7079

EQ-5D index

0

0

81,5 74,2 64,2 61,5

EQ-5D VAS

0

0

77,5 67,3 60,4 71,2

EQ-5D VAS

70 Hodnota EQ5D indexu a 65 EQ-5D VAS (%) 60 55

EQ-5D index nekuřáci (15)

bývalí kuřáci (9)

EQ-5D index

72,4

61,4

71

EQ-5D VAS

71

62

63,1

Věkové rozmezí (počet respondentů)

kuřáci (8)

EQ-5D VAS

Abusus kouření (počet respondentů)

Graf 1: Závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na věku u nemocných s mnohočetným myelomem po transplantaci krvetvorných buněk v letech 2001–2003 (N = 32, p < 0,01)

Závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na věku u nemocných s maligním lymfomem po TKB (N=24, p<0,01)

Graf 3: Závislost EQ-5D indexu a EQ 5D VAS na abuzu kouření u nemocných s mnohočetným myelomem po transplantaci krvetvorných buněk v letech 2001–2003 (N = 32, p < 0,05)

Závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na typu onemocnění u nemocných po TKB (N=56, p<0,01)

100 100

80 Hodnota EQ-5D indexu a EQ-5D VAS (%)

EQ-5D index

60 40 20 0

EQ-5D index EQ-5D VAS

2029

3039

4049

5059

6069

7079

98

98

98

67,3 64

50

83,3 86,7 78,8 73

65

EQ-5D VAS

50

Věkové rozmezí (počet respondentů)

Graf 2: Závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na věku u nemocných s maligním lymfomem po transplantaci krvetvorných buněk v letech 2001–2003 (N = 24, p < 0,01)

80 Hodnota EQ-5D indexu a EQ-5D VAS (%)

EQ-5D index

60 40

EQ-5D VAS

20 0

Mnohočetný myelom (32)

Maligní lymfom (24)

EQ-5D index

68,9

82,7

EQ-5D VAS

66,6

76,7

Typ onemocnění (počet respondentů)

Graf 4: Závislost EQ-5D indexu a EQ-5D VAS na typu onemocnění u nemocných po transplantaci krvetvorných buněk v letech 2001–2003 (N = 56, p < 0,01)

96


Tabulka 2 Respondenti podle stupně potíží a podle typu onemocnění Dimenze kvality života

Stupeň hodnocení

Počet Pohyblivost

Sebeobsluha

Obvyklá činnost

Bolest/obtíže

Maligní lymfom abs.

rel. abs.

rel.

bez potíží

17

70,8 % 13

41 %

s potížemi

7

29,2 % 19

59 %

upoután na lůžko

0

bez potíží

22

91,7 % 26

81,2 %

s potížemi

2

8,3 % 6

18,8 %

neschopen

0

0

bez potíží

17

s potížemi

6

25 % 26

samostatně neschopen

1

4,2 % 0

žádná bolest

16

66,7 % 9

28,1 %

33,3 % 22

68,8 %

středně 8 závažná bolest extrémní bolest Úzkost/deprese žádné

Počet respondentů

Mnohočetný myelom

0

70,8 % 6

0 18

1

18,8 % 81,2 %

3,1 %

75 % 13

41 % 59 %

střední

5

20,8 % 19

extrémní

1

4,2 % 0

24

32

Diskuse Z naší studie vyplývají 3 hlavní závěry: 1. Prokázali jsme vliv věku na kvalitu života nemocných po transplantaci krvetvorných buněk. Naše výsledky ukazují, že s přibývajícím věkem nemocných po transplantaci krvetvorných buněk koreluje nižší kvalita života. Obdobný trend nacháze-


jí ve svých studiích De Souza (17), Heinonen (5, 6), Chiodi (18), Wang (9), Wong (19), Andrykowski (14) a Zittoun (10). De Souza (17) ve své longitudinální studii na souboru 26 pacientů (13 pacientů po transplantaci kostní dřeně, 13 pacientů po transplantaci periferních kmenových buněk) poukazuje na nižší kvalitu života nemocných po transplantaci jak kostní dřeně, tak i periferních kmenových buněk. K otestování byl použit generický dotazník World Health Organization Questionnaire (WHO QOL-100) a Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). De Souza (17) svá tvrzení odůvodňuje tím, že s přibývajícím věkem lze očekávat i přibývající počet přidružených onemocnění (tzv. polymorbidita), která kvalitu života snižují. S tímto názorem se ztotožňuje i Chiodi (18) ve své transverzální studii na souboru 244 pacientů s hematologickou malignitou po alogenní transplantaci kostní dřeně, které rozdělil do 3 skupin (1. skupina 1 rok po alogenní transplantaci, 2. skupina 3 roky po alogenní transplantaci a 3. skupina 5 let po alogenní transplantaci kostní dřeně). Metodologicky byla použita škála Psychosocial Adjustment to Illness Scale (PAIS). Chiodi (18) dále poukazuje na to, že kromě polymorbidity je zapotřebí zdůraznit i negativní podíl chronické reakce štěpu proti hostiteli (cGVHD) u nemocných s přibývajícím věkem na nižší kvalitě života. S podílem cGVHD na nižší kvalitě života u nemocných s přibývajícím věkem se ztotožňuje také Wang (9), Wong (19) a Andrykowski (14). Zajímavý poznatek přináší longitudinální studie Hayese (20) z roku 2004 na souboru 12 pacientů po transplantaci periferních kmenových buněk, který u těchto pacientů porovnával vitální plicní kapacitu, a to 1 týden před transplantací, 2. a 12. týden po transplantaci. Tentýž autor zaznamenal vyšší kvalitu života u nemocných s vyšší úrovní celkové fyzické zdatnosti. Z tohoto závěru vyplývá, že s přibývajícím věkem se snižuje i úroveň celkové fyzické zdatnosti a tudíž i kvalita života. Další zajímavý poznatek přináší Zittoun (10) ve své transverzální studii na souboru 179 pacientů s hematologickou malignitou po transplantaci krvetvorných buněk. Poukazuje na to, že s přibývajícím věkem koreluje narůstající celková únava a emoční obtíže snižující kvalitu života. K otestování byl použit specifický dotazník EORTC QLQ-C30, HADS a specifický modul Leukemia/Bone Marrow Transplantation Module. So (8) ve své transverzální studii na souboru 157 pacientů s hematologickou malignitou po transplantaci kostní dřeně, který prokázal vysoký stupeň celkové únavy u pacientů star-



ších 50 let s přidruženými onemocněními. K otestování byla použita škála „Fatique Scale – Chinese Version“. Dalším autorem, který se ztotožňuje s názory Zittouna (10) a Soa (8) je Saleh (21) se svou transverzální studií na souboru 41 pacientů po transplantaci kostní dřeně. Tento autor poukazuje na to, že u nemocných s přibývajícím počtem přidružených onemocnění je nižší celková fyzická kondice odrážející se na nižší kvalitě života. K otestování nemocných byl použit specifický dotazník QOL-BMT-ST, nemocní byli otestováni 30 měsíců po transplantaci kostní dřeně.

2. Prokázali jsme vliv kouření na kvalitu života nemocných po transplantaci krvetvorných buněk. U kohorty nemocných s mnohočetným myelomem po transplantaci krvetvorných buněk jsme prokázali horší kvalitu života u kuřáků v porovnání s nekuřáky či bývalými kuřáky. Opačný trend nachází Chang (22) ve svém longitudinálním šetření s nemocnými s chronickou myeloidní leukémií po alogenní transplantaci krvetvorných buněk, u nichž sledoval vliv abuzu alkoholu a kouření na kvalitu života. Soubor zahrnoval 114 nemocných. Autor ve své studii neprokázal vliv abuzu alkoholu a kouření na kvalitu života u této skupiny nemocných. Studií hodnotících vliv nikotinismu na kvalitu života u nemocných po transplantaci krvetvorných buněk je k dispozici velmi málo a tudíž není možnost adekvátního porovnání. Lze pouze předpokládat, že nikotinismus ve společensky vyspělých zemích je považován za již obsolentní a nemoderní zlozvyk, kterým se soudobé studie tolik nezabývají.

3. Prokázali jsme vliv typu onemocnění na kvalitu života nemocných po transplantaci krvetvorných buněk. V naší transverzální studii jsme prokázali statisticky velmi významnou závislost globální kvality života nemocných po transplantaci krvetvorných buněk na typu onemocnění. Zaznamenali jsme nižší globální kvalitu života u kohorty nemocných s mnohočetným myelomem po transplantaci krvetvorných buněk (EQ-5D index 68,9 % a EQ-5D VAS 66,6 %) v porovnání s kohortou nemocných s maligním lymfomem po transplantaci krvetvorných buněk (EQ-5D index 82,7 % a EQ-5D VAS 76,7 %). Dominujícími obtížemi u kohorty nemocných s mnohočetným

97

myelomem jsou: 1. obvyklá činnost s potížemi 81,2 % (26/32 respondentů), 2. středně závažná bolest/obtíže 68,8 % (22/32 respondentů), 3. pohyblivost s otížemi 59 % (19/32 respondentů), 4. středně závažná úzkost/deprese 59 % (19/32 respondentů). Dominujícími obtížemi u kohorty nemocných s maligním lymfomem jsou: 1. středně závažná boles/obtíže 33,3 % (8/24 respondentů), 2. pohyblivost s potížemi 29,2 % (7/24 respondentů), 3. obvyklá činnost s potížemi 25 procent (6/24 respondentů), 4. středně závažná úzkost/deprese 20,8 % (5/24 respondentů). Obdobný trend nachází Redaelli (26) ve svém transverzálním šetření s nemocnými s akutní myeloidní leukémií po alogenní transplantaci kostní dřeně v letech 1990–2002. Autor prokazuje negativní dopad na kvalitu života ve vztahu ke zdraví (tzv. Health Releated Quality of Life). K těmto závěrům dospěl prostřednictvím generických dotazníků Short Form – 36 a European Quality of Life Questionnaire – Version EQ-5D a specifického dotazníku Functional Assessement of Cancer Treatment – Bone Marrow Transplantation. Kiss (24) ve své transverzální, retrospektivní studii na souboru 80 nemocných s chronickou myeloidní leukémií po alogenní příbuzenské transplantací kostní dřeně v odstupu 10 let, porovnával kvalitu života u této skupiny nemocných s/bez relapsu onemocnění. Autor došel k závěru, že kvalita života u pacientů s chronickou myeloidní leukémií léčených alogenní transplantací kostní dřeně, bez relapsu, je vyšší v porovnání s pacienty s chronickou myeloidní leukémií léčených alogenní transplantací kostní dřeně, s relapsem. Holzner (25) porovnával ve své transverzální studii soubor 418 pacientů rozdělených do skupin podle typu onkologického onemocnění, tj. 1. skupina: pacienti s Hodgkinovým lymfomem, 2. skupina: pacientky s karcinomem prsu, 3. skupina: pacienti s chronickou lymfatickou leukémií. Tito nemocní nebyli léčeni transplantací krvetvorných buněk. Metodologicky byly použity 2 specifické dotazníky, tj. EORTC-QLQ-C30 a Functional Assessement of Cancer Treatment – General Version (FACT-G). Holzner (25) ve své studii neprokazuje signifikantní rozdíly v kvalitě života podle typu onemocnění. Dále neprokazuje signifikantní rozdíly při porovnání obou dotazníků v hodnocení kvality života. Van Agthoven (26) ve svém transverzálním šetření na souboru 91 pacientů s non-Hodgkinovým a Hodgkinovým lymfomem léčených autologní transplantací kostní dřeně a autologní transplantací periferních kmenových buněk porovnával jejich kvalitu života. Soubor 91

98


nemocných byl rozdělen do 3 smíšených skupin. Metodologicky byly použity 3 generické dotazníky, tj. 1. skupině předložen dotazník EuroQol, 2. skupině dotazník SF-36 a 3. skupině předložen dotazník Rotterdam Symptom Checklist (RSCL). Dotazníky byly předkládány nemocným 3 měsíce po autologní transplantaci kostní dřeně a autologní transplantaci periferních kmenových buněk. Van Agthoven (26) ve své studii prokazuje všemi 3 dotazníky nižší kvalitu života u nemocných s non-Hodgkinovým lymfomem po autologní transplantaci periferních kmenových buněk či autologní transplantaci kostní dřeně v porovnání s pacienty s Hodgkinovým lymfomem po autologní transplantaci periferních kmenových buněk či autologní transplantaci kostní dřeně. Autor dále neprokazuje rozdíly ve kvalitě života u obou skupin v závislosti na typu transplantace (stejná kvalita života u obou skupin nemocných po autologní transplantaci periferních kmenových buněk nebo kostní dřeně). Obdobné sledování provedl Mounier (27), který ve svém transverzálním šetření porovnával kvalitu života nemocných s non-Hodgkinovým lymfomem léčených vysokodávkovanou chemoterapií a následně autologní transplantací kostní dřeně a nemocných s non-Hodgkinovým lymfomem léčených sekvenční chemoterapií. Soubor zahrnoval 541 pacientů s non-Hodgkinovým lymfomem v 1. kompletní remisi, která byla rozdělena na 2 podskupiny pacientů, a to: 1. pacienti s non-Hodgkinovým lymfomem v léčbě vysokodávkovanou chemoterapií a autologní transplantací kostní dřeně; 2. pacienti s non-Hodgkinovým lymfomem v léčbě sekvenční chemoterapií. Metodologicky byl použit specifický dotazník Quality-Adjusted Time without Symptom and Toxicity (Q-TwiST). Z výsledků Mounierovy studie vyplývá vyšší kvalita života u pacientů s non-Hodgkinovým lymfomem v léčbě vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací kostní dřeně v porovnání s pacienty s non-Hodgkinovým lymfomem v léčbě sekvenční chemoterapií.

Závěr V klinické praxi je běžné posuzovat zdravotní stav pacienta a úspěšnost léčby pouze v jedné medicínské rovině, nejčastěji pomocí somatických, laboratorních a zobrazovacích markerů. Trendem moderní medicíny je posuzovat stav pacienta komplexněji, za pomoci i dalších aspektů. Více dimenzio-


nální měřítko k posouzení celé řady životních aspektů představuje kvalita života. Různé aspekty mohou být v různé fázi onemocnění a léčby rozdílně zasaženy. A právě tyto informace obohacují naše poznání o potřebách pacienta, a mohou tak významně přispět ke zkvalitnění péče. Také nám mohou odhalit mechanismy, které modifikují vznik a průběh onemocnění. V zahraničí jsou velmi dobré zkušenosti s tzv. „Quality of Life Team“ personálně obsazenými ošetřujícím lékařem, v případě transplantace krvetvorných buněk lékařem hematologem-transplantologem, středním zdravotnickým personálem edukovaným v problematice kvality života nemocných, dále je v týmu klinický psycholog, psychoterapeut, sociální pracovník a v neposlední řadě data manager (5, 6, 9, 20, 21, 24). Důvodem proč zřizovat tyto speciální týmy je, že péčí o nemocného a jeho rodinu je připravováno prostředí, do kterého se nemocný vrací po proběhlé transplantaci krvetvorných buněk a které ovlivňuje jeho adaptaci (28). Pokud je nám známo, je naše studie spolu se studií České myelomové společnosti z roku 2002 hodnotící kvalitu života a toleranci udržovací léčby u nemocných s mnohočetným myelomem (29) jednou z mála českých studií týkajících se kvality života u hematoonkologických nemocných. Studie mapuje kvalitu života u nemocných s mnohočetným myelomem a maligním lymfomem po transplantaci krvetvorných buněk. V budoucnosti bychom rádi navázali na tuto studii longitudinální studií zaměřenou na hodnocení kvality života ve vztahu ke zdraví, která bude více orientována na charakteristiky příslušných onemocnění, způsobů předtransplantační přípravy a typu transplantace.

Jsme si vědomi, že naše studie je limitována několika faktory: 1. Transverzální typ studie nás informuje pouze o stávajícím stavu globální kvality života našich pacientů po transplantaci krvetvorných buněk, neukazuje vývojový trend. 2. Studie se zabývá vlivem jenom vybraných aspektů na globální kvalitu života. Několik dalších aspektů by bylo možno doplnit. Volili jsme však ty aspekty, které byli pacienti schopni a ochotni v retrospektivně a anonymně prováděné studii poskytnout.



3. Vzhledem k celkovému počtu respondentů s maligním lymfomem jsme nemocné nediferencovali na nemocné s Hodgkinovým a non-Hodgkinovým lymfomem. 4. Vzhledem k tomu, že žádný z respondentů s maligním lymfomem nebyl alogenně transplantován, nebylo možno posoudit vliv typu transplantace krvetvorných buněk na kvalitu života.

Literatura 1.

ANDĚL, M., aj. Vnitřní lékařství – díl IIIb – hematologie. Praha, Galén, 2001. 2. BAKER, F. – ZABORA, J. – POLLAND, A., et al. Reintegration after bone marrow transplantation. Cancer Pract., 1999, vol. 7, no. 4, p. 190–197. 3. CARLSON, LE. – Mac RAE, JH. Quality of life issues following autologous bone marrow transplantation. Expert. Rev. Pharmacoeconomics Outcomes Res., 2002, vol. 2, no. 2, p. 129–146. 4. DURAES, MIC. Influencia da fonte de célula (progenitora periférica ou medula óssea) na qualidada de vida de pacientes onco-hematológicos submetidos ao transplante alogenico de medula óssea. Rev. Bras. Haematol. Hemoter., 2002, vol. 24, no. 1, p. 63–64. 5. HEINONEN, H. – VOLIN, L. – UUTELA, A., et al. Gender-associated differences in the quality of life after allogeneic BMT. Bone Marrow Transplant., 2001, vol. 28, no. 5, p. 503–509. 6. HEINONEN, H. – VOLIN, L. – UUTELA, A., et al. Quality of life and factors related to perceived satisfaction with quality of life after allogeneic bone marrow transplantation. Ann. Hematol., 2001, vol. 80, no. 3, p. 137–143. 7. KOPP, M. – SCHWEIGKOFLER, H. – HOLZNER, B., et al. B. EORTC QLQ-C30 and FACT-BMT for the measurement of quality of life in bone marrow transplantat recipients: a comparison. Eur. J. Haematol., 2000, vol. 65, no. 2, p. 97–103. 8. SO, WK. – DODGSON, J. – TAI, JW. Fatigue and quality of life among Chinese patients with hematologic malignancy and bone marrow transplantation. Cancer Nurs, 2003, vol. 26, no. 3, p. 211–219. 9. WANG, WQ. – Lin, GW. Study on quality of life in long-term survivors with acute leukemia in Shanghay. J. Cancer, 2003, vol. 24, no. 11, p. 1049–1051. 10. ZITTOUN, R. – ACHARD, S. – RUSZNIEWSKI, M. Assessement of quality of life during intensive chemotherapy bone marrow transplantation. Psychooncology, 1999, vol. 8, no. 1, p. 64–73. 11. BOYLE, D. – BLODGETT, L. – GNESDILOFF, S., et al. Caregiver quality of life after autologous bone marrow transplantation. Cancer Nurs, 2000, vol. 23, no. 3, p. 193–203. 12. BROERS, S. – KAPTEIN, AA. – Le CESSIE, S., et al. Psychological functioning and quality of life following bone marrow transplantation: a 3-year follow-up study. J. Psychosom. Res., 2000, vol. 48, no. 1, p. 11–21.

99

13. BUSSCHBACH, JJ. – McDONNELL, J. – ESSINK, ML., et al. Etimating parametric relationships between health desciption and health valuation with an application to the EuroQol EQ-5D. J. Health Econ., 1999, vol. 18, no. 5, p. 551–571. 14. ANDRYKOWSKI, MA. – GREINER, CB. – ALTMAIER, EM., et al. Quality of life following bone marrow transplantation: finding from a multicentre study. J. Cancer, 1995, vol. 71, no. 6, p. 1322–1329. 15. BADIA, X. – HERDMAN, M. – SCHIAFFINO, A. Determining correspondence between scores on the EQ-5D „thermometer“ and a 5-point categorical rating scale. Med. Care, 1999, vol. 37, no. 7, p. 671–677. 16. The EUROQoL GROUP. EuroQol – a new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy, 1990, vol. 16, no. 3, p. 199–208. 17. DE SOUZA, CA. – DURAES, MI. – VIGORITO, AC. et al. Quality of life in patients randomized to receive a bone marrow or a peripheral blood transplantation. Haematologica, 2002, vol. 87, no. 12, p. 1281–1285. 18. CHIODI, S. – SPINELLI, S. – RAVERA, C., et al. Quality of life in 244 recipients of allogeneic bone marrow transplantation. Br. J. Haematol., 2000, vol. 10, no. 3, p. 614–619. 19. WONG, R., et al. Reduced-intensity conditioning for unrelated donor hematopoetic stem cell transplantation as treatment for myeloid malignancies in patients older than 55 years. Blood, 2003, vol. 102, no. 8, p. 3052–3059. 20. HAXES, S. – DAVIES, PS. – PARKER, T et al. Quality of life changes following peripheral blood stem cell transplantation and participation in a mixed-type, moderate-intensity, exercise program. Bone Marrow Transplant., 2004, vol. 8, no. 6, p. 156–172. 21. SALEH, US. – BROCKOPP, DY. Quality of life one year following bone marrow transplantation: psychometric evaluation of the quality of life in bone marrow transplantation survivors tool. Oncol. Nurs Forum, 2001, vol. 28, no. 9, p. 1457–1464. 22. CHANG, G., et al. Predictors of 1-year survival assessed at the time of bone marrow transplantation. Psychosomatics, 2004, vol. 45, no. 5, p. 378–385. 23. REDAELLI, A., et al. Short and long term effects of acute myeloid leukemia on patient health-related quality of life. Cancer Treat. Rev., 2004, vol. 30, no. 1, p. 103–117. 24. KISS, TL. – ABDOLELL, M. – JAMAL, N., et al. Long-term medical outcomes and quality of life assessment of patients with chronic myeloid leukemia followed at least 10 years after allogeneic bone marrow transplantation. J. Clin. Oncol., 2002, vol. 20, no. 9, p. 2334–2343. 25. HOLZNER, B. – KEMMLER, G. – SPERNER-UNTERWEGER, B., et al. Quality of life measurement in oncology – a matter of the assessment instrument? Eur. J. Cancer, 2001, vol. 37, no. 18, p. 2349–2356. 26. VAN AGTHOVEN, M., et al. Cost analysis and quality of life assessment comparing undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation or autologous bone marrow transplantation for refractory or relapsed non-Hodgkins lymphoma or Hodgkins disease, a prospective randomised trial. Eur. J. Cancer, 2001, vol. 37, no. 14, p. 1781–1789.

100


27. MOUNIER, N. – HAIOUN, C. – COLE, BF. et al. Quality of life adjusted survival analysis of high-dose therapy with autologous bone marrow transplantation versus sequential chemotherapy for patients with aggressive lymphoma in first complete remission. Groupe d’Étude les Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood, 2000, vol. 95, no. 12, p. 3687–3692. 28. MESANYOVÁ, M. – ŠIMEK, J. Transplantace kostní dřeně z pohledu pacienta. Prakt. Lék., 2004, roč. 84, č. 9, s. 536–540. 29. ADAM, Z. – POUR, L. – SVOBODNÍK, A., et al. Quality of life and tolerance of maintenance therapy in patients with multiple myeloma. Vnitř. Lék., 2002, roč. 48, č. 3, s. 216–229.


Korespondence: Mjr. MUDr. Ladislav Slováček Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]


INFORMACE Interní klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Ústřední vojenská nemocnice Praha ve spolupráci s Centrem ambulantní zdravotní péče Ministerstva obrany ČR pořádají pod záštitou ředitele ÚVN Praha plk. MUD. Štefana Brunclíka 52 . konfe re nc i voje ns kýc h i nt ern i stů ve dnech 29. listopadu až 1. prosince 2006 ve VZ Bedřichov – Špindlerův Mlýn ♦ Přednášky budou zaměřeny na všechny oblasti interní medicíny z pohledu lékařů i nelékařského zdravotnického personálu. Bude vyčleněn také prostor pro případná sdělení lékařů z posádkových ošetřoven. Jsou zváni rovněž kolegové vojenští lékaři z vojenských nemocnic Slovenské republiky. ♦ Odborný program začíná ve středu 29. 11. 2006 odpoledne a bude končit v pátek 1. 12. 2006 v odpoledních hodinách. Předpokládaná délka jednotlivých přednášek bude 10 minut. Zásadní, nosné přednášky, které proběhnou první den sjezdu odpoledne, jsou plánovány na 15–20 minut. ♦ Po odborném programu bude následovat sportovní a společenské vyžití. Ubytování i stravování je zajištěno péčí VZ Bedřichov. Bližší detaily o finančním zajištění akce budou oznámeny dodatečně. Doprava vlastní, příjezd prvních účastníků je možný od 9.00 h dne 29. 11. 2006. ♦ Sjezd bude sponzorován řadou firem, jejichž prezentace bude možno zhlédnout během akce. ♦ Účast na sjezdu bude hodnocena příslušným počtem bodů ČLK.



101

POROVNANIE 24-HODINOVEJ PERIODICITY EXTRASYSTOL U NEKOMPLIKOVANÉHO INFARKTU MYOKARDU NA NÍŽINE A VÝŠKOVEJ CHRONICKEJ RESPIRAČNEJ INSUFICIENCIE – PRVÉ VÝSLEDKY 1

Doc. MUDr. Štefan KUJANÍK, CSc., 2MUDr. Kamila LUKÁČOVÁ, 3†MUDr. Mikuláš MAYER, CSc., 4 MUDr. Juraj PODRACKÝ, CSc. 5plk. doc. MUDr. Marián SNINČÁK, CSc. 1 Lekárska fakulta Univerzity P. J. Šafárika, Košice, Slovenská republika 2 Slovenské kúpele Sliač, Slovenská republika 3 Odborný liečebný ústav TBC a respiračných chorôb Vyšné Hágy, Slovenská republika 4 Fakultná nemocnica s poliklinikou, Košice, 5 Letecká vojenská nemocnica Košice, Slovenská republika

Súhrn Infarkt myokardu, chronická respiračná insuficiencia a vyššia nadmorská výška sú známe vyšším výskytom srdcových arytmií. Cieľom práce bolo porovnať 24-hodinovú periodicitu supraventrikulárnych aj komorových extrasystol u mužov nad 50 rokov s nekomplikovaným infarktom myokardu na nížine a chronickou respiračnou insuficienciou v miernej nadmorskej výške 1150 m. Extrasystoly sme vyhodnotili z 24-hodinového EKG podľa Holtera. 24-hodinový výskyt obidvoch typov extrasystol bol vyšší ako u zdravých ľudí, u nekomplikovaného infarktu myokardu vyšší ako u chronickej respiračnej insuficiencie. Počas 24 hodín boli v obidvoch skupinách dva vrcholy výskytu supraventrikulárnych (okolo polnoci a menší okolo poludnia) a jeden vrchol komorových extrasystol (predpoludním alebo okolo poludnia). 24-hodinová periodicita extrasystol pri obidvoch ochoreniach je pravdepodobne podobná. Kľúčové slová: Elektrokardiografia; Srdcové arytmie; Infarkt myokardu; Respiračná insuficiencia; Nadmorská výška .

Comparison of the 24-Hour Periodicity of Extrasystoles in Uncomplicated Myocardial Infarction in the Lowland and Altitude Chronic Respiratory Insufficiency – the First Results Summary Myocardial infarction, chronic respiratory insufficiency and higher altitude are known to increase the cardiac arrhythmia occurrence. The aim of this study was to compare the 24-hour periodicity of supraventricular and ventricular extrasystoles in male patients over 50 years with uncomplicated myocardial infarction in the lowland and chronic respiratory insufficiency at the moderate altitude of 1150 m. Extrasystoles were evaluated from the 24-hour Holter ECG. The 24-hour occurrence of both types of extrasystoles was higher than in healthy persons, in uncomplicated myocardial infarction higher than in chronic respiratory insufficiency. In both groups two peaks of supraventricular (around midnight and a smaller one around noon) and one peak of ventricular extrasystoles (in the morning or around noon) were present. The 24-hour periodicity of extrasystoles in both diseases is probably similar. Key words: Electrocardiography; Cardiac arrhythmias; Myocardial infarction; Respiratory insufficiency; Altitude.

Hypoxia je známym arytmogénnym faktorom, či už je lokalizovaná (ischémia myokardu), alebo generalizovaná (napr. pri chronických respiračných ochoreniach). Chronická ischemická choroba srdca (ICHS) a infarkt myokardu (IM) sú spojené s výskytom srdcových arytmií (SAR), ako izolovaných extrasystol (ES), tak aj ich závažných foriem. Aj nekomplikovaný infarkt myokardu je spojený so zvýšenou aktivitou sympatika (8) a mierna až ťažká obštrukcia dýchacích ciest s ischemickými zmenami na EKG (20). Zo svetového písomníctva a na-

šich doterajších prác vyplýva, že aj chronická respiračná insuficiencia (10) a vyššia nadmorská výška môžu byť príčinou vyššieho výskytu SAR než u zdravých ľudí rovnakého veku. Už mierna nadmorská výška (MNV) zvyšuje výskyt komorových (KES) aj supraventrikulárnych (SVES) extrasystol u zdravých ľudí (12). SAR aj faktory, ktoré ovplyvňujú elektrickú stabilitu srdca (interval QT na EKG, prah fibrilácie komôr, aktivita vegetatívnych nervov, refraktérna fáza komôr, hladina katecholamínov v plazme), vykazujú cirkadiánny priebeh (1, 23).

102



Cieľom našej práce bolo porovnať výskyt SVES aj KES a ich 24-hodinovú periodicitu u mužov nad 50 rokov s chronickou ICHS a nekomplikovaným IM na nížine a CHRI v miernej nadmorskej výške (MNV) nad 1100 m.

Materiál a metódy Sledovali sme 2 skupiny mužov nad 50 rokov veku (50–81 rokov). Prvú skupinu tvorilo 23 mužov s chronickou ICHS a nekomplikovaným IM na nížine (Slovenské kúpele Sliač – 360 m) aspoň 3 týždne po ataku, pacientov so zlyhávajúcim srdcom, po kardiologických operáciách a komplikované IM sme vylúčili. Druhú skupinu tvorilo 38 mužov s CHRI parciálnou aj globálnou na podklade chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (Odborný liečebný ústav TBC a respiračných chorôb Vyšné Hágy – 1150 m), všetci boli aklimatizovaní na výšku aspoň 2 týždne, mohli inhalovať kyslík ad libitum. Všetci pacienti boli liečení štandardnou terapiou bronchodilatanciá, antitussiká, antibiotiká atď.). Vplyv nadmorskej výšky na stupeň celkovej hypoxie je uvedený v tabuľke 1. Iba mužov sme sledovali preto, lebo u žien sú odlišné niektoré elektrokardiologické ukazovatele a výskyt SAR (Linde, 2000). V deň monitorovania vyšetrovaní nevykonávali väčšiu fyzickú námahu. Elektrokardiogram v prekordiálnych zvodoch sme registrovali 24 hodín (7.00–7.00 h) pomocou prístrojov Hewlett-Packard Ambulatory ECG Analysis System a Premier IV-Diagnostic Monitoring. Z 24-hodinového záznamu sme hodnotili výskyt supraventrikulárnych (SVES) a komorových extrasystol (KES). Pacientov s CHRI sme štatisticky spra-

covali spoločne ako jednu skupinu, lebo pri rozdelení podľa rôznych kritérií (typ respiračnej insuficiencie, jednotlivé ukazovatele Astrup) neboli rozdiely signifikantné. Porovnávali sme výskyt SVES a KES v hodinových intervaloch. Výsledky príslušníkov armády SR sa signifikantne nelíšili od civilných pacientov, preto ich zvlášť neuvádzame. Pretože kolísanie výskytu arytmií bolo viacvrcholové, nepoužili sme na štatistickú analýzu kosínorový test podľa Halberga. Číselné údaje sú uvedené ako aritmetický priemer ± smerodajná odchýlka (SD). Testovanie štatistickej významnosti medzi 2 skupinami sme robili nepárovým t-testom.

Výsledky a) Chronická ICHS s nekomplikovaným IM (Sliač 360 m): U každého pacienta sa vyskytovali SVES i KES. Ich počet bol približne 10-krát u SVES a 80-krát u KES vyšší ako u zdravých mužov v podobnej výške na Štrbskom Plese (Kujaník et al., 2000) a boli prítomné aj vyššie Lownove triedy (2 až 5) KES. Počet SVES aj KES značne kolísal u jednotlivých pacientov. SVES boli najčastejšie o 24.00 h, KES o 15.00 h, najmenej časté boli SVES o 4.00 h, KES o 5.00 h. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2 a 3. Rozdiely medzi maximálnym a minimálnym hodinovým výskytom SVES boli nesignifikantné, u KES signifikantné (p = 0,0147). Okrem ojedinelých SVES a KES sa vyskytovali aj ďalšie tzv. závažné arytmie (komorová tachykardia, salvy komorových ES, párové KES, bigeminia a ES typu R na T). Pretože neboli prítomné v každej hodine, ich 24-hodinovú periodicitu sme nehodnotili. Tabuľka 1

Zloženie vzduchu a nadmorská výška (podľa rôznych autorov) Ukazovateľ

Hladina mora

Košice (nížina)

Štrbské Pleso (mierna výška)

0

211

1350

Atmosférický tlak

760 mmHg (101,1 kPa)

740 mmHg (98,7 kPa)

645 mmHg (86 kPa)

Tlak vodných pár

47 mmHg (6,25 kPa)

45,8 mmHg (6,1 kPa)

0,33–0,47 kPa (zima) 1,1 kPa (leto)

PO2 v atmosfére

158,6 mmHg (21,1 kPa)

155 mmHg (20,6 kPa)

134,6 mmHg (17,9 kPa)

100 mmHg (13,3 kPa)

97 mmHg (12,9 kPa)

84,2 mmHg (11,3 kPa)

Nadmorská výška (m)

PO2 v alveolárnom vzduchu


103


Tabuľka 2 Supraventrikulárne extrasystoly (SVES, priemer ± SD) u pacientov s nekomplikovaným IM na nížine a chronickou respiračnou insuficienciou (CHRI) v miernej nadmorskej výške (Štatistická významnosť CHRI oproti IM, NS = nesignifikantný rozdiel) IM Sliač (360 m, n = 23)

CHRI Vyšné Hágy (1150 m, n = 38)

Štatistická významnosť

SVES

SVES

IM ku CHRI

7.00–8.00

13,83 ± 12,70

7,08 ± 15,23

p = NS

8.00–9.00

10,43 ± 10,13

8,0 ± 19,05

p = NS

9.00–10.00

11,09 ± 9,85

5,42 ± 19,45

p = NS

10.00–11.00

11,35 ± 12,91

8,29 ± 23,97

p = NS

11.00–12.00

12,78 ± 11,27

9,5 ± 23,40

p = NS

12.00–13.00

15,65 ± 18,34

10,21 ± 24,56

p = NS

13.00–14.00

12,96 ± 17,36

9,39 ± 30,73

p = NS

14.00–15.00

12,96 ± 19,35

8,08 ± 18,15

p = NS

15.00–16.00

9,61 ± 12,86

7,34 ± 14,06

p = NS

16.00–17.00

*8,61 ± 8,27

8,18 ± 22,24

p = NS

17.00–18.00

11,52 ± 13,71

6,66 ± 15,12

p = NS

18.00–19.00

9,65 ± 11,60

*5,24 ± 12,62

p = NS

19.00–20.00

13,65 ± 16,83

7,11 ± 18,36

p = NS

20.00–21.00

16,0 ± 20,92

10,87 ± 33,06

p = NS

21.00–22.00

18,74 ± 31,11

14,34 ± 35,42

p = NS

22.00–23.00

25,0 ± 31,84

**14,87 ± 41,93

p = NS

23.00–24.00

**26,48 ± 31,77

14,26 ± 39,16

p = NS

24.00–01.00

22,56 ± 31,71

12,34 ± 35,05

p = NS

01.00–02.00

15,04 ± 19,83

7,16 ± 27,33

p = NS

02.00–03.00

15,43 ± 30,99

9,39 ± 36,35

p = NS

03.00–04.00

8,91 ± 16,48

10,53 ± 30,69

p = NS

04.00–05.00

10,87 ± 18,40

8,16 ± 21,82

p = NS

05.00–06.00

16,13 ± 14,34

9,18 ± 28,18

p = NS

06.00–07.00

14,22 ± 17,41

5,84 ± 21,41

p = NS

Suma KES/24 hod.

7900

4444

p < 0,015

Priemer KES/hod.

14,33

9,15

p < 0,001

Priemer/1 pacient

343,48

116,95

---

Priemer/1 pacient/hod.

14,31

4,87

---

p = 0,006721

p = 0,0169

---

8,155

4,412

---

Hodinové intervaly

Pomer deň:noc KES/SVES

SVES = supraventrikulárne extrasystoly; KES = komorové extrasystoly * = minimálna hodnota ** = maximálna hodnota

104



Tabuľka 3 Komorové extrasystoly (KES, priemer ± SD) u pacientov s nekomplikovaným IM na nížine a chronickou respiračnou insuficienciou (CHRI) v miernej nadmorskej výške (Štatistická významnosť CHRI oproti IM, NS = nesignifikantný rozdiel) IM Sliač (360 m, n = 23)

CHRI Vyšné Hágy (1150 m, n = 38)

Štatistická významnosť

KES

KES

IM ku CHRI

7.00–8.00

135,65 ± 119,95

31,13 ± 42,81

p = 0,00046

8.00–9.00

140,22 ± 109,59

**38,95 ± 66,47

p = 0,00034

9.00–10.00

133,30 ± 100,35

25,29 ± 28,83

p = 0,000038

10.00–11.00

138,04 ± 140,17

28,32 ± 35,25

p = 0,00116

11.00–12.00

134,13 ± 130,13

24,24 ± 33,72

p = 0,00057

12.00–13.00

142,13 ± 146,56

23,76 ± 36,03

p = 0,00086

13.00–14.00

178,17 ± 203,51

24,74 ± 46,54

p = 0,00167

14.00–15.00

**179,17 ± 185,63

15,26 ± 26,75

p = 0,00034

15.00–16.00

138,48 ± 120,25

21,58 ± 29,26

p = 0,00012

16.00–17.00

107,78 ± 121,22

16,50 ± 25,44

p = 0,00165

17.00–18.00

121,78 ± 131,88

22,58 ± 35,55

p = 0,00171

18.00–19.00

117,91 ± 104,17

26,79 ± 38,34

p = 0,00043

19.00–20.00

132,22 ± 142,74

20,89 ± 27,18

p = 0,00118

20.00–21.00

88,83 ± 128,35

27,71 ± 32,85

p = 0,0346

21.00–22.00

69,43 ± 107,95

15,71 ± 22,32

p = 0,0273

22.00–23.00

71,52 ± 99,46

13,79 ± 20,02

p = 0,0114

23.00–24.00

117,09 ± 153,51

15,45 ± 30,32

p = 0,00461

24.00–01.00

91,04 ± 121,49

15,89 ± 27,28

p = 0,00767

01.00–02.00

78,87 ± 122,69

19,97 ± 40,04

p = 0,03486

02.00–03.00

114,13 ± 178,17

*10,13 ± 22,02

p = 0,01076

03.00–04.00

86,96 ± 141,64

13,24 ± 21,85

p = 0,02097

04.00–05.00

*65,43 ± 130,47

19,13 ± 37,34

p = NS

05.00–06.00

110,43 ± 107,02

20,47 ± 37,21

p = 0,00065

06.00–07.00

108,35 ± 113,46

24,39 ± 42,85

p = 0,00216

Suma KES/24 hod.

64425

19605

p = 0,00019

Priemer KES/hod.

2684,375

816,875

p < 0,00001

Priemer/1 pacient

2801,087

515,921

---

Priemer/1 pacient/hod.

116,712

21,497

---

p = 0,00003

p = NS

---

8,155

4,412

---

Hodinové intervaly

Pomer deň:noc KES/SVES

SVES = supraventrikulárne extrasystoly; KES = komorové extrasystoly * = minimálna hodnota ** = maximálna hodnota


105


b) Chronická respiračná insuficiencia (Vyšné Hágy 1150 m): U každého pacienta sa vyskytovali SVES i KES. Ich počet bol približne 10–15-krát vyšší ako u zdravých mužov v podobnej výške na Štrbskom Plese (12) a boli prítomné aj vyššie Lownove triedy (II–V) KES. Počet SVES aj KES značne kolísal u jednotlivých pacientov. Najčastejšie sa SVES vyskytovali o 23. hodine, KES dopoludnia o 9. hodine, najmenej ráno o 7.00 h. KES sa v priebehu takmer celých 24 hodín vyskytujú častejšie ako SVES, nesignifikantne viac KES je cez deň ako v noci. Rozdiely medzi maximálnym a minimálnym hodinovým výskytom ES boli signifikantné (p = 0,0151 u SVES a 0,02107 u KES). Okrem ojedinelých SVES a KES sa vyskytovali aj ďalšie tzv. závažné arytmie: komorová tachykardia, salvy komorových ES, párové KES, ES typu R na T a bigeminia (11).

Diskusia ICHS aj CHRI sú ochorenia s častým výskytom SAR, ktorý je polyetiologický (14, 15, 18). Skutočný výskyt arytmií v dlhších časových intervaloch sa zistil až po zavedení dlhodobého monitorovania EKG podľa Holtera. Naše výsledky ukazujú, že v stredoeurópskej populácii sa SVES i KES u obidvoch skupín chorých vyskytujú u každého pacienta nad 50 rokov. Výskyt ES u nekomplikovaného IM je vyšší ako u zdravých ľudí rovnakých vekových skupín (6, 7, 17), výskyt ES u IM je vyšší ako u CHRI v miernej nadmorskej výške, aj ako u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc v nižších nadmorských výškach (3, 4, 19). Výsledky korelujú aj s nálezmi (2) u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc pri vzostupe do simulovanej výšky 2438 m v hypobarickej komore, kde sa vyskytovalo zvýšenie ektopickej aktivity, ale po pridaní kyslíka jej zníženie. Teda hlavnou príčinou vyššieho výskytu extrasystol je asi hypoxia, buď lokalizovaná v časti koronárneho riečiska, alebo celková z pľúcnych príčin. Signifikantné rozdiely medzi armádnymi a civilnými pacientami sa nevyskytujú. Hypoxia znižuje prah komorovej fibrilácie (21) a podporuje vznik SAR. Výskyt obidvoch typov ES u našich pacientov je podstatne vyšší ako u zdravých ľudí v obidvoch nadmorských výškach (12). Určitý podiel na ich 100% výskyte u CHRI musí mať však aj nadmorská výška 1150 metrov. Svedčia o tom výsledky u zdravých ľudí počas náhleho

výstupu lanovkou o 854 m (5) aj o 1734 m (13), keď počas cesty nahor ES pribúdali a počas cesty nadol ubúdali a vrátili sa opäť na východiskovú hodnotu. 24-hodinová periodicita SVES je u obidvoch skupín skoro totožná, u KES podobná. Či ide o náhodu, alebo príčinné vzťahy, pre malý počet pacientov zatiaľ nevieme vysvetliť. Zvýšenie SVES v noci by mohlo súvisieť s hemodynamickými zmenami v ležiacej polohe a zvýšením tónusu vagu. Krátkodobý pokles výskytu SVES i KES popoludní môže byť vyvolaný znížením stresového pôsobenia a telesnej námahy, keď sa pacienti obvykle ukladajú na lôžko. Za hypobarickej hypoxie sa tichá lokálna ischémia myokardu zrejme manifestuje tým viac, čím väčšie je postihnutie koronárnych artérií (väčší proarytmický efekt elektrickej heterogenity), resp. nadmorská výška. Vyššia nadmorská výška rovnako ako cor pulmonale chronicum (vyvolané chronickou hypoxickou pľúcnou vazokonstrikciou) vyvolávajú generalizovanú hypoxiu v organizme kvôli nízkemu atmosférickému pO2, čím maximálne hypertrofovaný myokard trpí relatívnou ischémiou aj bez ochorenia koronárnych ciev. Bez adekvátnej liečby kyslíkom by bol výskyt SAR určite ešte vyšší (2, 22). Už Hudson a spolupracovníci (9) zistili, že výskyt komorových arytmií má u chronickej obštrukcie dýchacích ciest veľmi zlú prognózu – 70 % pacientov zomrelo v nemocnici. Fyzická aktivita u nich, aj keď malá, vedie k hypoxii. Ďalšie obdobia poklesu výskytu obidvoch typov ES zatiaľ nevieme vysvetliť. Určitú úlohu v periodicite výskytu extrasystol môžu zohrávať aj negatívne stravovacie návyky nášho obyvateľstva (veľa soli, živočíšnych tukov, piva a koncentrovaného alkoholu, málo čerstvej zeleniny a ovocia, červeného vína), podporujúce rozvoj aterosklerózy a kardiovaskulárnych komplikácií. Pre lepšie vysvetlenie 24-hodinovej dynamiky extrasystol bude potrebné najmä skupinu s ICHS zväčšiť.

Literatúra 1.

2.

3. 4.

BEHRENS, S. – FRANZ, MR. Circadian variation of arrhythmic events, electrophysiological properties, and the autonomic nervous system. Eur. Heart J., 2001, vol. 22, no. 23, p. 2144–2146. BERG, BW., et al. Hemodynamic effects of altitude exposure and oxygen administration in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Med., 1993, vol. 94, no. 4, p. 407–412. BIGGS, FD., et al. Disturbances of rhythm in chronic lung disease. Heart Lung, 1977, vol. 6, no. 2, p. 256–261. DUKÁT, A., et al. Dlhodobé sledovanie pacientov s chro-

106

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.


nickou obštrukčnou chorobou pľúc pomocou ambulantného monitorovania elektrokardiogramu. Stud. pneumol. phtiseol. cechoslov., 1988a, roč. 48, č. 4, s. 219–224. DUKÁT, A., et al. Monitorovanie elektrokardiogramu metódou podľa Holtera počas výstupu lanovkou do vyššej nadmorskej výšky. Vnitř. Lék., 1988b, roč. 34, č. 10, s. 964–970. FLEG, JL. – KENNEDY, HL. Cardiac arrhythmias in a healthy elderly population. Detection by 24-hour ambulatory electrocardiography. Chest, 1982, vol. 81, no. 3, p. 302–307. GLASSER, SP. – CLARK, PI. – APPLEBAUM, HJ. Occurrence of frequent complex arrhythmias detected by ambulatory monitoring. Findings in an apparently healthy asymptomatic elderly population. Chest, 1979, vol. 75, no. 5, p. 565–568. GRAHAM, LN., et al. Time Course of Sympathetic Neural Hyperactivity After Uncomplicated Acute Myocardial Infarction. Circulation, 2002, vol. 106, no. 7, p. 793–797. HUDSON, LD., et al. Arrhythmias associated with acute respiratory failure in patients with chronic airway obstruction. Chest, 1973, vol. 63, no. 5, p. 661–665. KUJANÍK, Š. – MAYER, M. Holterovo monitorovanie EKG u pacientov s respiračnou insuficienciou – predbežné výsledky. Folia Fac. Med. Univ. Šafarik. Cassov., 1994, roč. 51, č. 1, s. 227–233. KUJANÍK, Š. – MAYER, M. – SNINČÁK, M., et al. Periodicity of Severe Arrhythmias in Chronic Respiratory Failure at Altitude above 1,000 m. In BACHÁROVÁ, L. – MacFARLANE, PW. (Eds). Electrocardiology 97. Proceedings of the XXIV International Congress on Electrocardiology. World Scientific, Singapore, 1998, p. 121–124. KUJANÍK, Š. – SNINČÁK, M. – VOKÁĽ, J., et al. Periodicity of arrhythmias in healthy elderly men at the moderate altitude. Physiol. Res., 2000a, vol. 49, no. 2, p. 285–287. KUJANÍK, Š. – SNINČÁK, M. – GALAJDOVÁ, K. – RACKOVÁ, K. Cardiovascular changes during sudden ascent in a cable cabin to the moderate altitude. Physiol. Res., 2000b, vol. 49, no. 6, p. 729–731. KUJANÍK, Š. Mechanizmy srdcových arytmií u chronických respiračných ochorení – novšie aspekty I. Stud. Pneumol. Phthiseol., 2002, roč. 62, č. 5, s. 179–182.


15. KUJANÍK, Š. Mechanizmy srdcových arytmií u chronických respiračných ochorení – novšie aspekty II. Stud. Pneumol. Phthiseol., 2002, roč. 62, č. 5, s. 183–187. 16. LINDE, C. Women and arrhythmias. Pacing Clin. Electrophysiol., 2000, vol. 23, no. 10, Part I, p. 1550–1560. 17. RASMUSSEN, V., et al. Premature ventricular beats in healthy adult subjects 20 to 79 years of age. Eur. Heart J., 1985, vol. 6, no. 4, p. 335–341. 18. RODEN, D.M., TAMKUN, M.M.: Toward a molecular view of cardiac arrhythmogenesis. Trends Cardiovasc. Med., 1994, vol. 4, p. 278–285. 19. SHIH, H-T., et al. Frequency and significance of cardiac arrhythmias in chronic obstructive lung disease. Chest, 1988, vol. 94, no. 1, p. 44–48. 20. SIN, DD. – MAN, SFP. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation, 2003, vol. 107, no. 11, p. 1514–1519. 21. SZEKERES, L. – PAPP, G. Effect of arterial hypoxia on the susceptibility to arrhythmia of the heart. Acta Physiol. Acad. Sci. Hungar., 1967, vol. 32, no. 1/2, p. 143–162. 22. TIRLAPUR, VG. – MIR, MA. Nocturnal hypoxemia and associated electrocardiographic changes in patients with chronic obstructive airways disease. N. Engl. J. Med., 1982, vol. 306, no. 3, p. 125–130. 23. TURTON, MB. – DEEGAN, T. Circadian variations of plasma catecholamines, cortisol and immunoreactive insulin concentrations in supine subjects. Clin. Chim. Acta, 1974, vol. 55, no. 3, p. 389–397.

Korespondence: Doc. MUDr. Štefan Kujaník, CSc. Ústav fyziológie Lekárska fakulta UPJŠ Trieda SNP 1 040 66 Košice e-mail: [email protected]




107

STUDENTSKÁ TVŮRČÍ ČINNOST

ELEKTROKARDIOGRAFICKÉ MONITOROVÁNÍ AKUTNÍ KARDIOTOXICITY ANTRACYKLINŮ 1

Nprap. MUC. Martin JAKL, 2kpt. MUDr. Jan M. HORÁČEK, Ph.D. Univerzita obrany, Fakulta vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Univerzita obrany, katedra válečného vnitřního lékařství Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 1

Souhrn Protinádorová léčba má mnoho nežádoucích účinků. Jedním z nich je také poškození srdce. Práce se zaměřuje na možnost využití elektrokardiografie (EKG) k monitorování akutní kardiotoxicity navozené antracykliny. Do studie bylo zařazeno 15 pacientů s akutní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem, kteří byli léčeni indukční chemoterapií obsahující antracyklinový preparát (idarubicin, daunorubicin nebo mitoxantron). Práce ukazuje na vhodnost použití EKG k monitorování projevů akutní kardiotoxicity antracyklinů. Obzvláště důležité je prodlužování intervalu QTc, které může vyústit ve vznik komorových arytmií vážně ohrožujících pacienta. Významné prodloužení intervalu QTc (nad 440 ms) se v našem souboru vyskytlo u tří (20 %) pacientů. Klíčová slova: Kardiotoxicita; Elektrokardiografie; Antracykliny; Akutní leukémie.

Electrocardiographic Monitoring of Acute Cardiotoxicity of Anthracyclines Summary The antitumorous treatment has a lot of side effects. One of them is also cardiac toxicity. The study focuses on using electrocardiography in monitoring of acute cardiac toxicity induced by anthracyclines. There were 15 patients with newly diagnosed acute leukemia or myelodysplastic syndrome participating in the study. The patients were treated by induction chemotherapy containing anthracyclines (idarubicin, daunorubicin or mitoxantron). The study shows the suitability of using electrocardiography to monitor acute cardiac toxicity of anthracyclines, particularly important is the prolongation of QTc interval, which can cause ventricular arrhythmias severely threatening the patient. In our group, the significant QTc interval prolongation (above 440 ms) was seen in 3 (20 %) patients. Key words: Cardiotoxicity; Electrocardiography; Anthracyclines; Acute leukemia.

Úvod Akutní kardiotoxicita antracyklinů je dlouho známou a obávanou komplikací onkologické léčby. Ačkoli se kardiotoxicita v průběhu léčby nevyskytuje tak často jako hematologická toxicita, hepatotoxicita nebo nefrotoxicita, je nutné na ni myslet a její průběh sledovat, neboť pro nemocného může představovat závažnou až smrtící komplikaci (1). Nejvyšší riziko z dnes používaných cytostatik vykazují antracyklinové preparáty. EKG projevy akutní kardiotoxicity antracyklinů nejčastěji zahrnují extrasystoly, tachykardii, nespecifické změny ST-T úseku

(2) a prodloužení intervalu QTc (3, 4, 5, 6). Tyto změny jsou zpravidla přechodné, vyskytují se však u 11–41 % pacientů a jejich incidence velmi závisí na frekvenci monitorování (6, 7, 8). Jejich vztah k chronické a pozdní kardiotoxicitě nebyl prokázán (9). Ostatní projevy akutní kardiotoxicity antracyklinů jako perikarditida, akutní srdeční selhání či akutní infarkt myokardu se vyskytují méně často (10). Mechanismus kardiotoxicity antracyklinů není dosud přesně známý. Předpokládá se však komplexní poškození kardiomyocytů, pravděpodobně nejdůležitějším faktorem jsou volné kyslíkové radikály (11, 12).

108



Cíl studie Cílem studie bylo monitorování akutní kardiotoxicity antracyklinů pomocí klidového 12svodého EKG a posouzení možností a limitací této široce dostupné a ekonomicky nenáročné metody.

Soubor a metodika Do studie bylo zařazeno 15 pacientů (průměrný věk 51,7 ± 12,9 let, 12 mužů a 3 ženy) s nově diagnostikovanou akutní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem, kteří byli léčeni na oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice Hradec Králové. V souboru byl 1 pacient s ischemickou chorobou srdeční, 7 pacientů s arteriální hypertenzí a 2 diabetici. Šest pacientů dlouhodobě užívalo medikaci ovlivňující kardiovaskulární systém (antihypertenziva, digoxin). Na vstupním echokardiografickém vyšetření byla systolická funkce levé komory v normě (ejekční frakce nad 55 %) u všech pacientů, 2 pacienti měli lehkou poruchu kinetiky levé komory a u 3 pacientů byl vstupně malý výpotek v perikardu. Všichni pacienti dostali indukční chemoterapii obsahující antracyklinový preparát, většinou v kombinaci s cytarabinem. Z antracyklinových preparátů byl použit idarubicin u 10 pacientů (celková dávka 24–36 mg/m2), daunorubicin u 2 pacientů (celková dávka 150 mg/m2) a mitoxantron u 3 pacientů (celková dávka 20–30 mg/m2). Kardioprotekce dexrazoxanem nebyla podána u žádného pacienta. Klidový 12svodý EKG záznam s posunem 50 mm/s byl proveden den před zahájením podávání antracyklinů, den po ukončení podávání antracyklinů a s odstupem 14 dní po ukončení. Hodnoceny byly časové parametry (RR interval, PQ interval, délka QRS kompexu, QT interval, QTc interval),

úhrnná voltáž QRS komplexu v končetinových svodech, sklon elektrické osy srdeční a přítomnost repolarizačních změn, arytmií či jiných abnormalit. Časové parametry byly měřeny primárně ve svodu II, nebylo-li to možné, pak ve svodu V5 či v jiném svodu (13). Ke korekci QT intervalu na srdeční frekvenci byl použit Bazettův vzorec: QTc=QT/ RR [s] (14). Horní hranice normy QTc při použití Bazettova vzorce 420 ms u mužů a 430 ms u žen (15). Interval QTc delší než 440 ms bez ohledu na pohlaví byl ve studii považován za významně prodloužený a rizikový pro rozvoj komorových arytmií (16, 17). Ke statistickému zpracování dat byla použita analýza rozptylu (ANOVA) s následným hodnocením kontrastů LSD metodou.

Výsledky Vstupní délka QTc intervalu činila 412,9 ± 19,4 ms, po podání antracyklinů došlo ke statisticky významnému prodloužení na 423,8 ± 17,5 ms (p < 0,05) a s odstupem 14 dní po podání došlo k poklesu na 415,1 ± 19,4 ms. Po podání antracyklinů byl QTc interval významně prodloužený (nad 440 ms) u tří (20 %) pacientů. Dále jsme zaznamenali statisticky významné prodloužení délky QRS komplexu ze 76,0 ± 14,0 ms na 82,6 ± 13,3 ms po podání antracyklinů (p < 0,01). Toto prodloužení délky QRS komplexu přetrvávalo i s odstupem 14 dní po podání antracyklinů – 82,0 ± 12,1 ms (p < 0,05 ve srovnání se vstupní hodnotou). U pěti (33 %) pacientů došlo k rozvoji repolarizačních změn nebo ke zhoršení již vstupně přítomných změn ST-T úseku. Změny ostatních hodnocených EKG parametrů (RR interval, PQ interval, voltáž QRS komplexu, sklon srdeční osy) nebyly statisticky významné. Výsledky přehledně shrnují tab. 1, 2 a grafy 1, 2. Tabulka 1

Změny EKG parametrů v průběhu indukční léčby antracykliny (n = 15) EKG parametry

Před léčbou

1 den po léčbě

14 dní po léčbě

p

frekvence [min ]

85,7 ± 16,6

78,0 ± 18,7

78,7 ± 14,6

ns

RR interval [ms]

727,3 ± 159,3

809,2 ± 180,6

787,3 ± 138,1

ns

PQ interval [ms]

150,7 ± 14,4

156,0 ± 34,0

159,3 ± 24,0

ns

délka QRS [ms]

76,0 ± 14,0

82,6 ± 13,3

82,0 ± 12,1

< 0,05

voltáž QRS [mV]

4,25 ± 1,42

4,27 ± 1,30

4,15 ± 1,00

ns

QT interval [ms]

350,7 ± 43,8

379,3 ± 43,5

366,0 ± 24,7

< 0,05

QTc interval [ms]

412,9 ± 19,4

423,8 ± 17,5

415,1 ± 19,4

< 0,05

osa srdeční [°]

26,0 ± 29,4

24,3 ± 26,9

23,0 ± 27,4

ns

–1


109


Tabulka 2 Výskyt patologických EKG nálezů v průběhu indukční léčby antracykliny (n = 15) EKG patologie tachykardie bradykardie AV blok I. stupně IRBBB LAH nespec. repol. změny prodloužený QTc snížení voltáže QRS

Před léčbou 4 1 0 1 0 6 0 –

1 den po léčbě 3 2 2 1 0 7 3 2

14 dní po léčbě 3 1 2 0 0 8 2 3

Vysvětlivky: tachykardie – srdeční frekvence nad 100/min bradykardie – srdeční frekvence pod 60/min AV blok I. stupně – PQ interval delší než 200 ms iRBBB (inkompletní blok pravého Tawarova raménka) – RSR V1 (V2), délka QRS kratší než 120 ms LAH (levý přední hemiblok) – deviace osy srdeční doleva, osa méně než –30° nespec. repol. změny – změny úseku ST a vlny T ve 2 a více svodech prodloužený QTc – QTc interval nad 440 ms bez rozdílu pohlaví snížení voltáže QRS – snížení úhrnné voltáže QRS komplexu v končetinových svodech o 1,0 mV a více v porovnání s hodnotou před léčbou

100,0

450,0 440,0

90,0 QRS [ms]

82,0 80,0 76,0

QTc [ms]

430,0

82,6

414,2 410,0

70,0

423,8

420,0 412,9

400,0 390,0

60,0

Před léčbou

Před léčbou

Po léčbě

Po léčbě

14 dní po léčbě

14 dní po léčbě

Graf 1: Změny délky QRS komplexu v průběhu indukční léčby antracykliny (n = 15)

Graf 2: Změny délky QTc intervalu v průběhu indukční léčby antracykliny (n = 15)

Diskuse a závěr

pointes, fibrilace komor) a náhlé smrti. V našem souboru došlo po podání antracyklinů k významnému prodloužení QTc intervalu (nad 440 ms) u 3 (20 %) pacientů. Všichni pacienti s prodlouženým QTc intervalem byli asymptomatičtí, u žádného z nich nedošlo k rozvoji arytmie, která by vyžadovala terapeutický zásah. Tyto EKG změny však vyžadují další sledování v čase, případně zohlednění v dalším průběhu léčby. Včasná diagnostika těchto EKG změn umožňuje včasné zahájení vhodných opatření, např. úpravu eventuální minerálové dysbalance (obzvláště hypokalémie a hypomagnezémie) (17) a nahrazení léků prodlužujících interval QTc (18) léky méně rizikovými, pokud jsou tyto dostupné.

Výsledky naší práce ukazují, že indukční léčba obsahující antracykliny je spojena se změnami elektrické akce srdeční. Prodloužení intervalu QRS je projevem změn ve fázi depolarizace, změny v segmentu ST-T značí změny fáze depolarizační, prodloužení intervalu QTc je projevem změn fáze depolarizační i repolarizační. Vzhledem k tomu, že kardiovaskulární medikace nebyla v průběhu indukční léčby měněna u žádného pacienta, přičítáme tyto změny kardiotoxickému vlivu antracyklinů. Prodloužený QTc interval představuje riziko pro rozvoj maligních komorových arytmií (torsade de

110


S těmito změnami je také nutné počítat při hodnocení EKG křivek pořízených v průběhu onkologické léčby z jiných důvodů, zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro rozvoj kardiotoxicity.

Literatura 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

O’BRYAN, RM. – LUCE, JK. – TALLEY, RW., et al. Phase II evaluation of adriamycin in human neoplasm. Cancer, 1973, vol. 32, p. 1–8. Von HOFF, DD. – ROZENCWEIG, M. – PICCART, M. The cardiotoxicity of anticancer agents. Semin. Oncol., 1982, vol. 9, p. 23–33. LARSEN, RL. – JAKACKI, RI. – VETTER, VL., et al. Electrocardiographic changes and arrhythmias after cancer therapy in children and young adults. Am. J. Cardiol., 1992, vol. 70, p. 73–77. SCHWARTZ, CL. – HOBBIE, WL. – TRUESDELL, S., et al. QT interval prolongation in anthracycline-treated survivors of childhood cancer. J. Clin. Oncol., 1993, vol. 11, p. 1906–1910. SARRUBI, B. – ORDITURA, M. – DUCCESCHI, V., et al. Ventricular repolarization indexes following anthracycline treatment. Heart Vessels, 1997, vol. 12, p. 262–266. NOUSIAINEN, T. – VANNINEN, E. – RANTALA, A., et al. QT dispersion and late potentials during doxorubicin therapy for non-Hodkin´s lymphoma. J. Intern. Med., 1999, vol. 245, p. 359–364. PRAGA, C. – BERRETA, G. – VIGO, PL., et al. Adriamycin cardiotoxicity, a survey of 1273 patients. Cancer Treat. Rep., 1979, vol. 63, p. 827–834. POSTMA, A. – BINK-BOELKENS, MT. – BEAUFORT-KROL, GC., et al. Late cardiotoxicity after treatment for malignant bone tumor. Med. Pediatr. Oncol., 1996, vol. 26, p. 230–237. FERRARI, S. – FIGUS, E. – CAGNANO, R., et al. The role of corrected QT interval in the cardiologic follow-up of young patients treated with Adriamycin. J. Chemother., 1996, vol. 8, p. 232–236.


10. ELBL, L. Poškození kardiovaskulárního aparátu při léčbě onkologických onemocnění. Vnitř. Lék., 2002, roč. 48, s. 619–625. 11. BILLINGHAM, ME. – MASEK, MA. The pathology of anthracycline cardiotoxicity in children, adolescents and adults. In BRICKER, JT., et al. Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. New York, Wiley – Liss, Inc. 1993, 17–24 p. 12. KLENER, P. Protinádorová terapie. 1. vyd. Praha, Galén 1996. 614 s. 13. MALIK, M. Errors and misconceptions in ECG measurement used for the detection of drug induced QT interval prolongation. J. Electrocardiol., 2004, vol. 37 (Suppl), p. 25–33. 14. BAZETT, HC. An analysis of the time relations of electrocadiograms. Heart, 1920, vol. 7, p. 353–370. 15. GREGOR, P. – WIDIMSKÝ, P., et al. Kardiologie. Druhé, přepracované a rozšířené vyd. Praha, Galén, 1999. 595 s. 16. AHNVE, S. Correction of the QT inteval for heart rate: Review of different formulas and the use of Bazett’s formula in myocardial infarction. Am. Heart. J., 1985, vol. 109, p. 568–574. 17. ASCHERMANN, M., et al. Kardiologie. 1. vyd. Praha, Galén, 2004. 1481 s. 18. ABRIEL, H. – SCHLAPFER, J. – KELLER, DI., et al. Molecular and clinical determinants of drug-induced long QT syndrome: An iatrogenic channelopathy. Swiss Med. Wkly., 2004, vol. 134, p. 685–694.

Korespondence: Nprap. Martin Jakl Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]




111

CHRONICKÝ ÚČINEK ULTRAFIALOVÉHO ZÁŘENÍ NA ORGANISMUS 1

MUDr. Jana ROSTOVÁ, 2MUDr. Lenka BORSKÁ, Ph.D., 1doc. Ing. Zdeněk FIALA, CSc., 3prof. RNDr. Jan KREJSEK, CSc. 1 Univerzita Karlova v Praze, Ústav hygieny a preventivního lékařství Lékařské fakulty v Hradci Králové 2 Univerzita Karlova v Praze, Ústav patologické fyziologie Lékařské fakulty v Hradci Králové 3 Ústav klinické imunologie a alergologie Fakultní nemocnice Hradec Králové

Souhrn Dlouhodobá expozice ultrafialovému záření (UV) vyvolává v organismu řadu chronických změn, jejichž rozsah a intenzita jsou modifikovány individuálními faktory. Cílem předkládané práce je přehled aktuálních poznatků o mechanismech chronického působení UV záření na organismus. Stárnutí kůže způsobené chronickou expozicí UV záření je spojeno s elastózou koria, zmnožením glykosaminoglykanů, úbytkem kolagenních vláken a s dalšími změnami vyvolanými chronickým zánětem (heliodermatitis). Nejčastějšími formami kožních malignit vyvolaných chronickou expozicí UV záření je bazaliom, spinaliom a maligní melanom. Poškození buněk vedoucí k maligní transformaci vzniká přímým (převážně expozice UV-B záření) i nepřímým (převážně expozice UV-A záření) mechanismem. Přímý mechanismus je založen na poškození DNA, které se projeví vznikem cyklobutanových pyrimidinových dimerů a (6,4)-fotoproduktů. Nepřímý mechanismus spočívá ve vzniku volných radikálů s následujícím poškození proteinů a membránových struktur. Na etiologii kožních malignit se významnou měrou podílejí i změny v imunitním systému projevující se vznikem lokální i systémové imunosuprese, s následným poškozením imunitního dohledu. Chronická expozice UV záření vyvolává kontaktní hypersenzitivitu (CHS) i reakce oddálené přecitlivělosti (DTH, tuberkulinová, granulomatozní) a „hapten specifickou toleranci“. Častým průvodním jevem fotokarcinogeneze jsou též mutace některých protoonkogenů (ras, raf) a antionkogenů (p53, Rb1, BRCA1, Ptch, ESS1, bcl-2), v jejichž důsledku dochází k poruchám procesu apoptózy. Velký význam pro studium závažných biologických účinků UV záření mají fotodermatózy (xeroderma pigmentosum, Cockayneho syndrom a trichothiodystrofie) spojené s poruchami reparačních mechanismů DNA (zejména nulkeotidových excisních oprav). Klíčová slova: Ultrafialové záření; Photoaging; Karcinogeneze; Imunosuprese.

Chronic Effects of Ultraviolet Radiation on Organism Summary Long term exposure to Ultraviolet-radiation (UV) causes many chronic changes in organism which extent and intensity is being modified by individual factors. The aim of this paper is to give an overview of current information on mechanisms of chronic effect of UV radiation on organism. Skin aging caused by chronic exposure to UV radiation is connected with corial elasthosis, glykosaminoglykan multiplication, and collagen fibres diminution and with many other changes, caused by chronic inflammation (heliodermatitis). The most frequent forms of skin malignancies, caused by chronic exposures to UV radiation, are bazalioma, spinalioma and malignant melanoma. Cellular damage, leading towards malignant transformation, is caused by both direct (mostly exposure to UV-B radiation) and indirect (mostly exposure to UV-A radiation) mechanism. Direct mechanism is based on DNA damage that is manifested in cyclobutane pyrimidine dimers rise and (6,4)-photoproducts. Indirect mechanism is based on free radicals rise, with following protein and membrane structures damage. Changes in immune system, manifested in both local and system suppression rise (with consecutive immune charge damage), partake significantly in etiology of dermal malignancies. Chronic exposure to UV radiation causes both contact hypersensitivity (CHS) and estranged hypersensitivity reactions (DTH, tuberculine, granulomatosis) and also “hapten specific allowance”. Common accompaniments of photo carcinogenesis are also mutation of some of protooncogene (ras, raf) and antioncogenes (p53, Rb1, BRCA1, Ptch, ESS1, bc1-2) in consequence of which apoptosis process damage occurs. Photodermatosis (Xeroderma pigmentosum, Cockayne’s syndrom and Trichothiodystrophy) connected with reparation mechanism disorders (especially nucleic excise repairs) are of great significance for serious biologic effects of UV radiation study. Key words: Ultraviolet-radiation; Photo-aging; Carcinogenesis; Immunosuppression.

112



Úvod

Stárnutí kůže způsobené UV světlem

Ultrafialové (UV) záření patří mezi významné vlivy prostředí, které mohou determinovat stav lidského zdraví. Expozice UV záření vyvolává v organismu řadu akutních a chronických změn, jejichž rozsah a intenzita jsou modifikovány individuálními faktory, jako je doba a intenzita expozice, geneticky podmíněná odolnost a aktuální stav organismu.

Stárnutí kůže způsobené UV světlem (photoaging) zahrnuje změny kůže vzniklé v souvislosti s expozicí kůže UV záření, není prostým urychlením na věku závislých, ke stárnutí vedoucích poruch. U velmi starých lidí, kteří se celý život vyhýbali oslunění je kůže hladká, neposkvrněná, pouze ztenčená, méně elastická s prohloubením ohybových rýh. Photoaging se po vzhledové stránce projeví vznikem vrásek, zdrsněním, snížením tonu kůže, skvrnitými hyperpigmentacemi, lentigy, aktinickými keratózami, olupováním, zažloutnutím, atrofií a teleangiektaziemi. Photoaging jako důsledek chronické expozice UV záření má úzký vztah ke vzniku pigmentových i nepigmentových kožních malignit (7, 24, 35). Mezi neoplastické změny řadíme aktinické keratózy, keratoakantomy, basaliomy, spinaliomy a lentiginózní melanom, ale i benigní útvary (solární lentigo, seborrhoická keratóza) (8). Těmito dlouhodobými změnami jsou více postiženy osoby prvního fototypu žijící v geografických oblastech s větší intenzitou slunečního záření a pracující pod otevřeným nebem (zemědělci, námořníci). V mírných oblastech Evropy se uvedené změny objevují nejčastěji po 50. roce věku. UV záření aktivuje receptory pro EGF (epithelial growth factor), TNFα (tumor necrosis factor alpha) na povrchu keratinocytů a fibroblastů. Tyto receptory vedou k aktivaci transkripčního faktoru AP-1 (aktivační protein 1). Ten stimuluje tvorbu tkáňových (matrixových) metaloproteáz (MMP), u fibroblastů navíc brání expresi genu pro kolagen. Keratinocyty a fibroblasty secernují MMP a rozkládají kolagen a další proteiny tvořící extracelulární matrix v koriu. Opakované expozice záření způsobí díky akumulaci poškození koria vrásky. K aktinickému stárnutí také přispívá UV zářením vyvolané poškození DNA molekuly, a to nejen té uložené v buněčném jádře, ale především té mitochondriální, která nemá možnost reparace. Tento typ poškození vede časem k narušení metabolických procesů (8). Základním histologickým podkladem photoagingu je elastóza, kdy je v koriu amorfní změť mnoha elastických vláken. Dochází k zmnožení glykosaminoglykanů. Kolagenní vlákna naproti tomu mizí a tím uvolňují prostor pro předchozí změny. Vzniká hyperplazie a zmnožení fibroblastů, zmnožení žírných buněk, mononukleárů. Tyto změny odpovídají chronickému zánětu, tzv. heliodermatitidě. Epider-

V současné době dochází k celosvětovému nárůstu výskytu kožních malignit. Tento nárůst je přičítán zvýšené expozici UV záření v důsledku změn chování populace a v důsledku poškození ozónové vrstvy (12). Mezi zhoubné novotvary kůže indukované UV zářením patří bazocelulární karcinom, spinocelulární karcinom a maligní melanom. Zhoubné novotvary kůže, zejména zhoubný melanom, se v České republice řadí mezi velmi sledovaná onemocnění. V roce 2001 bylo u mužů hlášeno 741 nových onemocnění, což reprezentuje zvýšení o 162 % proti roku 1980. Počet zemřelých na dané onemocnění se ve stejném roce zvýšil proti roku 1980 o 21 %. Výskyt zhoubného melanomu kůže narůstá také u žen. V roce 2001 bylo hlášeno 716 nových onemocnění, což reprezentuje zvýšení o 155 % proti roku 1980. Počet zemřelých ve stejném roce se proti roku 1980 zvýšil o 33 % (21). Poškození buněk vedoucí k maligní transformaci vzniká přímým (převážně UV-B záření) a nepřímým (převážně UV-A záření) mechanismem (33). Významnou roli při vzniku kožních malignit hraje poškození funkce APC buněk (antigen prezentující buňky), NK („natural killers“) a přesměrování Th odpovědi s následnou poruchou imunitního dohledu (8). Z hlediska ochrany organismu mají velký význam hladiny antioxidantů v keratinocytech a úroveň reparačních mechanismů DNA (28). Dalším důležitým obranným mechanismem je apoptóza poškozených buněk. Bohužel však geny, které apoptózu řídí, jsou častým cílem mutací v kožních karcinomech. Důsledkem toho dochází k přenosu mutací na další generace buněk (23). Cílem předkládané práce je přehled aktuálních poznatků o mechanismech chronického působení UV záření na organismus. Přiblížení mechanismů vybraných chronických účinků expozice UV záření může přispět k efektivnější prevenci a účinnější terapii onemocnění indukovaných UV zářením.



mis je v odpovědi na zánětlivé změny ztluštělá, objevuje se akantóza, buněčné atypie, ztráta polarity a variabilita velikosti buněk. UV záření také navozuje poruchy mikrocirkulace, od dilatace a změny průběhu cév až k jejich úplné obliteraci (8). Normální horizontální cévní pleteně se vytrácejí. Poškození vzniklé chronickým ozařováním není ireverzibilní, ze subepidermální hraniční zóny je obnovován kolagen. U staré kůže chráněné před UV zářením se nikdy neobjevuje elastóza. Fibroblasty ubývají a mastocyty jsou vzácné. Epidermis se ztenčuje a je vyhlazeno dermo-epidermální spojení. I zde je sníženo zastoupení drobných cév, ale cévy nejsou dilatované a vinuté. Podle současných názorů je za změny v epidermis odpovědno především UVB pásmo, v dermis se uplatňuje jak UVB, tak i oblast UVA.

Fotokarcinogeneze Vznik nádoru je komplexní, vícestupňový děj. Jednotlivé děje, které ke vzniku karcinomu vedou se nazývají iniciace, promoce a progrese. Prvním krokem je iniciace, kdy mutací vzniká změna genetické informace. Promoce je nezbytným pochodem, při kterém se díky poruše kontrolních mechanismů pomnoží buňky s poškozenou DNA. Progrese zahrnuje přechod v potenciálně metastazující, invazivní tumor. Všechny tyto procesy ultrafialové záření ovlivňuje a to tím, že poškozuje genetickou informaci, vyvolává tvorbu volných kyslíkových radikálů, lokálního zánětu, zvyšuje tvorbu některých cytokinů a působí lokální i celkovou imunosupresi. Tyto vlivy mohou vyústit ve vznik malignit, nejčastěji kožních nádorů – spinaliom, bazaliom, maligní melanom. Existuje ale také vztah chronické UVB expozice a vzniku některých leukémií (lymfoidní leukémie) (39). Kožní nádory patří mezi nejčastější nádory v populaci, jejich incidence celosvětově stoupá, např. výskyt melanomu se každých deset let zdvojnásobí (12). Souvislost mezi expozicí slunečnímu záření a vznikem nádorů kůže vyplývá již ze skutečnosti, že tyto malignity jsou vesměs lokalizovány na místech nekryté kůže (24). Častěji také vznikají u osob pracujících venku. Prevalence je značně ovlivněna zeměpisnou šířkou. Mezi oblasti s největším výskytem patří Austrálie. Velmi významný je také fototyp jedince, ohrožení je větší u prvního a druhého foto-

113

typu (27). Modelovou situací může být albinismus, kdy postižení jedinci nejsou schopni tvořit melanin, jejich kůže je díky tomu daleko citlivější na sluneční záření a incidence zhoubných novotvarů je u nich vyšší. Výskyt kožních malignit je vyšší u bílé populace, 90 % nádorů vzniká v kůži exponované slunci (9). Mezi nejvýznamnější kožní malignity vznikající v souvislosti s UV expozicí patří: • Aktinická keratóza. Tato změna je považována za prekancerózu, někdy se užívá pojem spinalioma in situ, protože přechází ve spinaliom. Aktinická keratóza vzniká v kůži chronicky exponované UV záření obvykle u osob starších 45 let. Klinicky se jeví jako zarudlá, zhrubělá ložiska často s teleangiektaziemi. Snadno po poranění krvácí (2, 40). • Bazaliom. Tento typ rakoviny vzniká opět v chronicky ozařované kůži. Častěji se objevuje u mužů, na obličeji. Bazocelulární karcinom vypadá jako čočkovitá indurace až uzlík, může vředovatět. Jeho nebezpečí spočívá v lokální invazivitě (ulcus rodens), metastázy jsou velmi vzácné. Naopak recidivy se objevují často (40). • Spinaliom. Je daleko vzácnější než předchozí typ rakoviny. Opět vzniká u starších osob jako následek chronické expozice UV záření. Makroskopicky se jeví jako tuhá keratotická papule, která může zvředovatět. Spinocelulární karcinom má na rozdíl od bazaliomu tendenci tvořit metastázy. • Maligní melanom. Vzniká maligní přeměnou melanocytů nebo vychází z névocytů, proto jsou dysplastické névy považovány za prekancerózu. Na rozdíl od dříve uvedených lézí vede ke vzniku melanomu akutní popálení až do puchýřků, především v dětském věku (10). Rozlišuje se několik klinických forem: nodulární, povrchově se šířící, akrolentiginozní, amelanotický a lentigo maligna melanom. Brzy po vzniku léze dochází k metastazování (7, 40). UV expozice poškozuje buňku na několika úrovních a tím podporuje vznik rakovinného bujení. Přímým následkem expozice záření UVB jsou strukturální změny DNA, UVA poškození je nepřímé, zprostředkované kyslíkovými radikály.

114


Volné radikály Volné radikály jsou látky, které mají ve vnějším orbitalu nepárový elektron, proto mají velkou snahu získat do páru jiný. Nejčastěji se z radikálů uplatňují volné kyslíkové radikály (VKR). Místo tohoto termínu by bylo vhodnější označení ROS – Reactive Oxygen Species (aktivní formy kyslíku), protože např. singletový kyslík není radikálem, ač je nebezpečnější. Mezi kyslíkové radikály patří superoxid O2-, hydroxylový radikál .OH, singletový kyslík 1O2, peroxyhydroxylový radikál .O2H, nitroxidový radikál (.OH), event. HOCl, chloraminy. Na tvorbě kyslíkových radikálů v kůži má větší podíl UVA pásmo, jejich vlivy na buňku zahrnují poškození DNA, bílkovin, lipidů, depleci NAD+ a tím i ztrátu energie. UV záření zvyšuje aktivitu xantin oxidázy v lidských keratinocytech a tím zvyšuje tvorbu superoxidových radikálů. V lidské kůži je celá řada chromoforů, jako jsou porfyriny a hem, které mohou produkovat ROS po expozici UV záření. Mezi nejvýznamnější z nich patří superoxid a hydroxylový radikál. Obranou organismu proti ROS jsou antioxidanty. Enzymové (cytochromy, superoxiddismutáza, kataláza, glutathionperoxidáza), neenzymové (vitamíny A, D, C, β-karoten, transferin, albumin, ceruloplazmin, Cu, Zn, Mg), scavengery vzniklých VKR, některé stopové prvky aj. (34). Zvýšená produkce ROS po UV expozici může vyčerpat tyto ochranné mechanismy, což má za následek větší náchylnost kůže k poškození radikály (22). UVB i UVA záření stimuluje aktivitu NO syntáz v kůži. Tyto enzymy (inducibilní – iNOS, neurální – nNOS, endoteliální – eNOS) tvoří z L-argininu oxid dusnatý (NO). NO může reagovat se superoxidovými radikály za vzniku peroxynitritu, jenž je v rovnováze s kyselinou peroxynitritovou. Tyto látky jsou vysoce reaktivní a vedou k poškození DNA, nitrosylaci tyrosinových zbytků v proteinech a působí lipoperoxidaci (16). V odpovědi na poškození DNA vyvolané peroxynitrity je aktivovaná Poly (ADP-ribóza) polymeráza (PARP), která spotřebovává NAD+ s následným vyčerpáním intracelulárních energetických zdrojů. Tímto mechanismem jsou poškozeny buněčné funkce, v extrémních případech může dojít až k zániku buňky. Zánětlivé buňky jako jsou makrofágy, neutrofily také tvoří NO a ROS, s následným vznikem per-


oxynitritu, poškozením DNA a energetickými ztrátami. Lokální zánět po expozici ultrafialovému záření je podporován především vyššími hladinami IL-1α, TNF, PG (prostaglandinů), jím vyvolaná oxidační poškození mají mj. vztah ke vzniku malignit. Tento vztah můžeme dokumentovat změnami solární keratózy (SK) při přechodu ve spinaliom. Podrobíme-li bližšímu zkoumání SK, které se klinicky jeví jako zánětlivé a bolestivé, zjistíme že polovina z nich je již časným stadiem spinaliomu, zbylé jsou SK s vyšším počtem dysplazií oproti nezaníceným solárním keratózám. Přechod nezanícené SK v zanícenou SK, následně pak v histologicky i klinicky diagnostikovatelný spinaliom je provázen několika imunohistochemicky zjistitelnými změnami. Je to ztráta „heat shock proteinu“ (HSP27), vzestup aktivního p53 a bcl-2, pokles exprese Fas. Zajímavé je, že zánět mizí po přechodu SK v karcinom. Tento jev je pravděpodobně spojen s větší expresí Fas ligandu na buňkách spinaliomu oproti solární keratóze. Fas L umožňuje navodit apoptózu v zánětlivých buňkách a tím lokální zánět zaniká. Stejně tak může Fas L pomáhat nádorovým buňkám bránit se proti T-Ly a tím i proti vznikající buněčné imunitní reakci (16). Polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) podléhají lipoperoxidaci. VKR odtrhne elektron z PUFA a tím vznikne lipidový radikál. Ihned následuje navázaní dvou atomů kyslíku a vzniká lipidový peroxiradikál. Po redukci vodíkem vzniká lipidový hydroperoxid, který buď zůstává v takto poškozené buněčné membráně, nebo se mění na lipidový cykloperoxid. Ten podléhá dalším změnám, jejichž konečným produktem jsou LLP (lipofuscin-like pigments). Díky lipoperoxidaci se také zvyšuje produkce prostaglandinů (PG), např. PGE2, které vyvolávají zánět a tím opět zvyšují oxidační stres. PGE2 vzniká z kyseliny arachidonové působením inducibilní cyklooxygenázy (COX-2). Její vyšší aktivita se připisuje UV zářením navozenému zvýšení aktivity fosfolipázy, která tak zvyšuje nabídku volné kyseliny arachidonové pro tvorbu PG (16). Obecně působí ROS poškození bílkovin jejich oxidací, nesporný je také jejich vliv na nádorové bujení. Poškozují membrány přímo při peroxidaci či nepřímo uvolněním kyseliny arachidonové, která je zdrojem leukotrienů a PG a tím i dalších VKR. Dochází k degradaci kyseliny hyaluronové a poškození mezibuněčných prostor. Vzniká zánětlivá reakce a tím se opět zvýší produkce VKR (17).



Strukturní změny DNA Z UVB navozených strukturálních změn DNA se nejčastěji objevují cyklobutanové pyrimidinové dimery (CPDs), (6-4)-fotoprodukty ((6,4)-PPs), méně často vznikají purinové dimery, cytosin fotohydrát, 8-oxo-7,8-dihydroguanin a jiné změny (6). Hlavní nebezpečí spočívá v UVB pásmu, ale podíl expozice UVA na mutagenních vlivech je odhadován na 10–20 % (účinkuje nepřímo, prostřednictvím ROS) (29). Proto se také liší zastoupení nejčastějších změn vyvolaných UVA zářením. Protože je guanin z DNA bází nejcitlivější k oxidaci, velmi často se objevují mutace G na T, A nebo C (16). CPDs jsou tranziční mutace vznikající u dvou sousedících pyrimidinovými bází, z nichž jedna je cytosin. Výsledkem jsou dymerické pyrimidinové produkty, kde je cytosin nahrazen thyminem. CPDs jsou považovány za hlavní mutagenní poškození, je to dáno četností jejich tvorby (tvoří více než 80 % vzniklých mutací), pomalou opravou a častým obejitím opravných mechanismů (6, 33). (6,4)-PPs jsou charakterizované silnou vazbou mezi pozicemi 6 a 4 dvou sousedících pyrimidinů, častěji jsou nalézány na 5‘-TC a 5‘-CC sekvencích. Nejsou tak časté jako pyrimidinové dimery. Jejich význam v UV mutagenezi není zcela jasný. Delší dobu je známo, že dipyrimidiny obsahující cytosin jsou častým cílem UV zářením navozených mutací. Ale v nedávné době bylo zjištěno, že 5-metylcytosin hraje snad ještě významnější roli mezi UVB zářením navozenými mutacemi. Možným vysvětlením může být jeho oproti cytosinu větší citlivost k delším vlnovým délkám. 5-metylcytosinové báze jsou téměř výhradně zastoupeny v CpG dinukleotidech. Tyto sekvence jsou častým místem mutací v genech spojených s lidskými geneticky podmíněnými chorobami. Jejich náchylnost podléhat mutacím je podmíněna dvěma mechanismy: spontánní deaminací 5-metylcytosinu vzniká thymin, časté působení karcinogenů v této pozici. U lidských keratinocytů je 5-metylcytosin zastoupen např. v trinukleotidové sekvenci 5‘-PyCG genu p53. Tato sekvence je častým místem tranzice C za T v karcinomech kůže navozených slunečním zářením. U genu p53 je známo 8 velmi často mutovaných oblastí, 5 z nich (kodony 196, 213, 245, 248, 282) obvykle obsahuje mutovaný dipyrimidin v sekvencích 5’CCG či 5’TTG (33). Proti poškození DNA zasahují reparační mechanismy jako je excizní oprava, postreplikační opra-

115

va a fotoreaktivace. Přetížením způsobeným UV zářením těchto buněčných reparačních systémů je umožněna karcinogeneze. Modelem může být geneticky podmíněné onemocnění xeroderma pigmentosum, jehož podkladem je porucha reparačních mechanismů. Nemelanotická rakovina se u těchto jedinců objevuje již okolo 8. roku života. • Excize se účastní enzymy endonukleáza, exonukleáza a ligáza. Následkem je vytětí poškozeného úseku nukleové kyseliny a znovuzrekonstruování DNA. Tento reparační systém je ve své aktivitě ohraničen erytémovou dávkou radiace o ½ až 1 MED a vyčerpá se opakováním několika menších radiačních dávek (25). • Postreplikační oprava se objevuje až v průběhu dělení poškozené DNA, pro opravu je využita sekvence bází sousedního řetězce. Je známa jako „error prone“ oprava (k chybám náchylná) a je spojena se zvýšenou mutagenitou. • Fotoreaktivace je neenzymatický proces, při kterém světlo určitých vlnových délek přímo štěpí thyminové dimery (8). Cyklické pyrimidinové dimery jsou primárně opravovány nukleotidovou excizní opravou (NER), složitým procesem, na kterém se účastní minimálně 25 proteinů. Lze rozeznat tyto základní kroky: • rozpoznání poškození DNA, • rozpojení DNA vlákna na obou stranách poškození, • excize DNA fragmentu, • opravná syntéza DNA k zaplnění vystřiženého úseku, • spojení vláken. Proteinový komplex XPC-hHR23B je primárním, poškození rozpoznávajícím faktorem, který označí konce mutovaného úseku DNA. Následně se vytváří incizní komplex z transkripčního faktoru TFIIH, XPA-RPA proteinového komplexu a dvou endonukleáz (XPG a XPF-ERCC1) (28). Nukleotidová excizní oprava zahrnuje dvě cesty odstranění poškozené DNA. Mutace, které vznikly v aktivně přepisovaných oblastech genetické informace jsou odstraněny rychle fungujícím mechanismem tzv. s transkripcí vázané opravy (TCR). Poškození jiných částí genomu je odstraněno pomalejší cestou globální genomové opravy (GGR). TCR je vázána k aktivní transkripci genomu, předpokládá

116


se, že signálem pro tento opravný mechanismus je zastavení transkripce. Na rozdíl od GGR zde není nutný proteinový komplex XPC-hHR23B k rozpoznání léze (26). Defekty těchto pochodů mohou ústit ve tři různá onemocnění – xeroderma pigmentosum, Cockayneho syndrom, trichothiodystrofie. Každá z uvedených nemocí je spojena s poškozením jiné složky NER, proto jsou vhodným modelem pro studium mechanismů DNA opravy. XPA má poškozeny TCR i GGR, XPC pouze GGR a CS jen TCR (5). U skupiny myší s vyřazeným XPA i C mechanismem opravy se ukázala vyšší citlivost k působení karcinogenů, včetně UV. XPC (GGR porucha) myši mají podobné MED jako zdravá zvířata. Ale po expozici ultrafialovému záření u XPA, CS (porucha TCR) myší se ukázaly změny v postiradiačních reakcích, jako je déle přetrvávající a více vyjádřený edém, větší vznik sunburn cells, delší poškození LC a výraznější lokální i systémová imunosuprese. Toto pozorování je potvrzením úlohy DNA reparačních mechanismů při vzniku UVB imunosuprese a také naznačuje rozdílnou úlohu TCR a GGR ve vzniku postiradiačních reakcí a v karcinogenezi (5, 36). TCR i GGR jsou nutné k prevenci imunomodulace po UV expozici, ale fungující TCR postačuje k ochraně proti UVB indukovanému erytému (28). U lidí postižených xeroderma pigmentosum je nalézáno normální množství NK, T-Ly i produkce TNFα je nezměněna. Nicméně je porušena funkce NK-buněk i jejich produkce interferonu γ. Při srovnání XP a TTD je sice u obou skupin snížená aktivita NK, ale u XP je navíc méně cirkulujících T-Ly. U Cockayneho syndromu nebyly změny imunity prokázány. Uvedené změny u XP opět spojují poškození imunity a fotokarcinogenezi. Mutace na XPD genu může být spojena jak s XPD, tak i s TTD, ale jen XP s sebou nese zvýšené riziko vzniku rakoviny. Intercelulární adhezivní molekula 1 (ICAM-1) je vystavena na povrchu Langerhansových buněk, keratinocytů, fibroblastů a je zapojena do mnoha významných dějů v imunitě (především do buňkami zprostředkovaných imunitních reakcí). Exprese ICAM-1 molekul na fibroblastech se zvyšuje díky IFNγ, toto zvýšení je ale po UVB expozici v závislosti na dávce oslabeno. Právě zde se liší XPD a TTD, u trichtylodystrofie po UVB expozici nastane obvyklé IFγ indukované zvýšení exprese ICAM-1, ale u xeroderma pigmentosum je tato reakce poškozena. Podle těchto výsledků u jedinců s poškozenou opravou DNA, ICAM-1 od-


pověď koreluje s rizikem vzniku rakoviny a s poruchou opravy CPDs (37). Neopravené pyrimidinové dimery mohou zastavit transkripci RNA polymerázou II a tím zabránit transkripci genů nutných k odpovědi na UVB expozici (5). Buňky s poškozeným genomem mohou být zastaveny v různých fázích buněčného cyklu a pak podlehnout apoptóze – tím je zabráněno šíření poškozené DNA. Přechodné zastavení buněčného cyklu zajistí čas pro opravu mutací. TCR je postačující k pokročení buňky do S fáze, brání také vzniku hyperplazie i apoptózy. Ochranný efekt je pravděpodobně podmíněn odstraněním apoptotického signálu, který asi vzniká jako následek zastavení transkripce (blokádou RNA polymerázy II v oblasti mutovaného úseku). TCR tedy chrání proti vzniku akutních efektů UV (edém, erytém), vzniku apoptózy, hyperplazie, ale ne proti vzniku rakoviny (31). DNA polymeráza η (POLH), kódovaná genem XPV u lidí, je pravděpodobně odpovědná za nízkou frekvenci výskytu mutací v 5‘-TT sekvencích kůže exponované UV. POLH správně přechází tyto léze. Existují dva modely vysvětlující převahu transpozicí C za T v dipyrimidinech. První z nich předpokládá působení k chybám náchylné DNA polymerázy, jež naproti C či mC cyklobutanového dipyrimidinového dimeru vkládá adenin. Druhým mechanismem by mohla být nejprve deaminace C či mC v CPDs, následovaná „správným“ vřazením adenosinové báze DNA polymerázou. Podle tohoto názoru je deaminace plně zodpovědná za vznik mutace. Význam této cesty pro UVB mutagenezi byl již prokázán (33). Neopravené změny DNA vedou k aktivaci několika poškození signalizujících kaskád, např. ATR/Chk1, jun N-terminální kináza, p38 kináza. Touto cestou dojde k aktivaci NER a jiných opravných mechanismů prostřednictvím transkripčních faktorů, jako jsou NF-κB, p53, AP-1. Výsledkem je komplexní změna buněčné transkripce regulující v opravu DNA, buněčný cyklus a apoptózu (13). Oprava poškození DNA vzniklého po expozici UVB záření je možnou terapeutickou a preventivní cestou. U lidí trpících vrozenou poruchou opravných mechanismů se dá s úspěchem použít aplikace bakteriálního enzymu T4 endonukleáza V (T4N5) (lokální aplikace v lipozomech), který se zapojuje do NER. Širší použití by mohl mít xenogenní enzym fotolyáza, který rozpoznává CPDs, váže se na ně a po expozici fotoreaktivačnímu světlu (300–500 nm) mění dimery zpět na monomerní formu (tzv. světel-



ná oprava, oproti temné opravě NER). Přirozený výskyt tohoto enzymu u člověka není zatím potvrzen, proto terapeutická aplikace vlastně zajistí k vrozeným opravným mechanismům ještě jeden zcela nový a účinnost reparace CPDs je vysoká (38).

Genové změny Na genetické úrovni se na onkogenezi podílejí protoonkogeny a proti nim působící tumor supresorové geny. Např. ras-onkogeny vznikající v UV ozářených epidermálních buňkách jsou aktivní v 20 % lidských melanomů, jejich nástupci v transdukční kaskádě raf-onkogeny u 70 % melanomů (18). Antionkogen p53 za normálních okolností zastavuje buněčný cyklus poškozených buněk ve stadiu přechodu z G1 do S fáze, tím má buňka možnost opravit všechna genetická poškození. Jiným efektem genu p53 je navození apoptózy poškozených buněk, tím se eliminují buňky, které by se mohly stát zdrojem trvalých somatických mutací. Díky znemožnění apoptózy je umožněno další dělení buněk s poškozenou genetickou informací a tedy i vznik malignit (15). Obecně však musí onkogen zůstávat dlouhodobě latentní, než je vlivem vyřazení různých supresorů umožněna nádorová proliferace. O významu genu p53 pro vznik malignit kůže svědčí již to, že jeho mutace jsou nalézány u 90 % spinaliomů a v 50 % bazaliomů. Jedná se obvykle o záměnu C za T, včetně CC změn na TT, podobné mutace se v genu p53 dají nalézt měsíce před vznikem karcinomu (4, 19). Lokalizace UV zářením vyvolaných mutací v genu p53 není náhodná, liší se např. od mutací, které v tomto genu vznikají působením aflatoxinu v hepatocelulárním karcinomu (20). Poškození antionkogenu Rb1 se zřejmě podílí na vzniku maligního melanomu. Produktem tohoto genu je jaderný fosfoprotein p105Rb, který je aktivní v nefosforylované formě, kdy interakcí s transkripčními faktory skupiny E2F udržuje buňku v G0 fázi a brání transkripci protoonkogenů c-myc, c-fos (14). Fosforylace Rb proteinu se děje aktivovaným komplexem proteinkinázy cdk. Cdk jsou v buňce stále přítomny, ale jejich enzymatická aktivita je podmíněna interakcí s bílkovinou ze skupiny cyklinů (jejichž hladina se mění v průběhu buněčného cyklu). U 50 % lidských melanomů je přítomna ztráta lokusu INK4a/ARF (CDKN2A), který kóduje dva

117

proteiny p16INK4a a p14ARF. Oba vykazují tumor supresorovou aktivitu ve dvou geneticky oddělených protitumorových cestách: p16INK4a přes Rb cestu a p14ARF přes p53. Inhibitor cyklin-dependentních kináz (CKI) p16INK4a brání CDK4/CDK6 fosforylaci Rb proteinu. Nedostatek p16INK4a vede k Rb hyperfosforylaci a následné aktivaci Rb-regulovaných genů, p14ARF je regulátorem MDM2, E3 ubiquitinové ligázy významné v degradaci p53. Ztráta p14ARF může poškodit odpověď p53 na onkogenní vlivy. Oba proteiny by mohly hrát roli v supresi melanomu. Zatím je prokázáno, že je UV expozice spojena se zvýšením hladiny cdk6 (u 40 % melanomů) a ztrátou proteinu p16INK4a (18). Jiným antionkogenem, na který má UVB záření vliv, je gen BRCA1. Jeho fosforylace se zvyšuje po dobu 6 h expozice, s maximem za 2 h. BRCA1 se účastní na mnoha buněčných funkcích, včetně oprav DNA. Regulace funkcí tohoto genu se děje fosforylací, která umožní jeho interakci s jinými DNA reparačními molekulami, jako jsou Rad 50, Rad51, BRCA2. Zdá se, že UVB zářením podpořená fosforylace vede ke zvýšeným opravám DNA. V tomto ději hraje důležitou roli FRAP, stejně jako je tomu u p53 fosforylace (41). Antionkogen Patched (Ptch) (9q22.3) je poškozen u autosomálně dominantně dědičného onemocnění – syndromu névoidního bazaliomu (Gorlinův syndrom). Takto postižení jedinci mají velké riziko vzniku bazaliomu i jiných abnormalit. Bazocelulární karcinom je nejčastějším typem rakoviny kůže, asi u jedné třetiny těchto malignit se nalézají mutace genu Ptch (u jinak zdravých jedinců). Mutace, které v něm vznikají, jsou charakteristické pro UVB záření (CPDs) (3, 4). Mnohočetná keratoakantomatóza (Ferguson-Smith syndrom) je onemocnění, při kterém se ve větším množství vyskytují spinaliomy, nikoli bazaliomy. Této chorobě dominuje postižení genu ESS1 na 9. chromozomu. Vztah tohoto genu ke vzniku onemocnění se zdá být analogií vztahu genu Patched a bazocelulárního karcinomu (32). Dalším ochranným mechanismem je apoptóza. Zde ale existují antiapoptotické faktory, geny – bcl-2. Rovnováha mezi expresí genu bcl-2 a p53 je ústředním bodem rozhodujícím o dalším osudu somatických buněk. Zvýšená exprese tohoto genu je spojena se zvýšenou buněčnou proliferací a je nalézána v řadě lidských tumorů (melanom, bazaliom) (23). Při studiu transgenních myší se zvýšenou expresí bcl-2 se ale překvapivě ukázalo, že mají menší ná-

118



chylnost ke vzniku malignit vyvolaných UV. Toto lze vysvětlit dvěma mechanismy. Zaprvé Bcl-2 se také účastní na regulaci buněčného cyklu. TNFα vyvolává u buněk se zvýšenou bcl-2 expresí zástavu buněčného cyklu v G0 fázi, a protože je TNFα uvolňován po UV expozici, může tímto mechanismem dojít k pozastavení růstu buněk a tím se zabrání zdědění UV zářením vyvolaných mutací i následnému vzniku nádoru. Dalším možným pozitivním vlivem bcl-2 jsou jeho antioxidační vlastnosti. Díky nim by mohl bránit vzniku ROS a DNA poškození po UV expozici (4). UVA navozuje apoptózu časnou, lézí buněčné membrány, naproti tomu smrt buněk po vystavení záření UVB nastává po více než 20 hodinách poškozením DNA. Radiační poškození také zabraňuje apoptóze poruchou integrinů.

lyaminů (putrescin, spermidin, spermin), hraje významnou roli v regulaci buněčného růstu a ve vzniku malignit. Ačkoli přesný význam polyaminů v buňce není zcela jasný, je známo, že akumulace polyaminů je nezbytná pro růst, dělení a diferenciaci normálních i neoplastických buněk. Všechny eukariotické buňky obsahují jeden či více polyaminů a jejich koncentrace se mění v závislosti na buněčném cyklu. Zvýšená aktivita ODC byla nalezena v transformovaných buněčných liniích. Je také známo, že začátek růstu normální buňky je spojen s náhlým a přechodným zvýšením aktivity ornitindekarboxylázy. Naproti tomu onkogeny navozená buněčná transformace je spojena s trvale zvětšenou aktivitou ODC. Zvýšená aktivita ODC je potřebná pro nádorový růst, ale je také možné, že zvýšená aktivita ODC sama o sobě (vyvolaná silným stimulem) může vést ke vzniku malignity (1).

Další změny

Literatura

Jiným negativním vlivem UV expozice je imunosuprese. UVB zářením vyvolané nádory jsou vysoce antigenní a normálně jsou po transplantaci zdravým jedincům odvrženy, ale po implantaci UV ozářeným jedincům k odhojení nedojde. Tyto jevy vysvětluje UV zářením vyvolaná indukce supresorových T-Ly, které blokují normální rejekční odpověď. Většina informací se získává pokusy na myších, tento model ale nemusí plně odpovídat imunitním pochodům probíhajícím u člověka. Přímo u lidí byly pozorovány změny počtu cirkulujících imunokompetentních buněk po UV ozařování. Známo je také ovlivnění antigen prezentujících Langerhansových buněk v kůži (29). Pro toto studium je přínosné sledování kontaktní přecitlivělosti. U lidí s kožní rakovinou v anamnéze se až ve 100 % daří díky UV expozici tlumit kontaktní reakci na DNCB. Pro význam imunity ve vztahu ke vzniku malignit svědčí již zvýšený výskyt kožních karcinomů u pacientů na dlouhodobé imunosupresivní terapii (po transplantaci) (3, 26). Proti UVB karcinogenezi by mohlo působit jím vyvolané zvýšení tvorby prostaglandinů (PGE2 a PGF2) v kůži, jejichž následkem je vzestup cAMP a tím pokles buněčné proliferace. To může vést ke snížení počtu buněk rizikových ze zasažení UV zářením (11). Ornitindekarboxyláza (ODC) je prvním a nejvýznamnějším enzymem účastnícím se tvorby po-

1.

AFAQ, F. – ADAMI, VM. – MUKHTAR, H. Photochemoprevention of ultraviolet B signaling and photocarcinogenesis. Mutat. Res., 2005, vol. 571, no. 1/2, p. 153–173. 2. AHSAN, H. – MOAMMIR, HA. – AHMAD, N. Ultraviolet B exposure activates Stat3 signaling via phosphorylation at tyrosine705 in skin of SKH1 hairless mouse: A target for the management of skin cancer? Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, vol. 333, no. 1, p. 241–246. 3. BEISSERT, S. Use of mutant mice in photoimmunological and photocarcenogenic investigations. Methods, 2002, vol. 28, no. 1, p. 130–137. 4. BEISSERT, S., et al. IL-12 Prevents the Inhibitory Effects of cis-Urocanic Acid on Tumor Antigen Presentation by Langerhans Cells: Implications for Photocarcinogenesis. J. Immunol., 2001, vol. 167, no. 11, p. 6232–6238. 5. BERNEBURG, M. – KRUTMANN, J. Photoimmunology, DNA repair and photocarcinogenesis. J. Photochem. Photobiol. B, 2000, vol. 54, no. 2/3, p. 87–93. 6. CADET, J. – SAGE, E. – DOUKI, T. Ultraviolet radiation-mediated damage to cellular DNA. Mutat. Res., 2005, vol. 571, no. 1/2, p. 3–17. 7. EDITORIAL. Protecting man from UV exposure. Lancet, 1991, vol. 337, no. 5, p. 1258–1259. 8. ETTLER, K. Fotoprotekce kůže. Ochrana kůže před účinky ultrafialového záření. 1. vyd., Praha, Triton, 2004. 133 s. 9. ETTLER, K. – LÁZNIČKOVÁ, P. – NOŽIČKOVÁ, M. Minimální erytémové dávky UV-B záření. Čs. Dermatol., 1997, roč. 72, č. 2, s. 60–62. 10. ETTLER, K. Příspěvek k otázce opalování u dětí. Čs. Pediatrie, 1991, roč. 46, č. 3, s. 181–182. 11. ETTLER, K. Stanovení minimálních erytémových dávek a přirozené fotoprotekce kůže u naší populace. Acta Med. (Hradec Králové), Suppl., 1998, roč. 41, č. 1, s. 81–104.



12. FIKRLE, T. – RESL, V. Etiologie a prevence maligního melanomu a karcinomu kůže. Prakt. Lék., 2001, roč. 81, č. 2, s. 62–65. 13. GENTILE, M. – LATONEN, L. – LAIHO, M. Cell cycle arrest and apoptosis provoked by UV radiation-induced DNA damage are transcriptionally highly divergent responses. Nucleic. Acids. Res., 2003, vol. 31, no. 16, p. 4779–4790. 14. GHOSH, R. – AMSTAD, P. – CERUTTI, P. UVB-Induced DNA Breaks Interfere with Transcriptional Induction of c-fos. Mol. Cel. Biol., 1993, vol. 13, no. 11, p. 6992–6999. 15. GROSSMAN, D., et al. Transgenic expression of survivin in keratinocytes countreacts UVB-induced apoptosis and cooperates with loss of p53. J. Clin. Invest., 2001, vol. 108, no. 7, p. 991–999. 16. HALLIDAY, GM. Inflammation, gene mutation and photoimmunosuppression in response to UVR-induced oxidative damage contributes to photocarcinogenesis. Mutat. Res., 2005, vol. 571, no. 1/2, p. 107–120. 17. KAMMEYER, A., et al. Oxidative breakdown and conversion of urocanic acid isomers by hydroxyl radical generating systems. Biochim. Biophys. Acta, 2001, vol. 1526, no. 3, p. 277–285. 18. KANNAN, K., et al. Components of the Rb pathway are critical targets of UV mutagenesis in murine melanoma model. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, vol. 100, no. 3, p. 1221–1225. 19. KLENER, P. Klinická onkologie. 1. vydání. Praha, Galén, 2002. 686 s. 20. KRAEMER, HK. Commentary. Sunlight and skin cancer: Another link revealed. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, vol. 94, no. 1, p. 11–14. 21. KŘÍŽ, J. Zdravotní stav populace. Praha, Státní zdravotní ústav, 2004. 136 s. 22. KUCHIDE, M., et al. Cancer chemopreventive effects of oral feeding α-tocopherol on ultraviolet light B induced photocarcinogenesis of hairless mouse. Cancer. Lett., 2003, vol. 196, no. 2, p. 169–177. 23. LAETHEM, AV., et al. The sunburn cell: Regulation of death and survival of the keratinocyte. Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2005, vol. 37, no. 8, p. 1547–1553. 24. LEGAT, FJ. – WOLF, P. Photo damage the cutaneous sensory nerves: role in photoaging and carcinogenesis of the skin? Photochem. Photobiol. Sci., 2006, vol. 5, no. 2, p. 170–176. 25. MALINA, L. Fotodermatózy. 1. vyd., Praha, Maxdorf, 1999. 205 s. 26. MALINA, L. Vliv ultrafialového záření na imunitní systém a působení zevních fotochemoprotektivních prostředků na UVR vyvolanou imunosupresi. Čas. Lék. čes., 2002, roč. 141, č. 11, s. 338–342. 27. MARESCA, V., et al. UV-induced modification of catalase charge properties in the epidermis in correlated with the skin phototype. J. Invest. Dermatol., 2006, vol. 126, no. 1, p. 128–90.

119

28. MULLENDERS, LH. – BERNEBURG, M. Photoimmunology and nucleotide excision repair: impact of transcription coupled and global genome excision repair. J. Photochem. Photobiol. B, 2001, vol. 56, no. 2/3, p. 97–100. 29. NAKAGAWA, S., et al. Differential Modulation of Human Epidermal Langerhans Cell Maturation by Ultraviolet B Radiation. J. Immunol., 1999, vol. 163, no. 10, p. 5192– 5200. 30. NISHIGORI, C. Cellular aspects of photocarcinogenesis. Photochem. Photobiol. Sci., 2006, vol. 5, no. 2, p. 208–214. 31. OOSTEN, M. – REBEL, H. – FRIEDBERG, EC., et al. Differential role of transcription-coupled repair in UVB-induced G2 arrest and apoptosis in mouse epidermis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, vol. 97, no. 21, p. 11268–11273. 32. OUHTIT, A. – ANANTHASWAMY, HN. A model for UV-induction of skin cancer. J. Biomed. Biotechnol., 2001, vol. 1, no.1, p. 5–6. 33. PFEIFER, GP. – YOU, YH. – BESARATINIA, A. Mutations induced by ultraviolet light. Mutat. Res., 2005, vol. 571, no. 1/2, p. 19–31. 34. RESL, V. – HOLEČEK, V. – RACEK, J. Význam volných kyslíkových radikálů v dermatovenerologii. Čs. Dermatol., 1995, vol. 70, no. 3, s. 157–159. 35. RIJKEN, F., et al. Pathophysiology of photoaging of human skin: focus on neutrophils. Photochem. Photobiol. Sci., 2006, vol 5, no. 2, p.184–189. 36. SCHWARZ, T. Mechanisms of UV-induced immunosuppression. Keio. J. Med., 2005, vol. 54, no. 4, p. 165–171. 37. STEGE, H. Effect of xenogenic repair enzymes on photoimmunology and photocarcinogenesis. J. Photochem. Photobiol. B, 2001, vol. 65, no. 2/3, p. 105–108. 38. STEGE, H., et al. Enzyme plus light therapy to repair DNA damage in ultraviolet-B-irradiated human skin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, vol. 97, no. 4, p. 1790–1795. 39. UEHARA, M., et al. Geographical correlation between ambient UVB level and mortality risk of leukemia in Japan. Environ. Res., 2003, vol. 92, no. 2, p. 78–84. 40. VOSMÍK, F., et al. Dermatovenerologie. 1. vyd., Praha, Karolinum, 2001. 396 s. 41. YAROSH, DB., et al. Measurement of UVB-Induced DNA damage and its consequences in models of immunosuppression. Methods, 2002, vol. 28, no. 1, p. 55–62. Práce vznikla za podpory grantu IGA MZ, ČR NR 8154-3/2004 a Výzkumného záměru MZO 00179906. Korespondence: MUDr. Jana Rostová Lékařská fakulta UK v Hradci Králové Ústav hygieny a preventivního lékařství Šimkova 870 500 38 Hradec Králové e-mail:[email protected]


120



KÁVA OČIMA TOXIKOLOGA Veronika PETRIKOVÁ, prof. RNDr. Jiří PATOČKA, DrSc. Zdravotně sociální fakulta Jihočeské univerzity, České Budějovice

Souhrn Káva je hojně konzumovaný nápoj, obvykle podávaný horký a připravovaný z pražených zrn kávovníku. Viděno prizmatem peněz, představuje káva druhou nejvýznamnější obchodní komoditu na světě, před níž je už jen nafta. Látky obsažené v kávě mají na zdraví lidí jen relativně malý účinek, ale veřejnost o nich často široce diskutuje. Káva je pro lidstvo nejvýznamnějším zdrojem kofeinu, látky se stimulačním účinkem. Kofein je nejpoužívanější psychoaktivní „drogou“ a pravděpodobně nejrozšířenějším stimulantem ve sportu. Prospěšnost a nebezpečnost kávy byla a ještě dlouho bude široce studovaným a diskutovaným problémem. Předpokládá se např., že káva zvyšuje nebezpečí hypertenze. Smyslem tohoto článku je ukázat, jak na pití kávy pohlíží toxikolog. Klíčová slova: Káva; Kofein; Užitek; Nebezpečí; Toxikologie.

Coffee from the View of Toxicologist Summary Coffee is a widely consumed beverage, usually served hot, prepared from roasted seeds of a coffee plant. In terms of money, coffee is the second most traded commodity in the world, that is outclassed only by petroleum. Even though substances in coffee have relatively small health effects they are widely discussed by the public. Coffee is one of mankind’s main sources of caffeine, compound with a stimulating effect. Caffeine is the most widely consumed psychoactive “drug” in the world and probably one of the most commonly used stimulants in sports. Its potential benefits and hazards have been, and continue to be, widely studied and discussed. For example it is supposed that caffeine in coffee increases the risk of hypertension. The aim of this paper is to present a view of toxicologist of drinking of coffee. Key words: Coffee; Caffeine; Benefit; Hazard; Toxicology.

Úvod Kávou obvykle rozumíme horký nápoj z pražených zrn kávovníku, ale také prášek, který se k výrobě tohoto nápoje používá. Těžko bychom hledali člověka, který kávu nezná. Nápoj, na jehož přípravu máme mnoho receptů, mnoho rituálů a také řadu rozporuplných názoru na jeho prospěšnost či škodlivost ve vztahu k lidskému zdraví, je již dlouhou dobu naším blízkým společníkem (5). Kávu pijeme doma i na cestách, v kavárnách, v letadle, ráno, večer i v noci, pijeme ji v zaměstnání, pijeme ji jednou či vícekrát denně. Mnozí se na svůj šálek kávy těšíme a dokážeme jej vychutnat, nebo ji naopak pijeme automaticky a bezmyšlenkovitě. Káva a její pěstování, pražení, prodej a příprava zaměstnává velké množství lidí a je socio-ekonomicky velmi významnou komoditou, kterou v celosvětovém měřítku předstihne jen obchod s ropou a ropnými pro-

dukty. Na pěstování a zpracování kávy a v mnoha navazujících odvětvích se na celém světě podílí více než 20 milionů lidí. Na kávu lze pohlížet z mnoha hledisek. Kávu lze vidět očima historika, etnografa, ekonoma, botanika či farmakologa. Podívejme se, jak vidí kávu toxikolog.

Trocha historie Historie kávy je prastará. Kávová zrna znali lidé v Etiopii a Arábii již kolem roku 550 př. n. l. Původ kávy ale zůstával dlouho nejasný. Dokonce jej neznal ani velký botanik Carl Linné, který ji klasifikoval jako „kávu arabskou“ (Coffea arabica L.). Mylně se totiž domníval, že pochází z Arábie. Ve skutečnosti pochází z východní Afriky, z okolí Velkých jezer, někde z hornaté oblasti etiopské provincie Kaffa. Tam se ještě v současné době nachází



divoce rostoucí keře kávovníku (6). Mnoho přímořských národů vydávajících se na námořní výpravy však poprvé ochutnalo kávu právě v Arábii. Odtud se také začala vyvážet do Evropy. Aby si udržela svoje výhradní právo na pěstování, zakázala vývoz klíčivých semen. V roce 1517 však Turci propašovali kávu z Arábie do Turecka. Pěstování kávy, které bylo až do konce 18. století výsadou obyvatel Arabského poloostrova, se postupně rozšířilo i do jiných oblastí světa. Zásluhu na tom mají zejména Holanďané, kteří na počátku 17. století tajně převezli zelená kávová semena z Jemenu a začali kávu pěstovat ve svých zámořských koloniích. V krátké době počali kultivovat první keře kávovníku na Cejlonu, v Indii a na Jávě. Roku 1720 Francouz Chevalier Gabriel Mathieu de Clieu tajně převezl na ostrov Martinique první kávovník, který nejspíše dal základ klonu milionu kávových keřů rostoucích dnes ve Střední Americe a v oblasti Karibiku. Na rozšíření pěstování kávovníku do ostatních oblastí světa se významně podíleli také Angličané a Španělé ve svých koloniích (3). Pití kávy se na rozdíl od jejího pěstování rozšířilo mimo oblast Arabského poloostrova do blízkých zemí orientu již v 15. století. V jednotlivých městech vznikaly hojně navštěvované kavárny. Pití kávy se v Turecku stalo vášní a odtud se tento zvyk postupně rozšířil i do ostatních evropských zemí. Ačkoli šlo nejdříve o velká přístavní města, do konce 17. století se podávání kávy v kavárnách výrazně rozšířilo i do vnitrozemí a stalo se běžným téměř ve všech zemích Evropy. První pražská kavárna byla otevřena roku 1714 pod Malostranskou mosteckou věží. Pití kávy tak proniklo i do českých zemí a pojem „turecká káva“ nebo „turek“ se stal nedílnou součástí naší kultury. Dnes pijeme kávu hořkou, sladkou, horkou i ledově studenou.

Technologie pěstování, pražení a přípravy kávy Káva je obvykle horký nápoj z plodů kávovníku. Označuje také prášek získávaný mletím pražených plodů (bobulí) kávovníku, který se k výrobě nápoje používá. Kávovník je keř subtropického a tropického podnebného pásma, vyžaduje teplé a vlhké podnebí se stálými teplotami mezi 18 až 22 °C. Keříky kávovníku kvetou bílými voňavými a jasmínu podobnými květy, jež se rychle mění v zárodky plodů. Ty v závislosti na odrůdě a poloze plantáže průběžně dozrávají za 6 až 9 měsíců po odkvětu, přičemž

121

vznikají kulaté či oválné plodnice, podobající se velikostí třešni. Tyto kávové bobule jsou zpočátku zelené, postupně žloutnou a červenají, až se konečně zabarvují jemně do fialova. Skládají se z povrchové kožovité slupky, nasládlé šťavnaté dužniny a pergamenovité slupky, obalující dvě kávová zrna (semena). Někdy se vyvine pouze jedno zrno vejčitého tvaru (perlová káva), které se však kvalitou neliší od ostatních. Každé semeno je ještě obaleno volným osemením, zvaným stříbřitá blanka. Zrna kávovníku dozrávají postupně a kvalitou nejlepší pro sklizeň jsou plodnice v době, kdy zčervenají (25). Na celém světě existuje kolem 50 druhů kávovníku, obchoduje se však jen se zrny 4 z nich: kávovník arabský (Coffea arabica) – s nižším obsahem kofeinu (0,7–1,4 %), pochází z Etiopie; kávovník robusta (Coffea robusta canephora) – s vysokým obsahem kofeinu (2,2–2,4 %), pochází z Jávy; kávovník Dawevrey (Coffea excelsa), pochází hlavně z Brazílie, a kávovník liberijský (Coffea liberica) s velkými zrny a trpkou chutí, který se pěstuje v Libérii a používá se hlavně ve směsích. V současné době patří mezi největší producenty kávy země Latinské Ameriky, zejména Brazílie, Kolumbie, Guatemala a Mexiko. Z afrických zemí je to především Angola a Uganda, z jiných zemí Jáva. Čerstvá kávová zrna jsou zelená, bez vůně a chuti. Charakteristickou vůni a chuť získávají teprve pražením. Děje se tak ve speciálních strojích za pomoci horkého vzduchu a stálého promíchávání zrn. Káva se musí po upražení rychle zchladit, aby se zachoval obsah éterických olejů. Praží se na různé stupně podle požadavků odběratelů. Protože káva snadno přijímá cizí pachy, které mohou nepříznivě ovlivnit její jakost, musí se zabalit do 48 hodin od upražení, musí se skladovat odděleně, v původních obalech, na čistých dřevěných podložkách. V poslední době je oblíbená tzv. rozpustná nebo instantní káva, která je sušeným práškem získávaným extrakcí pomletých kávových zrn. Pro speciální účely se složitou výrobní cestou získává i káva se sníženým obsahem kofeinu, která si přitom zachovává co nejvíce svých typických vonných a chuťových vlastností (10). Pro přípravu kávy je nutné pražená zrna umlít. Používají se k tomu kávomlýnky tříštivé, s rotujícími noži na hřídeli nebo s drtiči, kde lze nastavit požadovanou hrubost. Mletí má být pomalé, aby se káva nepřehřála a neztratila své jemné aroma. Prášek se plní do spotřebitelských obalů v ochranné atmosféře, často vakuově.

122


Chemické složení kávy Káva je složitou směsí řady definovaných i nedefinovaných látek, jejichž poměr závisí jak na druhu a původu kávy, tak na způsobu pražení. Nejdůležitějšími látkami kávy jsou kofein (0,5–2,6 %), kyseliny kávová a chinová (10 %), kyselina chlorogenová (4–6 %), polysacharidy (25–30 %), proteiny (13 %), tuky a vosky (0,1–0,8 %), voda (10–13 %) a minerální látky (4 %), zejména draslík, hořčík, vápník, fosfor, mangan a železo (8). Kofein je dusíkatá heterocyklická sloučenina, derivát xanthinu (1,3,7-trimethylxanthin), která se nachází nejen v kávě, ale i v dalších více než šedesáti rostlinných produktech, mezi něž patří i čajové lístky. Čistý kofein je bílý hebký prášek nebo tvoří lesklé jehličky, hořké chuti. Množství kofeinu v běžném šálku kávy (0,5 až 1,5 dl) se pohybuje od 0,05 g do 0,2 g.

Farmakologie kofeinu Roku 1820 objevil vratislavský chemik Friedlib Ferdinand Runge v kávě alkaloid, který byl později nazván kofein, a popsal jeho účinky na lidský organismus. Kofein je farmakologicky nejvýznamnější látkou v kávě (23). Vstřebává se v tenkém střevě a distribuuje se celkem rovnoměrně ve všech orgánech a tělesných tekutinách. Nejvyšší koncentrace kofeinu je v těle dosaženo asi 30 min po požití kávy (14). Metabolizuje se v játrech na více než 25 různých látek, které jsou posléze vyloučeny močí. Kofein je metabolizován izoenzymem CYP1A2 a je také kompetitivním inhibitorem tohoto enzymu (2). Polovina vstřebaného kofeinu se vyloučí u dětí za 2,5 hodiny, u dospělých za 3–7 hodin. Vylučování je podstatně zpomaleno u těhotných a u žen užívajících hormonální antikoncepci, naopak je zrychleno u kuřáků. Káva přes všeobecně rozšířené mínění nemá vliv na stavy vzniklé po požití alkoholu (tj. vystřízlivění), ale dokonce ani nezrychluje odbourávání alkoholu. Právě naopak odbourávání alkoholu zpomaluje a tím zpomaluje i jeho vylučování (15). Po kávě se člověk sice „probudí“, ale nevystřízliví! Konzumace kávy zvyšuje základní látkovou přeměnu o několik procent a tím i energetickou spotřebu o 80–150 kalorií, avšak na tělesnou hmotnost má tento zvýšený energetický výdej jen minimální vliv. Jako domácí protředek nachází káva uplatnění při některých zdravotních potížích, např. srdeční slabosti, kolapsových stavech, bolestech hlavy, neural-


giích, migreně nebo astmatických záchvatech. Nejvíce kávy se ovšem vypije pro její budivý účinek a povzbuzující účinek na CNS. Káva slouží díky kofeinu jako mírně povzbuzující prostředek vyvolávající pocit vitality a lepšího zvládnuti duševních i fyzických úkonů. Psychostimulační účinky kofeinu jsou založeny na jeho schopnosti snížit adenosinovou transmisi v mozku (7). Káva zahání únavu nebo ji napomáhá lépe překonávat, potlačuje spánek, činí jej povrchním a přerývaným. Povzbudivý účinek může být však velmi rozdílný a závislý na množství a způsobu přípravy kávy, na individuální snášenlivosti a řadě dalších faktorů. Proto může šálek kávy jak povzbudit, tak i uspat. Zvláště ve stáří lze pozorovat paradoxní účinek, kdy po vypití jednoho nebo dvou šálků spí starší lidé lépe než bez kávy. Podle nových studií snižuje několik šálků kávy denně riziko vzniku Parkinsonovy choroby (9). Kofein ovlivňuje pravděpodobně oblasti mozku, které produkují dopamin, látku, jež chrání proti této chorobě. Parkinsonova choroba je onemocnění charakterizované svalovou ztuhlostí, třesem a omezením pohybu. Vědci se domnívají, že alkaloidy jako kofein a teobromin (rovněž obsažený v kávě a kakau) blokují adenosinové receptory a blokují dopaminergní neurodegeneraci (11).

Toxikologie kofeinu Káva je prakticky netoxická, za smrtelnou dávku se považuje až dávka kolem 10 g kofeinu, což odpovídá 100–200 šálkům. Dlouhodobý vysoký konzum může způsobit neklid, nervozitu, podrážděnost, nespavost, zrychlenou a nepravidelnou srdeční činnost, psychomotorický neklid apod. Tyto poruchy se mohou u přecitlivělých osob projevit již po 250 mg kofeinu (2–4 šálky), u osob zvyklých na kofein po dávce asi 1 g (8–16 šálků). Otázkou zůstává, zda může vzniknout fyzická nebo psychická závislost na kávu. Náhlé přerušení konzumu kávy může u osob zvyklých pít silnou kávu vést k abstinenčním příznakům, kupř. podrážděnosti, neklidu, třesu, únavě a silným bolestem hlavy (4). Protože kofein působí přímo na srdce a krevní oběh, dává se pití kávy do souvislosti s onemocněními srdce a cév. Tyto obavy jsou však neopodstatněné. Výsledky řady studií ukázaly (22), že mírný



konzum kávy (3–5 šálků denně) nemá žádný vliv na srdce a krevní oběh. Ani krevní tlak, ani srdeční činnost se dlouhodobě nemění. U osob, které nejsou zvyklé na konzum kávy, dochází ke krátkému zvýšení krevního tlaku, které se pohybuje v rámci přirozeného denního kolísání a odeznívá s odbouráváním kofeinu v organismu. U osob zvyklých na kofein nedochází ke zvýšení krevního tlaku vůbec. Srdeční činnost zůstává při mírném konzumu dokonce i u osob se srdečními chorobami nezměněna. Při silném konzumu kávy (více než 6 šálků denně) se musí v závislosti na individuální citlivosti počítat s občasnými mírnými poruchami srdečního rytmu (1). Nedávno provedená rozsáhlá metaanalýza 16 studií shromážděných od ledna 1966 do ledna 2003 na celkem 1010 responderech prokázala, že pravidelné pití kávy zvyšuje systolický krevní tlak v průměru o 2,04 mmHg a diastolický krevní tlak o 0,73 mmHg. Vliv na srdeční frekvenci byl zanedbatelný (18). Kofein zmenšuje svalovou únavu a vzbuzuje schopnost vyššího výkonu. Už poměrně malé množství kofeinu 3 mg/kg tělesné hmotnosti (100 mg kofeinu je asi jeden šálek kávy) příznivě působí při cvičení (20). Kofein napomáhá k uvolňování tělesného tuku jako paliva pro procvičování svalů, takže mohou déle pracovat, než se unaví. Dlouhodobé požívání většího množství silné kávy (cca 6 šálků) může podle některých medicínských studií zvyšovat riziko výskytu ischemické choroby srdeční a infarktu myokardu. Dalšími negativními projevy jsou bolest žaludku (překyselení) a problémy s ledvinami, protože se jedná o diuretikum. Navíc velké množství kofeinu může mít tzv. útlumový efekt. Dále kofein zvyšuje odbourávání vápníku z těla, proto by každý, kdo pije alespoň dvě kávy denně, měl taky vypít sklenici mléka nebo sníst jogurt pro doplnění vápníku. V současné době neexistují důkazy o tom, že kofein způsobuje rakovinu, žaludeční vředy, vysoký krevní tlak nebo vážnou srdeční arytmii. Za bezpečné je považováno množství kofeinu 400 mg/den, což odpovídá množství 6 mg/kg pro člověka s hmotností 65 kg. Tato denní dávka není spojena s žádnými projevy toxicity, s kardiovaskulárními účinky, vlivem na kalcifikaci kostí, změnami chování, výskytem rakoviny a poruchami plodnosti. Rizikovější skupinou se jeví děti a ženy ve fertilním věku, u nichž se za bezpečnou denní dávku považuje 300 mg kofeinu (17).

123

Šálek kávy obsahuje v závislosti na způsobu přípravy 60–120 mg kofeinu, káva zbavená kofeinu obsahuje 3 mg. Za rozumné denní množství se považuje cca 300 mg kofeinu, což jsou asi tři šálky kávy. Po vypití pěti šálků silné kávy během krátké doby může dojít k celkové nervosvalové předrážděnosti, neklidu a třesu, poruchám trávení, zrychlení či nepravidelnostem srdeční činnosti a nespavosti. Ve velkých dávkách vede k pocitu podráždění, neklidu, nespavosti, ztrátě energie, popř. i křečím. Akutní otrava se projevuje pocitem úzkosti, zrychlením pulsu, neklidem, nespavostí, bolestmi hlavy, závratěmi. Mohou se objevit i přeludy a halucinace, trvalé nucení na močení. Při dlouhodobém požívání většího množství látek s kofeinem vzniká chronická otrava, při které jsou poruchy trávení, nechutenství, nucení na zvracení, trvalý neklid, nesoustředěnost, roztěkanost, nespavost. Časté jsou děsivé sny a stavy úzkosti. Často u akutní otravy bývá třes rukou nebo také celého těla, špatné vidění, záškuby ve svalech. Nálada je stísněná až depresivní, většinou značně úzkostná. Při intoxikaci je třeba zabezpečit větrání, umístit do stabilizované polohy, vyvolat zvracení. Smrtelná dávka kofeinu činní při orálním užití 150 mg/kg, asi 10g, přepočítáno na kávy 50–200 šálků. Nejvyšší dávka, kterou člověk přežil, byla 24 gramů kofeinu. Nejnižší dávka, kterou nepřežil, je 3,2 gramy, ovšem nitrožilně. Citlivost na účinky kofeinu je individuální, navíc se velmi rychle vyvíjí tolerance a citlivost dětí na kofein se neliší od citlivosti dospělých. Také pití kávy je návykové. Na kofein se vytváří závislost (kofeinismus). Osoby, které kávu užívají dlouhodobě ve vyšších dávkách, mohou při přerušení konzumace pociťovat abstinenční příznaky (somatickou závislost), projevující se neklidem až úzkostí, jindy výraznějšími poruchami spánku nebo útlumem. Psychická závislost se vytváří téměř vždy, a když člověk nemá kávu, dostavuje se pocit, že mu něco schází, vzniká touha po nápoji. Příznakům se dá předejít postupným snižováním dávek během několika dní. Doporučená rychlost je ubírat půl šálku denně. Abstinenční příznaky jsou způsobeny přecitlivělostí organismu na adenosin. Bolesti hlavy mohou být způsobeny poklesem krevního tlaku a můžou trvat až pět dní (19). Odvykání by sice nemělo být obtížné, ale protože pití kávy se vedle povzbuzujícího účinku stalo i společenskou záleži-

124



tostí, vznikají někdy problémy. K úspěšnému odvykání by měla postačit úprava celkové životosprávy. Přestože nejsou podrobnosti ještě dostatečně známy, dá se předpokládat, že nadměrný konzum kávy nepřispívá ke zdraví. Neměli bychom zapomenout, že káva není vhodná k zahnání žízně, s pitím kávy je spíše spojena duševní pohoda. Je proto účelné, množství kávy přizpůsobit individuální snášenlivosti a osobnímu požitku. Přibližně tři kávy denně našemu zdraví neuškodí.

Kofein v medicíně Z kávy se získává kofein také pro lékařské účely. Využívá se především jako terapeutická přísada do analgetických a antipyretických směsí. V injekční formě se aplikuje k povzbuzení dechu a krevního oběhu při horečnatých stavech a u infekčních onemocnění. Užívá se také jako protijed při otravách narkotiky, alkoholem a jinými drogami (13). Zdá se, že pití kávy je spojeno se snížením rizika vzniku diabetu 2. typu, ale mechanismus není znám. Na skupině 2112 žen bylo zjištěno, že u žen, které pily 4 a více šálků normální kávy obsahující kofein, byla nalezena zvýšená hladina C-peptidu, který je markerem sekrece inzulinu, zatímco u žen, které pily kávu bez kofeinu, byly hladiny plazmového C-peptidu stejné jako u kontrolní skupiny (26).

Farmakologie a toxikologie ostatních obsahových látek kávy Omezit se pouze na účinky kofeinu na lidský organismus by bylo nesprávné. Káva je směsí mnoha látek, které mohou vyvolat nejrozmanitější fyziologické reakce. Dřívější nálezy, že diterpeny obsažené v kávě mohou zvýšit krevní cholesterol, nebyly pozdějšími výzkumy potvrzeny (24), ale cholesterol není v této souvislosti jedinou „nebezpečnou“ látkou v krvi. Také zvýšená koncentrace homocysteinu zvyšuje riziko pro srdeční infarkt a mozkovou mrtvici. Šetření ukázala, že osoby s častým konzumem kávy mají podstatně zvýšený homocystein v krvi. Která látka zvýšení způsobuje, není zatím známo, je však obsažena i ve filtrované kávě (21). Jedna z významných složek kávy, kyselina kávová, má podobně jako jiné polyfenoly antiapoptický účinek a působí též jako vychytávač volných radikálů (12).

Závěr Posoudit všechny škodlivé i užitečné účinky pití kávy a kofeinu na lidské zdraví je velmi obtížné. Na toto téma bylo ve světě publikováno více než 100 000 studií a přesto není dodnes uspokojivě vyřešen problém, zda nám pití kávy prospívá, či škodí. Z pohledu toxikologa je každá cizorodá látka (xenobiotikum), která se dostane do lidského těla, tedy i kofein, chápána jako jed. Již od dob Paracelsa je však známo, že z chemické substance dělá jed teprve dávka (16). Z pohledu běžného občana je pití kávy především společenskou záležitostí, při níž prožije příjemné chvíle se svými přáteli či se svým „koníčkem“ a uspokojí určité vžité rituály, bez nichž by byl život nudný a fádní. Z pohledu lékaře je kofein důležitým farmakem, bez něhož se současná lékařská věda nemůže obejít.

Literatura 1.

BONNET, M., et al. Effects of caffeine on heart rate and QT variability during sleep. Depress. Anxiety, 2005, vol. 22, p. 150–155. 2. BRODERICK, PJ. – BENJAMIN, AB. – DENIS, LW. Caffeine and psychiatric medication interactions: a review. J. Okla. State Med. Assoc., 2005, vol. 98, p. 380–384. 3. CASTLE, TJ. – NIELSEN, J. The Great Coffee Book. USA, California, Ten Speed Press, 1999. 152 p. ISBN 1580081223 4. DALVI, RR. Acute and chronic toxicity of caffeine: a review. Vet. Hum. Toxicol., 1986, vol. 28, p. 144–150. 5. DOREA, JG. – da COSTA, TH. Is coffee a functional food? Br. J. Nutr., 2005, vol. 9, p. 773–782. 6. ELLIS, F. Peasant Economics: Farm Households and Agrarian Development. 2nd ed. United Kingdom, Cambridge, 2000. 7. FISONE, G. – BORGKVIST, A. – USIELLO, A. Caffeine as a psychomotor stimulant: mechanism of action. Cell. Mol. Life Sci., 2004, vol. 61, p. 857–872. 8. FRANCA, AS. – MENDONCA, JCF. – OLIVEIRA, SD. Composition of green and roasted coffees of different cup qualities. LWT – Food Sci. Technik, 2005, vol. 38, p. 709–715. 9. FREDHOLM, BB. Connection between caffeine, adenosine receptors and dopamine. Coffee reduces the risk of Parkinson disease. [Article in Swedish] Lakartidningen, 2004, vol. 101, p. 2552–2555. 10. GOKUALKRISHNAN, S. – CHANDRARAJ, K. – GUMMADI, SN. Microbial and enzymatic methods for the removal of caffeine. Enzyme Microbiol. Technik, 2005, vol. 37, p. 225–232. 11. CHEN, JF. The adenosine A(2A) receptor as an attractive target for Parkinson's disease treatment. Drug. News Perspect., 2003, vol. 16, p. 597–604.



12. KHANDUJA, KL., et al. Anti-apoptotic activity of caffeic acid, ellagic acid and ferulic acid in normal human peripheral blood mononuclear cells: A Bcl-2 independent mechanism. Biochim. Biophys. Acta, Jan 17, 2006 [Epub ahead of print]. 13. LODER, E. Fixed drug combinations for the acute treatment of migraine: place in therapy. CNS Drugs, 2005, vol. 19, p. 769–784. 14. MAGKOS, F. – KAVOURAS, SA. Caffeine use in sports, pharmacokinetics in man, and cellular mechanisms of action. Crit. Rev. Food Sci. Nutr., 2005, vol. 45, p. 535–562. 15. MARCZINSKI, CA. – FILLMORE, MT. Dissociative antagonistic effects of caffeine on alcohol-induced impairment of behavioral control. Exp. Clin. Psychopharmacol., 2003, vol. 11, p. 228–236. 16. MAXOVÁ, D. – PATOČKA, J. Paracelsus a jeho význam pro současnost. Kontakt, 2004, roč. 6, s. 230–235. 17. NAWROT, P., et al. Effects of caffeine on human health. Food Addit. Contam., 2003, vol. 20, p. 1–30. 18. NOORDZIJ, M., et al. Blood pressure response to chronic intake of coffee and caffeine: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Hypertens, 2005, vol. 23, p. 921–928. 19. NOTARIUS, CF. – MORRIS, BL. – FLORAS, JS. Caffeine attenuates early post-exercise hypotension in middle-aged subjects. Am. J. Hypertens., 2006, vol. 19, p. 184–188. 20. PALUSKA, SA. Caffeine and exercise. Curr. Sports Med. Rep., 2003, vol. 2, p. 213–219. 21. PANAGIOTAKOS, DB., et al. The association between coffee consumption and plasma total homocysteine levels: the “ATTICA” study. Heart Vessels., 2004, vol. 19, p. 280–286.

125

22. SUDANO, I., et al. Cardiovascular effects of coffee: is it a risk factor? Prog. Cardiovasc. Nurs., 2005, vol. 20, p. 65–69. 23. TIMSON, J. Caffeine. Mut. Res. Rev. Genet. Toxicol., 1977, vol. 47, p. 1–52. 24. VAN DUSSELDORP, M. – KATAN, MB. –DEMECKER, PN. Effect of decaffeinated versus regular coffee on serum lipoproteins. A 12-week double-blind trial. Am. J. Epidemiol., 1990, vol. 132, p. 33–40. 25. WINTGENS, JN. (Eds.) Coffee: Growing, Processing, Sustainable Production. A Guidebook for Growers, Processors, Traders, and Researchers. Germany, Weinheim, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., 2004. ISBN 3527307311. 26. WU, T., et al. Caffeinated coffee, decaffeinated coffee, and caffeine in relation to plasma C-peptide levels, a marker of insulin secretion, in U.S. women. Diabetes Care, 2005, vol. 28, p. 1390–1396.

Korespondence: Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc. Katedra radiologie a toxikologie Zdravotně sociální fakulta Jihočeská univerzita Matice školské 17 370 01 České Budějovice e-mail: [email protected]


126



FOSGEN: ZDRAVOTNÍ RIZIKA Magdaléna HORÁKOVÁ, Miroslava JANDOVÁ, Helena KOCIÁNOVÁ Zdravotně sociální fakulta Jihočeské univerzity, České Budějovice

Souhrn Fosgen (karbonyl chlorid, CAS 75-44-5) je vysoce reaktivní, dříve bojový otravný plyn, dnes již historického významu, v současnosti má však význam průmyslový. Je to silný plicní iritant, který může vyvolat apoptózu epiteliálních a endoteliálních plicních buněk, což je zřejmě mechanismus vzniku fosgenem indukovaného plicního edému. Tento článek se zabývá stručnou historií, toxicitou, klinickými projevy a obecnými principy terapie fosgenových intoxikací. Klíčová slova: Fosgen; Plicní edém; Toxicita; Terapie.

Phosgene: Health Hazard Summary Phosgene (carbonyl chloride, CAS 75-44-5) is highly reactive, formerly warfare toxic gas of historical significance but current industrial importance. It is a strong lung irritant which can induce pulmonary epithelial and endothelial cell apoptosis, suggesting that the mechanism of phosgene-induced pulmonary edema causes apoptosis of lung cells. This article deals with history, toxicity, clinical symptoms of the disease, and general concepts in therapy of phosgene intoxications. Key words: Phosgene; Pulmonary edema; Toxicity; Therapy.

Úvod Fosgen poprvé připravil v roce 1812 anglický chemik John Davy a spolu se starším bratrem Sirem Humpreym popsal jeho dusivé účinky. Jako bojová chemická látka byl fosgen poprvé použit 19. prosince 1915 na bojišti 1. světové války. Německá armáda tehdy poprvé použila granáty plněné kapalným fosgenem (11). Bylo zasaženo 1069 vojáků, z nichž 120 zemřelo (10). Přestože v období před 2. světovou válkou všechny mocnosti vyrobily značné zásoby dělostřelecké munice a leteckých bomb plněných fosgenem, nebyl v průběhu 2. světové války fosgen již bojově použit. Dnes je jeho význam jako bojové otravné látky minimální a je považován za obsoletní. V současné době je fosgen především významnou surovinou chemického průmyslu, kde se používá při výrobě pesticidů, barviv a léčiv. Vzhledem k jeho snadné dostupnosti není vyloučeno ani jeho zneužití teroristy.

Fosgen Název fosgen je odvozen z řeckých slov fós, φώσ (světlo) a gennaó, γεννάω (tvořím). Fosgen se

dá opravdu snadno vyrobit tak, že směs oxidu uhelnatého a chlóru ozáříme slunečním světlem. Fosgen (CAS 75-44-5), dichlorid kyseliny uhličité, COCl2, molekulová hmotnost 98,91 je za nízkých teplot bezbarvá kapalina o bodu varu 8 °C, bodu tání –118 °C, hustotě 1,37 a tenzi par 157 kPa/20 °C. Je dobře rozpustný ve vodě i organických rozpouštědlech, ale ve vodném prostředí se rychle rozkládá na oxid uhličitý a kyselinu chlorovodíkovou (14). Průmyslově se fosgen vyrábí vedením směsi chlóru a oxidu uhelnatého přes aktivní uhlí nebo jiný vhodný katalyzátor při teplotě 200 °C (12). Již v nízkých koncentracích je možno ho rozeznat čichem podle slabého zápachu po zatuchlém senu nebo tlejícím listí.

Toxicita fosgenu Fosgen je řazen mezi dusivé otravné látky. Za běžných teplot se vyskytuje jako bezbarvý, nehořlavý plyn, jehož vdechování způsobuje dušení. Za hlavní příčinu toxického účinku fosgenu na lidský organismus byl považován proces jeho hydrolýzy: ve styku s vlhkostí sliznic se rozkládá na CO2 a HCl a vznikající kyselina chlorovodíková leptá sliz-


127


nice. Při vdechnutí do plic dochází k jejich poškození a vzniku plicního edému a kardiovaskulárního selhání s možným následkem smrti (17). Biologické účinky fosgenu jsou však mnohem komplexnější. Jde o látku s vysokou chemickou reaktivitou, která reaguje s volnými aminoskupinami –NH2, hydroxylovými skupinami –OH nebo sulfhydrylovými skupinami –SH v molekulách bílkovin v buněčných membránách. To rovněž vede k porušení plicních epiteliálních buněk. Fosgen je vysoce lipofilní látka a stimuluje v buněčných membránách metabolické procesy v buňce vedoucí k postupnému vyčerpání zásob buněčné energie (3). Nejnovější výzkumy čínských autorů ukazují, že fosgen vyvolává apoptózu alveolárních buněk typu II (7–9). Fosgen v koncentracích vyšších než 10 mg.min/m3 působí podráždění očí a horních cest dýchacích. Hodnota LCt50 pro člověka pro pětiminutovou expozici se udává 3200 mg.min/m3.

Fosgen jako bojová otravná látka Fosgen patří do skupiny toxických látek vyvolávajících celkové onemocnění organismu s nejvýznamnějšími změnami v dýchacích orgánech. Nejzávažnějším projevem intoxikace fosgenem je toxický otok plic, a je proto řazen mezi dusivé otravné látky. Do organismu vstupuje dýchacími cestami. Spolehlivou ochranou před jeho účinkem je ochranná maska s účinným filtrem. Význam fosgenu jako bojové otravné látky je dnes minimální (14).

Fosgen jako nástroj terorismu O možnostech zneužití fosgenu pro teroristické účely se uvažuje zejména pro jeho snadnou dostupnost (2) a nesnadnou terapii při hromadných otravách (13). Pravděpodobně by byl vhodný pro vedení útoku v uzavřených prostorách, kde by se dalo rychle dosáhnout smrtící koncentrace.

Fosgen při průmyslových haváriích Protože fosgen je významnou chemickou surovinou pro přípravu řady důležitých chemických produktů a je vyráběn ve velkých množstvích, mohla by být havárie spojená s jeho únikem velkým rizikem pro mnoho lidí (1). Například v Polsku je fos-

gen považován za jednu z nejrizikovějších průmyslových chemikálií (6).

Příznaky otravy fosgenem Symptomatologie otravy fosgenem je dosti závislá na inhalované dávce. Při vdechnutí vysokých koncentrací dochází k superakutní otravě, charakterizované prudkým podrážděním dýchacích cest, těžkou dušností, dezorientací, šokem a rychlou smrtí. K smrti dochází v průběhu několika minut v důsledku reflektorické blokády dechového centra. Akutní otrava způsobená nižší dávkou fosgenu probíhá v několika fázích. Bezprostředně po vniknutí fosgenu do plic se objeví nevýrazné subjektivní příznaky, k nimž patří škrábání a pálení v nosohltanu, pocit tísně na hrudníku, zvracení, bolest hlavy a pocit celkové slabosti. Tyto počáteční příznaky asi do jedné hodiny mizí a nastupuje období latence, kdy se postižený subjektivně cítí zcela zdráv. Objektivně lze pozorovat jen mírnou cyanózu rtů a ušních lalůčků, ale při zvýšené námaze se rychle objevuje dušnost a tachykardie. Toto bezpříznakové období obvykle trvá 3 až 6 hodin a poté dochází k narůstání klinických příznaků, mezi něž patří zejména zrychlené dýchání, dušnost, kašel a cyanóza. K období plného rozvoje klinických příznaků dochází 6–12 hodin od začátku intoxikace a toto období trvá 2 až 3 dny. Otrávený je silně dušný, povrchové žíly obličeje, krku a hrudníku jsou přeplněny krví, dýchání je povrchní a namáhavé a jeho frekvence zrychlená (50–60 dechů/min). Tep je zrychlený, ale krevní tlak je normální. Na plicích lze poslechem zjistit záplavu chropů a intoxikovaný vykašlává velké množství tekutiny s příměsí krve (1–1,5 litru/24 h). Viditelné sliznice jsou namodralé, proto je tento typ intoxikace nazýván modrý typ hypoxie. Prognóza tohoto typu otravy je relativně dobrá. Někdy ale probíhá intoxikace fosgenem jinak. Intoxikovaný má velmi rychlý nitkovitý a často nepravidelný tep (130–160/min), je pokryt studeným lepkavým potem a sliznice a kůže mají šedivou barvu. Tento typ intoxikace bývá označován jako šedý typ hypoxie. Je charakterizován prudkým poklesem tlaku, povrchním a zrychleným dýcháním a rychlým rozvojem plicního edému za současného selhávání periferního krevního oběhu. Většina těchto případů končí smrtí do 24 až 48 hodin. Přežije-li intoxikovaný akutní stadium otravy, začíná se tekutina v plicích vstřebávat a celkový stav se zlepšuje.

128


Prognózu ale zhoršuje následná infekce, která probíhá pod obrazem pneumonie nebo bronchopneumonie (14).

Diagnóza a terapie otrav fosgenem Na otravu fosgenem může upozornit zápach, přechodné podráždění očí a sliznic a typické latentní období se sklonem k tachykardii a dušnosti již při minimální námaze. Diagnosticky cenný je RTG nález na plicích, zatímco biochemické nálezy jsou jen málo průkazné První pomoc spočívá v co nejrychlejším přerušení kontaktu intoxikovaného s toxickou látkou a zajištění absolutního klidu. Je nutno aplikovat protišoková opatření. Základem lékařské pomoci je nepřetržitý přívod kyslíku až do trvalého odstranění cyanózy. Oxygenoterapie má být zahájena co nejdříve a u těžších případů se doporučuje podávat kyslík pod tlakem. Inhalaci kyslíkem je vhodné doplnit současným podáváním látek snižujících povrchové napětí (antifoamů), které brání zpěnění edémové tekutiny v alveolech (4). Vhodnou antifoamovou látkou je alkohol, přes který je možno nechat probublávat kyslík podávaný při oxygenoterapii. Je možné farmakologicky podpořit dýchání, např. podáváním aminofylinu, a podávat v malých množstvích kardiotonika. Vhodnou metodou může být i nekrvavá venepunkce, desetiminutový podvaz dolních končetin. Standardní metodou léčby plicního edému je dlouhodobé podávání vysokých dávek steroidů. Doporučuje se podat co nejdříve po intoxikaci i. v. nebo i. m. 2000 mg methylprednisolonu a tutéž dávku pak opakovat každých 12 hodin po dobu až 5 dnů. Aby se zabránilo sekundární infekci, doporučuje se podávat antibiotika (14). Po celou dobu terapie je nezbytné dodržovat přísný klid na lůžku!

Hledání nových možností terapie V poslední době se hledají i jiné možnosti terapie, které však dosud nepřekročily rámec laboratorního testování. Byl např. testován N-acetylcystein nebo ibuprofen (15). N-acetylcystein vykazuje rovněž protektivní účinek a mohl by být snad využit také jako profylaktické antidotum (16). Jako zcela nová možnost se jeví podávání kolchicinu, který potlačuje účinky fosgenu tím, že snižuje influx neutrofilů, akumulaci proteinů a snižuje dýchací odpor (5).


Závěr Fosgen jako bojová otravná látka již dávno ztratil svůj očekávaný význam, dokonce ještě dříve, než jej mohl plně osvědčit. Jeho bojový potenciál byl překonán vývojem nových, toxičtějších látek a fosgen skončil mezi záložními bojovými otravnými látkami. Uvažuje se však o tom, že by mohl být zajímavý pro teroristy. Zcela určitě bychom ale neměli podceňovat fakt, že fosgen jako významná chemická surovina je vyráběn na mnoha místech v celém světě, je často přepravován po silnici a železnici na velké vzdálenosti a při havárií spojené s jeho únikem může vážně ohrozit zdraví a životy lidí.

Poděkování Děkujeme prof. RNDr. Jiřímu Patočkovi, DrSc. za vedení a cenné připomínky při úpravě textu.

Literatura 1.

BAJPAI, S. – GUPTA, JP. Site security for chemical process industrie. J. Loss Prezent. Process Ind., 2005, vol. 18, p. 301–309. 2. BISMUTH, Ch., et al. Chemical weapons: documented use and compounds on the horizont. Toxocol. Lett., 2004, vol. 149, p. 11–18. 3. CURRIE, WD. – PRATT, PC. – FROSOLONO, MF. Response of pulmonary energy metabolism to phosgene. Toxicol. Ind. Health, 1985, vol. 1, p. 17–27. 4. DILLER, WF. – ZANTE, R. A literature review: therapy for phosgene poisoning. Toxicol. Ind. Health, 1985, vol. 1, p. 117–128. 5. GHIO, A., et al. Colchicine decreases airway hyperreactivity after phosgene exposure. Inhal. Toxicol., 2005, vol. 17, p. 277–285. 6. KRAJEWSKI, JA. Chemical accidents and catastrophes as a source of the greatest hazard to the environment and human health in Poland [Article in Polish]. Med. Pr., 1997, vol. 48, p. 93–103. 7. LI, WL., et al. Apoptosis of ATII cells in mice induced by phosgene. Inhal. Toxicol., 2006, vol. 18, p. 71–77. 8. LI, WL., et al. Effect of phosgene on apoptosis of alveolar type II cells and vascular endothelial growth factor in exposed mice. [Article in Chinese] Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi, 2004, vol. 22, p. 197–199. 9. LI, WL., et al. Apoptosis of pulmonary epithelial cells and endothelial cells in mice exposed to phosgene. [Article in Chinese] Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao, 2005, vol. 25, p. 983–985, 990. 10. MĚRKA, V. – PATOČKA, J. Chloor, fosgeen en yperiet een treurig overzicht. Neder. Milit. Geneesk. T., 2006, vol. 59, p. 16–18.



11. MĚRKA, V. – PATOČKA, J. K historii chemických válek s nasazením chlóru, fosgenu a yperitu. Zprav. voj. Farm., 2005, roč. 15, č. 2/3, s. 9–13. 12. OLBERT, G., et al. Method for producing phosgene. Patent number EP1485195, Publication date 2004-12-15. 13. PARRISH, JS. – BRADSHAW, DA. Toxic inhalational injury: gas, vapor and vesicant exposure. Respir. Care Clin. N. Am., 2004, vol. 10, p. 43–58. 14. PATOČKA, J., aj. Vojenská toxikologie. Praha, Grada Publ., 2004. 178 s. ISBN 80-247-0608-3. 15. SCIUTTO, AM. – HURT, HH. Therapeutic treatments of phosgene-induced lung injury. Inhal. Toxicol., 2004, vol. 16, p. 565–580. 16. SCIUTO, AM., et al. Protective effects of N-acetylcys-

129

teine treatment after phosgene exposure in rabbits. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1995, vol. 151, p. 768–772. 17. WYATT, JP. – ALLISTER, CA. Occupational phosgene poisoning: a case report and review. J. Accid. Emerg. Med., 1995, vol. 12, p. 212–213.

Korespondence: Miroslava Jandová Budovatelská 912 374 01 Trhové Sviny


130



KONGRESY - SYMPOZIA - KONFERENCE

Toxikologické konference v Asii Doc. MUDr. Jiří BAJGAR, DrSc. Univerzita obrany, katedra toxikologie Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové

Ve dnech 16.–28. června 2006 jsem měl tu čest být pozván organizačním výborem a jeho prvním místopředsedou profesorem J. F. Dengem na dvě odborné akce v Asii hrazené organizátory. Jednalo se o toxikologický kongres v Číně, Zhuhai (The 4th International Congress of Asian Society of Toxicology) a na Tajvanu, Taipei (International Conference on Chemical Hazard and Acute Poisoning), navíc byla uskutečněna jedna přednáška ve vojenském středisku National Defense Medical Center (NDMC) v Taipei. Účelem moji účasti bylo prezentovat nejmodernější výsledky katedry toxikologie a seznámit se s přednáškami na obou akcích, které by daly obraz o toxikologii v této oblasti. Děkuji touto cestou oběma sponzorům, kterými byly organizace Taiwan International Medical Alliance a National Poison Center of Taiwan. Velmi důležitá na 4. kongresu ve Zhuhai byla prezentace výsledků týkající se profylaxe a léčby otrav nervově paralytickými látkami (NPL) a modifikovaná přednáška více zaměřená na terapii na konferenci v Taipei. Na základě posledně zmíněné přednášky jsem byl neplánovaně pozván na prezentaci do Vojenského centra zdravotnické ochrany – NDMC – v Taipei, kde byla prezentace doplněna o video s informací o katedře toxikologie a o Fakultě vojenského zdravotnictví. V Číně bylo přítomno (podle seznamu účastníků) více než 500 toxikologů, na Tajvanu asi 100 a ve vojenském lékařském centru asi 40 posluchačů. Na kongresu v Zhuhai bylo prezentováno asi 20 hlavních přednášek, více než 50 dalších sdělení a řada posterů (více než 200), tematicky rozdělených na klíčové přednášky, sympozia a workshopy. Z klíčových přednášek je nutné zmínit se o chemické alergii jako novém oboru s novými možnostmi a novými přístupy k léčbě (I. Kimber, VB), o spektru otrav rostlinami (J. F. Deng, Tajvan), u sympozií pak sdělení o farmakologii a toxikologii rostlin

(N. I. Peng-Tao, Čína) a biomarkerech znečištění (B. M. Lee, Korea), u workshopů to bylo hodnocení rizika pomocí biomarkerů (S. Kwon, Japonsko) a toxikologie a léčba otrav (zde byla prezentována i má přednáška, ČR). Velmi zajímavý zde byl příspěvek A. Dawsona (Srí Lanka), ve kterém byla mj. zmíněna léčba intoxikací organofosfáty (OF) jen atropinem bez reaktivátorů, pouze s regulací pH vnitřního prostředí pomocí bikarbonátu. Jedná se o snahu zefektivnit a přitom zlevnit (reaktivátory jsou relativně drahé) léčbu otrav OF. U prostředků první pomoci je po České republice Čína jediným dalším státem, který má ve výbavě také benactyzin. Jejich injekce „Jialin“ obsahují atropin, benactyzin a pralidoxim. Byl přítomen i sekretář IUTOX W. Hayes (USA), s nímž jsem měl neformálně diskutovat a spíše ho informoval o Univerzitě obrany, Fakultě vojenského zdravotnictví a katedře toxikologie (FVZ UO). V Taipei na konferenci bylo předneseno asi 30 příspěvků, z nichž si zaslouží pozornost sdělení o teroristickém útoku sarinem v tokijském metru, již zmíněná přednáška A. Dawsona, prezentace o otravách OF na Tajvanu (tisíce za rok), o léčbě tzv. intermediárního syndromu u těchto otrav (zdůrazněna důležitost podpory dechu a srdeční činnosti), opožděné neurotoxicitě (více se týká OF insekticidů), o komplexním přístupu při možném CBR teroristickém útoku (autoři z NDMC) a o detekci OF v moči u těchto intoxikací. Kromě toho účastníci navštívili National Yang-Ming University v Taipei (výměna názorů na systém vzdělávání) a Industrial Technology Research Institute v Hsinchu, kde se diskutovalo o otázkách komplexního zajištění při haváriích s únikem chemických škodlivin. Návštěvy veletrhů ani výstavy organizovány nebyly, pouze v Zhuhai byla malá výstava techniky, ze které si zaslouží pozornost inhalační komora pro laboratorní zvířata.



Prezentace práce katedry FVZ UO se setkala na všech třech místech s velkým ohlasem a bohatou diskusí, byť v některých případech musel někdo další tlumočit, protože obecně znalost angličtiny nebyla velká. Organizátoři si byli této slabosti vědomi, a proto jsem byl vyzván, abych v předstihu dodal svoji prezentaci pro překlad. Vlastní prezentace pak pro mne byla zajímavá v tom, že jsem ukazoval na jednom plátně anglický text a obrázky a šilhal na druhé plátno, kde se totéž promítalo v čínštině. Zajímavé bylo vidět ve sborníku přednášek pro informaci zúčastěných i životopis autora. Za přínos lze označit neplánované vystoupení v NDMC, které se uskutečnilo z iniciativy tajvanské strany. O snaze vystoupení uskutečnit svědčí fakt, že proběhlo až poslední den (27. 6. 2006), který byl původně určen jako volný vzhledem k odletu večer. Přesto na realizaci tajvanská strana trvala, takže program se uskutečnil, ale již v cestovním oděvu a se zabalenými zavazadly. I tato poslední prezentace se setkala s bohatou diskusí a zájmem o práci naší katedry toxikologie, která jim byla přiblížena i promítnutím videošotu o katedře. Dovolím si zmínit se také o několika dojmech a doprovodném programu, který byl v režii tajvanské strany. První dojem po vystoupení z letadla je jednoznačný – vedro a vysoká vlhkost spolu s palmami a tropickými rostlinami naznačují, že jste se ocitli v subtropické oblasti. Žízeň a pocení provází člověka stále a nejlépe na ni působí čaj, který je tu k dispozici všude jak ve městě, tak při jednáních na každém stole, neslazený a stále dolévaný. Ubytování bylo na vysoké úrovni (pětihvězdičkové hotely) s nezbytnou klimatizací, v Zhuhai moderní dvacetipatrový a v Taipei v tradičním čínském stylu. Doprovodný program byl také bohatý. Měli jsme možnost vidět i delfíny v Tichém oceánu – sice jsme na ně čekali asi půl hodiny, než jsme dopluli na „jejich“ místo, ale pak to stálo za to – skákali kolem lodi po dvou, po pěti a neradi jsme je opouštěli. Cesta na Tajvan byla trochu komplikovaná, protože přímé letadlo z Číny na Tajvan nelétá, a tak bylo nutné přemístit se z Zhuhai na Macao a teprve odtud letět do hlavního města Tajvanu Taipei. Taipei jsem viděl z ptačí perspektivy nejen z letadla, ale i z jedné z nejvyšších staveb na světě – budova „101 pater“, vysoká 508 metrů, s nejrychlejším vý-

131

tahem (1010 m/min), který ale zastavuje velmi lehounce, téměř neznatelně. Národní muzeum s čínskými památkami je nádherné a Evropan si uvědomí, jak stará a vyspělá je čínská kultura. Zejména rukodělná práce byla na vysoké úrovni, o které si dnes můžeme nechat jen zdát, ať se jedná o filigránské práce viditelné pouze pod lupou nebo unikát vzniklý rukama prací tří generací z jednoho kusu slonoviny, kde v kouli o průměru zhruba 14 cm je umístěno dalších 17 koulí, každá s tisíci ornamenty. Také Čankajškova rezidence působí velkolepým dojmem. Na výletě do Hualien City jsme procházeli mnohakilometrovým tunelem, vysekaným ve skále ručně, protože nebylo možné trhat skály dynamitem. Kaňon vedle tunelu obývají tisíce vlaštovek a nad ním v tropickém lese žijí volně opice. Zvláštní kapitolu tvoří jídlo. Kdo má rád čínskou kuchyni, musí být nadšen, ať již různými úpravami hovězího, vepřového, skopového či drůbežího masa, mořskými plody a rybami, zeleninou a ovocem. Také hlavní přílohy, rýže a nudle, jsou k dostání v mnoha variacích. Zejména na tržišti, ale i v čerpacích stanicích, jsou k dostání jejich speciality, o kterých nic nevíte (možná je to tak lepší), ale jsou velmi dobré a nijak drahé. Nejen vnitřnosti (dršťky, žaludky, střeva) v různých úpravách ale i srdíčka, slepičí pařáty, krky, žáby jsou tu běžně k jídlu, mořské plody škeble, chobotnice nebo humři tvoří také normální sortiment. Vedle toho se ovšem drží i hranolky, cola a další sortiment, jak jej známe od nás. Chování lidí je velmi přátelské, i když moc nerozumějí, snaží se, a pokud se zmíníte o naši zemi, spíše reagují na Československo než na Česko. Závěrem je třeba ocenit pozornost, která je toxikologii v asijských zemích zaslouženě věnována, a tradiční pohostinnost, kterou autor velmi oceňuje.

Korespondence: Doc. MUDr. Jiří Bajgar, DrSc. Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]


132



Z HISTORIE

MAJÁLES 1956

MAJÁLES – v 21. století tak trochu archaický výraz, který se občas objeví na plakátech v květnových dnech. Naučné slovníky jej vysvětlují jako název pro jarní (májovou) studentskou slavnost. Dnes uspořádat obdobnou akci není problém, hlavní starostí zůstává zajištění přitažlivého programu a při zpravidla omezených finančních zdrojích nalezení štědrých sponzorů. Velkým pomocníkem při tom je vždy a v každé době entuziasmus mladé generace. Před padesáti lety to však byla navíc záležitost svým způsobem dobrodružná, balancující na hraně tehdejších politických hledisek, dozoru a ideologického poručníkování. Letos tomu je 50 let, kdy se Hradec Králové stal svědkem a kulisou této obnovené slavnosti. Je pozoruhodné a v podmínkách tehdejšího armádního organismu naprosto nevídané, že hlavními iniciátory a posléze organizátory akce se stali studenti 5. ročníku tehdejší Vojenské lékařské akademie Jana Evangelisty Purkyně. Ostatně, právě tento ročník se tradičně výrazně podílel na řadě dobových studentských aktivit. VLA-JEvP v té době ztělesňovala hradecké medicínské a vysokoškolské školství ve výlučné podobě. Uskutečnění slavnosti, která svou povahou evokovala režimu nepříjemné vzpomínky na „staré časy“, umožnilo chvilkové uvolnění politických poměrů v tehdejším Československu. Lze jej časově vymezit na jedné straně únorovým 20. sjezdem KSSS s odhalením otřesných stalinských praktik vládnutí a moci přes dubnový domácí sjezd čs. spisovatelů. Velmi rychle však dostává ránu v podobě červnového bezohledného potlačení dělnických nepokojů a mrtvými v polské Poznani, definitivně pak končí krvavou porážkou opozičního hnutí v Maďarsku prostřednictvím armády SSSR na podzim stále téhož roku 1956. Studentská iniciativa – k jádru přípravného výboru majálesových slavností patřili medikové Jaroslav Bielik, Zdeněk Hampl, Vladimír Holec, František Holý, Miroslav Kadaňka, František Kafka a Pavol Vencel – ovlivnila nejprve studenty dalších ročníků VLA-JEvP, postupně zaujala celé město.

Do příprav se zapojily hradecké střední školy, průmyslové podniky, sportovní organizace a na místě rozhodně ne posledním pak hradečtí divadelníci. Z hereckého prostředí vzešly další podněty do scénáře slavnosti a konkrétní pomoc při organizaci majálesového průvodu. V této souvislosti jmenujme alespoň herce Stanislava Zindulku. Veřejná akce takového rozsahu se nemohla obejít bez vědomí politických a územních orgánů. Snad k obrazu doby také patří, že tato „požehnání“ byla vydána bez průtahů. Horší to bylo s bdělým Sborem národní bezpečnosti. Nestačilo, že některá hesla majálesového průvodu byla zakázána předem, několik transparentů muselo být zničeno ještě ve chvíli, kdy se tento průvod již řadil. Organizační výbor pracoval pod hlavičkou krajského výboru tehdejšího Československého svazu mládeže, denně se zde konaly koordinační porady. Nechme v této souvislosti zavzpomínat přímého účastníka pana plk. v. v. MUDr. Pavola Vencela, naposledy náčelníka vnitřního oddělení Vojenské nemocnice v Bratislavě: „Velmi pomáhal pan Kalvoda, kulturní referent krajského národního výboru a jeho paní. Organizátoři díky němu získali na 14 dní městský rozhlas, vysílalo se veřejně z mikrofonu na Ulrichově náměstí. Do propagace akce se zapojila i hradecká stanice Československého rozhlasu“. Po deset dní byla vysílána odpolední třicetiminutová relace, která dostala dokonce na svou dobu odvážný název „Půlhodinka šovinismu, neuškodí organismu“. Kritická slova na adresu vojenských i politických orgánů (soustředila se zejména na pád ministra obrany JUDr. A. Čepičky) zůstala podle pamětníků kupodivu bez následků. Až později, v souvislosti s maďarskými událostmi a nejrůznějšími rozbory politické situace, vyplynulo, že majálesové slavnosti diplomaticky zaštítil, jak mu bylo vlastní, velkorysý velitel akademie generálmajor MUDr. Josef Krčál. (V této souvislosti můžeme v dobrém číst i jméno politického pracovníka VLA-JEvP mjr. Václava Prchlíka, později známé postavy „Pražského jara“ 1968).



Na slavnosti Majáles zval veřejnost speciální plakát – dílo hradeckého výtvarníka B. Jünglinga (mj. autor výzdoby budovy hradeckého hlavního nádraží – výjevů z literárního ztvárnění českých dějin). Největší pozornosti se samozřejmě těšil majálesový průvod. Objevila se v něm řada výpravných kostý-

Majálesový průvod u tehdejší hradecké chlouby – hotelu Grand s Palmovou zahradou

mů, většina z nich byla přivezena za svízelných okolností (v porouchaném automobilu taženém traktorem) až z jakéhosi skladu divadelních rekvizit v Ústí nad Labem. Scénky a parodie reagovaly na dobové jevy: například rozhodnutí o reformě tradičních akademických titulů – kdy titul MUDr. byl nahrazen titulem promovaný lékař – nebo neustálé reformy ministerstva školství. Na pomoc byly brány humorně pojaté „obrázky“ z českých dějin a literatury. Ztvárněn tak byl např. Cech panen Kutnohorských nebo dobově aktualizovaná scéna kat a zpovědník (následující fotografie zachycují některé okamžiky z majálesových scének, které se odehrávaly v prostoru dnešních Šimkových sadů a tamních studentských ubytoven). Vrcholem slavnosti byla korunovace Krále Majáles. Stal se jím nejznámější představitel hradecké medicíny, zakladatel československé kardiochirurgie akademik Jan Bedrna (v té době občanský zaměstnanec VLA-JEvP). Usedl na trůn umístěný na podiu na Ulrichově náměstí. Společnost mu dělala princezna – MUDr. Morávková.

133

134



Fotografie zachycuje společně s dobovou kulisou města jeden z klíčových okamžiků slavnosti – korunovaci Krále Majáles na dnešním Ulrichově náměstí. (Poznámka autorů: Bylo to jedno z posledních vystoupení akademika Jan Bedrny na veřejnosti, v září téhož roku zemřel.)

Královéhradecká slavnost Majáles v roce 1956 znamenala oživení veřejného života i národních tradic, odvíjela se zcela v intencích krátkých nadějí na možné změny a reformy v politické a ekonomické oblasti. Skutečností málo známou přitom je, že studenti VLA-JEvP dali zorganizováním slavnosti impuls hnutí za obnovu studentských demokratických práv. Další jeho etapa se však mohla uskutečnit až ve druhé polovině 60. let minulého století. Prosíme čtenáře, aby omluvili sníženou kvalitu dobových fotografií. Plk. v. v. doc. MUDr. Jiří Zvolánek, CSc., doc. PhDr. František Dohnal, CSc. za přispění osobních vzpomínek plk. v. v. MUDr. Pavla Vencela a MUDr. Josefa Suchánka Korespondence: Doc. PhDr. František Dohnal, CSc., Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]




135

RECENZE

The Brain Cholinergic System in Health and Diseases E. Giacobini a G. Pepeu (Eds). Vydavatel Informa Healthcare, Informa UK Ltd., 2006. 274 stran. ISBN 1-84184-575-2

Když je někde zmíněno jméno profesora Giacobiniho, vybaví se okamžitě orientovanému čtenáři cholinergní systém, inhibitory cholinesteráz, Alzheimerova nemoc (AD), její léčba apod. Recenzovaná kniha je toho jen dalším důkazem. Jedná se o současnou publikaci shrnující poznatky o cholinergním nervovém systému. Kromě jejích editorů se na ní podílela řada známých vědců v této oblasti, uvedených (v závorkách) jako autoři jednotlivých kapitol, ve kterých se diskutuje o následujících okruzích otázek: Základní kameny při výzkumu cholinergního systému v mozku (G. Karczmar) – kapitola je sugestivním nahlédnutím do historie, je doprovázena originálními fotografiemi řady průkopníků tohoto výzkumu – H. H. Dale, O. Loewi, B. J. Eccles, E. Heilbron, B. Holmstedt, G.B. Koelle, V. Whittaker, spolueditoři této knihy E. Giacobini a G. Pepeu i další. Zajímavé je, jak autor stručně a přitom výstižně, s osobní znalostí charakterizuje některé tyto osobnosti – patricijský a učitelský Dale, autoritativní Loewi, velký diskutér Eccles, překypující Heilbronová, povýšený Holmstedt, humorný Koelle, uhlazený Pepeu a provokativní Giacobini. Zajímavé jsou také poznámky, například jak „utekla“ Nobelova cena Whittakerovi, zmínka o Nachmansohnovi jako pionýrovi ve studiu cholinesteráz, nebo že Koelle byl znalcem a fanouškem Sherloka Holmese. Neurobiologie cholinergního nervového systému – v kapitole je popsána zejména genetika (P. M. Salvaterra) a synaptická zakončení v CNS (A. C. Cuello), další perspektivy tvorby cholinergních neuronů z kmenových buněk a nastíněna i detailnější definice cholinergního neuronu. Neuroanatomie cholinergního systému (M. Mesulam) – zabývá se cholinergní patobiologií včetně Alzheimerovy nemoci. Otázkou zůstává, zda je deficit cholinergního systému primární patogenetický faktor, nebo průvodní zjev demence.

Neurochemie cholinergního systému (P. T. Francis a E. K. Perry) – popisuje hlavně metabolismus hlavního cholinergního neuromediátoru acetylcholinu (ACh) ve vztahu k patologickýcm stavům a neurodegenerativním onemocněním. Ukazuje se, že ACh bude hrát významnější roli také u dalších neuropsychiatrických onemocnění Syntéza a uvolňování ACh – prekurzory (K. Loffelholz, J. Klein), cholin acetyltransferáza (ChAc) (T. Dobransky et al.), regulace a modulace uvolňování Ach (J. P. Bruno a M. Sarter). Pozornost je věnována adaptačním mechanismům, které jsou důležité v raných fázích AD a modulaci enzymu, který ACh syntetizuje – ChAc, což by otevíralo nejen další možnosti poznání, ale i ovlivnění cholinergního systému Používání transgenních myší (O. Lockridge et al., I. Shaked a H. Soreq) – tento model umožňuje studium cholinergního přenosu a genové exprese. Ani tyto studie však dosud nepřinesly odpověd na otázku fyziologické funkce butyrylcholinesterázy. Jako perlička je zde navrhována změna její zkratky – ne jako dosud BuChE, ale BChE. ACh receptory v mozku – popisuje nikotinové (C. Gotti et al.), muskarinové (J. Wess) a jejich typy, agonisty, antagonisty (A. Fisher) a jejich vizualizaci pomocí positronové emisní tomografie (A. Nordberg). Nikotinové i muskarinové receptory se mohou časem objevit jako místa zásahu také u dalších nemocí – Parkinsonova choroba, epilepsie, Tourettův syndrom, autismus, deprese a úzkostné stavy a schizofrenie. Role cholinergního nervového systému – v kapitole se diskutuje o cholinergní modulaci kortikální aktivity (M. Steriade, L. Descarries), o příspěvku cholinergního systému k neuronální plasticitě (D. D. Rasmusson) a roli cholinergního systému v kognitivních procesech (editor knihy G. Pepeu a M. G. Giovannini). Modulace je možná nejen farmakologickým ovlivněním, ale i dalšími faktory. Dále

136


bylo prokázáno, že cholinergní systém plasticitu CNS ovlivňuje v daleko významnější míře, než se dosud předpokládalo. Terapie (editor knihy E. Giacobini) – kapitola popisuje cholinesterázy v lidském mozku a účinek inhibitorů včetně výsledků klinických studií u lidí. Velmi přehledná, dobře dokumentovaná s recentními citacemi. Cenné jsou i závěry, že inhibitory cholinesterázy by mohly být použity jako terapeutika pro léčbu různých druhů demence a neuropsychiatrických onemocnění, a to zejména u těch,


u kterých je ovlivněn cholinergní systém. Každá kapitola je doprovázena poměrně novými literárními citacemi (po každé kapitole) a ukončena je podrobným abecedním rejstříkem. Jedná se o významnou publikaci, dovolující nejen rychlou a kvalifikovanou orientaci čtenáře v dané problematice, ale osvětlující také základní mechanismy a předpokládající i trendy do budoucnosti. Grafická úprava je také vynikající. Kniha by mohla být jakousi „biblí“ pro všechny, kteří se zabývají studiem cholinergního nervového systému.

Deadly Cultures. Biological Weapons since 1945. M. Wheelis, L. Rózsa a M. Dando (Eds). Harvard University Press, Cambridge, Massachusets and London, UK, 2006. 479 stran. ISBN 0-674-01699-8

Kniha vznikla v průběhu relativně krátké doby (asi jeden rok) na základě diskusí dvou editorů knihy (M. Dando a M. Wheelis) na konferencích Pugwašského výboru (Pugwash Conferences on Science and World Affairs), které se konají každoročně v Ženevě a editoři jsou skutečnými kapacitami v oboru: Malcolm Dando je profesorem mezinárodní bezpečnosti na Univerzitě v Bradfordu. Je známý svými pracemi o biologickém odzbrojení, zejména pak sérií publikací napsaných ve spolupráci s profesorem Grahamem S. Pearsonem (také spoluautor některých kapitol recenzované publikace), kterých již vyšlo více než dvacet částí pod jednotícím názvem Strenghtening the Biological Weapons Convention. Mark Wheelis je přednášejícím mikrobiologie na kalifornské Univerzitě v USA a Lajos Rózsa je vědeckým pracovníkem maďarské akademie věd. Po předmluvě a seznamu zkratek následují tyto kapitoly: Historický přehled – spíše jako krátký úvod a detailní popis biologických programů USA, Velké Británie, Kanady a Francie. Není možné je zde uvádět všechny, ale lze zmínit některá fakta, např. nejvýznamnější centra biologického programu v USA (Fort Detrick, Plum Island, Edgewood Arsenal, Fort McClellan, Pine Bluff, Dugway). Zásoby biologických zbraní USA z roku 1970 čítají tisíce galonů, je uvedeno i jejich spektrum (mj. F. tularensis, B. anthracis, C. burnetti atd.), podobné údaje jsou uvedeny i pro Anglii (hlavní pracoviště

v Porton Downu s testovacími místy v Irském moři, Lyme a Weymouth Bay a Stornoway, Isle of Lewis. Kanada má tento výzkum soustředěn do Suffieldu, Ontaria, Kingstonu a Grosse Isle. A ve Francii je to Paříž, Lyon a Tarbes. Biologický program bývalého SSSR i členů zaniklé Varšavské smlouvy je náplní dalších kapitol. Tady je nutno konstatovat, že co se týká naší republiky, autoři věnovali pozornost spíše tendenčním novinářským článkům než seriozní analýze situace v bývalé ČSFR. Jako základ jim totiž posloužily novinové zprávy z poloviny 90. let 20. století, které se snažily na „senzačních odhaleních" imputovat čtenářům informace (tedy spíše dezinformace) o tom, že bývalá ČSSR (resp. ČSFR) vyráběla nebo vyvíjela biologické zbraně. Tyto zprávy vycházely přitom z faktu, že existoval vojenský ústav v Těchoníně, a snažily se dokazovat, že se tam prováděl ofenzivní biologický výzkum. Díky našim novinářům vznikly i pochyby u odborníků (M. Garret: Czech biological Weapons? ASA Newsletter, 94-2, 1994, p. 7, citováno i v knize). Tato tvrzení se nezakládala na pravdě, avšak příslušníky armády pracující v této oblasti stálo mnoho času a úsilí tento prostý fakt vysvětlit, protože zřejmě touha po senzaci byla příčinou, že tato podezření byla opakovaně (přes poskytovaná vysvětlení) otevírána znovu, jako je tomu


137


i v této publikaci. Paradoxní na této situaci bylo, že již v roce 1992 byla OSN v rámci tzv. Confidence Building Measures poskytnuta velmi podrobná informace o čs. aktivitách v oboru vojenské epidemiologie a mikrobiologie zahrnující mimo jiné i seznam a stručné výsledky výzkumných úkolů řešených od roku 1946 a z hlediska mezinárodního se nevyskytly žádné pochybnosti. Další smutnou epizodou byla likvidace banky sér v Ústřední vojenské nemocnici Praha. Na základě udání (že v ÚVN jsou skladovány virulentní kmeny bojových biologických látek) byla – podle unáhleného rozhodnutí, nekvalifikovaně a pod politickým tlakem – zlikvidována databanka diagnostických sér. Další kapitoly o biologických zbraních se týkají Iráku a JAR. Program biologického výzkumu, použití biologických zbraní proti rostlinám a zvířatům jsou náplní dalších dvou částí. Spektrum programu výzkumu neletálních zbraní uzavírá tuto část a následují příklady zakázaného použití biologických zbraní a jejich teroristické použití. Další dvě kapitoly věnují pozornost politickým otázkám biologic-

kého odzbrojení a právní regulaci. Poslední kapitolu tvoří analýza a dopady publikovaných prací. Knihu doplňuje text Úmluvy o zákazu vývoje, výroby a hromaění bakteriologických (biologických) a toxinových zbraní a o jejich zničení, poznámky, informace o autorech a abecední rejstřík. Publikace je cenným pomocníkem každého, kdo se chce více dozvědět o historii biologického zbrojení/odzbrojení a potřebuje znát dostupné citovatelné prameny. Doc. MUDr. Jiří Bajgar, DrSc.

Korespondence: Doc. MUDr. Jiří Bajgar, DrSc. Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]


138



ŽIVOTNÍ JUBILEA

K sedmdesátinám plk. v. v. docenta MUDr. Pavla Petýrka, CSc.

18. června letošního roku oslavil své životní jubileum docent MUDr. Pavel Petýrek, CSc., dlouholetý náčelník katedry radiobiologie Vojenské lékařské akademie J. E. Purkyně v Hradci Králové. Pavel Petýrek se narodil 18. června 1936 v Boskovicích. Po ukončení studia na jedenáctileté střední škole v Boskovicích se rozhodl pro studium vojenské medicíny. Promoval v roce 1960 na Lékařské fakultě Univerzity Karlovy v Hradci Králové. Již v průběhu studia se vyhraňovaly jeho zájmy směrem k teoretickým oborům. Pracoval jako pomocná vědecká síla na katedře radiobiologie a v kontaktu s katedrou radiobiologie byl trvale i v průběhu postgraduálního školení ve Vojenské nemocnici v Jaroměři a při práci hlavního lékaře u vojenského útvaru v Jičíně. Od roku 1964 působil na katedře radiobiologie Vojenského lékařského výzkumného a doškolovacího ústavu J. E. Purkyně v Hradci Králové (VLVDÚ JEP) ve funkci asistenta. Jeho vědecká práce byla orientována hlavně na problematiku patogeneze, diagnostiky a léčby akutní nemoci z ozáření v experimentech na malých a velkých laboratorních zvířatech. Této tematice byla věnována i jeho kandidátská disertační práce, na jejímž základě mu byla v roce 1974 udělena vědecká hodnost kandidáta lékařských věd pro obor biofyzika. Jeho vědecká práce se neomezovala jen na výše uvedenou problematiku, ale podílel se také na výzkumu vlivu zevní a vnitřní kontaminace radioaktivními látkami. Od příchodu na katedru radiobiologie VLVDÚ JEP začal pracovat i v pedagogické oblasti a postupně zvládl celou problematiku radiobiologie a vojenské radiobiologie, kterou přednášel v plném rozsahu. V roce 1980 při oponentním řízení obhájil habilitační spis a v roce 1981 mu byl udělen pedagogický titul docenta pro obor biofyzika. Na základě své pedagogické a vědecké činnosti byl v roce 1987 jmenován náčelníkem katedry radiobiologie. Tuto funkci vykonával do 31. prosince 1996. Je autorem nebo spoluautorem 174 vědeckých publikací a 28 výzkumných zpráv. Na řídící práci se ve vědecké oblasti podílel jako člen, od roku 1986 jako sekretář a od roku 1988 jako předseda Řídící pracovní skupiny. Od roku 1988 zastával funkci předsedy komise pro obhajobu kandidátských disertačních prací v oboru biofyzika. Za dobu jeho působení ve funkci vedoucího katedry radiobiologie byli dva příslušníci katedry jmenováni docenty pro obor radiobiologie. Současní pracovníci katedry radiobiologie Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany pokračují ve Vámi úspěšně rozvíjeném oboru vojenské radiobiologie a dovolují si Vám popřát pevné zdraví a hodně radosti ze života i z práce Vašich nástupců.

Prof. RNDr. Jiřina Vávrová, CSc., mjr. doc. MUDr. Jan Österreicher, Ph.D.


139


Plukovník docent MUDr. Jiří Kassa, CSc., padesátiletý Čas neúprosně běží a ač se to nezdá, půlstoletí slaví i plukovník docent MUDr. Jiří Kassa, CSc. Narodil se 21. 5. 1956 ve Vimperku, gymnázium absolvoval v České Lípě. Jeho další osud je spjat s Vojenským lékařským výzkumným a doškolovacím ústavem J. E. Purkyně (pozdější Vojenská lékařská akademie, dnes Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzity obrany) a Lékařskou fakultou Univerzity Karlovy v Hradci Králové, kde začal studovat medicínu. Již jako student tíhnul k vědecké práci a od druhého ročníku pracoval jako pomocná vědecká síla na katedře toxikologie VLVDÚ JEP. Od jeho prvních pokusů o prezentování svých výsledků bylo jasné, že se jedná o osobnost s vyhraněným zaměřením a talentem pro vědeckou práci. Ta byla náležitě oceněna v soutěži o nejlepší studentskou vědeckou práci v tehdejší ČSSR prvním, druhým a třetím místem v celostátní soutěži studentů lékařských fakult, třikrát Hromadovou cenou na Lékařské fakultě Univerzity Karlovy v Hradci Králové, prvním místem v mezinárodní soutěži a titulem dvojnásobného laureáta mezinárodní soutěže studentů medicíny. Po absolvování v roce 1981 a postgraduálním školení v Ústřední vojenské nemocnici v Praze a Fakultní nemocnici v Hradci Králové nastoupil k útvaru ve Staré Boleslavi a po dvou letech služby byl převelen na katedru toxikologie VLVDÚ JEP do Hradce Králové. Zde v poměrně krátké době obhájil titul kandidáta lékařských věd (1991). Jeho publikační aktivita byla již tehdy a zůstává dodnes vysoce nadprůměrná, a to zejména v zahraničních impaktovaných časopisech. Není překvapením, že brzy dosáhl hodnosti docenta (1996) a v roce 2005 byl podán prezidentu republiky cestou Ministerstva obrany ČR návrh Vědecké rady Univerzity obrany na jmenování profesorem v oboru toxikologie. Těžištěm jeho vědecké práce bylo nejprve studium necholinergních účinků nervově paralytických látek (NPL), mechanismus jejich účinku, později dlouhodobý efekt nízkých koncentrací NPL při inhalační expozici a vývoj nových antidot proti NPL. Byl a je řešitelem více úspěšně obhájených hlavních i dílčích výzkumných úkolů. Je nutno ocenit i jeho práci ve strukturách NATO (pracovní skupina – NBCMedWG a odborná skupina – RTO TG009) a další aktivity, jako je členství ve vědeckých a oborových radách, práce školitele studentů postgraduálního studia a později, po jmenování do funkce vedoucího katedry toxikologie (2001) i jako hlavního odborníka Armády ČR pro obor toxikologie. Dosud publikoval okolo 170 původních sdělení, z nichž více než 50 bylo publikováno v zahraničních impaktovaných časopisech, je autorem 9 knižních publikací a zpracoval řadu oponentních expertních a recenzních posudků. Jeho práce jsou často citovány a nyní patří k nejvíce citovaným autorům na Univerzitě obrany. Tato prestiž se odráží i na mezinárodních sympoziích a konferencích, kde je často vybírán jako předseda odborné sekce či pozvaný řečník (např. Švýcarsko, USA, Švédsko aj.). Posledním oceněním je cena rektora Univerzity obrany za vědeckou práci v roce 2004. V současnosti také aktivně pracuje jako předseda Akademického senátu Univerzity obrany. Přes všechnu pracovní zátěž si plk. Kassa dovede najít čas nejen na rodinu – žije ve spokojeném manželství, má dceru a syna –, ale také na své zájmy. Od studentských let má zálibu v klasické hudbě, která ho neopustila dodnes, a často ho rovněž můžeme potkat mezi diváky na některém z představení Klicperova divadla, kam velmi rád zavítá. Milý Jirko, přejeme Ti do dalších let mnoho zdraví, štěstí i dalších úspěchů, abys neztratil svůj životní elán a optimismus a aby se katedra toxikologie pod Tvým vedením dále rozvíjela. Ad multos annos. Doc. MUDr. Jiří Bajgar, DrSc.

140



VZPOMÍNÁME Zemřel profesor MUDr. Bohumil Ticháček, DrSc. (1924–2006) Profesor Ticháček patřil mezi přední představitele naší poválečné epidemiologie a mikrobiologie. Tento významný vědec, pedagog a organizátor veřejného zdravotnictví se podstatnou měrou zasloužil o rozvoj moderní epidemiologické metodologie a její uvádění do výzkumné praxe v oblasti kontroly šíření některých nákaz, dezinfekce, deratizace, patogenity a virulence bakterií nebo při studiu příčin vzrůstajícího podílu původců s nízkou patogenitou na závažných nákazách lidí. Oblast zájmu a vědecké činnosti prof. Ticháčka však byla daleko širší. Imponující byly jeho předpoklady pro vědeckou práci: hluboké odborné a teoretické základy, jeho invence postižení hlavních trendů vývoje v preventivní medicíně, znalost světových jazyků, výborná schopnost neformální komunikace, pracovitost a cílevědomost. Studium medicíny absolvoval na Lékařské fakultě v Plzni, kam nastoupil v roce 1945 po návratu z totálního nasazení v Německu. Po promoci v roce 1950 nastoupil na katedru zdravotnické prevence, později na katedru epidemiologie Vojenské lékařské akademie v Hradci Králové. V roce 1958 odchází do Vojenského ústavu hygieny, epidemiologie a mikrobiologie v Praze, kde pracoval až do svého odchodu z armády v roce 1981. Ani po odchodu z armády nepřerušil svoje styky s katedrou epidemiologie, pracovní kontakty přetrvaly až do konce jeho života. Vědeckou hodnost kandidáta věd získal v roce 1959, v roce 1965 byl po habilitačním řízení jmenován docentem pro obor epidemiologie. Vědecká hodnost doktora věd mu byla udělena v roce 1975 po obhájení disertační práce na téma kyselina peroctová. Po revoluci v roce 1989 byl jmenován profesorem epidemiologie. Prof. Ticháček byl publikačně velmi pilný se širokým záběrem. Celá řada publikací a monografií vyvrcholila v díle „Základy epidemiologie“. Dílo bylo oceněno v roce 1997 cenou Josefa Hlávky. Velmi významný byl pro potřeby terénu zejména vynikající soubor prací o využití kyseliny peroctové, které podstatnou měrou přispěly k prevenci nozokomiálního přenosu virové hepatitidy typu B. V rozsáhlé pedagogické činnosti se věnoval v rámci svého pracoviště, při působení v ILF a na 3. lékařské fakultě UK v Praze vybraným kapitolám epidemiologické metodologie, dezinfekci, organizaci a řízení hygienické služby a koncepci ochrany obecně závazných předpisů. Po odchodu z armády nastoupil do Institutu hygieny a epidemiologie (IHE), kde se věnoval koordinaci výzkumu a organizaci spolupráce s terénními složkami hygienické služby. Od 1. 1. 1990 byl pověřen řízením IHE a v červnu 1992 jmenován jeho ředitelem. Tuto funkci zastával až do roku 1994. Jako člen vědecké rady MZ ČR se podílel i na vytvoření programu rozvoje Státního zdravotního ústavu v rámci připravované restrukturalizace preventivního lékařství a hygienické služby. Jeho vědecké a profesní a hlavně lidské vlastnosti ho předurčovaly pro úspěšný výkon ve významných funkcích. Příslovečná byla jeho odborná profesní kompetence a komunikační schopnosti uplatňování etických zásad, úcta k lidským právům a svobodnému myšlení. Kromě činnosti vědecké a pedagogické působil prof. Ticháček jako předseda Společnosti pro epidemiologii a mikrobiologii České lékařské společnosti J. E. Purkyně, byl odborným poradcem několika lékařských nakladatelství, vedoucím redaktorem časopisu Čs. epidemiologie, mikrobiologie a imunologie a předsedou redakční rady mezinárodního časopisu Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology a Immunology, který se po roce 1989 díky jeho úsílí úspěšně transformuje v nový mezinárodní časopis Central European Journal of Public Health. Toto nové periodikum vydávané Státním zdravotním ústavem v Praze má odrážet měnící se úlohu veřejného zdravotnictví ve světě a ve střední Evropě v důsledku politických a hospodářských změn po roce 1989. Činnost prof. Ticháčka na poli preventivního lékařství byla v roce 1986 oceněna udělením medaile J. E. Purkyně – nejvyššího zdravotnického vyznamenání. Při rozhovorech s prof. Ticháčkem člověk pocítil hloubku jeho úvah, široký rozhled, obdivuhodnou schopnost vžít se do pocitu druhých s vysokou dávkou tolerance a pochopení. Odchodem prof. MUDr. Bohumila Ticháčka, DrSc., ztrácí epidemiologie a preventivní medicína v České republice významného vedoucího pracovníka. Všichni, kteří ho poznali ztrácejí nejen odborníka, ale i dobrého učitele, přítele a cenného člověka. Ti, kteří měli to štěstí s ním spolupracovat, oceňují jeho osobnostní a lidské kvality, které je významně ovlivnily a formovaly jejich odborný růst. Za spolupracovníky a jeho žáky Miroslav Špliňo Roman Prymula Jiří Beran

VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

Recommend Documents