VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXIII

SRPEN 2004

ČÍSLO 4

HROMADNÝ VÝSKYT PŘÍUŠNIC VE VOJENSKÝCH KOLEKTIVECH AČR 1

František MACHULA, 2František BEŇA, 3Jiří ŠVAMBERG 1 Ústřední vojenský zdravotní ústav, Plzeň 2 Ústřední vojenský zdravotní ústav, Brno 3 Posádkové zdravotnické zařízení, Jince

Souhrn

Začátkem roku 2003 byl po více než 20 letech zaznamenán hromadný výskyt epidemické parotitidy ve vojenském kolektivu AČR. Vzhledem k epidemiologické situaci, kdy v České republice v důsledku zavedení vakcinace v roce 1987 dochází k přesunu vrcholu nemocnosti do věkové skupiny nad 15 let, lze v následujících letech očekávat častější výskyt tohoto onemocnění, a to jak u vojáků základní služby, tak i u mladých vojenských profesionálů. Protože epidemická parotitida může v dospělosti probíhat podstatně závažněji než v dětském věku, chceme v následujícím sdělení připomenout základní charakteristiky tohoto onemocnění. Klíčová slova: Epidemická parotitida; Epidemiologická situace; Výskyt v AČR.

Mass Incidence of Mumps in Military Population of the Czech Army Summary

At the beginning of 2003 a mass incidence of epidemic parotitis was recorded in military population of the Czech Army after more than 20 years. Due to an epidemiological situation when the vaccination was introduced in the Czech Republic in 1987 there was a transfer of morbidity peak to the age group of above 15 years of age. Due to this we can expect more frequent incidence of this disease in both compulsory military service soldiers and young military professionals in the coming years. Considering that epidemic parotitis can have more severe symptoms in adulthood than in childhood, the authors of this article remind us of the basic characteristics of this disease. Key words: Epidemic parotitis; Epidemiological situation; Incidence in the Czech Army.

Výskyt v letech 1975−2002 Poslední případy hromadného výskytu nemocnění parotitidou byly hlášeny v druhé polovině sedmdesátých let. V letech 1976−1980 se vyskytla čtyři epidemická ohniska s počtem postižených 5−9 na jedno ohnisko, attack rate činil 1,6−4,0 % exponovaných a podíl nemocných s komplikacemi před-

stavoval 11−80 %. Z celkem 26 postižených bylo základní onemocnění komplikováno v 8 případech (30,8 %) orchitidou a ve 3 případech (11,5 %) pankreatitidou. Přehled uvedených ohnisek je uveden v tabulce 1. V osmdesátých letech bylo ročně v armádě hlášeno kolem 30 případů epidemické parotitidy, incidence se v jednotlivých letech pohybovala od 9,5

VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

122

do 19,5/100 000, kontaktní onemocnění se však nevyskytovala. Tuto situaci lze vysvětlit poměrně velkým počtem zdrojů onemocnění v populaci − ročně onemocnělo v ČR 40 000−100 000 dětí, na druhé straně však vysokým podílem séropozitivních a tedy nevnímavých k tomuto onemocnění ve věku kolem 20 let. Tabulka 1 Přehled epidemických ohnisek v letech 1976−1980 Rok

Posádka

Počet

1976

Lipník n. B.

5

4krát orchitida

Komplikace

1978

Vyškov

7

1krát orchitida 1krát pankreatitida

1980

Čáslav

9

1krát orchitida

1980

Cheb

5

2krát orchitida 2krát pankreatitida

V devadesátých letech došlo k významné redukci onemocnění parotitidou u příslušníků armády. Ročně byly zaznamenány 0−4 případy příušnic, incidence se pohybovala od 0 do 4,7/100 000. Tato změna byla vyvolána očkováním dětí a tím zredukováním počtu zdrojů v civilní populaci − ročně onemocnělo 120−6000 dětí s přetrvávající vysokou promořeností 20letých. Obdobná situace byla i v letech 2001 a 2002. Přehled výskytu onemocnění v armádě v letech 1993−2002 ukazuje tabulka 2. Tabulka 2 Výskyt onemocnění parotitidou v AČR v letech 1993−2002 Rok

1993

1994

1995

1996

1997

Počet

0

4

1

3

2

Incidence

0

4,7

1,3

3,9

3,0

Rok

1998

1999

2000

2001

2002

Počet

1

1

1

0

5

1,5

1,5

1,5

0

8,2

Incidence

ROČNÍK LXXIII, 2004, č. 4

V posádce Jince onemocnělo 15 vojáků základní služby (především ročníky narození 1983, 1982 a 1984, ale i 1976 a 1975). Po primárním onemocnění se další případy vyskytly ve třech kontaktních vlnách. Attack rate činil 10,3 %. V polovině případů začínalo onemocnění horečkou v rozmezí 38,5 °C až 39 °C (trvající 3−4 dny) a jednostranným těstovitým zduřením příušní žlázy. V ostatních případech byly pozorovány na počátku onemocnění pouze jednodenní až dvoudenní subfebrilie. V některých případech došlo ke zduření i druhostranné příušní žlázy. Ve dvou případech (13,3 %) byly zaznamenány komplikace v podobě orchitidy a epididymitidy. V posádce Moravská Třebová onemocnělo v téže době 12 studentů střední vojenské školy. Attack rate činil 6,3 %. Postiženi byli studenti především ročníků narození 1984, 1983 a 1985, ale také 1986 a 1987. Onemocnění začínalo zpravidla zvýšenou teplotou kolem 38 °C trvající dva dny a zduřením příušní žlázy. V pěti případech (41,7 %) byly hlášeny komplikace v podobě lehké aseptické meningitidy (1krát), orchitidy (2krát) a pankreatitidy (2krát). Většina případů byla sérologicky potvrzena. V prvním čtvrtletí 2003 onemocněli ještě 3 profesionálové v posádce Liberec (ročníky narození 1982 a 1973). Zde nebyla jednoznačně prokázána epidemiologická souvislost mezi jednotlivými případy onemocnění. Komplikace nebyly hlášeny. Diskuse Parotitis epidemica je akutní virové onemocnění charakterizované horečkou a bolestivým zduřením jedné nebo více slinných žláz, které postihuje především děti předškolního a školního věku. Původcem onemocnění je virus patřící do skupiny paramyxovirů. V dětském věku probíhá onemocnění zpravidla mírně, často inaparentně, někdy se zánětlivým postižením CNS nebo slinivky břišní. U adolescentů a dospělých mužů se mohou příušnice zkomplikovat vznikem orchitidy nebo epididymitidy, u žen se vzácně může vyskytnout ooforitida či mastitida (2).

Současná situace V prvním čtvrtletí 2003 bylo v armádě zaznamenáno 30 případů onemocnění epidemickou parotitidou, což je téměř dvakrát více než kumulativní počet onemocnění za posledních 10 let.

Výskyt onemocnění u dětí lze zredukovat očkováním. K vakcinaci se používá živá očkovací látka (v kombinaci s očkovací látkou proti spalničkám a zarděnkám), která se aplikuje v 15. měsíci života. Druhé očkování se provádí 6−10 měsíců po primo-



vakcinaci. V České republice v letech 1985 až 1986 probíhaly pilotní studie v některých vybraných kolektivech dětí, plošné povinné očkování bylo zahájeno v roce 1987. Znamená to, že jsou očkovány téměř všechny děti a mladiství ročníku narození 1986 a mladší. Po zavedení pravidelného očkování začal výskyt onemocnění významně klesat a přesouvat se do vyšších věkových skupin. Současný zvýšený výskyt příušnic ve vojenských kolektivech je nepřímo ovlivněn začátkem vakcinace dětí v České republice. Osoby narozené v roce 1985 a o pár let starší již neměly možnost pravidelně se setkávat s virem parotitidy v dětství, a proto část z nich je stále k tomuto onemocnění vnímavá. Sérologické přehledy z roku 1996 udávaly prevalenci negativního titru protilátek pro epidemickou parotitidu pro tuto věkovou skupinu 20−25 % (4). Z výše uvedeného vyplývá, že v současné době je sice relativně malý počet zdrojů původce epidemické parotitidy, ale ve vojenských kolektivech je poměrně vysoký podíl vnímavých osob. Navíc očkovací látka proti parotitidě vyvolá tvorbu protilátek při vakcinaci 2 dávkami asi u 90 % dětí (1) a není tak účinná jako vakcína proti spalničkám či zarděnkám. Např. v roce 2002 bylo v České republice hlášeno celkem 106 případů onemocnění očkovaných dětí, což je asi 8krát více než u zarděnek. Znamená to, že v následujících několika letech můžeme očekávat další menší lokální epidemie parotitidy, a to jak u vojáků základní služby, tak u mladých profesionálů, zvláště v případě jejich hromadného ubytování. Ojediněle mohou onemocnět v epidemickém ohnisku i očkované osoby. Vzhledem k této situaci chceme připomenout základní epidemiologické charakteristiky epidemické parotitidy. Onemocnění se šíří vzdušnou cestou, hlavně kapénkovou infekcí a přímým kontaktem se slinami infikované osoby, je však méně infekční než spalničky či plané neštovice. Vzhledem k poměrně značnému procentu inaparentních případů nebývají příušnice tak často diagnostikovány jako jiné dětské exantematické nákazy. Pro diagnostiku je rozhodující klinický obraz opřený o epidemiologickou anamnézu. Sérologické ověření diagnózy lze provést vyšetřením párových sér nemocného ode-

123

braných v intervalu 2−4 týdnů. Inkubační doba parotitidy je v rozmezí 12−25 dnů, průměrně 18 dnů. Virus příušnic byl izolován ze slin již 6−7 dní před objevením se klinických projevů, ale období nejvyšší nakažlivosti je asi 48 hodin před začátkem klinických příznaků příušnic. Virus byl také izolován ze slin až 9 dní po propuknutí klinických projevů, což je tedy minimální doba, po kterou by nemocný měl být izolován. Neimunní osoby, které přišly do styku s nákazou, by měly být považovány za infekční od 12. do 25. dne po expozici příušnicím. Podání imunoglobulinu, případně vakcinace kontaktů jsou neúčinné (3). Pro dezinfekci jsou vhodné chlórové přípravky. Závěr Na onemocnění epidemickou parotitidou především v zimních měsících by se na posádkových ošetřovnách mělo myslet. V případě výskytu nemocnění je možná hospitalizace na izolátoru ošetřovny se zavedením symptomatické terapie a dietního stravování. U vojenských profesionálů je možné v případě nekomplikovaného průběhu domácí léčení. Po objevení se komplikací je třeba zabezpečit léčení na infekčním oddělení. V místě pobytu onemocnělého je třeba provést dezinfekci, u kontaktů po 18 dnech depistážní prohlídky. Onemocnění podléhá hlášení VHPS. Literatura 1. 2. 3. 4.

GREENWOOD, D., aj. Lékařská mikrobiologie. Praha, Grada Publishing, 1999. HAVLÍK, J., aj. Infekční nemoci. Praha, Galén, 2002. SODJA, I. Sérologický přehled příušnic. Zprávy CEM (SZÚ Praha), 1998, č. 7 (příloha 1), s. 20−22. Manuál prevence v lékařské praxi − IV. základy prevence infekčních onemocnění. Praha, SZÚ, 1996.

Korespondence: Pplk. MUDr. František Machula Ústřední vojenský zdravotní ústav 304 50 Plzeň

Do redakce došlo 11. 4. 2003


124


BIOMARKERY AKUTNÍCH KORONÁRNÍCH SYNDROMŮ A SRDEČNÍ NEDOSTATEČNOSTI 1, 2

Miloš TICHÝ, 2Bedřich FRIEDECKÝ, 2Vladimír PALIČKA, 1Jan HORÁČEK, 1Ladislav JEBAVÝ, 3Radek PUDIL 1 Katedra válečného vnitřního lékařství Vojenské lékařské akademie J. E. Purkyně, Hradec Králové 2 Ústav klinické biochemie a diagnostiky Fakultní nemocnice, Hradec Králové 3 I. interní klinika Fakultní nemocnice, Hradec Králové

Souhrn Biomarkery srdečního poškození jsou v posledních letech velmi dynamicky se rozvíjející částí klinické biochemie. Zavádění nových biomarkerů srdečního poškození je velmi rychlé, většinou bez širších klinických a analytických zkušeností. Během krátké doby několika málo let to jsou nové metody na stanovení myoglobinu, stanovení troponinů, CKMBmass koncentrace, hsCRP, BNP, NT-proBNP, IMA a další. Tato vyšetření mění zásadně náš pohled na diagnostiku, určení prognózy a monitorování terapie u akutních koronárních syndromů. Přitom některé markery kardiálního poškození, jako např. cTnI, nemají při stanovení soupravami od různých firem tato vyšetření harmonizována (standardizována). Proto se biochemické a kardiologické společnosti snaží standardizovat vyšetření biomarkerů kardiálního poškození a dát návody k jejich optimálnímu klinickému využití. Ve svém sdělení stručně referujeme o doporučeních odborných společností, která byla vydána od r. 1999. Širší informaci podáváme o návrhu doporučení, který vydala Národní akademie klinické biochemie v USA o stanovení a klinickém využití biomarkerů u akutních srdečních syndromů a srdečního selhávání v roce 2004. Klíčová slova: Biomarkery srdečního poškození; Akutní koronární syndrom; Srdeční selhávání; Troponiny; Standardizace.

Acute Coronary Syndrome and Heart Insufficiency Biomarkers Summary In the recent years myocardial damage biomarkers have been the most rapidly developing part of clinical biochemistry. Implementation of new myocardial markers has been very fast, mostly without profound clinical and analytical experience. During a short period of time, new methods concerning determination of myoglobin, troponins, CKMB mass concentration, hs CRP, BNP, NT-proBNP and IMA and other methods have been introduced. These testing methods essentially change our view of diagnostics, prognosis and optimal therapy of acute coronary syndromes. The determination of some myocardial damage biomarkers as, for example, cTn1 is not synchronized in assays used by different companies. Thus, biochemical and cardiological societies make an effort to standardize the determination of myocardial damage biomarkers and to give instructions for their optimal clinical application. Our report presents recommendations of medical societies which have been published since 1999. We give detailed information on suggested guidelines, issued by the US National Academy of Clinical Biochemistry in 2004, and also on determination and clinical application of acute coronary syndrome and heart failure biomarkers. Key words: Myocardial damage biomarkers; Acute coronary syndrome; Heart failure; Troponins; Standardization.

V průběhu padesátých let byla snaha kardiologů získat spolehlivou a rychlou laboratorní metodou informaci o nekróze myokardu. Během celé druhé poloviny minulého století pak docházelo ke zvyšování kardiospecificity biochemických markerů poškození myokardu. Především to bylo sériové stanovení aktivity kreatinkinázy (CK) a izoenzymu CKMB, které bylo po řadu roků zlatým standardem pro diagnostiku akutního infarktu myokardu

(AIM). V posledních deseti letech probíhá rozšiřování spektra biochemických markerů kardiálního poškození velmi dynamicky a kontinuálně. Došlo k inovaci metody na stanovení myoglobinu, k zavedení srdečních troponinů (cTnI a cTnT), stanovení koncentrace CKMBmass, ke zvýšení citlivosti stanovení CRP (hsCRP) a k zavedení BNP a NT-proBNP do klinické praxe (7). Snaha klinických biochemiků a kardiologů je postihnout pomocí bio-



markerů všechny etapy a stupně poškození myokardu u akutních koronárních syndromů (AKS). AKS zahrnuje komplex klinických symptomů vyvíjejících se při akutní ischémii myokardu. Nemocní s AKS mohou být rozděleni do dvou velkých skupin na základě dvanáctisvodového EKG (6, 9): na AKS s novou elevací úseku ST na EKG „ST-elevation myocardial infarction“ (STEMI) a na AKS bez elevace úseku ST „non-ST elevation ACS“ (NSTEMI). Dodnes bylo popsáno 5 hlavních příčin vzniku AKS: 1. ruptura aterosklerotického plátu s následnou akutní trombózou, 2. progresivní mechanická obstrukce, 3. zánětlivý proces, 4. sekundární nestabilní angina pectoris (způsobená např. anémií nebo hyperthyroidismem), 5. dynamická obstrukce (koronární vazokonstrikce). Jen vzácně se kterákoli z těchto příčin vyskytuje izolovaně. Prudký nástup nové generace kardiálních biomarkerů s sebou přinesl řadu metodických a interpretačních otázek. Proto pokračuje úsilí jak společností biochemických, tak i kardiologických vypracovat mezinárodně platné směrnice pro stanovení a klinické využití těchto „nových“ kardiálních markerů. V roce 1999 byla publikována doporučení pro diagnostiku AKS a standardizaci podmínek pro stanovení kardiomarkerů (1, 2). Jde o doporučení Národní akademie klinické biochemie USA (NACB) a doporučení Mezinárodní federace klinické biochemie a laboratorní medicíny (IFCC). V roce 2000 pak bylo zveřejněno společné doporučení evropských (European Society of Cardiology, ESC) a amerických (American College of Cardiology, ACC) kardiologů formou konsenzuálního dokumentu o redefinici AIM (8, 17). Oba dokumenty se shodují v nutnosti používat v diagnostice srdečního poškození biochemické ukazatele, především troponin I (cTnI) nebo troponin T (cTnT), přičemž oba troponiny jsou považovány za ekvivalentní a jejich výběr je zcela ponechán na uživateli. Dokumenty doporučují použití dvou biochemických markerů pro rutinní diagnostiku AIM, a to markeru časného (myoglobin) do 6 hodin po počátku symtomů a markeru definitivního za 6−9 hodin a dále za 12−24 hodin, který je citlivý a kar-

125

diospecifický (troponiny) a zůstává pozitivní po řadu dní. NACB a IFCC zavádějí dva rozhodovací limity při použití troponinů. První, nižší pro průkaz menšího poškození myokardu (minor myocardial damage), pro cTnT to byla hodnota 0,03 ng/ml, a druhá hodnota, vyšší je limit pro diagnózu AMI, pro cTnT je to 0,1 ng/ml. Dokument kardiologů (ESC/ACC) zná pouze jeden rozhodovací limit pro diagnózu akutního koronárního syndromu (AKS). Obě doporučení se shodují na hodnotě přesnosti měření CV% = 10 (CV − koeficient variace). V extrémně nízkých hodnotách prvního rozhodovacího limitu je velmi obtížné dosáhnout takovéto přesnosti. Pro cTnT uvádí výrobce (Roche) jako první rozhodovací limit hodnotu 0,04 ng/ml, pak požadovaná hodnota SD = ±0,004 ng/ml. Současné měřicí systémy mají však schopnost dosáhnout meze detekce asi 5krát nižší, než je hodnota rozhodovacího limitu, tj. asi 0,008 ng/ml, což je dvojnásobek požadované hodnoty. Dále pak při hodnotě přesnosti CV% = 10 je nejistota měření definovaná pro 95% interval spolehlivosti 20%, což znamená, že uvažované cut off 0,04 ng/ml je spíše interval 0,032 až 0,048 ng/ml, který je vlastně šedou zónou. Až pacienti s hodnotou 0,05 ng/ml a vyšší mohou být s dostatečnou pravděpodobností zařazeni mezi pozitivní AKS (5). Obě doporučení vyžadují časový interval mezi požadavkem lékaře a dodáním výsledku laboratoří do 60 min (TAT − turn around time). Kde tohoto času nelze dosáhnout, doporučuje se zřídit laboratorní detašované pracoviště přímo na klinickém oddělení (POCT − point of care testing). Stanovení kardiomarkerů musí být dostupné 24 hodin denně. Co se týká analytických vlastností metody měření, je stanovení cTnT bezproblémové, protože má monopolního výrobce a dodavatele (Roche). Soupravy na stanovení cTnI vyrábí nejméně 13 různých firem a metody nejsou mezi sebou harmonizovány. Z toho vyplývá nesrovnatelnost výsledků cTnI získaných soupravami od různých výrobců. Velkou výzvou je příprava obecně používaného mezinárodního referenčního materiálu jako cesty k dosažení porovnatelnosti výsledků. V roce 2001 vydala IFCC doporučení pro specifikaci kvality souprav na stanovení srdečních troponinů (18). Obecné principy těchto kritérií mohou být aplikovány i na soupravy pro stanovení CKMBmass a myoglobinu. Tato uniformní kritéria se týkají jak preanalytické, tak i analytické fáze. Vyplývají z nich následující analytická doporučení:

126


1. Byla načrtnuta protilátková specificita co se týče lokalizace epitopů. Prioritu mají epitopy lokalizované na konstantní části cTnI molekuly. Specifické relativní odpovědi je zapotřebí popsat pro následující formy cTnI: volné cTnI, binární komplex I-C, ternární komplex T-I-C a pro oxidované, redukované a fosforylované formy těchto tří forem cTnI. Je třeba objasnit efekt různých antikoagulačních prostředků na vazbu cTnI. 2. Je zapotřebí popsat materiál používaný pro kalibraci souprav na stanovení troponinů, především cTnI. Standardizační podvýbor pro cTnI standardizaci AACC doporučuje užití některých primárních referenčních materiálů pro harmonizaci koncentrace cTnI napříč různými soupravami. Pro cTnT, protože je jen jeden výrobce (Roche), je standardizace mezi jednotlivými generacemi souprav konzistentně zajištěna. 3. Soupravy potřebují definované metody pro obdržení minimálních detekčních limitů a celkové nepřesnosti. Dále by měly být popsány preanalytické faktory včetně efektu doby uložení, teploty, vlivu skleněných nebo umělohmotných zkumavek, separačního gelu, různých antikoagulačních činidel a měření z plné krve. Je zapotřebí harmonizace metod stanovení troponinů v centrální laboratoři a v POCT. Rozsáhlé studie z poslední doby ukázaly, že splnit TAT 60 min není pro velké nemocnice pro stanovení kardiálních markerů reálné. Studie College of American Pathologists Q-probe Study (19), při které bylo provedeno 7020 stanovení srdečního troponinu a 4368 stanovení CKMB ve 159 nemocnicích, ukázala medián a 90% interval spolehlivosti TAT pro troponin a CKMB 74,5 min, 129 min; 82 min a 131 min. Méně než 25 % nemocnic dosáhlo TAT pod 60 min (11, 19). Řešením je zřizování POCT. Některé z tradičních kardiálních markerů již by neměly být k tomuto účelu používány. Patří k nim aspartátaminotransferáza (AST), laktátdehydrogenáza (LD) a izoenzymy LD. Protože CK a CKMB byly standardem po mnoho let, pokračuje řada laboratoří v jejich stanovení současně se stanovením srdečního troponinu. Simultánní stanovení starých srdečních markerů se srdečními troponiny pomáhá vyhodnotit efekt nových biomarkerů a dále je důležité pro retrospektivní studie ke stanovení incidence a trendů AIM před zavedením a po zavedení srdečních troponinů.


Stanovení referenčních rozmezí má své problémy. Zejména je to chybění standardizace jednotlivých souprav (není dostupný primární referenční materiál) a různé soupravy používají odlišné protilátky zaměřené proti různým epitopům (4). Největší studie pro referenční rozpětí používala plazmu (heparin) a ukázala 99 percentil referenčních limitů pro 8 souprav na stanovení srdečních troponinů (7krát cTnI, 1x cTnT) a 7 různých souprav na stanovení CKMB (12). Tyto studie zahrnovaly 696 zdravých osob (věkové rozpětí 18−84 let) rozdělených podle pohlaví a etnické skupiny. Diference mezi nejnižší a nejvyšší hodnotou cTnI měřená na 99 percentilu referenčního limitu byla 13násobná. K těmto diskrepancím naměřených koncentrací vede to, že chybí standardizace stanovení cTnI souprav. Pro srdeční troponin není zatím cut off pro referenční hodnoty. Panteghini (13) vyhodnotil nález u 13 komerčních souprav, které ukázaly, že ani jedna souprava nesplnila 10% CV při hodnotě 99 percentilu referenční populace, proto doporučuje používat dvoj až trojnásobek 10% CV koncentrace. CKMBmass zůstává nejvhodnějším markerem reinfarktu. Pro CKMB byly u všech souprav určeny pro muže vyšší hodnoty než pro ženy 1,2−2,6krát. U některých souprav byly naměřeny pro afroameričany 2,7krát vyšší hodnoty než pro jedince kavkazské rasy. Aktuálně publikovaná doporučení NACB Guidelines 2004 (9): 1. Srdeční troponin (I nebo T) je doporučený biomarker pro průkaz poškození myokardu, stratifikaci rizika AKS a pro diagnostiku AIM. Stanovení CKMBmass je akceptovaný biomarker pro laboratoře neschopné provádět stanovení troponinu. Monitorování AST nebo LD (celkové aktivity nebo izoenzymů) pro detekci poškození myokardu u AIM již nemá význam. 2. Referenční rozhodovací limit by měl být určen pro každý kardiomarker na bázi normálních, zdravých jedinců, bez známé historie srdečních onemocnění. Pro cTnI, cTnT, CKMBmass a myoglobin by měl být rozhodovací limit pro poškození myokardu 99 percentilu u zdravé populace. Pro CKMBmass by měl být používán rozdílný referenční limit podle pohlaví. 3. Jako optimální je doporučován jeden rozhodovací limit pro jednotlivé kardiomarkery cTnI, cTnT a CKMBmass. Nemocní AKS s cTnI, cTnT a CKMBmass s hodnotami vyššími než rozhodovací referenční limit mohou být označeny za osoby s po-



škozením myokardu a se zvýšeným rizikem a měli by být sledováni a léčeni pro redukci krátkodobého (do 30 dní) a dlouhodobého (více než 6 měsíců) rizika (smrti, AIM). 4. Zvýšené hodnoty cTnI, cTnT nebo CKMBmass nad rozhodovací limit svědčí pro AIM, jak definovaly ESC, ACC a AHA. 5. Jestliže žádný z těchto markerů − cTnI, cTnT nebo CKMBmass − není dostupný, pak je akceptovatelné monitorování aktivity CK a CKMB pro diagnostiku AIM nebo poškození myokardu. 6. Soupravy na stanovení kardiálních biomarkerů by měly mít maximální nepřesnosti (%CV) menší než 10% pro 99 percentil zdravé populace. Před uvedením do klinické praxe soupravy musí být charakterizovány vzhledem k potenciálním interferencím, včetně revmatoidních faktorů, lidským antimyším protilátkám, heterofilním protilátkám a dalším podobným bílkovinám. Měly by být dobře charakterizovány preanalytické a analytické podmínky stanovení biomarkerů. 7. Sérum, plazma nebo nesrážlivá plná krev jsou použitelné pro stanovení kardiomarkerů. Výběr analyzovaného typu vzorku závisí na použité soupravě. 8. K vyhodnocení klinické efektivity každého srdečního biomarkeru by měly být použity ROC (receiver operator characteristic) křivky, které představují grafické a numerické vyhodnocení vztahů mezi klinickou senzitivitou a specificitou. 9. Profesionální organizace laboratorní medicíny, kardiologie (AHA, ACC, ESC) a akutní medicíny (SAEM) ustaví komise pro standardizaci nových srdečních markerů a preanalytické charakteristiky pro soupravy na stanovení biomarkerů. 10. Laboratoře by měly zajišťovat stanovení srdečních biomarkerů 24 hodin denně s TAT do 60 min, optimálně do 30 min. TAT je definován jako čas od odběru krve k dodání výsledku klinikovi. 11. Instituce, které nejsou schopny zajistit TAT do 60 min, by měly uvažovat o zřízení POCT systému. 12. POCT pro stanovení srdečních markerů musí splňovat určité podmínky personální, má mít propojení informačních systémů s centrální laboratoří a klinickými odděleními a má mít kvalitní systém kontroly. British Cardiac Society Working Group navrhuje prahovou hodnotu pro potvrzení AIM pro cTnT 1,0 ng/ml nebo 0,5 ng/ml pro AccuTnI nebo ekvivalentní hodnotu cTnI pro jiné metody stanovení (15). S prodlužováním průměrné délky života a s ná-

127

stupem nových terapeutických postupů u AKS stoupá počet jedinců s různým stupněm srdečního selhávání. Proto je intenzivně hledán i biochemický marker tohoto onemocnění. Srdeční selhávání je provázeno aktivací řady systémů a mechanismů. Výsadní postavení mezi nimi má produkce natriuretických peptidů (NP) jako hlavního mechanismu fyziologicky antagonizujícího aktivaci systému renin−angiotenzin−aldosteron a zvýšenou aktivitu sympatického nervového systému (14, 16). NP byly postupně objevovány od poloviny 20. století. V roce 1984 byl popsán atriální natriuretický peptid (ANP), v roce 1988 byl z mozku prasete izolován tzv. mozkový natriuretický peptid (BNP) a v roce 1990 taktéž z mozku prasete byl izolován tzv. C-natriuretický peptid (CNP). NP jsou většinou syntetizovány ve formě neaktivních prohormonů, které se následně štěpí na vlastní, biologicky aktivní hormony a na tzv. terminální fragmenty, které jsou většinou biologicky inaktivní. Mezi hladinami aktivních peptidů a jejich NT-fragmenty existuje těsná korelace. Jednotlivé NP se liší dominantním místem své syntézy. V případě BNP je dominantním místem syntézy myokard komor, u ANP převažuje syntéza v myokardu síní a u CNP hypofýza, endotel cév a tkáně ledvin. Stanovení koncentrace BNP (NT-proBNP) je užitečným a spolehlivým parametrem v diagnostickém algoritmu srdečního selhávání, v diferenční diagnostice stavů dušnosti, v diagnostice objemové či tlakové zátěže myokardu, v odhadu prognózy a stratifikaci rizika u nemocných se srdečním selháváním u AKS, v monitorování efektu terapie apod. (20). Cenné je zjištění (6), že vztah mezi NT-proBNP a klírencí kreatininu představuje doplňující informaci. Klírens kreatininu je přínosnou součástí multifaktoriálního přístupu ke stratifikaci rizika u nemocných s AKS. Klírens kreatininu (a/nebo mikroalbuminurie) by mohla být ukazatelem celkového cévního poškození jako následek inzultů narušujících cévní endotel (hypertenze, dyslipidémie, hyperhomocysteinémie, diabetes). Z těchto uvedených důvodů se stanovení jak BNP, tak i NT-proBNP v posledních letech integrovalo do klinické praxe jako diagnostický a prognostický biomarker. Rostoucí počet a rozmanitost souprav na stanovení BNP a NT-proBNP vyvolává potřebu analytické a klinické validace všech komerčních souprav. V současnosti Americký federální úřad pro léky a potraviny (FDA) schválil pro všeobecné použití v klinických laboratořích soupravy na stanovení BNP od tří firem (Biosite, Bayer,

128


Abbott) a na stanovení NT-proBNP od jedné firmy (Roche). Dále Beckman-Coulter obdržel od FDA povolení používat soupravu na základě BNP Biosite (Access). A dále jsou to soupravy DADE-Behring a DPC využívající Roche reagencie. BNP a NT-proBNP jsou stanovovány řadou různých souprav, které používají protilátky namířené proti různým epitopům na molekulách antigenu. Známá je degradace BNP, která může mít efekt na protilátkové aktivity a na odpovídající rozdíly ve stabilitě BNP určovaném různými komerčními soupravami. Vhodný vzorek pro stanovení BNP je plazma nebo plná krev (Biosite Triage). Pro NT-proBNP je použitelné sérum, plazma (EDTA i heparin), ale souprava na stanovení z plné krve není v současnosti na trhu. Stručně shrneme základní doporučení NACB (2004) pro použití BNP a NT-proBNP. Oba korelují s NYHA stupni I−IV srdeční nedostatečnosti. Pro BNP i NT-proBNP by měly být stanoveny referenční limity podle dekád věku a podle pohlaví. Simultánní sledování obou těchto biomarkerů nemá oprávnění. Vyšetření NP by mělo být dostupné po 24 hodin s TAT do 60 min. Pro BNP i NT-proBNP by měly být výsledky uváděné v pg/ml, ne v pmol/ml. Řada klinických faktorů, jako jsou renální funkce, obezita a funkce štítné žlázy ovlivňují BNP i NT-proBNP koncentraci a je zapotřebí určit odpovídající referenční hodnoty pro tyto nemocné. U nemocných s AKS jsou také zjišťovány zvýšené koncentrace biomarkerů zánětu, jako jsou C-reaktivní protein (CRP), amyloid A protein a IL-6. Zvýšení koncentrace cirkulujících biomarkerů zánětu během AKS je manifestací intenzifikace ložiskových zánětlivých procesů, což přispívá k destabilizaci vulnerabilních plátů. Přesto precizní vysvětlení poměru mezi zánětlivými markery a rizikem AKS nebylo zatím přesvědčivě podáno. CRP je nejen markerem, ale může být zahrnut mezi potenciální mediátory aterotrombózy (3). CRP podporuje vychytávání LDL-cholesterolu monocyty, indikuje produkci tkáňového faktoru, aktivuje komplement uvnitř arteriálního plátu, stimuluje expresi adhezivních molekul a může aktivovat monocyty cestou monocyt-CRP-receptoru. Klinická závažnost stanovení zánětlivých markerů u AKS závisí především na přibývání počtu vulnerabilních plátů a na specifické odpovědi nemocného na zánětlivé podněty. V současnosti existuje více než 12 klinických studií, které demonstrují prognostický výz-


nam stanovení hs-CRP (high sensitivity CRP) u AKS. Specifické měření hs-CRP se jeví jako další faktor umožňující krátkodobou i dlouhodobou prognózu po AKS a jako další užitečná informace ke klinické historii a EKG. Pro vyhodnocení rizika u AKS byly použity u CRP různé rozhodovací limity od 3 do 15 mg/l. Mezi autory je shoda, že rozhodovací limit u AKS je vyšší (10−15 mg/l) než pro případné použití při primární prevenci. V posledních letech se intenzivně hledá marker myokardiální ischémie. Jedním z takovýchto ukazatelů, do kterého se vkládají velké naděje, je stanovení vazebné kapacity albuminu pro kobalt (albumin cobalt binding, ACB, ischémia modified albumin, IMA). Test je založen na skutečnosti, že N-terminální konec albuminu mění (snižuje) svou afinitu pro kobalt v průběhu ischémie myokardu. Detekovatelné změny ve vazbě kobaltu na albumin mohou být prokázány během několika minut po přechodné okluzi a reperfuzi koronární artérie během angioplastiky a vrací se k normálu během 6 hodin. Redukovaná vazebná schopnost albuminu pro kobalt byla popsána také u nemocných se spontánní koronární ischémií, s následujícím zvýšením srdečního troponinu. Přesný mechanismus produkce IMA během koronární ischémie není znám, ale lokalizace modifikace v sekvenci lidského albuminu může být v úseku N-Asp-Ala-His-Lys a je uvažováno o relaci k produkci volných radikálů během ischémie a/nebo reperfuzi, redukci tenze kyslíku, acidóze a ke změnám v buňkách, jako je rozvrat funkce sodíkové a vápníkové pumpy. Klinická specifičnost markeru IMA (21) jako i dalších potenciálních markerů ischémie, jako jsou volné mastné kyseliny a celkový cholin v krvi, jsou předmětem výzkumu. Z ostatních biomarkerů, které jsou potenciálními ukazately pro stratifikaci rizika AKS, to jsou rozpustný CD40 ligand (marker aktivace trombocytů a potenciální přímý účastník destabilizace aterosklerotického plátu), metaloproteinázy (enzymy narušující integritu povrchového krytu aterosklerotického plátu) a myeloperoxidázy (uvolňovány leukocyty během aktivace v koronárním řečišti). Pokroky v našem porozumění patogenezi a souvislostí u AKS stimulovaly vývoj nových biomarkerů a zvýšily jejich roli v klasifikaci AKS a individualizaci léčebných postupů. V poslední době přibývá multimarkerových studií. Především se kombinuje současné stanovení troponinu, hs-CRP a NT-proBNP. Tyto tři biomarkery odrážejí rozdílné patofyziologické mechanismy srdeční ischémie: zvý-



šený troponin indikuje srdeční nekrózu, CRP je marker zánětu a zvýšený BNP je odpovědí na přetížení levé komory. Můžeme předpokládat, že stanovením všech tří biomarkerů obdržíme komplexnější informaci umožňující efektivně stratifikovat riziko u nemocných s AKS (10). Význam stanovení srdečních biomarkerů u nemocných s AKS není omezen jen na diagnostiku srdeční nekrózy. Tyto markery poskytují jednoduchý, neinvazivní způsob pro zhodnocení AKS. Se zaváděním stále nových markerů a s lepším poznáním patogeneze AKS může především multimarkerový přístup zlepšit naše diagnostické a terapeutické výsledky u nemocných s AKS.

11.

12.

13.

14. Literatura PANTEGHINI, M. − APPLE, FS. − CHRISTENSON, RH., et al. Proposals from IFCC Comittee on Standardization of Markers of Cardiac Damage (C-SMCD): Recommendations on use of biochemical markers of cardiac damage in acute coronary syndromes. Scan. J. Clin. Lab., Invest., 1999, vol. 59 (Suppl. 230), p. 103−112. 2. WU, AHB. − APPLE, FS. − GIBLER, WB., et al. National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: Recommendations for the Use of Cardiac Markers in Coronary Artery Diseases. Clin. Chem., 1999, vol. 45, no. 7, p. 1104−1121. 3. LEDUE, TB. − RIFAI, N. Preanalytic and Analytic Sources of Variations in C-reactive Protein Measurement: Implications for Cardiovascular Disease Risk Assessment. Clin. Chem., 2003, vol. 49, no. 8, p. 1258−1271. 4. PANTEGHINI, M. Current concepts in standardization of cardiac marker immunoassays. Clin. Chem. Lab. Med., 2004, vol. 42, no. 1, p. 3−8. 5. FRIEDECKÝ, B. Troponiny − hlavní biochemické ukazatele poškození myokardu. Konfrontace mezinárodních doporučení s reálnými možnostmi klinických laboratoří. Cor Vasa, 2002, roč. 44, č. 10, s. 422−425. 6. MORROW, DA. − BRAUNWALD, E. Budoucnost biomarkerů akutních koronárních syndromů. Na cestě k multimarkerové strategii. Circulation-CZ, 2003, roč. 2, č. 4, s. 117−119. 7. TICHÝ, M. − GREGOR, J. Přehled biochemických markerů poškození myokardu. Klinická biochemie a metabolismus, 2002, roč. 10 (BCB 31), č. 3, s. 176−179. 8. VOJÁČEK, J. − HRABOŠ, V. − MATES, M. Co přinesou pro běžnou praxi nová diagnostická kritéria akutního infarktu myokardu. Cor Vasa, 2001, roč. 43, č. 6, s. 278−279. 9. NACB Laboratory Medicine Practice Guidelines: Biomarkers of Acute Coronary Syndrome and Heart Failure (Draft Guidelines). April 8, 2004, www.aacc.org. 10. SABATINE, MS. − MORROW, DA. − LEMOS, JA., et al. Multimarker approach to risk stratification in Non-ST

1.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

129

elevation acute coronary syndromes: Simultaneous assessment of troponin I, C-reactive protein, and B-type natriuretic peptide. Circulation, 2002, vol. 105, no. 15, p. 1760−1763. NOVIS, DA. − JONES, BA. − DALE, JC., et al. Biochemical markers of myocardial injury test turnaround time: a College of American Pathologists Q-probe study. Arch. Path. Lab. Med., 2004, vol. 128, p. 158−164. APPLE, FS., et al. Plasma 99th percentile reference limits for cardiac troponin and creatine kinase MB mass for use with European Society of Cardiology/American College of Cardiology consensus recommendations. Clin. Chem., 2003, vol. 49, p. 1331−1336. PANTEGHINI, M. − PAGANI, F. − YEO, KT., et al. Evaluation of the impecision at low range concentrations of the assays for cardiac troponin determination. Clin. Chem., 2004, vol. 48, p. 1331−1336. PUDIL, R., TICHÝ, M., GREGOR, J., aj. Možnosti využití stanovení hladiny NT-proBNP v diagnostice onemocnění kardiovaskulárního systému. Labor Aktuell, 2004, roč. 8, č. 1, s. 4−7. FOX, KAA. − BIRKHEAD, J. − WILCOX, R., et al. British Cardiac Society Working Group on the definiton of myocardial infarction. Ann. Clin. Biochem., 2004, vol. 41, p. 263−271. WIVIOTT, SD. − deLEMOS, JA. − Morrow, DA. Pathophysiology, prognostic significance and clinical utility of B-type natriuretic peptide in acute coronary syndrome. Clin. Chim. Acta, 2004, vol. 346, no. 2, p. 119−128. COLLINSON, P. The British Cardiac Society on the redefination of myocardial infarction: a basis for discussion. Ann. Clin. Biochem., 2004, vol. 41, p. 258−259. PANTEGHINI, M. − GERHARDT, W. − APPLE, FS., et al. Quality Specifications for Cardiac Troponin Assays. Clin. Chem. Lab. Med., 2001, vol. 39, no. 2, p. 174−178. NOVIS, DA., et al. Biochemical markers of myocardial injury test turnaround time. Arch. Pathol. Lab. Med., 2004, vol. 128, no. 2, p. 158−164. ORAL, I. Natriuretické peptidy − současný stav klinického využití jejich stanovení. Vnitř. Lék., 2003, roč. 49, č. 7, s. 521−523. ROY, D., et al. Ischemia − Modified Albumin Concentrations in Patients with Peripheral Vascular Disease and Exercise − Induced Skeletal Muscle Ischemia. Clin. Chem., 2004, vol. 50, no. 9, p. 1656−1660.

Korespondence: Doc. RNDr. Miloš Tichý, CSc. Katedra válečného vnitřního lékařství Vojenská lékařská akademie J. E. Purkyně Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]


130



PATOGENÉZA PRIMÁRNEJ HYPERTENZIE Marián SNINČÁK, Štefan KUJANÍK Oddelenie vnútorných ochorení s JIS a EJ, LVN Košice, Slovenská republika Ústav fyziológie LF UPJŠ v Košiciach, Slovenská republika

Súhrn Primárna hypertenzia je najčastejším chronickým ochorením v priemyslových krajinách. Patogenéza esenciálnej hypertenzie zostáva predbežne ešte nejasná. Pravdepodobne je to však multifaktoriálne ochorenie, dané rôznymi vplyvmi prostredia v interakcii s ešte nedeterminovanou genetickou predispozíciou. Určitá diagnóza je možná len po vylúčení sekundárnej príčiny. Prítomnosť len malého percenta sekundárnych foriem hypertenzie v celkovej populácii chorých s hypertenziou nás oprávňuje hľadať organickú, hmatateľnú príčinu; podozrenie má korešpondovať so striktnou adherenciou k štandardným diagnostickým procedúram a liečebné dôsledky môžu vyplývať z očakávanej diagnózy. Kľúčové slová: Primárna hypertenzia; Hemodynamika; Patogenéza.

Primary Hypertension Pathogenesis Summary Primary hypertension is the most common chronic disease in industrialized countries. Primary hypertension pathogenesis still remains unclear. However, it is probably a “multifactorial“ disease, influenced by various environmetal factors in interaction with a so far undetermined genetic predisposition. A particular diagnosis can only be made through the exclusion of a secondary cause. A small percentage of secondary forms of hypertension in the total population of patients with hypertension justifies us to search for an organically tangible cause of this disease. Any suspicion should correspond with the observance of a standard diagnostic procedure and the appropriate therapy should follow from the expected diagnosis. Key words: Primary hypertension; Haemodynamics; Pathogenesis.

Prevalencia primárnej hypertenzie Prevalencia artériovej hypertenzie bola odhadovaná približne na 10−15 % populácie industrializovaných západných krajín. Pretože však odhad bol vykonaný na základe vtedajšej definície hypertenzie (≥ 160/95 mm Hg), je treba predpokladať podstatne vyššiu prevalenciu hypertenzie, ak bude zahrnutá hraničná hypertenzia (140−149/90−94 mm Hg) a izolovaná systolická hypertenzia (≥ 140/< 90 mm Hg), ako je v súčasnosti daná poslednými smernicami (JNC VI, 1997 a WHO/ISH, 1999). Podľa kumulatívnych 24-ročných údajov z Framinghamskej štúdie incidencia izolovanej systolickej hypertenzie (ďalej ISH) je vysoká u mužov (533/1000) i u žien (418/1000) vo veku nad 65 rokov. ISH bola najčastejším typom diagnostikovanej hypertenzie (57,4 % u mužov, 65,1 % u žien) vo veku nad 65 rokov (1). Najčastejšou príčinou trvale zvýšeného tlaku krvi

je primárna hypertenzia. Jej zastúpenie v hypertenznej populácii bolo donedávna odhadované na 95 %. Pretože však hranične zvýšené hodnoty krvného tlaku sú takmer výhradne tvorené primárnou hypertenziou, v súčasnosti môže byť podiel primárnej hypertenzie až 99 % (2). Cieľom diferenciálne diagnostických postupov po potvrdení prítomnosti artériovej hypertenzie je vylúčenie alebo potvrdenie existencie sekundárnej hypertenzie. Patogenéza esenciálnej (primárnej) hypertenzie predbežne nie je známa. To vysvetľuje, prečo je jej diagnóza možná len po vylúčení sekundárnej formy hypertenzie, ktoré vytvárajú asi 1% podiel z celkovej hypertenznej populácie (2). Sekundárne formy hypertenzie sú do určitej miery modelové formy vysokého krvného tlaku, pri ktorých je príčina ochorenia známa aspoň do určitej miery. Na patogenéze esenciálnej hypertenzie sa v rôznom rozsahu zúčastňujú tie isté (ale aj iné) patogenetické mechanizmy, ktoré sa zatiaľ u jedinca s



esenciálnou hypertenziou pomerne ťažko identifikujú. Aj pri esenciálnej hypertenzii (ďalej EH) sa diagnostika upresňuje z hemodynamického a humorálneho hľadiska a je možné, že v budúcnosti sa budú dať vyčleniť rôzne formy EH a podľa týchto kritérií bude možné usmerniť i liečba u konkrétneho jedinca. V súčasnosti sa analyzujú jednotlivé patogenetické faktory najmä na experimentálnych modeloch pokusných zvierat (napr. rôznych druhov spontánne hypertenzných potkanov), aby sa doplnila mozaika našich poznatkov, ktoré bude možné využiť neskôr v klinickej praxi (3). Mozaiková teória patogenézy hypertenzie najlepšie vystihuje stav poznatkov v súčasnosti. Len sčasti je vyplnená exaktnými vedeckými informáciami. V literatúre sa často prezentujú kontroverzné názory na podiel jednotlivých faktorov na vzniku a vývoji hypertenzie. Výskum je vo fáze analýzy jednotlivých patogenetických faktorov (kamienkov mozaiky), a preto nie je možné podať jednotný pohľad na etiológiu a patogenézu hypertenzie. Avšak to, čo je už známe, možno využiť pri diagnostike a stratifikácii liečby. 1. Hemodynamické zmeny pri esenciálnej (primárnej) hypertenzii Hlavným hemodynamickým faktorom zvýšeného krvného tlaku na jednej strane je zvýšený výdaj srdca a na druhej strane zvýšená periférna rezistencia. S istotou sa nevie, ktorý faktor začína patogenetický proces hypertenzie. Je to pravdepodobne zvýšený razový objem srdca (4). Iniciálne štádium EH je hemodynamicky charakterizované zvýšeným výdajom srdca. Tento mechanizmus zvýšenia krvného tlaku bol detekovaný u mladých pacientov s hypertenziou, prinajmenej za kľudových podmienok. K ďalšiemu zvýšeniu periférnej vaskulárnej rezistencie v tomto štádiu ochorenia dochádza len dynamickou stresovou záťažou (5). Pozoruje sa u nich hyperkinetická cirkulácia, pre ktorú je typické zvýšenie prevažne systolického tlaku krvi a tachykardia. Je podmienená zvýšeným výdajom srdca pri zvýšenej kontraktilite myokardu následkom zvýšenej stimulácie sympatického nervového systému, zvýšením preloadu následkom zvýšeného krvného objemu a zvýšeného venózneho návratu následkom vazokonstrikcie pri sympatikovej stimulácii. Sklon k väčšej mase ľavej komory srdca než u rovnako starých probandov sa pozoruje

131

už u normotenzných potomkov hypertenzných rodičov a vo väčšine prípadov závisí od výšky krvného tlaku a trvania hypertenzie; môže preto byť najskôr dôsledkom tlakového preťaženia, resp. zvýšeného afterloadu, proti ktorému musí srdce vyvrhnúť krv, aj dôsledkom zvýšenej sympatikovej stimulácie prostredníctvom zvýšeného množstva katecholamínov pochádzajúcich z periférnych nervových zakončení sympatika, z drene nadobličiek, ale aj zo samotného srdca. U časti pacientov má podiel na zvýšenom tlaku krvi zvýšenie krvného objemu, ktorý je podmienený zvýšeným prívodom nátria, ale aj znížený počet fungujúcich nefrónov, ktorý je príčinou zníženej glomerulárnej filtrácie. Zvýšený krvný objem však nie je všeobecným znakom EH (u väčšiny pacientov je znížený). Na hemodynamických zmenách má podiel aj zvýšený venózny návrat spôsobený vazokonstrikciou a centralizáciou krvného objemu. Vekom a trvaním hypertenzie, postupne s poklesom vývrhového objemu srdca stúpa periférna cievna rezistencia (nezávisle na stresovej záťaži a normalizácii alebo znížení srdcového výdaja), ktorá preberá zodpovednosť za udržiavanie zvýšeného tlaku krvi. Spočiatku sa na zvýšenej periférnej cievnej rezistencii podieľajú skôr funkčné zmeny v cievnom riečisku, predovšetkým vazokonstrikcia v odporových cievach (ktorá je stimulovaná najmä vazopresoricky pôsobiacimi hormónmi, sympatikoadrenálnym a renín−angiotenzín−aldosterónovým systémom). Vplyvom vazopresorických hormónov, ktoré v určitej fáze začnú pôsobiť ako rastové faktory prestavby cievnej steny (pre hladké svaly ciev), neskôr začína štrukturálna prestavba ciev v zmysle hypertrófie, ktorá zmenšuje lumen ciev, a remodelácia alebo tzv. shrinking fenomén pri scvrknutí ciev, pri ktorom sa zmenší vonkajší i vnútorný cievny priemer (6, 7). V súvislosti s periférnou rezistenciou pri hypertenzii sa venovala veľká pozornosť najmä mikrocirkulácii. Vazokonstrikcia v oblasti rezistentných ciev môže slúžiť ochrane tkanív pred pretlakom krvi s následným poškodením. Menej pozornosti sa venovalo veľkým cievam (6). Veľké cievy majú za úlohu dopraviť krv do cieľových tkanív pri minimálnom poklese tlaku a pufrovať pulzáciu, ktorá je spôsobená intermitentnou kontrakciou srdca tak, aby tkanivá boli kontinuálne zásobované rovnomerným prúdom. Vekom sa táto funkcia vodiacich (magistrálnych) artérií znižuje a cievy sa stávajú tuhšími (8). Cievnu tuhosť je možné zmerať kombináciou dopplerovskej ultrasono-


132

grafie a pletyzmografie; meranie cievnej compliance má význam pri posúdení cievnych zmien pri hypertenzii a možnej regresii počas liečby. Stuhnutie cievnej steny („stiffness“) je príčinou izolovanej systolickej hypertenzie. V minulosti autori túto formu hypertenzie označovali ako tzv. pružníkovú. Stratou cievnej elasticity sa zrýchľuje aortálna pulzová vlna; časť z vývrhového objemu sa vráti z periférie, čo spolu s cievnou rigiditou prispieva k vzostupu systolickej a poklesu diastolickej zložky tlaku krvi. Ako sa ukázalo v poslednom čase, rozdiel systolického a diastolického tlaku, tzv. pulzný tlak je dôležitým rizikovým faktorom kardiovaskulárnej morbidity a mortality hypertonikov (8). Na udržiavaní zvýšeného tlaku krvi má podiel aj narušený baroreflexný mechanizmus. Jednotlivé komponenty rozvoja a udržiavania zvýšeného krvného tlaku u primárnej hypertenzie tak vytvárajú zložitú mozaiku rôznorodých patogenetických mechanizmov. Prehľad orgánov podieľajúcich sa na regulácii tlaku krvi je uvedený na tabuľke 1.


zácie určovala spôsob myslenia v kardiológii, sa so značným oneskorením v patogenéze hypertenzie uplatňuje metabolické hľadisko s vypracovaním racionálnej koncepcie liečby. Patogenéza EH predbežne ešte zostáva nejasná. Je potrebné však poukázať, že primárna hypertenzia nemôže byť vysvetľovaná jednoduchými patogenetickými mechanizmami, ktoré by mali byť platné pre všetkých pacientov. Ide o multifaktoriálne ochorenie, kde množstvo environmentálnych činiteľov sa prelína v interakcii s ešte nie presne definovanou genetickou dispozíciou a kontrolnými mechanizmami tlaku krvi (obr. 1). Rozvrat homeostázy sodíka a sympatickej aktivity je komponentou takmer všetkých postulátov o patogenéze primárnej hypertenzie a ešte dnes podčiarkuje význam týchto faktorov na regulácii krvného tlaku. Rozsah kapitoly a jej poslanie neumožňujú zachádzať do podrobností a nemôže vyčerpať všetky aspekty problému. Môže však napomôcť orientácii o súčasných znalostiach problematiky.

Tabuľka 1 Jednotlivé orgány podieľajúce sa na regulácii tlaku krvi

1. Centrálny nervový systém

mozgová kôra, predĺžená miecha, hypotalamus, medzimozog, hypofýza

2. Baroreceptory

karotický sinus, predsiene srdca, oblúk srdcovnice

3. Sympatický nervový systém

centrálny, periférny

4. Cievna stena (endotel, hladké svalstvo)

regulácia cievneho tónusu, štrukturálne zmeny cievnej steny

5. Obličky

6. Nadobličky

exkrécia Na+, vody, produkcia renínu a depresorických látok katecholamíny, kortikoidy

2. Patogenéza primárnej hypertenzie Znalosti o patogenéze a patofyziológii hypertenzie sa v posledných rokoch podstatne prehĺbili a liečebné možnosti rozšírili; zároveň však mnoho otázok ostáva nezodpovedaných a otvárajú sa nové. Po ére hemodynamickej, ktorá po zavedení katetri-

Genetické faktory

Vplyv prostredia

Mechanizmy kontroly krvného tlaku

Esenciálna artériová hypertenzia

Obr. 1: Interakcie genetických faktorov, vplyvov prostredia a mechanizmov kontroly tlaku krvi v patogenéze esenciálnej artériovej hypertenzie (upravené voľne podľa Campbella a Francisa)

2.1 Genetické faktory Vysoké familiárne nahromadenie primárnej hypertenzie poukazuje stále viac na blízkosť vplyvov genetickej dispozície. Vychádzalo sa z klinickej skúsenosti, že v niektorých rodinách sa vyskytuje hypertenzia častejšie ako v bežnej populácii a v týchto rodinách sa hypertenzia dedí z pokolenia na pokolenie. Toto podozrenie bolo podporené výsledkami výskumu dvojčiat; ak sa hypertenzným rodičom narodili dvojčatá, spravidla obaja súrodenci buď mali, alebo nemali hypertenziu porovnateľného stupňa a rozsahu a nezávisle na tom, či žili v spoločnej do-



mácnosti, oddelene alebo v rozdielnych environmentálnych situáciách. Dedičnosť hypertenzie u ľudí však nepodlieha mendelovskému typu dedičnosti pravdepodobne preto, že ide o multifaktoriálne ochorenie (3). Rozvojom molekulárnej biológie a molekulárnej genetiky sa začali štúdie na celulárnej úrovni so zameraním na detekciu defektných génov, ktoré by boli zodpovedné za metabolické zmeny vedúce k zvýšeniu krvného tlaku (defektný gén je zodpovedný za poruchu funkcie enzymu, nahromadenie prekurzora a nedostatok konečného metabolického produktu, napr. hormónu). Pri monogénnom ochorení je to jednoduchšie (defektný gén je zodpovedný za poruchu funkcie enzymu, ktorá je príčinou nahromadenia prekurzora a nedostatok konečného metabolického produktu, napr. hormónu). Ak má hormón hypotenzívny účinok (napr. niektoré prostaglandíny), môže jeho nedostatok vyvolať zvýšenie tlaku krvi, ako je to napríklad pri blokáde enzymu 11-beta-hydroxylázy, vznikne hypertenzia. Sú to celkom raritné prípady, napr. hypertenzná forma adrenogenitálneho syndrómu. Zablokovaním syntézy kortizolu poruchou 11-beta-hydroxylázy sa nevytvorí kortizol, ale androgény a prekurzory kortizolu (napr. 11-deoxykortikosterón), ktoré sa nahromadia pred touto enzymatickou blokádou a spôsobia zvýšenie TK. Syndróm možno zaradiť medzi sekundárne hypertenzie, pri ktorých je príčina ochorenia známa (3). Pri EH (10, 11), ktorá je multifaktoriálnym ochorením, je hľadanie a následné zmapovanie genetických defektov na molekulárnej úrovni neobyčajne ťažké. Je potvrdené, že nie jeden, ale najmenej päť až osem génov (napr. gén pre syntézu renínu, pre enzym konvertujúci angiotenzín, angiotenzinogén, syntézu aldosterónu etc.) môže sa podieľať na rozvoji hypertenzného fenotypu. EH má tak najskôr charakter multifaktoriálneho polygénového ochorenia a predbežne dnes ťažko možno predvídať, či sa rozpadne na jednotlivé monogéno-vé anomálie (umožnilo by to v budúcnosti génovú terapiu), pretože význam jednotlivých génov a ich potenciálnej interakcie nie je súčasnosti dostatočne objasnený (2, 3). Molekulárny prístup k štúdiu dedičnosti sa zameral na hľadanie chromozómových aberácií zodpovedných za poruchu syntézy bielkovín a za poruchu transportu cez bunkovú membránu, pretože enzymy a väčšina hormónov s vazopresorickým a vazodepresorickým účinkom sú bielkoviny. Druhým dôležitým miestom pre uplatnenie

133

zvýšenej cievnej kontraktility je membránový prenos Na+ a Ca2+. Štúdie začali u spontánne hypertenzných potkanov (SHS) a neskôr aj v rodinách dedične zaťažených hypertenziou. Cieľom týchto štúdií je zmapovanie variantných lokusov chromozómov. Po kompletizácii mozaiky chromozómových aberácií pri hypertenzii možno očakávať liečebný zásah génovou manipuláciou, čo je konečným cieľom výskumu v tejto oblasti. Úspech by znamenal účinnú primárnu prevenciu vzostupu TK u dedične disponovaných jedincov a snáď i následné znižovanie výskytu hypertenzie v populácii. Na to je potrebné separovať špecifickú alelu chromozómov, ktoré sú kandidátom genetického lokusu pre hypertenziu v geneticky segregovanej populácii. V tomto smere je najviac prebádaný renínový−angiotenzí-nový−aldosterónový systém (RAA) a sympatiko-adrenálny systém, ako aj niektoré ďalšie vazopresorické a vazodepresorické hormóny (3). Syntéza renínu je kódovaná jednym génom identickým u človeka aj u väčšiny laboratórnych zvierat, čo umožňuje aplikovať výsledky štúdií na experimentálne hypertenzných zvieratách do humánnej medicíny. Molekulárna variácia angiotenzínogénového lokusu môže byť jednym z predispozičných faktorov pre esenciálnu hypertenziu. O význame génu pre enzym konvertujúci angiotenzín (ACE) sú zatiaľ v literatúre rozporuplné informácie (nie je napr. jasné, prečo ACE-lokus súvisí s hypertenziou len u mužov, a nie u žien). V roku 1998 sa objavila jedna z prvých literárnych informácií o možnosti využitia detekcie variantu génu pre angiotenzinogén zodpovedného za esenciálnu hypertenziu. Pacienti s touto génovou malformáciou (predispozíciou) profitujú viac zo zníženého príjmu soli a redukcie hmotnosti pri poklese diastolického TK ako pacienti bez tejto patologickej alely. Tzv. genotyp AA má až 3krát častejší výskyt hypertenzie. Títo pacienti sú preto cieľovou skupinou pre primárnu prevenciu zavedeným znížením prívodu soli a redukciou hmotnosti. Tak je pre budúcnosť naznačená cesta na detekciu soľnej senzitivity a súčasne prvý úspešný pokus o usmernenie liečby artériovej hypertenzie na základe detekcie génovej mutácie u ľudí. Génový polymorfizmus pre syntézu angiotenzínového receptora typ 1 a 2 (AT1 a AT2) nie je údajne zodpovedný za esenciálnu hypertenziu, ale za vývoj hypertrófie ľavej komory srdca. Identifikácia génov pre ACE, AT1 receptor a identifikácia C45 polymorfizmu umožní predikciu odpovede na ACE-inhibíciu. Vy-

134


užitie identifikácie týchto génov pre praktickú liečbu je však zatiaľ otázkou budúcnosti. Prenos genetickej informácie pre hypertenziu sa študoval aj na sympatikoadrenálnom systéme (3). Zvýšená aktivita enzymov býva determinovaná geneticky, napr. dopamín-beta-hydroxylázy, fenyletanolamín-n-metyltransferázy (gén, ktorý je lokalizovaný na chromozóme 10 a je zodpovedný za aktivitu tohto enzymu, pri experimentálnej hypertenzii sa pokladá za ďalšieho kandidáta pre prenos geneticky podmienenej hypertenzie; tento enzym metabolizuje noradrenalín na adrenalín). Variácie génov zodpovedných za receptor beta 2, alfa 2, 10 sú ďalším potenciálnym génom − kandidátom pre hypertenziu. Variant génu zodpovedného za syntézu oxidu dusného (NO) v endotelových bunkách je tiež signifikantne spojený s výskytom hypertenzie. Zostáva však ešte mnoho nepoznaného z genetickej informácie, ktorá je zodpovedná za prenos ochorenia z pokolenia na pokolenie. Genotyp zakódovaný v DNA sa vyvíjal v priebehu tisícročí − environmentálne vplyvy sa menia veľmi rýchlo, organizmus sa im ťažko prispôsobuje, a to môže prispievať k vzniku civilizačných ochorení (ku ktorým patrí aj hypertenzia). EH je polygénnou chorobou, kde se na genetickom pozadí zvýšenia TK uplatňuje rad génov. Tie navyše reagujú vzájomne medzi sebou, s faktormi vonkajšieho prostredia a poruchami regulačných mechanizmov. Výsledkem tejto interakcie môže byť patologické zvýšenie TK. Štúdie dvojčat potvrdili, že približne 50 % variability TK medzi jednotlivcami je podmienené geneticky. Pokrok bol zaznamenaný v štúdiu polymorfizmu kandidátnych génov. Nepriniesol však jednoznačné vysvetlenie vzniku EH. Ďalším príspevkom v analýze herereditárneho pozadia hypertenzie je rozvoj modernejších metod, ako napr. štrukturálna a funkčná genomika, analyzujúca celý genóm (a nie izolovaný gén). K rozvoju poznatkov prispela i mikroanalýza DNK čípovou technikou, ktorá poskytuje veľké množstvo údajov o zmenách funkcie génu po expozíci buniek alebo tkaniva konkrétnym stimulom; prísľubom je i sledovanie vylučovacích máp (exclusion maps). Vytvorenie hustejších genetických máp umožní identifikáciu dosiaľ anonymných vysoko polymorfných genetických znakov vyskytujúcich se pozdĺž celého ľudského genómu. Informácie získané pri týchto štúdiách môžu viesť v budúcnosti k nahradeniu súčasnej empirickej liečby cielenou terapiou (farmakogenomika) založenou na genotype jednotlivých


pacientov. Technológie na detekciu genetických anomálií nie sú však všeobecne dostupné, a preto sú úvahy o možnosti terapie hypertenzie génovou manipuláciou, i keď v genetike ide vývoj rýchlo dopredu, zatiaľ predčasné.

2.2 Environmentálne vplyvy Vplyvy prostredia sú prístupnejšie štúdiu než genetické faktory. Dôkazy o ich dôležitosti prinášajú početné zdroje, vrátane migračných štúdií, porovnania medzi komunitami, prospektívne populačné štúdie a randomizované štúdie zmien chovania.

2.2.1 Psychosociálne faktory Je dobre známe, že akútny stres môže zvýšiť tlak krvi; a dlho sa uvažovalo, že chronický stres môže byť rizikovým faktorom artériovej hypertenzie. Úloha chronického stresu bola obťažne hodnotiteľná, čiastočne preto, že stres nemá rovnaký vplyv na rôznych ľudí, a čiastočne preto, že stres nie je ľahko a exaktne merateľný. V poslednej dobe sa používajú viac sofistikované merania, vrátane ambulantného monitorovania tlaku krvi, ktoré ukázali, že u mužov (ale nie u žien) pracovné vypätie je združené so zvýšením tlaku krvi nielen v práci ale tiež doma a počas spánku Vysoká incidencia primárnej hypertenzie v industrializovaných krajinách poukazuje na kauzálne faktory, ktoré môžu byť sumarizované v termíne „psychosociálny stres“ (2). Zahŕňa narastajúce znečistenie prostredia, tlak na osobný úspech, nedostatok možností rezolúcie konfliktov, sociálnu izoláciu spôsobenú urbanizáciou a simultánne so stratou zázemia rozsiahlejšej rodiny (12).

2.2.2 Chlorid sodný Zatiaľčo prítomnosť artériovej hypertenzie nebola pozorovaná u niektorých domorodých ľudí (napr. kmeňov brazílskych Indiánov), ktorí majú minimálny príjem chloridu sodného, jeden nález, zvlášť v západných krajinách s vysokým denným príjmom chloridu sodného vysoko pozitívne koreluje s úrovňou krvného tlaku v populácii a frekvenciou artériovej hypertenzie (13). Táto korelácia je ešte vyššia u starších ľudí než u mladých a je potrebné dodať, že funkcia obličiek vo všeobecnosti a ich schopnosť exkrécie Na zvlášť klesá zvyšujúcim sa ve-



kom. Zvýšená koncentrácia Na aktivuje antidiuretický hormón, zvýši sa reabsorpcia vody v obličkách a intersticiálna, ale i intravaskulárna tekutina sa stane znovu izotonická; zväčší ale svoj objem a zvýrazní volumovú zložku hypertenzie. Zvýšený obsah Na v bunkách hladkej svaloviny ciev zvyšuje presorické pôsobenie vazokonstrikčných hormónov, predovšetkým mineralokortikoidov a katecholamínov. Zvyšuje sa sklon k vazospazmu a následne k zvýšeniu periférnej cievnej rezistencie (obr. 2). Aj tento mechanizmus sa zúčastňuje na zvýšení tlaku krvi. Experimentálne údaje u krýs poukazujú, že efekt vzostupu krvného tlaku vo vzťahu k NaCl nie je následkom vzostupu Na samotného, ale vyžaduje kombináciu s chloridom. Chlorid samotný, v ekvimolárnom príjme sodíka, ako napr. bikarbonátu sodného alebo Na-askorbátu, neindukoval hypertenziu (2). Zvýšený príjem však nevedie k rozvoju hypertenzie u všetkých osôb a normalizácia krvného tlaku nemôže byť dosiahnutá u všetkých pacientov s hypertenziou takouto reštrikciou príjmu. Tieto skúsenosti potvrdzujú „soľnú senzitivitu“, ktorá je pravdepodobne dedičná v časti hypertenznej populácie. Pretože žiadny (14) marker (vzostup plazmatickej úrovne atriálneho natriuretického peptidu, ANP?) ani protokol, ktorý by mohol byť použitý v rutinnej praxi, neexistuje na identifikáciu hypertenzie závislej na soli, efekt soli na zvýšení hladiny hypertenzie je vysvetľovaný „ex iuvatibus“. Niektorí (15) sa pokúsili selektovať experimentálne takýchto jedincov citlivých na soľ podľa toho, či reagovali na liečbu diuretikami, soľnou záťažou a soľným deficitom. Bilančné diéty nie je však jednoduché pripraviť, okrem toho pacienti tieto ani nedodržiavajú a vyšetrenia majú tak len orientačnú hodnotu. Mierna redukcia v príjme Genetické abnormality renálnej exkrécie Na a zvýšený príjem NaCl

Renálna retencia Na

Zvýšenie renálnej exkrécie Na Zvýšenie plazmatického objemu

Zvýšenie tvorby inhibítorov Na transportu

Inhibícia transportu Na

Zvýšenie vnútrobunkového sodíka

Zvýšenie vnútrobunkového kalcia

Zvýšenie periférneho cievneho tonusu a zvýšenie periférnej arteriálnej rezistencie

Artériová hypertenzia

Obr. 2: Patogenéza (soľ-senzitívnej) primárnej artériovej hypertenzie (voľne upravené podľa Weidmanna a spol.)

135

NaCl na úroveň okolo 6 g/deň (t. j. cca 105 mmol) je odporúčaná pre každého hypertenzného pacienta ako iniciálny krok nefarmakologickej liečby i ako súčasť medikamentóznej liečby. 2.2.3 Inzulínová rezistencia a hyperinzulinémia Len zriedka sa vyskytuje artériová hypertenzia ako izolované zvýšenie tlaku krvi; často sa kombinuje s rôznymi metabolickými rizikovými faktormi, ako napr. s inzulínovou rezistenciou, s obezitou, poruchami lipidového metabolizmu alebo glukózovou intoleranciou. Inzulínová rezistencia, dlho rozpoznávaná u trunkálnej obezity a úplavice cukrovej nezávislej na inzulíne, je definovaná ako (progresívna) porucha inzulínom indukovaného vychytávania glukózy, ktorá sa manifestuje zvlášť v častiach skeletárnej muskulatúry. Hyperinzulinémia nachádzaná u postihnutých pacientov je chápaná ako pokus organizmu kompenzovať pokles efektu inzulínu zvýšením jeho uvoľňovania, a tak podporiť normálnu toleranciu glukózy. Je však treba poznamenať, že ostatné účinky inzulínu nie sú touto stratou účinnosti postihnuté. Inak nemožno vysvetliť zmeny pozorované pri hyperinzulinémii, ako napr. vzostup renálnej retencie Na, aktiváciu sympatického nervového systému, indukciu rozvratu lipidového metabolizmu a akceleráciu arteriosklerózy. Inzulínová rezistencia je dôsledkom genetického defektu na (post)receptorovej úrovni, avšak vo väčšine prípadov je indukovaná obezitou, chýbaním fyzickej aktivity alebo rôznou medikáciou (betablokátory, thiazidové diuretiká, steroidné hormóny etc.). Molekulárne mechanizmy odpovedajúce indukcii inzulínovej rezistencie stále ešte neboli dostatočne vysvetlené. Objav, že inzulínová rezistencia je tiež prítomná u časti pacientov s normálnou hmotnosťou s primárnou hypertenziou a že táto inzulínová rezistencia vedie k zvýšeniu sekrécie inzulínu, je relatívne nedávny a viedol k špekuláciám okolo možnosti príčinného vzťahu medzi hypertenziou a hyperinzulinémiou. Diskuzie pokračujú v dvoch smeroch; či je hypertenzia spôsobená inzulínovou rezistenciou, alebo či rozvoj hypertenzie je náhodným javom pri rozvoji inzulínovej rezistencie s následnou hyperinzulinémiou. Dobré argumenty sú nachádzané v prospech oboch hypotéz, na druhej strane postupnosť aktuálnych patofyziologických zmien ešte nebola vysvetlená; otázka, čo prišlo prvé, sliepka alebo vajce, musí ostať ešte v súčasnosti nezodpovedaná (obr. 3, 4). Avšak žiadnou cestou hyperinzulinémia automaticky neindukuje hyper-


136

tenziu (napr. pacienti s hyperinzulinómom) a nie vždy hypertenzný pacient má rozvinutú inzulínovú rezistenciu. Akútne hyperinzulinémia znižuje vaskulárnu kontraktilitu (16). Niektorí autori razia termín „metabolický syndróm“ alebo „syndróm X“, Genetické faktory

Nutričné, genetické? faktory

Predispozícia k hypertenzii

Nadváha (centrálna obezita)

Inzulínova rezistencia

?

Hypertenzia

Hyperinzulinémia

Intolerancia glukózy Diabetes typ II

Dyslipémia

Iné faktory

Obr. 3: Príčiny a možné účinky inzulínovej rezistencie a/alebo hyperinzulinémie na faktory regulujúce krvný tlak (upravené voľne podľa Blausteina a spol.)

Obezita

Inzulínová rezistencia

Hypertenzia

Dyslipidémia

Zhoršenie glukózovej tolerancie

Obr. 4: Tzv. smrteľné kvarteto − obezita, hypertenzia, porucha tolerancie glukózy a dyslipidémia − a ich možný vzťah k inzulínovej rezistencii (upravené voľne podľa Campbella a Francisa)

ktorým sa pokúšajú vysvetliť asociáciu pozorovanú u mnohých pacientov medzi hypertenziou, hyperinzulinémiou a metabolickými lipidovými poruchami (redukcia frakcie vysokodenzitného lipoproteínu, HDL-cholesterolu, zvýšenie VLDL-lipoproteínov). Tieto termíny pokúsili spojiť túto asociáciu medzi rôznymi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi do jednej patogenetickej entity. V pato-


fyziologických procesoch je často ťažké nájsť kauzalitu medzi javmi a je obťažné rozhodnúť, ktorý jav je primárny a ktorý vzniká sekundárne (17, 18, 19, 20). Tento problém nie je vyriešený ani v prípade sympatikovej nervovej aktivity a inzulínovej rezistencie. Niektorí autori zastávajú hypotézu Juliusa (21), ktorá sa opiera o dôkazy, ktoré dokladajú, že zvýšená sympatiková nervová aktivita je primárna a ako následok vyššieho tlaku krvi vzniká inzulínová rezistencia. Podľa Juliusa je to hypertenzia, ktorá alteruje mikrocirkuláciu v kostrových svaloch, zhoršuje prísun glukózy a inzulínu, a tak vyvoláva inzulínovú rezistenciu. Z hľadiska klinického riešenia problému nie je našťastie rozhodujúce, ktorý z javov je primárny. Nefarmakologické odporúčania zdravého životného štýlu vedú k zníženiu vysokého tónusu sympatika rovnako tak ako k zníženiu inzulínovej rezistencie, a tým k zníženiu koronárneho rizika. V liečbe hypertenzie u diabetu by sme mali dôsledne redukovať TK (pod 130/85 mm Hg) a pri výbere antihypertenzív sa rozhodovať podľa pridružených metabolických porúch a štádií orgánových zmien (22).

2.2.4 Obezita Ako demonštrovali výsledky viacerých štúdií (23, 24), existuje pozitívna korelácia medzi telesnou hmotnosťou a krvným tlakom. V štúdii INTERSALT (1991) bol tento vzťah ešte tesnejší ako vzťah medzi príjmom NaCl a úrovňou krvného tlaku. Približne 50 % obéznych pacientov malo zvýšený krvný tlak, na druhej strane 50 % pacientov s primárnou hypertenziou malo nadváhu. Pokles hmotnosti vedie k poklesu krvného tlaku, a preto je súčasťou ustanovených všeobecných terapeutických opatrení pre vhodne disponovaných pacientov. Na rozvoj inzulínovej rezistencie s následnou hyperinzulinémiou je nazerané ako na významnú príčinu hypertenzie u obéznych pacientov. Inzulín zvyšuje absorpciu Na v distálnom tubule nefrónu, čo vedie súčasne k zvýšeniu vodnej retencie so zvýšením intravaskulárneho volumu. V dôsledku zvýšenej sekrécie inzulínu je aktivovaný sympatický nervový systém, čo vedie k zvýšeniu hodnoty (25) bazálneho metabolizmu („dietetická termogenéza“), na druhej strane tiež k zvýšeniu sekrécie noradrenalínu, zvýšeniu periférnej cievnej rezistencie (zvýšená katecholamínová senzitivita ciev). Niektorí výskumníci ukázali, že pokles aktivity Na+/K+/ATP-ázy môže hrať úlohu v rozvoji alebo udržiavaní zvýše-



ných hodnôt krvného tlaku pri obezite. Je to všadeprítomný enzym bunkových membrán, ktorý katalyzuje transmembránovú výmenu kália a sodíka, udržuje zvýšenú koncentráciu kália v bunke a nátria v medzibunkovom priestore a v intravaskulárnej tekutine. Udržať tento koncentračný gradient medzi bunkou a medzibunkovým priestorom je pre život nevyhnutné. Proces je energeticky náročný a je pod kontrolou viacerých hormónov (krátkodobo katecholamínov, dlhodobo pod vplyvom aldosterónu, tyreoidálnych hormónov a inzulínu). Udržovanie tejto bunkovej homeostázy je dôležité pre udržanie stáleho bunkového objemu aj pre konstrikčnú funkciu hladkých svalov v cievnej stene (3). Supresia Na+/K+/ATP-ázy vedie k vzostupu dostupnosti voľného intracelulárneho kalcia (a nátria), a tak zvýšeniu tónusu hladkej cievnej muskulatúry (vazokonstrikcia v odporovej časti ciev − arteriolách − vedie k zvýšeniu periférnej cievnej rezistencie) a nakoniec k hypertenzii (26). Inhibítorom tohto enzymu je tzv. endogénna látka podobná digitalisu (26), podobne ako exogénne srdcové glykosidy. Pri porovnaní primárnej hypertenzie u osôb s normálnou hmotnosťou, hypertenziou u obéznych sa ukazujú niektoré zvláštnosti. Kým periférna cievna rezistencia je zvýšená u hypertenzných pacientov s normálnou hmotnosťou a koreluje pozitívne s úrovňou krvného tlaku, u obéznych pacientov s hypertenziou je len mierne zvýšená periférna cievna rezistencia. Expanzia intravaskulárneho objemu so zvýšeného venózneho návratu k srdcu vedie k zvýšeniu srdcového výdaja. Výsledkom je zvýšenie orgánovej cirkulácie s reflexnou (relatívnou) vazodilatáciou, ktorá pôsobí proti zvýšeniu rezistencie obyčajne združene s primárnou hypertenziou. Periférna vaskulárna rezistencia u obéznych pacientov s hypertenziou je však ešte významnejšie vyššia v porovnaní s normotenznými osobami. Srdce, ktoré u osôb s hypertenziou a normálnou hmotnosťou má primárne len kompenzačne tlakom spôsobený zvýšený afterload, je postavené ku kombinovanému zvýšeniu pre- a afterloadu u obéznych osôb s hypertenziou. Následkom tejto konsekvencie je excentrická/koncentrická hypertrófia ľavej komory (27).

2.3 Mechanizmy kontroly tlaku krvi (porucha rovnováhy vazoaktívnych hormónov) Obrovský počet homeostatických mechanizmov sa podieľa v komplexe udržiavania krvného tlaku a jeho zmenách.

137

Sympatický nervový systém Katecholamíny ±

Lokálne hormóny Cirkulujúce faktory Renín-angiotenzín Noradrenalín Adrenálne steroidy Prostacyklín ANP

+ + + -

Renín-angiotenzín Endotelín EDRF Bradykinín

+ + -

Obr. 5: Niektoré hormonálne (cirkulačné, lokálne) vplyvy a aktivita sympatického nervového systému ako determinanty tónusu arteriol (upravené voľne podľa Campbella a Francisa)

Obrázok 5 poukazuje na niektoré z týchto systémov. Pokusy vysvetliť primárnu hypertenziu ako poruchu homeostázy známych hormonálnych systémov regulujúcich tlak krvi nemajú ale jednoznačne uspokojivé výsledky. 2.3.1 Aktivita sympatického nervového systému V súčasnosti nemožno definitívne spoľahlivo posúdiť, ako sa stupeň aktivity sympatického nervového systému podieľa na rozvoji trvalej hypertenzie. Kým úroveň plazmatických katecholamínov závislá na veku môže byť pozorovaná u normotenzných pacientov, pacienti s primárnou hypertenziou zdá sa majú hladinu plazmatických katecholamínov nepatrne zvýšenú alebo dosahujú hornú úroveň normy pre mladších jedincov. Preto je možné predstaviť si existenciu zvýšeného sympatického tónusu prinajmenej ako vývojovú fázu (najmä v jej začiatočnom štádiu) primárnej hypertenzie. Dôkazom je i priaznivý terapeutický vplyv alfa a betablokátorov v liečbe esenciálnej hypertenzie. Zásadná otázka, predstava o existencii patogenetického subfaktora alebo len epifenomenónu u primárnej hypertenzie, je však stále v súčasnosti otvorená a úplne nezodpovedaná (28). Sympatoadrenálny systém je príkladom úzkeho morfologického i funkčného spojenia nervového a endokrinného systému. Sympatikus spolu s parasympatikom sa zúčastňujú na riadení vitálne dôležitých funkcií a vzájomným pôsobením vytvárajú dynamickú rovnováhu. Sympatikoadrenálny systém sa zúčastňuje na patogenéze hypertenzie najmä v jej začiatočnom štádiu. U pacientov s juvenilnou hypertenziou boli zistené zvýšené hodnoty katecholamínov v porovnaní s rovnako starými

138


jedincami v pokoji, ale najmä po fyzickej a psychickej záťaži. Po fyzickej námahe na bicyklovom ergometri sa zvýšili prevažne hodnoty adrenalínu a paralelne sa zvýšila plazmatická renínová aktivita a koncentrácia aldosterónu v krvi; stúpol systolický, ale klesol diastolický TK. Počas psychickej záťaže sa zistilo zvýšenie prevažne noradrenalínu súčasne so zvýšením diastolického TK (29). Preto je u pacientov s artériovou hypertenziou so zvýšenou sympatikoadrenálnou aktivitou liečba adrenergnými blokátormi nielen klinicky úspešná, ale i teoreticky odôvodnená. Adrenalín pôsobí najmä na betaadrenergné receptory v srdci, zvyšuje vývrhový objem i srdcovú frekvenciu; zvyšuje prevažne systolický TK. Po fyzickej záťaži pôsobením adrenalínu na betareceptory v cievach môže vzniknúť vazodilatácia; z toho vyplýva priaznivý vplyv pravidelného telesného tréningu na cievnu vazodilatáciu v odporovom riečisku (môže byť účinným prostriedkom nefarmakologickej liečby hypertenzie). Noradrenalín svojim pôsobením prevažne na alfa receptory v hladkých svaloch odporových ciev spôsobuje prechodnú a neskôr trvalú vazokonstrikciu. Súčasne pôsobí ako rastový faktor hladkého svalstva v cieve s jej postupnou hypertrófiou a remodeláciou. Zvýšená periférna rezistencia sa stáva trvalou, stráca sa postupne pružnosť ciev (compliance) a zvýšenie diastolického krvného tlaku je trvalé. U pacientov v začínajúcom štádiu esenciálnej hypertenzie sú zvýšené hodnoty katecholamínov v plazme, v trombocytoch a zvýšené hodnoty katecholamínov a ich metabolitov v moči; popritom je zvýšená aj senzitivita cievnej steny na presorické podnety. Znížená variabilita srdcovej frekvencie je nepriamym ukazovateľom zvýšenej sympatikovej aktivity. Variabilita srdcovej frekvencie je znížená u hypertonikov, ale aj u normotonikov, u ktorých sa neskôr vyvinie hypertenzia (30). Súvisí to s autonómnou dysreguláciou, ktorá je vo včasnom štádiu hypertenzie. Dá sa vyšetriť spektrálnou analýzou ambulantného EKG a u pacientov s diabetes mellitus je signálom zvýšeného rizika kardiovaskulárnej mortality, predovšetkým na poruchy rytmu srdca. Pozitívny nález pomôže pri výbere adekvátnej liečby antihypertenzívami. Diabetici s artériovou hypertenziou majú predĺžený QT interval na EKG ako prejav poruchy sympatikovej aktivity v porovnaní s jedincami bez hypertenzie (31).


Význam sympatikového nervového systému v patogenéze hypertenzie je nesporný; svedčia o tom doterajšie štúdie u ľudí aj u spontánne hypertenzných potkanov. Nezvratným dôkazom je priaznivý liečebný vplyv alfa a a betablokátorov v liečbe esenciálnej hypertenzie (3). Význam sympatoadrenálneho systému potvrzujú aj novšie štúdie. V subpopulácii Tecumseh sa ukázalo, že v počiatočnom štádiu hypertenzie je zvýšená koncentrácia noradrenalínu; zvýšená sympatická aktivita v priebehu ochorenia postupne klesá. Paralelne s vývojom cievnych štrukturálnych zmien sa trvalo zvyšuje periférna rezistencia a hypertenzia sa stáva stabilnou (32). V počiatočnom štádiu esenciálnej hypertenzie majú úlohu psychologické faktory (napr. potlačená agresivita), ktorá cez sympatikový nervový systém vedie k vývoju iniciálneho štádia hypertenzie u jedincov s genetickou dispozíciou hypertenzie. Títo chorí majú zvýšenú koncentráciu noradrenalínu a zvýšenú pulzovú frekvenciu (33). Zvýšená sympatoadrenálna aktivita je aj u tzv. „nondepperov“, pacientov, ktorým v noci neklesne TK v rámci diurnálnej variácie (v noci je za normálnych okolností TK nižší a nižšie sú aj hodnoty katecholamínov) a títo majú zvýšené kardiovaskulárne riziko. U hypertonikov je zvýšená aj svalová sympatiková aktivita (MSNA) v závislosti na závažnosti hypertenzie. Pri sekundárnej hypertenzii je MSNA rovnaká ako u hypertonikov (34). 2.3.2 Renín−angiotenzín−aldosterónový systém (RAA) Renín−angiotenzín−aldosterónový systém sa zúčastňuje na homeostáze vody a elektrolytov v organizme a na regulácii krvného tlaku. Renín sa tvorí v juxtaglomerulárnom systéme obličiek ako odozva na pokles renálnej obličkovej perfúzie, depléciu Na a zvýšenie sympatickej nervovej aktivity. Spôsobuje premenu angiotenzinogénu (ktorý vzniká v pečeni) na dekapeptid angiotenzín I. Ten sa pôsobením enzymu konvertujúceho angiotenzín (ACE) mení na angiotenzín II, ktorý stimuluje syntézu a uvoľňovanie aldosterónu z kôry nadobličiek. Premena angiotenzínu I (AI) na angiotenzín II (AII) sa deje aj alternatívnou cestou pôsobením chymázy a čiastočne katepsínu. Angiotenzín II je efektorová komponenta celého systému s početnými dôležitými účinkami na krvné cievy



(kontrakcia), srdce (hypertrófia), obličky (glomeruloskleróza) a kôru nadobličiek (uvoľňovanie aldosterónu) (obr. 6). Systém RAA reguluje krvný tlak za fyziologických podmienok. Pri hypovolémii sa zvýši syntéza Angiotenzínogén Renín

Angiotenzín I ACE

Angiotenzín II

Krvné cievy

Nadobličky Srdce

Obličky Aldosterón

Hypertenzia Hypertrófia ľavej komory

Glomeruloskleróza

Obr. 6: Renín−angiotenzínový systém a účinky angiotenzínu II (upravené voľne podľa Campbella a Francisa)

renínu a ten aktivuje celý systém RAA a hypovolémia sa upraví. Záujem v poslednej dobe je sústredený v tomto smere na dôkaz, že renín môže byť syntetizovaný v početných tkanivách mimo obličiek, vrátane nadobličiek, srdca, stene krvných ciev a mozgu. Systém RAA sa však uplatňuje aj v patogenéze hypertenzie (35). Renín a AI má zanedbateľný, AII významný presorický účinok priamym pôsobením na vazokonstrikciu prostredníctvom AT receptorov; u zdravých osôb spätným pôsobením na obličky aldosterón spôsobuje retenciu nátria a exkréciu draslíka − čím udržiava homeostázu organizmu. Hyperosmolárny stav aktivuje vazopresín, ktorý retinuje vodu v organizme, ktorá sa podieľa na zvýšení TK. Okrem toho zvýšený obsah Na v cievnej stene zvyšuje senzitivitu hladkých svalov ciev na presorické podnety katecholamínov, čo zvyšuje periférnu rezistenciu a zvyšuje TK. AII zvyšuje aj kontraktilitu myokardu a vývrhový objem srdca. Pôsobí prostredníctvom AT1 receptorov (ktoré sprostredkujú všetky známe účinky AII) a AT2, ktoré blokujú bunkovú proliferáciu hladkých svalov ciev a pravdepodobne aj znásobujú sodíkovú exkréciu (36, 37). Renínová aktivita u normotonikov klesá vekom. Najvyššia je pri renovaskulárnej hypertenzii, najnižšia pri primárnom hyperaldosteronizme. Bolo dokázané, že z celkovej populácie osôb s primárnou hypertenziou môžu byť identifikované podskupiny jedincov s rozdielnou aktivá-

139

ciou renín−angiotenzín−aldosterónového systému. Zatiaľčo zvýšená plazmatická renínová aktivita je nachádzaná častejšie medzi mladšími pacientami, tendencia u starších jedincov s prítomnou primárnou hypertenziou smeruje k poklesu aktivity. Rozdelenie na „nízko“, „stredne“ a „vysokorenínovú hypertenziu“ neprinieslo signifikantný príspevok k porozumeniu patogenézy primárnej hypertenzie alebo k rozhodujúcemu praktickému využitiu. Hladina plazmatického renínu javí známky širokej variácie. „Nízkorenínová hypertenzia“ je obvykle považovaná za volum-dependentnú hypertenziu (ich renínová hladina je potlačená), kdežto vysoká hladina renínu u „vysokorenínovej hypertenzie“ môže odrážať zvýšenú aktivitu sympatického nervového systému. Je dosť zaujímavé, že farmakologická inhibícia angiotenzín konvertujúceho enzymu vedie k poklesu tlaku krvi dokonca tiež u „nízkorenínovej hypertenzie“. U černochov a vo vyššom veku je prítomná vysoká prevalencia „nízkorenínovej hypertenzie“ a bolo poukazované na to, že tieto skupiny môžu reagovať najlepšie na diuretiká. V každodennej klinickej rutinnej praxi však základné renínové parametre sú sotva kedy požadované, alebo potrebné. Génové varianty zodpovedné za syntézu renínu, angiotenzínu, receptora ACE, AT I a ATII sprostredkujú aspoň čiastočne vplyv dedičnosti na vývoj artériovej hypertenzie. 2.3.3 Natriuretické peptidy Zvýšené plazmatické hladiny atriálneho a mozgového natriuretického peptidu sú očakávané u hypertenzných pacientov (38) so zvýšením srdcového preloadu (expandovaný intravaskulárny volum) a/alebo redukovanej kardiálnej funkcie (kongestívne zlyhanie srdca etc.). Normálne plazmatické hladiny natriuretických hormónov sú nachádzané u pacientov s hypertenziou bez poškodenia cieľových orgánov. Na rozdiel od endogénneho digitalisu − podobného faktoru, efekt na Na+/K+/ATP-ázu nebol dokázaný.

2.3.4 Endogénny digitalisu podobný faktor/natriuretický hormón Zvýšenie intracelulárnych koncentrácií iónov + Na a Ca2+, nachádzané prinajmenšom u časti pacientov s primárnou hypertenziou, bolo opakovane spájané (medzi inými faktormi) s existenciou natriuretického hormónu. Tento hormón skrížene reaguje RIA s digoxínom (endogénny digitalisu podobný

140


faktor; nie identický s natriuretickým peptidom) a bol detekovaný u zdravých osôb a u pacientov s hypertenziou. Väčšina autorov (3) sa však v súčasnosti prikláňa k názoru, že ide o dve na sebe nezávislé látky. Je predpokladané, že tento hormón, ktorý môže byť tvorený v hypotalame alebo nadobličkách, je secernovaný do krvi vo vysokom množstve u osôb s vysokým príjmom NaCl a reprezentuje kompenzačný humorálny systém pre geneticky determinovanú poruchu renálnej exkrécie sodíka. Je predpoklad, že okrem inhibície renálneho transportu Na+ s následnou natriurézou tento hormón zrejme inhibuje membránovú Na+/K+/ATP-ázu cievnej hladkej muskulatúry. Podnetom pre jeho tvorbu je zvýšená tenzia v srdcových predsieňach pri zvýšení centrálneho objemu. Pri volumovom preťažení vyvoláva natriurézu. Supresia tohto transportného systému spôsobuje − podľa posledných domnienok − zvýšenie intracelulárnej koncentrácie Na a pokles koncentrácie draslíka v rezistenčných cievach (39). V dôsledku toho dochádza k poklesu membránového potenciálu so zvýšením influxu voľných Ca2+ iónov; táto ich zvýšená intracelulárna dostupnosť vysvetľuje zvýšenú arteriolárnu vaskulárnu rezistenciu a následne zvýšený krvný tlak (40) u primárnej hypertenzie (obr. 4).

2.3.5 Endotelín Keďže endotelíny sú mohutné vazokonstriktory, už od ich objavenia sa predpokladalo, že budú mať významnú úlohu v patogenéze artériovej hypertenzie. Výsledky viacerých experimentálnych a humánnych štúdií sú však dosť rôznorodé a jednoznačný kauzálny vzťah k vzniku artériovej hypertenzie dokázaný nebol. U pacientov s primárnou hypertenziou zvýšená plazmatická hladina endotelínu bola pozorovaná len v koexistencii s arteriosklerotickým poškodením cieľového orgánu (41, 42). Pretože však tento prísne vazokonstrikčne pôsobiaci peptid je primárne parakrinne alebo autokrinne účinkujúci hormón, výška periférne determinovanej plazmatickej hladiny nemôže odrážať lokálnu sekréciu a aktivitu endotelínu. Na niektorých zvieracích modeloch arteriálnej hypertenzie (napr. spontánne hypertenzných krýs) použitie antagonistov endotelínových receptorov spôsobovalo pokles krvného tlaku. Zatiaľ existuje pomerne málo humánnych štúdií s aplikáciou antagonistov endotelínu. Haynes a spol. (43) demonštrovali, že antagonista oboch typov receptorov en-


dotelínu (A a B) TAK 044 redukoval cievnu rezistenciu a tlak krvi (porovnateľne s enalaprilom) a viedol k poklesu hladiny plazmatického endotelínu. Bosentan okrem toho zlepšil hemodynamiku u pacientov so srdcovým zlyhaním (43, 44). Doteraz najväčšia štúdia v skupine 293 chorých s miernou a strednou esenciálnou hypertenziou dokumentovala signifikantný pokles TK po bosentane, čo môže svedčiť pre to, že endotelín-1 sa môže podieľať na zvýšení tlaku krvi u týchto osôb (45). Tieto pozorovania potvrdili, že endotelín u ľudí sa podieľa, prinajmenej za určitých podmienok, a v zvieracích modeloch geneticky determinovaných foriem hypertenzie, v patogenéze artériovej hypertenzie. Použitie antagonistov endotelínových receptorov si však vyžaduje ďalšie dlhodobejšie experimentálne a humánne štúdie (46). Záver Komplex patogenetického poňatia primárnej hypertenzie neznamená len, že ide o multifaktoriálne podmienené ochorenie. Ide zrejme o genetické odchylky na bunečnej báze, ktoré vyvolávajú zmeny štruktúry cievnej steny a následne zmeny funkčné a organické. Teda o syndróm, v ktorom vysoký tlak krvi je jednym z príznakov. Liečba a prevencia bude zameraná nielen na príznaky a následky, ale i na príčiny (47). Poďakovanie Za grafickú úpravu autori úprimne ďakujú spolupracovníkovi MUDr. Róbertovi Kardoššovi. Literatúra 1. 2. 3. 4.

5.

6. 7.

8.

WILKING, SVB., et al. Determinants of isolated systolic hypertension. JAMA, 1988, vol. 260, p. 3451−3455. STIMPEL, M. Arterial hypertension. Berlin, New York, Walter de Gruyter, 1996. 356 p. BALAŽOVJECH, I. Artériová hypertenzia. Martin, Osveta, 1999. 384 s. JULIUS, S. Transition from high cardiac output to elevated vascular resistance in hypertension. Am. Heart J., 1988, vol. 116, p. 600−606. LUND-JOHANSEN, P. Twenty-year follow up of hemodynamics in essential hypertension durring rest and exercise. Hypertension, 1991, vol. 18 (suppl III), p. 54−61. FOLKOW, B. „Structural factor“ in primary and secundary Hypertension. Hypertension, 1990, vol. 16, p. 89−101. HEAGERTY, AM., et al. Small artery Structure in Hypertension. Dual processes of remodeling and growth. J. Hypertension, 1993, vol. 21, p. 391−397. BENETOS, A., et al. Large artery stiffness in Hypertension. J. Hypertension, 1997, vol. 15 (suppl. 2), p. S 89−S 97.


9.

10.

11. 12.

13. 14.

15.

16.

17. 18. 19. 20. 21. 22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29. 30.


CAMPBELL, RWF. − FRANCIS, GS. International Handbook of Hypertension, Warwick Printing Company, 1997. 103 p. GANTEN, D. − SCHMIDT, S. − PAUL, M. Genetics of primary hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1994, vol. 24 (suppl 3), p. S 45−S 50. HARRAP, S. Hypertension: genus versus environment. Lancet, 1994, vol. 344, p. 167−171. CAROLL, D., et al. Pressor reactions to psychological stress and prediction of future blood pressure: data from the Whitehall II study. Br. Med. J., 1995, vol. 310, p. 771−776. ELLIOTT, P. Observational studies of salt and blood pressure. Hypertension, 1991, vol. 17 (suppl I), p. 3−8. STIMPEL, M. − KAUFMANN, W. − WAMBACH, G. Atrial natriuretic peptide (ANP) in essential hypertension: humoral marker for salt sensitivity and hypertensive heart disease at a clinically asymptomatic state? (in German). Kardiol., 1988, vol. 77 (suppl 2), p. 92−98. GALETTI, F., et al. Evaluation of Protocol for the Assesment of Salt Sensitivity. Amer. J. Hypert., 1997, vol. 10, p. 462−466. WEIDMANN, P., et al. Potential causes of insulin resistance and possible effects of insulin resistance and/or hyperinsulinaemia on blood − pressure − regulating factors. J. Hypertens., 1995, vol. 13 (suppl. 2), p. S 65−S 72. MORRIS, AD. − PETRIE, JR. − CONNEL, JMC. Insulin and hypertension. J. Hypertens., 1994, vol. 12, p. 726−736. DAVIDSON, MB. Clinical implications of insulin resistance syndromes. Am. J. Med., 1995, vol. 99, p. 420−426. FERRANNINI, E., et al. Insulin resistance in essential hypertension. N. Engl. J. Med., 1987, vol. 317, p. 350−356. KAHN, CR. Causes of insulin resistance. Nature, 1995, vol. 373, p. 384−385. JULIUS, S. Current Trends in the Treatment of Hypertension. Amer. Hypert., 1997, vol. 10, p. 300 S−305 S. ROSOLOVÁ, H. Hypertenze a diabetes mellitus − patofyziologie a rizika. Vnitř. Lék., 1999, roč. 45, č. 11, s. 655−660. KANNEL, W., et al. Relation of adiposity to blood pressure and development of hypertension: The Framingham Study. Ann. Intern. Med., 1967, vol. 67, p. 48−59. STAMLER, J., et al. Findings of the international cooperative INTERSALT study. Hypertension, 1991, vol. 17, (suppl. I), p. 9−15. LANDESBERG, L. Diet, obesity and hypertension: An hypothesis involving insulin, the sympathetic nervous system, and adaptative thermogenesis. Q. J. Med., 1986, vol. 236, p. 1081−1090. MULWANY, MJ. Effect of Electrolyte Transport on the Response of Arteriolar Smooth Muscle. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1998, vol. 6, p. 582−587. LAVIE, CJ. − VENTURA, HO. − MESSERLI, FH. Cardiac structural adaptation to obesity, primary hypertension, and combined obesity − hypertension. Postgraduate Med., 1992, vol. 91, p. 131−143. GOLDSTEIN, DS. Plasma catecholamines and essential hypertension. An analytical review. Hypertension, 1983, vol. 5, p. 86−99. BALAŽOVJECH, I. Katecholamíny pri arteriálnej hypertenzii. Folia Fac. Med., 1989, vol. 27, s. 9−200. SINGH, PP. Reduced Heart rate Variability and New Onset

141

of Hypertension. Hypertension, 1998, vol. 32, p. 293−297. 31. KRAHULEC, B. − ŠTRBOVÁ, L. − BALAŽOVJECH, I. Autonomic neuropathy and hypertension increase QT dispersion in diabetics. In Bacharová, L., McFarlane, PX. (eds). Electrocardiology, 1997, World Sci. Publ. Co., 1998, vol. 117, p. 117−120. 32. JULIUS, S. Hyperkinetic Borderline Hypertension in Tecumseh Michigan. J. Hypertens., 1991, vol. 9, p. 77−84. 33. SCHERWOOD, A. − HINDERLITER, AL. − LIGHT, KC. Psychosocial determinants of Hyperreactivity to stress in borderline hypertension. Hypertension, 1995, vol. 25, p. 384−390. 34. MANCIA, G. The sympathetic nervous system in Hypertension. Hypertension, 1997, vol. 15, no. 12, p. 1553−1565. 35. LARAGH, JH. The Renin System and four Lines of Hypertension Research. Hypertension, 1992, vol. 20, p. 267−279. 36. GOODFRIED, TL. − ELLIOTT, ME. Angiotensin Receptors and their Antagonosis. Drug Ther., 1996, vol. 334, p. 1649−1654. 37. TSUZUKI, S. Angiotensins II type 2 receptors inhibits Cell proliferation and activates tyrosine Phosphatase. Hypertension, 1996, vol. 28, p. 916−918. 38. JANUSZEWICZ, A. The natriuretic peptides in hypertension. Curr. Opin. Cardiol., 1995, vol. 10, p. 495−500. 39. WOOLFSON, RG. − POSTON, L. − De WARDENER, HE. Digoxin − like inhibitors of active sodium transport and blood pressure: the current status. Kidney Int., 1994, vol. 46, p. 297−309. 40. BLAUSTEIN, MP. − HAMLIN, JM. Sodium transport Inhibition, Cell Calcium and Hypertension. Amer. J. Med., 1984, p. 45−49. 41. LÜSCHER, TF. − SEO, B. − BÜHLER, F. Potential role of endothelin in hypertension. Controversy on endotelin in hypertension. Hypertension, 1993, vol. 21, p. 752−757. 42. SCHIFFRIN, EL. Endothelin: potential role in hypertension and vascular hypertrophy. Hypertension, 1995, vol. 25, p. 1135−1145. 43. HAYNES, WG., et al. Systemic endotelin receptor blockade decreases peripheral vascular resistance and blood pressure in humans. Circulation, 1996, vol. 93, p. 1860−1870. 44. SCHIFFRIN, EL. Endotelin and endotelin antagonists in hypertension. J. Hypertens., 1998, vol. 16, p. 1891−1895. 45. KRUM, H., et al. The effect of endotelin receptor antagonist, bosenthan, on blood pressure in patients with essential hypertension. New Engl. J. Med., 1998, vol. 338, no. 19, p. 784−790. 46. LAZÚROVÁ, I. − KRAMER, HJ. Endotelíny − fyziológia, patofyziológia a význam pri artériovej hypertenzii. Vnitř. Lék., 2000, vol. 46, č. 10, s. 719−723. 47. JERIE, P. Co je arteriální hypertenze? Bilance padesáti let výzkumu a racionální léčby. Čas. Lék. čes., 1998, roč. 137, č. 24, s. 739−742. Korespondence: Plk. doc. MUDr. Marian Sninčák, CSc. Letecká vojenská nemocnica Vnútorné oddelenie s JIS a EJ Murgašova 1, 040 86 Košice Slovenská republika e-mail: [email protected] Do redakce došlo 4. 4. 2003


142


VLIV OPAKOVANÉ ANTIDOTNÍ TERAPIE NA TOXICITU TABUNU U MYŠÍ Jiří KASSA Katedra toxikologie Vojenské lékařské akademie J. E. Purkyně, Hradec Králové

Souhrn V pokusech na samcích myší kmene NMRI byl testován vliv jednorázově nebo opakovaně podané antidotní terapie různými oximy (pralidoxim, obidoxim, trimedoxim, oxim HI-6) v kombinaci s anticholinergikem atropinem na akutní toxicitu organofosforové sloučeniny tabunu cestou ovlivnění střední smrtné dávky (LD50) při 24hodinovém přežívání tabunem otrávených pokusných zvířat. Pokud je některý z testovaných oximů v kombinaci atropinem podáván opakovaně v průběhu akutní intoxikace tabunem, dochází k mírnému, nesignifikantnímu vzestupu hodnoty LD50 oproti jednorázovému podání téže antidotní kombinace pouze v případě použití pralidoximu nebo obidoximu jako reaktivátoru acetylcholinesterázy. To znamená, že opakované podání sledovaných kombinací antidot nevede ke statisticky významnému zlepšení efektu léčby u akutní intoxikace tabunem. Srovnání terapeutického efektu sledovaných oximů ukázalo, že trimedoxim se jeví jako nejvhodnější oxim ke snížení akutní toxicity tabunu. Získané výsledky potvrdily, že ze současných reaktivátorů acetylcholinesterázy se ani jeden nejeví jako dostatečně účinný pro eliminaci akutní toxicity tabunu. Jako perspektivní reaktivátor acetylcholinesterázy se pro terapii akutních otrav tabunem nabízí trimedoxim. Opakované podání antidot v průběhu akutní intoxikace tabunem nevede k pronikavějšímu zlepšení efektu léčby. Klíčová slova: Tabun; Pralidoxim; Obidoxim; Trimedoxim; HI-6; Atropin; LD50; Myš.

The Effect of Repeated Antidotal Treatment on Tabun-Induced Toxicity in Mice Summary Male NMRI mice were used to test the effect of single or repeated antidotal treatment with various oximes (pralidoxime, obidoxime, trimedoxime, the oxime HI-6) in combination with an anticholinergic drug atropine on the acute toxicity of organophosphorus tabun compound with the help of evaluating medial lethal (LD50) dose at a 24-hour survival of tabun-poisoned experimental animals. If some of the tested oximes in combination with atropine were administered repeatedly during acute tabun intoxication, a slight increase in the LD50 value was observed compared to a single administration when pralidoxime or obidoxime was used as an acetylcholinesterase reactivator. This means that the repeated administration of observed antidotal mixtures does not bring a significant improvement in the efficacy of antidotal treatment of acute tabun poisoning. The comparison of the therapeutic effects of tested oximes shows that trimedoxime seems to be the most suitable oxime for decreasing the acute tabun toxicity. The results confirm that no currently used oxime is sufficiently effective for eliminating acute tabun toxicity. Trimedoxime appears to be a prospective acetylcholinesterase reactivator for the antidotal treatment of tabun poisoning. The repeated administration of antidotes during acute tabun poisoning does not show a significant increase in the therapeutical efficacy of antidotal treatment of acute tabun poisoning. Key words: Tabun, Pralidoxime; Obidoxime; Trimedoxime; HI-6; Atropine; LD50; Mouse.

Úvod Přestože tabun (ethyl N,N-dimethylfosforamidokyanát) patří mezi nejstarší nervově paralytické látky (NPL), antidotní terapie akutních otrav touto noxou nebyla dosud uspokojivě vyřešena. Jednou z hlavních příčin obtížné terapie akutních otrav tabunem je zřejmě velmi nesnadná reaktivace tabunem inhibované acetylcholinesterázy (AChE, EC 3.1.1.7) z důvodu přítomnosti volného elektronového páru

na amidickém dusíku, který zaplňuje elektronovou vakanci ve vazbě fosfor−enzym a tím ztěžuje působení nukleofilních činidel včetně oximů (2, 4, 8, 11). Současná antidotní terapie akutních otrav NPL obvykle obsahuje anticholinergní látku (nejčastěji atropin) a reaktivátor AChE. Atropin působí jako antagonista acetylcholinu na muskarinových cholinergních receptorech a reaktivátory AChE neboli oximy obnovují svým nukleofilním účinkem aktivitu inhibované AChE (8, 12, 15). Bohužel ani jeden z



běžně používaných oximů v kombinaci s atropinem není vůči akutní toxicitě tabunu dostatečně účinný (3, 6, 11, 13). Jedním z důvodů relativně malé účinnosti antidotní terapie akutní otravy tabunem jsou pozdní účinky tabunu způsobující úmrtí otrávených pokusných zvířat po 12. hodině po otravě (12, 15). Z tohoto důvodu jsme se pokusili zvýšit efekt antidotní terapie prodloužením přetrvávající terapeutické hladiny antidot v plazmě cestou opakovaného podávání zvolených kombinací antidot. Účinnost antidotní terapie akutní otravy tabunem byla hodnocena z hlediska její schopnosti zabránit letálním účinkům tabunu po dobu 24 hodin po jeho podání experimentálnímu zvířeti. Materiál a metody Jako pokusná zvířata byli použiti samci bílých myší kmene NMRI chovu Konárovice o hmotnosti 19−24 g. Myši byly krmeny standardní Larsenovou dietou a napájeny vodou ad libitum. Vliv volby reaktivátoru AChE a počtu terapeutických zásahů na účinnost antidotní terapie akutní otravy tabunem byl hodnocen cestou sledování úmrtnosti experimentálních zvířat otrávených i. m. postupně se zvyšujícími dávkami tabunu a léčených i. m. předem zvolenými kombinacemi antidot (atropin v kombinaci s některým z testovaných oximů) za 1 min po intoxikaci při jednorázové antidotní terapii, za 1, 60 a 240 min po intoxikaci při opakované antidotní terapii. Atropin byl podáván vždy v dávce 21 mg/kg, zatímco reaktivátory AChE v ekviefektivní dávce odpovídající 2 % hodnoty jejich LD50 (1). Úmrtnost léčených experimentálních zvířat v průběhu 24 hodin byla srovnávána s úmrtností neléčených experimentálních zvířat a ze získaných údajů

143

byly počítány hodnoty LD50 s 95% intervalem spolehlivosti (IS) probitovou metodou (14). Účinnost jednotlivých terapeutických antidotních směsí v závislosti na počtu podání byla vyjadřována poměrem mezi hodnotami LD50 léčené a neléčené intoxikace (indexem účinnosti − IU A) nebo poměrem mezi hodnotami LD50 jednorázově a opakovaně léčené intoxikace − IU B. Výsledky Hodnoty LD50 neléčené a jednorázově či opakovaně léčené intoxikace tabunem jsou uvedeny v tabulce 1. Z nich vyplývá, že bez léčby se hodnota LD50 tabunu při i. m. podání u myší pohybuje kolem 265µµg/kg. Jednorázové i. m. podání některého z testovaných oximů v kombinaci s atropinem 1 min po otravě signifikantně zvýšilo hodnotu LD50 tabunu na 1,1 až 1,7násobek (p < 0,05). Přitom nejvyššího vzestupu hodnoty LD50 tabunu bylo dosaženo v pří-padě kombinace atropinu s trimedoximem (IU = 1,71 pro 24hodinové přežití tabunem intoxikovaných po-kusných zvířat). Ukázalo se, že pralidoxim je sta-tisticky významně méně účinný při snižování akut-ní toxicity tabunu než všechny ostatní testované oximy (p < 0,05). Naopak trimedoxim prokázal sta-tisticky významnou nejvyšší účinnost při eliminaci letálních účinků tabunu (p < 0,05). Pokud byla antidotní terapie podávána opakovaně (1, 60 a 240 min po intoxikaci), došlo pouze k mírnému, statisticky nevýznamnému vzestupu efektu léčby ve srovnání s jednorázovým podáním stejných kombinací antidot, a to pouze v případě použití méně účinných oximů, jako je pralidoxim a obidoxim. Pralidoxim byl vyhodnocen jako nejméně účinný a Tabulka 1

Vliv jednorázové a opakované antidotní terapie na hodnotu střední smrtné dávky (LD50) tabunu při 24hodinovém přežívání myší Intoxikace neléčená

léčená

Terapie ----atropin pralidoxim atropin obidoxim atropin trimedoxim atropin oxim HI-6

----jednorázová opakovaná jednorázová opakovaná jednorázová opakovaná jednorázová opakovaná

LD50 (µg/kg) ± 95% IS 267,2 (255,3−279,7) 297,4 (281,2−330,2)* 329,9 (321,4−338,6)* 393,4 (368,6−419,6)* 411,6 (388,5−436,0)* 456,9 (421,2−495,0)* 419,4 (403,0−436,6)* 435,7 (410,9−461,9)* 397,9 (369,2−428,9)*

IU A ----1,11 1,23 1,47 1,54 1,71 1,57 1,63 1,49

IU B --------1,11 ----1,05 ----0,92 ----0,91

144 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY


Pozn.: Údaje označené * vykazují statisticky významný rozdíl mezi neléčenou a léčenou intoxikací tabunem na hladině významnosti p < 0,05.

trimedoxim jako nejvíce účinný oxim pro eliminaci letálních účinků tabunu podobně jako v případě jednorázové antidotní terapie akutní intoxikace tabunem (tab. 1). Diskuse Dosažené výsledky naznačily, že akutní otravu tabunem nelze s dostatečnou účinností léčit pouze kombinací běžně používaného anticholinergika (atropinu) s některým ze současně dostupných oximů vzhledem k jejich nízké schopnosti reaktivovat tabunem inhibovanou AChE z důvodu přítomnosti volného elektronového páru na amidickém dusíku, který zaplňuje elektronovou vakanci ve vazbě fosfor−enzym a tím ztěžuje působení nukleofilních činidel včetně oximů (3, 6, 13). Jedním z faktorů ovlivňující účinnost antidotní terapie akutní otravy tabunem je správný výběr oximu, neboť se ukázalo, že existují statisticky významné rozdíly mezi jejich schopností reaktivovat tabunem inhibovanou AChE a tím zabránit akutní toxicitě tabunu. Žádný ze sou-časně používaných reaktivátorů AChE se nezdá být dostatečně účinným vůči akutní toxicitě tabunu (8, 9, 10). Jako perspektivní oxim pro terapii akutní otravy tabunem se jeví již dříve používaný a poté opuštěný reaktivátor AChE trimedoxim, který vykazuje in vitro stejně jako in vivo nejvyšší reaktivační účinnost vůči tabunem inhibované AChE (10). Jeden z problémů omezené účinnosti oximu je poměrně krátká doba jejich biologické dostupnosti v organismu. Například při i. m. podání oximu HI-6 je terapeutická hladina v plazmě (4 µg/ml) dosažena během 5 min a udrží se přibližně 50−120 min (5, 7). Podobně atropin je po i. m. podání z poloviny absorbován během 7 min a eliminován během 52 min (16). Pro udržení terapeutické hladiny oximu a anticholinergika v plazmě za účelem zabránění pozdním toxickým účinkum tabunu je nutno podávat antidota buď v permanentní intravenózní infuzi, nebo opakovaně v i. m. injekcích (7). Získané výsledky však výraznější efekt opakované antidotní terapie neprokázaly. Efekt opakované terapie byl pouze nevýznamně vyšší ve srovnání s účinkem jednorázového podání antidot, a to pouze v případě méně účinných oximů. S rostoucí účinností oximu se efekt opakované antidotní terapie vůči jednorázově podané léčbě snižoval. To znamená, že prodloužení terapeutické hladiny oximu a anticholinergika samo

o sobě k dostatečnému efektu terapie nestačí. Poděkování Autor děkuje J. Uhlířové za technickou spolupráci a za pomoc při statistickém zpracování výsledků. Dále děkuje MO za finanční pomoc formou grantu číslo OBVLAJEP20032. Literatura 1. 2. 3.

4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

BAJGAR, J., et al. Treatment and prophylaxis against nerve agent poisoning. ASA Newslett., 1994, vol. 94, no. 4, p. 10−17. CABAL, J. − BAJGAR, J. Tabun − návrat po padesáti letech. Chem. Listy, 1999, vol. 93, p. 27−31. CLEMENT, JG., et al. Efficacy of a combination of acetylcholinesterase reactivators, HI-6 and obidoxime, against tabun and soman poisoning in mice. Arch. Toxicol., 1987, vol. 61, p. 70−75. ETO, M. Organophosphorus pesticides: organic and biological chemistry. Cleveland, CRC Press Inc., 1976, p. 142. GÖRANSSON-NYBERG, A., et al. Pharmacokinetics of HI-6 and atropine in anaesthetized pigs after administration by a new autoinjector. Biopharm. Drug Disp., 1995, vol. 16, p. 635−651. JOKANOVIC, M., et al. Oxime-induced reactivation of acetylcholinesterase inhibited by phosphoramidates. Toxicol. Lett., 1996, vol. 85, p. 35−39. JOVANOVIC, D., et al. Pharmacokinetics of HI-6 oxime in patients with acute organophosphorus insecticide poisonings. Vojnosanit. Pregl., 1993, vol. 50, no. 1, p. 27−31. KASSA, J. Review of oximes in the antidotal treatment of poisoning by organophosphorus nerve agents. J. Toxicol. Clin. Toxicol., 2002, vol. 40, no. 6, p. 803−816. KASSA, J. − KREJČOVÁ, G. Neuroprotective effects of currently used antidotes in tabun-poisoned rats. Pharmacol. Toxicol., 2003. vol. 92, no. 6, p. 258−264. KASSA, J., et al. Farmakologická profylaxe a antidotní terapie akutní otravy tabunem. Voj. zdrav. Listy, 2004, roč. 73, č. 3, s. 107−115. KOPLOVITZ, I., et al. Dose-response effects of atropine and HI-6 treatment of organophosphorus poisoning in guinea pigs. Drug Chem. Toxicol., 1995, vol. 18, 119−136. MARRS, TC. Organophosphate poisoning. Pharmacol. Ther., 1993, vol. 58, p. 51−66. PUU, G., et al. Reactivation of nerve agent inhibited acetylcholinesterases by HI-6 and obidoxime. Biochem. Pharmacol., 1986, vol. 35, p. 1505−1510. TALLARIDA, R. − MURRAY, R. Manual of pharmacological calculation with computer programs. New York, Springer-Verlag, 1987. 145 p. TAYLOR, P. Anticholinesterase Agents. In Hardman, JG., Limbird, LE. (eds.). The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, McGraw Hill, 1996, p. 161−176. THIERMANN, H., et al. Pharmacokinetics of atropine after i. m. injection with newly developed dry/wet combination autoinjector containing HI-6 or HLö-7. Arch. Toxicol., 1996, vol. 70, p. 293−299.

Korespondence: Plk. doc. MUDr. Jiří Kassa, CSc. Katedra toxikologie Vojenská lékařská akademie J. E. Purkyně Třebešská 1575, 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected] Do redakce došlo 5. 3. 2004



145

SARAFOTOXINY − POTENCIÁLNÍ NÁSTROJ TERORISMU? Plk. v. z. prof. MUDr. Vratislav HRDINA, CSc., plk. v. z. doc. RNDr. Vladimír MĚRKA, CSc. 2 Radomír HRDINA, 1, 3Jiří PATOČKA, 4Zdeněk MARTINEC 1 Katedra toxikologie Vojenské lékařské akademie J. E. Purkyně, Hradec Králové 2 Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové 3 Zdravotně sociální fakulta Jihočeské univerzity, České Budějovice 4 Pedagogická fakulta Univerzity Hradec Králové

Souhrn Jedovatí hadi čeledi zemězmijovitých (Atractaspididae) produkují ve svých jedových žlázách sarafotoxiny, které pro své silné vazokonstrikční a kardiotoxické účinky mohou způsobit i smrtelnou otravu člověka. Sarafotoxiny jsou peptidy a strukturálně i farmakologicky jsou podobné endothelinům, což jsou významné bioregulátory v savčím, tedy i v lidském organismu. Již dříve vyslovené úvahy o možném zneužití endothelinů jako nástrojů bioterorismu se tedy týkají i toxikologicky velmi podobných sarafotoxinů. Tyto látky by proto neměly zůstat stranou přiměřené pozornosti těch, kteří jsou zodpovědní za boj proti bioterorismu. Klíčová slova: Sarafotoxiny; Hadí jed; Atractaspis; Bioterorismus; Posttraumatická stresová porucha.

Sarafotoxins − a Potential Instrument of Terrorism? Summary Venomous snakes of the Atractaspididae family produce sarafotoxins in their venomous glands which can cause a lethal intoxication in humans by their vasoconstrictive and cardiotoxic effects. Sarafotoxins are peptides and they have structure and pharmacologic properties similar to endothelins. Endothelins are important bioregulators in animals and humans. Recently expressed opinions concerning potential misuse of endothelins as bioterrorism agents are also valid for sarafotoxins. Therefore officials responsible for bioterrorism control ought to pay adequate attention to these substances. Key words: Sarafotoxins; Snake venom; Atractaspis; Bioterrorism; Posttraumatic stress disturbance.

Úvod Přírodní toxiny jsou chemické látky biologického původu, produkované téměř všemi organismy. Utvářely se v procesu evoluce v mikroorganismech, houbách, rostlinách i živočiších a v tomto časově dlouhém období získaly své specifické a mnohdy jedinečné vlastnosti. Toxiny jedovatých živočichů a jejich dramatický účinek fascinoval lidstvo od nepaměti a nejinak tomu může být i v nejbližší budoucnosti (6). V souvislosti s pokračující globalizací a s ní spjatou jen obtížně kontrolovatelnou migrací a narůstající agresivitou některých skupin obyvatelstva se v posledních letech stále častěji rozebírají témata biologického a chemického terorismu a uvádějí látky, které by se k těmto účelům pro své unikátní vlastnosti daly nejsnáze využít (4, 17, 18, 21). Stranou zájmu nezůstaly ani hadí toxiny. V uply-

nulých desetiletích byl prováděn jejich intenzívní výzkum, který přinesl řadu nečekaných a mimořádně podnětných výsledků. V jedech těchto živočichů bylo nalezeno několik typů zatím neznámých nebo doposud nedostatečně popsaných neurotoxických, kardiotoxických či hemotoxických peptidů a proteinů, které nabízejí jak možnosti využití v terapii (16), tak možnosti zneužití pro účely války či bioterorismu (22). Ostatně využití hadů jako biologické zbraně není zřejmě nic nového. Hadi byli k těmto účelům použiti již ve starověku, a to v námořní bitvě roku 184 př. n. l., kdy proti sobě stály válečné lodě pergamského krále Eumena II, který věrně sloužil římským zájmům, a Hannibala, slavného vůdce Kartagiňanů. Podle historických zdrojů vrhali Hanibalovi vojáci na nepřátelská plavidla koše s jedovatými hady (21).


146

Sarafotoxiny Toxikologicky zajímavé peptidy, zvané sarafotoxiny (SrTX), byly izolovány z jedu hadů čeledi zemězmijovitých (Atractaspididae) (3), jako je např. zemězmij palestinský (A. engaddensis) či zemězmij Bibronův (A. bibronii), ale jistě budou přítomny i v jedech dalších druhů této zajímavé hadí čeledi. Jsou to lineární peptidy složené z 21 aminokyselin, které mají ve své molekule 2 disulfidické můstky. Dosud bylo popsáno 5 takovýchto látek: sarafotoxiny SrTXa, SrTXb, SrTXc, SrTXd a bibrotoxin (BiTX) (tab. 1). Sarafotoxiny jsou strukturálně a farmakologicky blízké endothelinům (5), endogenním vazoaktivním peptidům, které hrají významnou úlohu u savců (11, 20). Endotheliny jsou důležitými bioregulátory funkce kardiovaskulárního systému a poruchy v jejich syntéze a účinku, který je zprostředkováván přes specifické endothelinové receptory, vede k závažným poruchám vaskulárního systému u člověka a je příčinou některých nemocí (7). V poslední době se objevily úvahy o možném zneužití endothelinů jako prostředku k individuálním teroristickým akcím (2, 9, 19). Parenterální použití endothelinů jako jedu by bylo možné např. pomocí upraveného deštníku, jako tomu bylo v případě použití ricinu v 70. letech minulého století, kdy tímto způsobem byli zlikvidováni nepohodlní


bulharští emigranti v Paříži a v Londýně (1978), nebo pomocí tzv. tužkové zbraně (10). Je velmi pravděpodobné, že smrtícího účinku by bylo možné dosáhnout i inhalační cestou v podobě aerosolu, podobně jako to bylo ověřeno u jiného peptidového bioregulátoru, substance P (12). Podobně jako endotheliny lze zneužít i sarafotoxiny, jejichž toxický účinek je založen na jejich schopnosti vyvolat silnou vazokonstrikci. Z této skutečnosti vyplývá nutnost sledování výzkumu těchto jedů také pod zorným úhlem hrozby terorismu. Neobstojí námitka, že zemězmijovití se vyskytují pouze v oblastech nám příliš vzdálených, neboť zásluhou stále rostoucího turistického ruchu se vzdálenosti zkracují. Tato problematika může být důležitá také pro chovatele exotických hadů stejně jako pro alianční zahraniční mise naší armády do oblastí, kde zemězmijovití žijí. Není nutno zdůrazňovat, že metody molekulární biologie již dnes umožňují vyrábět v podstatě jakékoli peptidy relativně snadno a levně. Biologie zemězmijovitých (Atractaspididae) Zástupci zemězmijovitých jsou malí až středně velcí hadi s válcovitým tělem pokrytým hladkými, lesklými šupinami. Až na výjimky jsou nevýrazně zbarveni. Hadi mají dlouhé, částečně sklopné zuby, kterými mohou uštknout tak, že je vytočí do strany, Tabulka 1

Porovnání primární struktury endothelinů a sarafotoxinů

S

S S

S

Endothelin-1

Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp

Endothelin-2

Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Tyr-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp

Endothelin-3

Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr- Cys- His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp

SrTXa

Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Asn-Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp

SrTXb

Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Tyr-Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp

SrTXc

Cys-Thr-Cys-Asn-Asp-Met-Thr-Asp-Glu-Glu-Cys-Leu-Asn-Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp

SrTXd

Cys-Thr-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Tyr- Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp

Bibrotoxin

Cys-Ser-Cys-Ala-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-Tyr-Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp

Zpracováno podle Becker et al., 1993 (1)



aniž by otevřeli tlamu. Je známo 16 druhů rozšířených zejména v aridních oblastech Blízkého východu (např. Sinajský poloostrov, Izrael, Sýrie, Jordánsko, Saúdská Arábie, Libanon) a některých oblastech Afriky. Charakteristickým rysem života těchto hadů je využití nebo tvorba podzemních nor, ze kterých vylézají v nočních hodinách nebo za deštivého počasí, kdy také stoupá četnost uštknutí. Oběťmi jsou většinou děti nebo mladiství a uštknutí často končí smrtí. Nejčastějším místem uštknutí jsou dolní končetiny. Vzhledem k pohyblivosti zubů je jakákoli manipulace s těmito hady nebezpečná, což dobře vědí profesionální lovci hadů i jejich chovatelé (13).

Klinický obraz intoxikace Uštknutí se projeví již během několika málo minut v místě, kde jed pronikl do těla. K lokálním projevům patří erytém, edém a poruchy senzitivního vnímání, k systémovým pak bledost, celková slabost, kolísající úroveň vědomí, opakované zvracení a vodnatý průjem bez známek přítomnosti krve. Asi po 2 hodinách dochází ke zvýšení krevního tlaku (180/110 mm Hg) a nejpozději do 24 hodin se na EKG křivce začínají objevovat změny, zejména inverze vlny T ve svodech V5 + V6 a deprese úseku ST. Změny na EKG se vracejí k normě během několika dnů, stejně jako lokální projevy uštknutí, ale změna barvy kůže a její zvýšená přecitlivělost k různým podnětům přetrvává i řadu měsíců. Předpokládá se, že vzestup krevního tlaku souvisí se systémovým vazokonstrikčním účinkem sarafotoxinů, zatímco změny délky úseku ST jsou výrazem přímého účinku jedu na srdeční svalovinu, dále vazokonstrikcí koronárních cév a pozitivně inotropním efektem jedu (25, 26). EKG změny lze rovněž vysvětlit sekundárně vzniklou ischémií v důsledku zvýšení krevního tlaku nebo také celkovým neklidem, intenzivním strachem a rozčilením pacienta. (14). Neuropsychické účinky závažnějšího rozsahu nebyly pozorovány. Často se ovšem uvádí bolest hlavy, bolestivý tlak při pohybu bulbů, suchost v ústech, případně chrapot. U některých pacientů byly prokázány menší hematologické změny týkající se koagulačních faktorů a ledvinných funkcí (24). Doporučuje se proto ve 4 až 6hodinových intervalech kontrolovat krevní obraz, sedimentaci, fibrinogen, Quickův test, močový sediment a jiné důležité parametry.

147

Praktická opatření Uštknutí jedovatým hadem vyžaduje rychlý zásah v rámci první pomoci a adekvátní terapeutický postup, jelikož zpoždění nebo neadekvátní léčba by mohly mít závažné následky. Ukazuje se, že některá opatření v rámci první pomoci, např. incize rány, odsátí, v extrémních případech dokonce vypalování nebo kryoterapie, nemají předpokládaný význam, a dokonce mohou celkový stav pacienta zhoršit (8). Doporučuje se odstranit všechny předměty které mohou zhoršovat krevní oběh (prsteny, náramky) a v poloze vleže zabezpečit co nejrychlejší převoz pacienta do nejbližší nemocnice. Postižená končetina musí zůstat v klidu, měla by být znehybněna a ponechána ve zvýšené poloze. Včasné zaškrcení končetiny nad místem poranění se u druhu Atractaspis nedoporučuje. Podání specifického antiséra nepřichází v úvahu, protože neexistuje. Zatím není známo ani žádné jiné antidotum, které by bylo použitelné. Odborná pomoc Chirurgické ošetření rány přichází v úvahu později v případech, kdy se vytvoří nekrotické ložisko nebo absces a hodnoty srážení krve jsou normální. Při projevech kardiotoxicity se postupuje podle obvyklých zásad. Pacienta je nutno bedlivě pozorovat zejména prvních 24 hodin po uštknutí. Případné komplikace, např. poruchy dechu, je nutno léčit symptomaticky. Historické zajímavosti a současný stav Je velmi pravděpodobné, že o zemězmiji palestinském (A. engaddensis), jehož hebrejský název je Saraf’ en Gedi, se píše v páté Mojžíšově knize (Deuteronomium, kap. 8/15): A vedl tě přes poušť velkou a hroznou, na níž byli hadové ohniví a štírové, na níž nebylo žádné vody, a vyvedl tobě vodu z přetvrdé skály (citováno podle Biblí Svaté z let 1579−1593, vyd. Blahoslav v Praze, L.P. 1954)

I když hebrejský název biblického hada napovídá, že by mohl být totožný se zemězmijem pales-

148


tinským, ve skutečnosti tomu tak nemusí být s ohledem na hloubku vědomostí v té době, ale i proto, že v těchto zeměpisných pásmech žijí i jiní nebezpeční hadi (13). V Izraeli a v Jordánsku žije deset druhů jedovatých hadů náležejících do čeledi užovkovitých Colubridae, zmijovitých Viperidae a zemězmijovitých Atractaspididae. Extrémně nebezpečným hadem této oblasti světa je zmije palestinská Vipera palaestinae, která dovede při podráždění překvapivě rychle zaútočit. Většina zemězmijovitých naopak nepatří mezi útočné hady a navíc úhrnné množství jejich jedu je relativně malé, takže smrtelné intoxikace dospělých jsou vzácné. K tomu přispívá i zjištění, že zemězmijové při uštknutí zanechávají v místě kontaktu většinou otisk jen jednoho zubu. Několik málo úmrtí jde na vrub nečekaným nehodám s hady A. bibronii − zemězmij Bibronův, A. engaddensis − z. palestinský, A. aterrima − z. štíhlý a A. microlepidota − z. drobnošupinatý. Nicméně je nutno připomenout, že střední smrtná dávka (LD50) sarafotoxinu pro myš při i. v. podání se pohybuje v rozmezí 0,15−0,25 mg.kg-1. To je hodnota srovnatelná s toxicitou jedu smrtonoše zmijího − Acanthophis antarticus, mamby černé − Dendroaspis polylepis, chřestýše brazilského − Crotalus durissus terrificus či taipana velkého − Oxyuranus scutellatus (23).

znávají 16 % postižených. Opakovaný stres často vede k chorobným změnám, zejména kardiovaskulárního systému. Protože sarafotoxiny jsou kardiotoxické, je nasnadě, jaký by mohl být kombinovaný účinek těchto toxinů a dlouhodobě působícího stresu. Literatura 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Sarafotoxiny a posttraumatická stresová porucha Extrémní traumatická událost, kterou člověk prožije, uvidí nebo se o ní dozví, může vyvolat intenzivní strach, bezmocnost a hrůzu. U některých lidí může vést ke stavu, který se nazývá posttraumatická stresová porucha (PTSP). Na základě znalosti účinku sarafotoxinů a jim podobných látek se nabízí otázka, jak by tyto toxikologicky významné látky mohly ovlivnit fyzickou zdatnost a psychickou odolnost lidí vystavených nebezpečí vzniku PTSP. Za války postihuje PTSP 20−50 % vojáků. Podle zkušeností z války v Perském zálivu trpí postižení vojáci nespavostí, neschopností soustředit se, výbuchy hněvu, depresemi a častým „oživováním“ stresujících událostí v dotírajících vzpomínkách na minulost (flashbacks) (15). Z vietnamské války si PTSP odneslo plných 30 % přeživších Američanů, ve válce v Perském zálivu tato porucha postihla 9 procent spojeneckých sil. Tomuto číslu se přibližuje i nynější polská statistika. Američané nyní při-


9. 10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

BECKER, A., et al. Bibrotoxin, a novel member of the endothelin/sarafotoxin peptide family from the venom of the burrowing asp Atractaspis bibronii. FEBS Lett., 1993, vol. 315, no. 1, p. 100−103. BOKAN, S. − BREEN. JG. − OREHOVEC, Z. An evaluation of bioregulators as terrorism and warfare agents. ASA Newsletter, 2002, no. 1, p. 16−19. DUCANCEL, F. − BOULAIN, J-C. − MENEZ, A. Sarafotoxins. Bull. Soc. Zool. France, 1999, vol. 124, no. 2, p. 139−148. FUSEK, J., et al. Biologický, chemický a jaderný terorismus. Učební texty VLA JEP v Hradci Králové, sv. 337. 76 s. 2003. HLAVÁČEK, J. − MARCOVÁ, R. Biological function and chemistry of endothelin. A review. Collect. Czech. Chem. Commun., 1999, vol. 64, p. 1211−1252. HRDINA, V. − HRDINA, R. − JAHODÁŘ, L. − MARTINEC, Z. − MĚRKA, V. Přírodní toxiny a jedy. Praha, Galén a Karolinum, 2004. 302 s. HRNČIAR, J. − OKAPCOVÁ, J. − GÁBOR, D. Funkcie a dysfunkcie cievneho endothelu. Bratisl. lek. Listy, 1998, roč. 99, č. 3/4, s. 194−201. JUCKETT, G. − HANCOX, JG. Venomous snakebites in the United States: management review and update. Am. Farm. Physician., 2002, vol. 65, no. 7, p. 1367−1374. KAGAN, E. Bioregulators as instrument of terror. Clin. Lab. Med., 2001, vol. 21, no. 3, p. 607−618. KLEIN, L. − MĚRKA, V. Biological terrorism. Rev. int. Serv. Santé des Forces Armées, 2001, vol. 74, no. 1, p. 46−48. KLOOG, Y. − SOKOLOVSKY, M. Similarities in mode and sities of action of sarafotoxins and endothelins. Trends Pharmacol. Sci., 1989, vol. 10, p. 212−214. KOCH, BL. − EDVINSSON, AA. − KOSKINEN, LO. Inhalation of substance P and thiorphan: acute toxicity and effects on respiration in conscious guinea pigs. J. Appl. Toxicol., 1999, vol. 19, no. 1, p. 19−23. KOCHVA, E. Venomous snakes of Israel: ecology and snakebite. Public Health Rev., 1998, vol. 36, no. 3, p. 209−232. KURNIK, D. − HAVIV, Y. − KOCHVA, E. A snake bite by the burrowing asp, Atractaspis engaddensis. Toxicon, 1999, vol. 37, no. 1, p. 223−227. LIBIGEROVÁ, E. Neurotické poruchy, poruchy vyvolané stresem a somatoformní poruchy. In HANUŠ, H. (ed.) Speciální psychiatrie. Praha, Karolinum, 2000, s. 135−187. PAL, SK., et al. Snake venom as therapeutic agents: from toxin to drug development. Indian. J. Exp. Biol., 2002, vol. 40, no. 12, p. 1353−1358.



17. PATOČKA, J., et al. Vojenská toxikologie. Praha, Grada Publ. Avicenum, 2004. 178 s. 18. PATOČKA, J. − FUSEK, J. Toxiny a jejich současný vojenský význam. Voj. zdrav. Listy, 2000, roč. 69, č. 2, s. 70−76. 19. PATOČKA, J. − MĚRKA, V. Bioregulators as agents of terrorism and warfare. Ned. Milit. Geneesk. Tijdschrift, 2004, vol. 57, no. 1, p. 12−15. 20. PATOČKA, J. − MĚRKA, V. − HRDINA, V. − HRDINA, R. Endothelins and sarafotoxins: Peptides of similar structure and different function. Acta Med. (Hradec Králové), 2004, vol. 47, no. 3, p. 157−162. 21. PRYMULA, R., et al. Biologický a chemický terorismus. Praha, Grada Publishing, 2002. 152 s. 22. STŘEDA, L. − HALÁMEK, E. − KOBLIHA, Z. Bojové chemické látky ve vztahu k Úmluvě o zákazu chemických zbraní. Praha, Azin CZ, 2004. 120 s. 23. SPAWLS, S. − BRANCH, B. Dangerous snakes of Africa: Natural history – species directory – venoms and snakebites. Florida Sanibel Islands, Chelsea Green Publ., 1995. 389 p.

149

24. TILBURY, CR. − BRANCH. WR. Observations on the bite of the southern burrowing asp (Atractaspis bibronii) in Natal. S. Afric. Med. J., 1989, vol. 75, no. 7, p. 327−331. 25. WOLLBERG, Z. −BDOLAH, A. − KOCHVA, E. Vasoconstrictor effects of saratotoxins in rabbit aorta: Structure − function relationships. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, vol. 162, no. 1, p. 371−376. 26. WOLLBERG, Z., et al. A novel cardiotoxic polypeptide fronte venom of Atractaspis engaddensis (burrowing asp): cardiac effects in mice and isolated rat and human heartpreparations. Toxicon, 1988, vol. 26, no. 6, p. 525−534.

Korespondence: Prof. MUDr. Vratislav Hrdina, CSc. Horova 1193 500 02 Hradec Králové


150



PRVNÍ ZDRAVOTNICKÝ PLUK V MÉTÁCH Stanislav KONŠTACKÝ, Lubomír DOBEŠ Katedra všeobecného lékařství a urgentní medicíny Vojenské lékařské akademie J. E. Purkyně, Hradec Králové Vojenská nemocnice, Olomouc

Francouzská armáda má v Alsasku, nedaleko od bývalých hranic se Spolkovou republikou Německo umístěn první zdravotnický pluk pro zdravotnickou podporu vojsk. Dříve než se budeme věnovat tomuto zařízení, bych chtěl informovat o systému zdravotnického zabezpečení této armády. Co všechno ovlivňuje zdravotnickou službu při vojenských operacích Na rozdíl od předchozího období zdravotnická služba Francie je v současné době jednotná a ne roztříštěná u různých druhů vojsk (letectvo, pozemní vojsko, námořnictvo). Pro vojenské operace zabezpečuje: • u pozemního vojska 30 000 mužů na jednom válčišti a 5000 mužů na dalším válčišti • u námořnictva pak jednu skupinu letectva a jednu složku obojživelnou • u letectva pak tři základny, z nichž jedna je velká Co určuje potřeby zdravotnické služby 1. Poslání celé mise a z toho plynoucí úroveň zdravotnických ztrát 2. Celkové počty vojsk 3. Organizace a použití vojsk 4. Vzdálenosti − práh od 2500 do 7500 km 5. Rozsah použití (podpora v hostitelských zemích nebo u spojenců) 6. Délka trvání operace 7. Použití zvláštní síly (N.B.C.) 8. Zvláštní potřeby (humanitární) 9. Podmínky prostředí, technologická rizika Pro stanovení stupně naléhavosti pořadí poskytované pomoci byly vytvořeny 4 úrovně:

I. Zvlášť urgentní stavy − EU: 5 % ztrát, poskytnutí pomoci do 1 hodiny: poranění hrudníku s asfyxií, poranění hlavy s poruchou dýchání, masivní hemoragie se šokem, polytraumata se špatnou vitální prognózou. II. Urgentní stavy − U1: 25 % ztrát, poskytnutí pomoci do 6 hodin: amputace končetin, poranění břicha, střední hemoragie s počínajícím šokem, popáleniny nad 15 %. III. Relativně urgentní stavy − U2: 30 %, pomoc do 18 hodin: zlomeniny končetin, poranění kloubů, poranění končetin, lebeční poranění bez ztráty vědomí, ORL poranění, oftalmologická a stomatologická poranění, popáleniny pod 15 %. IV. Bez přednosti − U3: 40 % raněných, pomoc do 36 hodin: všechna ostatní poranění. Francouzská armáda má ve zdravotnické doktríně dvě základní tendence: 1. Poskytování lékařské pomoci, reanimace a chirurgické pomoci co nejblíže k bojišti; hovoří se zde o chirurgizaci pomoci. 2. Zavedení metody včasného zdravotnického transportu. Čtyři úrovně (level) poskytování zdravotnické pomoci: Level 1: první lékařská pomoc Level 2: třídění lékařem chirurgem − včasná reanimace Level 3: léčba raněných na bojišti a taktická zdravotnická evakuace Level 4: strategická evakuace na teritorium (zde do metropole) a definitivní léčba Prostředky zdravotnické služby pro pozemní vojsko: 1) 1 praporní obvaziště u každé bojové jednotky je autonomní na sedm dnů, poskytuje pomoc level 1, sedm osob personálu, rozvinuje se v pevných budovách nebo ve stanech, součástí jsou i zdravotnická vozidla o hmotnosti 3,5 tuny a objemu 8,5 m3;



2) 1 zdravotnický pluk se dvěma vojenskými polními nemocnicemi; 3) 4 zdravotnické prapory na polovičních počtech; 4) 5 pojízdných převazoven, poskytují pomoc na level 2, autonomní na 4 dny, schopny poskytnout 10 operací nebo 100 ošetření za den, k hospitalizaci jsou vybaveny 12 lůžky personál tvoří 3 lékaři, 6 sester, 3 osoby nižšího zdravotnického personáu, hmotnost 7,5 tuny, objem 24 m3; 5) prostředky ze zdravotnických zásob. První zdravotnický pluk Zařízení francouzské armády, které je určeno pro poskytování úrovně level 1 až level 3, ale je používáno pro úroveň 2 zdravotnické pomoci a je součástí zdravotnických záloh. Snahou je přiblížení lékařské první pomoci co nejblíže k bojišti a především poskytování chirurgické pomoci. Složky, které tvoří tuto zdravotnickou etapu: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Přijímací a třídicí sekce (oddělení) − 1 kontejner Reanimace − 2 kontejnery Chirurgie − 2 kontejnery Popáleninové oddělení − 1 kontejner RTG − 1 kontejner Lékárna − 1 kontejner s krevní bankou Laboratoř − 1 kontejner Hospitalizační oddělení

Tato část dovoluje provádět třídění raněných, poskytování urgentních, především chirurgických zákroků. Používá stanů i pro jiné účely než technické. Patří do level 3, ale použití je na level 2, rozvinutí do 2 hodin. Celý útvar se rozvíjí v kontejnerech, ke kterým jsou uzpůsobeny spojovací jednotky k propojení mezi jednotlivými kontejnery. Všechny kontejnery jsou umístěny na podvozcích a jsou autonomně ustavitelné na místo určení. Personál obsluhující jednotlivé části je dokonale pro tuto činnost vycvičen a zvládá přesné usazení jednotlivých součástí tohoto polního zdravotnického zařízení. Nácvik se provádí velmi často, takže úkoly zvládnou i vojáci s nižším stupněm vzdělání.

151

Prostředky zdravotnické služby pro válečnou situaci: Praporní obvaziště

10 raněných operovaných za den

Modulární třídicí oddělení

s možností třídění 300 raněných za den

Pojízdná převazovna

24 operací za den

Polní mobilní nemocnice

60 raněných operováno za den

Francouzská armáda disponuje pro letecký transport nejrůznějšími prostředky od transportu 1−4 raněných systémem „RAPACE“, případně leteckou převazovnou pro transport 60 raněných, leteckými skupinami pro převoz až 240 raněných. Dále pak prostředky pro taktickou a strategickou přepravu až pro 30 raněných. Vzhledem k tomu, že Francie je rovněž námořní velmocí, tak vlastní také transportní prostředky, které převážejí raněné na lodích. První zdravotnický pluk: − Patří mezi zdravotnická zařízení používaná za operací, je dědicem tradic lékařských formací používaných v expedicích Francouzů v Itálii v letech 1943−1944. − Ve znaku má symbol: Všude pro všechny − Zúčastňuje se zdravotnické podpory při akcích spojených s bojovou činností a vznikem úrazů a poranění. − Zabezpečuje výuku a výcvik pracovníků vojenského zdravotnictví pro působení v polních podmínkách. − Podílí se na operacích v zahraničí a při mezinárodních cvičeních. − Účastní se vnitrostátních akcí (Polmar, Hephaistos, Vigipirate a dalších). Při velkých akcích (misích) se první zdravotnický pluk skládá z: 1. Velitelství 2. Zdravotnické roty 3. Chirurgické pohyblivé roty 4. Roty zdravotnického odsunu 5. Roty zdravotnického zásobování 6. Polní nemocnice rozvinuté 7. Polní nemocnice v záloze

152


V současné době, kdy francouzská armáda přešla na plnou profesionalizaci, má první zdravotnický pluk určitá specifika: 1. Celá jednotka ještě není naplněna podle tabulek, proporcionálně je větší nedostatek důstojníků než poddůstojníků a civilistů. 2. Složení personálu je od různých typů vojsk. 3. Zajímavostí je, že více než 30 % personálu tvoří ženy v nejrůznějších profesích, dokonce tři s hodností důstojníka. 4. Ve francouzské armádě je více zdravotnických profesí než v Armádě České republiky. 5. Sběrači raněných, skladníci zdravotnického materiálu, manipulanti zdravotnického materiálu, pomocné sestry, řidiči zdravotnických vozidel, sekretářky, administrativní pracovníci. 6. Ne všichni příslušníci zdravotnického pluku mají ukončené odborné vzdělávání, více než jedna čtvrtina je v přípravě pro výkon svého povolání buď přímo v tomto zdravotnickém zařízení, nebo škole připravující obdobu našich zdravotnických instruktorů, v profesionální armádě Life seivers, která je rovněž umístěna v Métách a velí jí plukovník doktor Pierre Haag, který před 11 lety navštívil jako jeden z prvních francouzských vojenských lékařů Vojenskou lékařskou akademii v Hradci Králové. 7. Na schématu je znázorněn prostředek zdravotnické služby používaný při vojenských akcích pozemním vojskem. 8. Vybavení je velmi podobné tomu, které používá zdravotnická služba Armády České republiky při zabezpečování misí.

Chirurgická sekce v modulech Struktura pro level 3 (použitelná i pro level 2) Pozemní vojsko: zdravotnický pluk (viz schéma 1) Složení: 2 moduly pro resuscitaci (REA) 2 moduly chirurgické (CHIR) 1 modul pro péči o popálené (BRULES) 1 modul radiologie (RADIO) 1 modul lékárna (PHAR) 1 modul laboratoře (LAB)


Umožňuje zvýšenou péči chirurgickou. Používá stany pro technické zabezpečení.

RADI O

REA.

CHIR.

CHIR.

BRULES

REA.

PHARM.

LAB

Schéma 1

Použití prvního zdravotnického pluku je buď ve velkých misích, nebo na základně. Při velkých misích se skládá z: 1. Velitelství a logistiky 2. Družstva zdravotnického, lékařského 3. Chirurgického mobilního družstva 4. Družstva zdravotnické přepravy 5. Družstva zdravotnického zásobování 6. Pohyblivé polní nemocnice 7. Záložní pohyblivé polní nemocnice Při rozvinutí na základně je výcvikovým střediskem tohoto zdravotnického zařízení.



Zvláštnosti prvního zdravotnického pluku: 1. Pokud se týká obsazení personálu, z plánovaných počtů nejvíce chybí důstojníci − celkově kolem 20 %, civilisté jsou téměř na plných počtech. 2. Složení příslušníků podle jednotlivých druhů vojsk, u kterých původně sloužili (jen 9 důstojníků bylo příslušníky zdravotnické služby, ostatní od jiných druhů vojsk). 3. Věkové složení − převážně mladí lidé mezi 20 a 40 lety. 4. Podle vzdělání: 5 % vysokoškolské, 19 % středoškolské s maturitou, 57 % střední bez maturity, 19 % základní vzdělání. 5. Feminizace: z 31 důstojníků jsou 3 ženy, ze 151 poddůstojníků je 25 žen, z 639 ostatních je 149 žen. 6. Tabulkově předepsané specializace: 65 % zdravotnické, 18 % logistika, 17 % administrativa.

153

Co říci závěrem o tomto polním zdravotnickém zařízení První zdravotnický pluk v Métách připravuje, cvičí, zajišťuje vyslání polního zdravotnického útvaru do míst, kde je zvýšený výskyt onemocnění či poranění, do válečných, ale i mírových operací. Úzce spolupracuje s vojenskou nemocnicí Legouest, která se především podílí na doškolování vojenských lékařů a ostatních zdravotnických pracovníků.

Korespondence: Plk. MUDr. Stanislav Konštacký, CSc. Katedra všeobecného lékařství a urgentní medicíny Třebešská 1575 500 01 Hradec Králové e-mail: [email protected]


154



ZAHRANIČNÍ PŘÍSPĚVKY THE HOME ARMY HEALTH SERVICE IN THE YEARS 1939−1945 Zdzisław Jezierski Faculty of Military Medicine, Medical University, Łodź, Poland

In September 1939 the Polish Armed Forces were not able to throw back single-handed the aggression of Nazi Germany and Stalin’s Russia. Therefore, the Commander-in-Chief and the Polish State Government decided to continue the struggle against the aggressors in the foreign lands, together with the allies. Late in September of the same year in France the Government of the Republic of Poland with General Władysław Sikorski at the head was constituted. Under the General’s leadership also the Polish Armed Forces revived in France. It should be emphasised that the Polish Government in exile was acknowledged to be legitimate and legal by the contemporary governments of anti-Nazi coalition states (1). This situation caused that also the Poles at home did not surrender to the aggressors. The September defeat was treated as a lost campaign, not a lost war. Despite the terror and repressive measures applied by the invaders, the Polish nation did not cease fighting. In the face of the lack of possibility to oppose openly, the struggle was continued in conspiracy that was organised spontaneously in all regions of the country. It should be indicated that from the start the Polish Resistance Movement was characterised by a great dynamism of organisational actions and enormous variety of fighting forms, both civilian and military. It resulted in the quick development and strength of the Polish Underground State (PPP) in the occupied country (2). The office of the Delegate of the Government of the Republic of Poland, performing executive functions through local administration, was at the head. It was supported by historical political groups, which formed the nucleus of the Underground Parliament. PPP had also at its command underground armed forces existing under the name of the Home Army (AK) in which served citizens who identified themselves with the Polish reasons of State, being the independence strategy of the Republic’s Government in exile. The underground organisation was totally militarised and its aim was to prepare a victorious general uprising. Consequently, the Home Army became its central link. Its real functions exceeded by far mili-

tary aspects and comprised among others jurisdiction, administration, culture and health care. Specialist services were created within the Home Army to fulfil these tasks properly. Health service included not only the Home Army soldiers but also civilian population, which was deprived of medical aid by the invaders (3). It should be emphasised that its organisers realised that the struggle they were preparing for would be associated with the exposure of soldiers’ health and life. They understood that if their soldiers were convinced of getting quick medical aid in the case of injury their readiness for sacrifices and more emphatic participation in fighting would be greater. Therefore, the Home Army Commanders creating the regional underground net and partisan groups were at the same time organising the health service as an integral element of these structures (3). The Home Army was formed basing on the organisation of the pre-war army. At first, the attention was paid mainly to creation of regional organisational net. In the areas of pre-war provinces originated the Home Army rings, whereas in administrative districts − regions and in civil parishes − localities. By the end of 1940, the Home Army organisational structure was formed, comprising the whole territory of pre-war Poland (4). It is interesting to note that in most regions health service was created by the end of the year 1939, before being organised in the Command-in-Chief. The Sanitary Section in the Chief Headquarters was established only in the second part of 1940. It was the regions that played essential organisational role in the process of the Home Army development. Their commanders were given a large scope of independence. They appointed chiefs of divisions of the regional health service. Their task was to create district and regional departments of sanitary service on the areas in their charge. There were many differences between individual regions, which affected efficacy of their organisational efforts and concerned the invader’s policy, the number of its troops and police in the region and attitude of local civilians providing protective and



medical infrastructure. The traditions of national uprisings existing among people in particular regions of the Polish territory were associated with their readiness to support the partisans’ fights and played an important role in organisation of the regional health service. Only in Warsaw, Kielce, Lublin and Lwow the chiefs of regional services were doctors-officers from the sanitary regular service. In most regions these functions were performed by doctors-officers from reserve forces. All of them had taken part in the campaign of September of 1939. The experiences gathered then were very helpful in their work. The Polish war of 1939 was the example of mobilisation of wide community circles in helping people in need. The qualified medical staff at that time was not able to take care of thousands of sick and injured people. The rapid increase in demand for medical help surpassed the possibilities of specialist institutions and their activity. Under these circumstances it was necessary to include in work many people from outside medical service, mainly as auxiliary personnel. First of all girls from the Polish Scouts’ Association, Polish Red Cross and Women’s Military Training − previously trained in providing sanitary aid − were engaged to it. These organisations were also the basic source of gaining nursing and sanitary staff in the Home Army health service (5). The first years of Home Army were the time of gradual development of organisational structures. The process of development was regulated by orders and instructions of the Home Army Chief Headquarters. The order given in April 1942 played a special part in this respect. It distinguished 3 stages of the Home Army development, namely: period of conspiracy, insurrection and reconstruction of the armed forces. In each of these stages health service was set to realise different tasks. In the period of conspiracy a special section called the Union of Revenge was isolated from the Home Army to conduct military operations. It consisted of small diversionary and combat troops that were formed in particular regions. Most frequently they numbered from a few to a dozen or so of welltrained soldiers. There were neither doctors nor stretcher-bearers among them. However, each of the participants of these groups was prepared to give the first aid and had a first aid kit. In the case of injury soldiers were obliged to take the victim away during the retreat. The Union of Revenge soldiers prepared their actions very carefully. The point was to have as small personnel casualties in its ranks as possible. The actions were short and lasted at the most several hours from the assembly to the end. Few soldiers wounded in them were treated in conspiratorial me-

155

dical care posts, which were managed by the medical staff serving in the Home Army districts (6). In 1943 the Union of Revenge forces were transformed into the Troops of Diversion Management (Kedyw). Then forest guerrilla bands started to form. In both of these formations links of medical aid were organised. Each of them, however, had its own specific character of activities. The Kedyw Troops were appointed mainly from among soldiers living and working in towns, so they were of garrison character, whereas partisan troops stayed all the time in the areas which provided them with moderately adequate living conditions and helped in their activities. The Kedyw sanitary authorities conducted preventive actions. All soldiers of this organisation were advised in primary health care. Nurses organised in the Women’s Military Service (WSK) functioning since 1942 within the Home Army took constant care of the soldiers from their platoons. In the case of a disease they tried to help their colleagues arrange medical visits at various specialists’ as well as radiographic and follow-up examinations. The best developed Kedyw troops were in the area of Warsaw. They used the medical service of the Ujazdowski Hospital. This famous pre-war health service institution of the Polish Army − despite transition to the status of civilian municipal hospital in 1940 − kept alive traditions of military organisation throughout all the war years. Doctors − especially of higher ranks − were addressed according to the military rank and the manager was called the "commander". Most of the staff were pre-war doctors-officers from the Polish Army sanitary service. Thus it was obvious that within this team conspiratorial life flourished. It manifested itself in various forms − from gathering and distribution of dressing materials and drugs, through distribution of underground press, secret training of doctors and nurses, to active participation of teams formed from among them in combat actions and treatment of the Home Army injured soldiers. In 1944 a few doctors went to other AK regions and districts to organise field hospitals and first aid stations there. It should be added that the commander of hospital was at the same time the chief of health service of the Home Army Chief Headquarters. Also the chief of Kedyw sanitary authorities and sanitary chiefs of almost all districts of Warsaw Region came down from there (7). In the second half of 1943, health service was created in Kedyw troops of many other regions and in then developing partisan troops. They arose from joining the small AK diversionary and combat forces. At that time the so-called uniting action, resulting from the realisation of the Polish Armed Forces Commander-in-Chief s order concerning the union of

156


all military organisations of the Polish Underground State within the Home Army, speeded up. In the course of this action effective forces of the Home Army units considerably increased. The uniting formations had their own health service structures which merged with AK health service, submitting to the sanitary section of the Women’s Military Service. In many districts the uniting process went smoothly because nurses from the Green Cross, serving in Peasants’ Battalions and also in the National Military Organisation or in Military Units of the Polish Socialist Party held their courses and trainings in the same district hospitals as AK nurses (8). The characteristic phenomenon in the activity of the partisan sanitary service was that its members had considerably more work with sick than injured soldiers. These latter were most frequently turned over to conspiratorial dressing stations or field hospitals, while the sick were taken care of by unit nurses until the patients’ full recovery. Many diseases and ailments, resulting from their style of life, occurred among the soldiers from forest guerrilla bands. Pathological states as a result of nutrition deficiencies were a difficult problem to solve. Almost all partisans for a shorter or longer period suffered from enteritis, food poisonings. Suffering from scurvy was quite frequent. Sometimes tactical reasons compelled partisans to stop in hamlets affected with infectious diseases that caused their spreading in many units. The main infectious diseases occurring then most frequently were: typhus fever, typhoid fever and dysentery. Typical ailments of soldiers from bush-and-forest guerrilla bands were skin diseases, especially scabies, difficult to control when there was a shortage of appropriate treatment agents. Pediculosis was also common then. These diseases spread because of not enough underwear, soap, disinfectants, no possibility of having a bath and problems with maintaining necessary hygiene during constant marches. The actions of AK partisan units were mainly performed in areas with substantial forest and mountainous regions, wilderness, often economically poor. These conditions were beneficial to some respect because the invader had no possibility of making use of their technical supremacy there. On the other hand, however, they created great difficulties for health service. The transport of the injured in the hilly terrain caused them a lot of suffering and was also strenuous for female sanitary sections. The activity of the troops was facilitated due to the fact that Polish people considered AK soldiers their protectors and friends and took care of the injured, hid them, prepared lodgings where they could be treated safely, shared their belongings with them and transported them on long distances (9).


The main period of AK activity was the year 1944 when soldiers carried out the plan "Storm". The analysis of the types of wounds inflicted in the "Storm" period showed that first of all they concerned upper and lower limbs, abdominal cavity, chest and head. Most frequently they were bullet wounds, perforating bullet wounds, lacerated wounds, wounds caused by fragments of grenades, bullets from machine and rifle pistols or from small firearms. The wounds of limbs were often complicated with fractures and venous or arterial haemorrhages. Most of abdominal cavity wounds ended with peritonitis. In field conditions it was not always possible to carry out laparotomy or deliver the injured to hospital. Doctors were left only with words of comfort and morphine injections after which the injured stopped complaining of pain and took their last sleep. Head injuries were often associated with complications in the form of cranial fracture or fracture with dislocation, demanding immediate trephination. Such procedures were successfully performed in field hospitals of AK partisan units. Chest perforating bullet wounds were − on the other hand − accompanied by bleedings from mediastinal vessels or pneumothorax, which was very difficult to treat in field conditions. These injured were turned over to stationary hospitals. In the course of battles conducted in town conditions, one of the most frequent wounds were burns of all grades, accompanied by depression and psychic (nervous) breakdowns (10). In the autumn of 1944 diseases in AK units were a far bigger problem than wounds or incidence of traumas. Many reports of the commanders of then re-created regiments and divisions testify to it. We can read in one of them: "...men without shoes, underwear and clothes, they already have a cold, 50% of the regiment soldiers are sick", whereas in another one: "Only because of the flu many partisans went away to hide-outs in October, 1944 to take treatment. The flu was spreading in the regiment alarmingly at that time." (11) The basic cause of these diseases was the season, prolonged stay in hard field conditions and shortage of proper food that in conspiracy led to weakening of the biological energy even in partisans with longer practice. The shortage of medicines made epidemiologic situation difficult in combat units at that time. Doctors from AK units and their commanders report it. They also point out that sacrifice and devotion of young people working in AK health service made up for the shortages in material supplies in forest units and also incomplete professional qualifications of the sanitary staff.



Epidemics of infectious diseases − mainly of typhus fever and dysentery also occurred among AK weakened soldiers (12). The most dynamic development of the Home Army occurred in 1944 when in the summer about 350 000 soldiers served in conspiratorial armed formations. In the whole country they carried out independence attacks under the name of the ''Storm'', which were conducted with vigour and fierceness. During this action the number of wounded soldiers and also civil population increased significantly. In order to provide medical help for them the AK health service mobilised all its strengths and worked with great devotion and heroism (13). The "Storm'' action was initiated in January 1944 in Volhynia by the 27th Volhynia Infantry Division consisting of more than 7 000 soldiers. Its health service was organised in accordance with the pre-war standards in the Polish Army and employed 19 physicians, 28 stretcher-bearers and 75 field nurses (14). Fights for independence were carried out on a wide scale in the spring and summer of 1944 in the region of Vilnus and Nowogródek. In July 1944 one of the most crucial battles was the battle for liberation of Vilnus conducted under the name of ''The Sharp-Pointed Gate". Professor Michał Reicher, pre-war Vice-Rector of Stefan Batory University in Vilnus, having been appointed as Commander-in Chief of the Vilnus Region Health Service in the Home Army, mobilised nearly all physicians in this region to provide medical help during fights. When the Red Army entered this territory the Soviet security police arrested and repressed many medical professionals by sending them to labour camps in the interior of Russia (15). The greatest combat operation carried out within the ''Storm'' action was the Warsaw Uprising that lasted from 1 August to 3 October 1944. The majority of the Warsaw population participated in it providing comprehensive help for AK soldiers. First of all it was a medical help. All hospitals in Warsaw admitted the wounded due to the fact that their medical personnel had joined the Home Army. Hundreds of girl-guides were trained to be field nurses. The Polish Red Cross organised provisional hospitals in nearby towns and villages for the injured and delivered drugs and dressing materials to them (16). There were no lists of people working in conspiracy. Thus, it is difficult to present the amount of AK health service personnel. It is generally estimated that about 8000 physicians worked there (out of 12 thousands physicians before the war), 23 000 nurses and 20 000 field nurses derived mainly from the con-

157

spiratorial Girl Guide movement. The majority of them were arrested and repressed for their activity. During fights they were killed or injured similarly to AK soldiers. Their service was not only performing their professional vocation but also the expression of patriotic attitude in the struggle for independent Poland. Reference 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

11. 12.

13. 14. 15. 16.

DAVIES, N. God’s playground. A history of Poland, vol. II: 1795 to the present. Oxford, 1981. SALMONOWICZ, S. Polskie Państwo Podziemne. Z dziejów walki cywilnej 1939−1945. Warszawa, 1994. Polskie Siły Zbrojne w drugiej wojnie światowej, t. III: Armia Krajowa, wyd. II, Warszawa−Londyn, 1999. Armia Krajowa. Szkic z dziejów Sił Zbrojnych Polskiego Państwa Podziemnego. Warszawa, 1999. Harcerki 1939−1945. Relacje − pamiętniki. Warszaw, 1985. STRZEMBOSZ, T. Oddziały szturmowe konspiracyjnej Warszawy 1939−1945. Warszaw, 1983. WITKOWSKI, T. „Kedyw” okręgu warszawskiego Armii Krajowej w latach 1943−1944. Warszawa, 1984. JEZIERSKI, Z. Kształcenie kadr medycznych w Armii Krajowej. Łódź, 2002. BAYER, S. Służba zdrowia okupowanej Warszawy. Warszawa, 1982. Powstanie Warszawskie i medycyna. Wspomnienia lekarzy, medyków i sanitariuszek z Powstania Warszawskiego, vol. I-II, Warszawa, 2003. Armia Krajowa w dokumentach, vol. IV, s. 192. ALEKSANDROWICZ, J. Kartki z dziennika doktora „Twardego”. Kraków, 1983, C. Sadowski, Pamiętnik doktora „Skiby”, Warszawa, 1990. KOMOROWSKI-BÓR, T. Armia Podziemna. Londyn, 1952. FIJAŁKA, M. 27 Wołyńska Dywizja Piechoty AK. Warszawa, 1989. KORAB-ŻEBRYK, R. Operacja Wileńska AK. Warszawa, 1988. DAVIES, N. Europe. A history. London, 1996, p. 1107−1108; JM. Ciechanowski, Powstanie Warszawskie. Warszawa, 1989.

Correspondence: Pulkownik Dr.med. Zdzislaw Jezierski Wydzial Wojskowo-Lekarski Universytetu Medycznego w Łodźi ul. Jana Piwnika 9/25 PL-93222, Łodź Poland

Received 30. 6. 2004

158



RECENZE Karel A. Macháček: Escape to England. Útěk do Anglie. 1. vyd. Praha, Univerzita Karlova, 2003. 280 s. Autobiografická výpověď lékaře

„Útěk do Anglie“, pod tímto strohým názvem se skrývá autobiografická publikace plk. v. v. MUDr. Karla Macháčka, autora, který od roku 1948 trvale žije ve Velké Británii. Byl aktivním účastníkem II. československého zahraničního odboje, se zdravotnickou službou letectva československé armády spojil i první léta svého poválečného působení. Naší veřejnosti je pak znám především jako nositel čestného ocenění Rytíř českého lékařského stavu, který mu byl udělen (byl pasován) dne 13. dubna 2002 (Vojenské zdravotnické listy připomněly tuto událost a uveřejnily curriculum vitae MUDr. K. Macháčka ve svém čísle 4 z roku 2002). Poprvé kniha vyšla MUDr. Macháčkovi ve Velké Británii při příležitosti 50. výročí mnichovské dohody pod titulem „Escape to England“, aby upozornila na osud jednoho z československých studentů postižených důsledky těchto událostí. Vznikala ve druhé polovině 80. let minulého století, psána byla s ohledem na anglickou čtenářskou veřejnost − se snahou přiblížit co nejvíce autorovu domovinu a s důrazem na objasnění okolností jeho příchodu na anglickou půdu. Nyní, po 15 letech vyšla znovu v doplněném českém vydání péčí Univerzity Karlovy v Praze. Zájemci o tento druh literatury (knihu lze vojensko-zdravotnické veřejnosti s určitostí doporučit) se z Macháčkovy autobiografie dozvědí nejen mnoho důvěrných údajů o rodině autora, vztahu k místu mládí (studoval na gymnáziu v Kyjově), ale současně se před nimi odvíjejí významné mezníky našich národních dějin 20. století. Na pozadí osobních prožitků autora je přiblížena atmosféra a ideje první Československé republiky, včetně kritických chvil její existence. Pro zdravotnickou veřejnost je jistě zajímavé přiblížení prvorepublikového studia medicíny, včetně okolností jeho dokončení na britské lékařské fakultě (autor je jedním z 44 československých mediků, kteří svá studia dokončili za 2. světové války ve Velké Británii, navíc byl významným činovníkem exilového Ústředního svazu čsl. studentstva). Mezitím však musela uplynout dramatická etapa vyplněná ilegálním odchodem K. Macháčka z protektorátu a vstupem do zahraničního československého vojska. Kniha K. Macháčka je také u nás ojedinělým svědectvím o působení čsl. zdravotníků − příslušníků čsl. zahraničních jednotek na Západě. Bez příkras rovněž vypovídá o poválečném Československu a poměrech v jeho armádě. Dramatičnosti nepostrádá ani líčení druhého odchodu (útěku) MUDr. Macháčka do Anglie. Tušení neblahého vyústění poválečného vývoje v něm upevnilo rozhodnutí odejít z Československa. Ani první kroky v jeho druhé vlasti však nebyly snadné. A opět přitažlivé téma − britské zdravotnictví pohledem praktického lékaře. České vydání Macháčkovy knihy již může obsahovat jistou satisfakci − část zachycující období po roce 1989. MUDr. Macháček pravidelně navštěvuje rodnou zem (jeho sestra žije v Brně), vystupuje na veřejnosti jako přímý účastník II. čsl. zahraničního odboje a bývalý funkcionář studentského hnutí, který osobně přispěl k tomu, že datum 17. listopadu 1939 se podařilo již v průběhu válečných let povýšit na mezinárodní symbol. Je známým hostem ve vysokoškolském prostředí, opakovaně navštívil i Vojenskou lékařskou akademii J. E. Purkyně v Hradci Králové. Jeho veřejná vystoupení po roce 1989 dokumentují přílohy knihy, včetně fotografické části. České vydání knihy Karla Macháčka představuje zajímavý a kritický memoárový pohled na zásadní peripetie dějin českého národa, zejména první poloviny 20. století. Je současně milým dárkem k autorovým letošním 88. narozeninám. Doc. PhDr. František Dohnal, CSc.



159

ŽIVOTNÍ JUBILEA 75. narozeniny plk. v. v. prof. MUDr. Bohumila Konečného, CSc. V letošním létě si připomněl významné životní jubileum plk. v. v. prof. MUDr. Bohumil Konečný, CSc., dlouholetý vedoucí katedry válečné chirurgie Vojenského lékařského výzkumného a doškolovacího ústavu a Vojenské lékařské akademie Jana Evangelisty Purkyně a bývalý přednosta II. chirurgické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Světlo světa poprvé spatřil dne 3. srpna 1929 v učitelské rodině v Brodku u Konice na Prostějovsku. Podobně jako všechny vrstevníky ovlivnila jeho mladá léta realita událostí spjatých s 2. světovou válkou. V Olomouci absolvoval gymnaziální studia, v roce 1948 je ukončil maturitou. Rozhodl se pro medicínu a pokračoval ve studiu na tamní Lékařské fakultě Univerzity Palackého. V roce 1951 vznikla v Hradci Králové Vojenská lékařská akademie (VLA). S ní a následným vývojem hradeckého vojenského zdravotnického školství spojil další profesionální cestu a mnohé životní milníky. Medicínská studia dokončil na VLA, promoval v roce 1953. Následovalo postgraduální školení v tehdejší posádkové nemocnici Olomouc. V roce 1954 se kpt. MUDr. Bohumil Konečný vrací do Hradce Králové, dne 22. října nastoupil na místo sekundáře kliniky nemocniční chirurgie tehdejší katedry nemocniční chirurgie a urologie VLA. V letech 1956−1958 působil na místě asistenta kliniky nemocniční chirurgie − později pojmenované všeobecné chirurgie. Odborně rostl pod vedením tehdejších velikánů hradecké chirurgie profesorů Bedrny, Procházky a Lichtenberga. Atestaci z chirurgie I. stupně získal v roce 1957, II. stupně v roce 1961. Získal zkušenosti v jednotlivých oblastech chirurgie, nejvíce se v letech další aktivní operatérské činnosti věnoval gastroenterologii a chirurgii žlučových cest. Byl uznávaným odborníkem jak pro svoje znalosti a zkušenosti, tak i pro výbornou operační techniku. V létě roku 1958, kdy byla ukončena činnost VLA-JEvP a vojenské zdravotnické školství se nově etablovalo a po dalších třicet let vyvíjelo v organizační podobě Vojenského lékařského výzkumného a doškolovacího ústavu J. E. Purkyně, nastoupil mjr. MUDr. Bohumil Konečný na jeho tehdejší oddělení válečné chirurgie. Nejprve jako asistent, od roku 1961 jako odborný asistent pracoviště, které mezitím opět získalo statut katedry. Postupoval v odborných a učitelských pozicích, v roce 1973 se stal zástupcem tehdejšího náčelníka katedry válečné chirurgie plk. prof. MUDr. Antonína Beneše, DrSc. Vedení katedry pak převzal na sklonku roku 1977 a pracoviště vedl nepřetržitě až do začátku roku 1991, kdy odešel do důchodu. Od roku 1985 byl současně pověřen vedením II. chirurgické kliniky Fakultní nemocnice v Hradci Králové. Značného rozsahu nabyla jeho vědecká práce. Odráželo se zde do značné míry specifické a výjimečné postavení a odborná role pracoviště. V roce 1967 obhájil pplk. MUDr. Bohumil Konečný kandidátskou dizertační práci, v roce 1975 byl na základě výsledků obhajoby habilitační práce jmenován docentem pro obor válečná chirurgie. Profesorem chirurgie byl plk doc. MUDr. Bohumil Konečný, CSc. jmenován v roce 1985. Celkově publikoval kolem 80 prací v zahraniční a domácí odborné literatuře, přednesl 90 lékařských sdělení na nejrůznějších odborných fórech. Vědecké poznatky a výsledky bezprostředně využíval ve své pedagogické činnosti, při tvorbě učebnic, studijních textů a pomůcek. Je autorem či spoluautorem 3 vysokoškolských učebnic a 9 učebních textů. Ve vědecké práci obhájil 17 závěrečných výzkumných zpráv při zachování vysoké odborné a realizační úrovně. Pro potřeby vojenského zdravotnictví zpracoval kolem 200 expertizních a vývojových zpráv.

160



Náš výčet by mohl dále pokračovat. Neopomenout při tom některou ze stránek osobnosti našeho jubilanta a jeho přínosu by se nám asi jen těžko podařilo. Pokusme se tedy alespoň o závěrečné konstatování, ke kterému významné životní jubileum dává příležitost. Pan plk. v. v. prof. MUDr. Bohumil Konečný, CSc. patří k známým osobnostem hradeckého vojenského i civilního medicínského školství. Patří mu výrazné místo ve vývoji oboru válečná chirurgie a pozice uznávaného odborníka v široké medicínské veřejnosti. Svou lékařskou, vědeckou a učitelskou prací se zasloužil o profesionální růst nových generací vojenských i civilních lékařů, vychoval řadu specialistů ve svém oboru. Přispěl osobně k šíření dobrého jména vojenského zdravotnického školství a potvrzení jeho nezastupitelného místa ve struktuře našeho vojenského zdravotnictví. Za záslužnou celoživotní práci patří jubilantovi uznání, upřímný obdiv a dík. Vážený pane profesore, připojujeme k tomu i naše osobní přání zdraví, rodinné pohody a spokojenosti jako hlavních průvodců Vašich dalších let. Doc. MUDr. Ladislav Vykouřil, CSc., doc. PhDr. František Dohnal, CSc.

VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

Recommend Documents