Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden

Chloë De Roo en Ana Malfait

Promotor: Prof. Dr. M. De Vos Co-promotor: Dr. H. Peeters Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

30-04-2010

Chloë De Roo

Prof. Dr. Martine De Vos

Ana Malfait

Dr. Harald Peeters


DANKWOORD Deze masterproef was nooit tot stand gekomen zonder de hulp van een aantal mensen. Wij willen hen dan ook graag bedanken. Allereerst willen wij Prof. Dr. Martine De Vos en Dr. Harald Peeters danken omdat zij ons de kans hebben gegeven om aan dit onderzoek mee te werken. Wij willen de hulp van dr. Harald Peeters extra in de verf zetten omdat hij de voorbije 2 jaar steeds klaar stond voor ons met uitleg, begeleiding en feedback. Ook het labo gastro-enterologie verdient een woord van dank voor de hulp die we daar kregen. Speciale aandacht gaat hierbij naar mevr. Elien Glorieus en mevr. Debby Laukens, die ons beiden bijzonder veel geholpen hebben met de dataverzameling en de uitvoering van de labotesten. Daarnaast mogen we ook het secretariaat gastro-enterologie en mevr. Hilde Verhauwen niet vergeten voor de praktische hulp en de immer vriendelijke ontvangst. Verder willen wij ook de deelnemers bedanken voor hun enthousiasme; zonder hen was dit onderzoek nooit mogelijk geweest. Tot slot nog een speciaal woordje van dank voor onze ouders, die het voor ons mogelijk hebben gemaakt om deze studies te volgen, alsook vrienden en familie die steeds klaar stonden en hulp boden waar nodig.

i


LIJST VAN GEBRUIKTE AFKORTINGEN 5-HTT

Serotoninetransporter

ACTH

Adrenocorticotroop hormoon

AI

Activiteitsindex

ALT

Alanine aminotransferase

AST

Aspartaat aminotransferase

ALCAR

Acetyl-L-carnitine

BFI

Brief Fatigue Inventory

CARD15

Caspase recruitment domain family, member 15

CD

Crohn Disease – Ziekte van Crohn

CDAI

Crohn Disease Activity Index

CIS

Checklist Individuele spankracht

CoA

Coenzyme A

CTP

Carnitine palmytoyltransferase

CRP

C-reactieve proteïne

CVS

Chronisch vermoeidheidssyndroom

E. Coli

Escherischia Coli

ELISA

Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay

EPO

Erythropoëtine

FACT-F

Functional assessment of cancer therapy-fatigue

FSS

Fatigue severity scale

FT3

Trijodothyronine

FT4

Thyroxine

Gamma-GT

Gamma-glutamyl transferase

HDL

High density lipoproteïne

HIV

Human immunodeficiency virus

HPLC

High Performance Liquid Chromatography

IBD

Inflammatory Bowel Disease

IBDQ

Inflammatory Bowel Disease Questionnaire

IDO

Indoleamine 2,3-dioxygenase

IFN

Interferon

IgA

Immunoglobuline A

IgG

Immunoglobuline G

IgM

Immunoglobuline M

IL-1

Interleukine 1 ii

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden IL-2

Interleukine 2

IL-6

Interleukine 6

IL-8

Interleukine 8

INR

International Normalized Ratio

L-carnitine

Levocarnitine

LDH

Lactaatdehydrogenase

MFSI

Multidimensional Fatigue Symptom Inventory

MS

Multiple Sclerose

MVI

Multidimensionele vermoeidheidsindex

NOD2

Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2

RA

Reumatoïde artritis

RCT

Randomized controlled trial

SFQ

Shortened Fatigue Questionnaire

SLE

Systemische Lupus Erythematosus

TG

Triglyceriden

TIBC

Total Iron Binding Capacity

TNF

Tumor necrosis factor

TSH

Thyroid Stimulerend Hormoon

UC

Ulcerative colitis – Colitis ulcerosa

UCAI

Ulcerative Colits Activity Index

VAS

Visual Analogue Scale – Visueel Analoge Schaal

VVV

Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst

iii


LIJST VAN GEBRUIKTE FIGUREN Figuur 1.1

Visual Analogue Scale

Figuur 1.2

Transport en metabolisme van vrije vetzuren (Hoppel, 2003)

Figuur 1.3

Rol van indoleamine 2,3-dioxygenase bij reductie van tryptofaan na cytokinetherapie (Wichers and Maes, 2004)

Figuur 3.1

Grafische voorstelling van de correlatie tussen de VVV-score en CIS-score bij IBDpatiënten en controlepersonen

Figuur 3.2

Grafische voorstelling van de correlatie tussen de VVV-score en IBDQ-score bij IBDpatiënten en controlepersonen

Figuur 3.3

Grafische voorstelling van de correlatie tussen ziekteactiviteit (CDAI) en vermoeidheid (VVV) bij patiënten met de ziekte van Crohn

Figuur 3.4

Grafische voorstelling van de correlatie tussen ziekteactiviteit (CDAI) en vermoeidheid (VVV) bij patiënten met colitis ulcerosa

Figuur 3.5

Vergelijking van de graad van vermoeidheid tussen CD-patiënten, UC-patiënten en controlepersonen

Figuur 3.6

Vergelijking van de graad van vermoeidheid tussen IBD-patiënten met actieve ziekte, ziekte in remissie en controlepersonen

Figuur 3.7

Grafische voorstelling van de correlatie tussen de VVV-score en het hemoglobinegehalte

Figuur 3.8

Vergelijking van TNFα concentratie tussen IBD-patiënten en controlepersonen

Figuur 3.9

Grafische voorstelling van de correlatie tussen de VVV-score en vrije carnitinewaarde

Figuur 3.10

Vergelijking vrij carnitine bij IBD-patiënten en controlepersonen

Figuur 3.11

Correlatie tussen de VVV-score en zinkwaarde bij IBD-patiënten

Figuur 3.12

Vergelijking van de VVV-scores bij IBD-patiënten die al dan niet anti-TNF therapie ondergaan

iv


LIJST VAN GEBRUIKTE TABELLEN Tabel 3.1

Demografische gegevens van de studiepopulatie

Tabel 3.2

Verdeling van de studiepopulatie

Tabel 3.3

Frequentietabel vermoeidheid (op basis van VVV) volgens ziekteactiviteit

Tabel 3.4

Overzicht Spearman correlatiecoëfficiënten en significantieniveaus voor de correlaties tussen de vermoeidheidsvragenlijsten in de verschillende subgroepen

Tabel 3.5

Overzicht Spearman correlatiecoëfficiënten en significantieniveaus voor de correlatie tussen vermoeidheid en levenskwaliteit volgens ziekteactiviteit

Tabel 3.6

Gemiddelde en standaarddeviatie van de cytokine serumspiegels voor IBD-groep en controlegroep

Tabel 3.7

Vergelijking van IL-6 serumspiegels tussen de subgroepen

Tabel 3.8

Vergelijking van de TNFα serumspiegels tussen de subgroepen

Tabel 3.9

Vergelijking van carnitinewaarden tussen de subgroepen

Tabel 3.10

Gemiddelde en standaarddeviatie van de carnitinewaarden voor IBD-groep en controlegroep

Tabel 3.11

Vergelijking zinkwaarden bij IBD-patiënten en controlepersonen

Tabel 3.12

Gemiddelde en standaarddeviatie van de zinkwaarden voor IBD-groep en controlegroep

Tabel 3.13

Verband tussen anti-TNF therapie en vermoeidheidsvragenlijsten

v


BIJLAGEN Bijlage 1

Checklist Individual Strength (CIS)

Bijlage 2

Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV)

Bijlage 3

Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)

Bijlage 4

Crohn Disease Activity Index (CDAI)

Bijlage 5

Procedure zinkbepaling

Bijlage 6

Procedure carnitinebepaling

Bijlage 7

Referentiewaarden laboparameters

vi


INHOUDSTAFEL

DANKWOORD ______________________________________________________________ i LIJST VAN GEBRUIKTE AFKORTINGEN ___________________________________________ ii LIJST VAN GEBRUIKTE FIGUREN _______________________________________________ iv LIJST VAN GEBRUIKTE TABELLEN _______________________________________________ v BIJLAGEN _________________________________________________________________ vi ABSTRACT _________________________________________________________________ 1 ABSTRACT _________________________________________________________________ 2 INTRODUCTIE ______________________________________________________________ 3 1

Algemene inleiding __________________________________________________________ 3

2

Doelstellingen ______________________________________________________________ 3

DEEL 1: LITERATUURSTUDIE ___________________________________________________ 4 1

Inflammatoir darmlijden _____________________________________________________ 4

2

De klacht vermoeidheid ______________________________________________________ 5

3

Vermoeidheid objectiveren ___________________________________________________ 6 3.1 3.2 3.3 3.4

4

Checklist Individuele Spankracht (CIS) ________________________________________________ 6 Verkorte vermoeidheidsvragenlijst (VVV) _____________________________________________ 7 Visual Analogue Scale (VAS) ________________________________________________________ 7 Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) _____________________________________ 8

Mogelijke verklaringen voor vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden _______________ 9 4.1 L-carnitine ______________________________________________________________________ 9 4.1.1 Rol van L-carnitine bij kankergerelateerde vermoeidheid _____________________________ 11 4.1.2 Rol van L-carnitine bij Multiple Sclerose ___________________________________________ 12 4.1.3 Rol van L-carnitine bij chronisch vermoeidheidssyndroom ____________________________ 12 4.1.4 Toediening van L-carnitine supplementen bij CVS en MS ______________________________ 13 4.2 Zink___________________________________________________________________________ 13 4.2.1 Zink en chronisch vermoeidheidssyndroom ________________________________________ 14 4.3 Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) _________________________________________________ 14 4.3.1 Cytokinetherapie bij virale ziekten en kanker _______________________________________ 15 4.3.2 Rol van IDO bij kankergerelateerde vermoeidheid ___________________________________ 16

5

De invloed van anti-TNF therapie op vermoeidheid en levenskwaliteit _______________ 16

DEEL 2: METHODOLOGIE ____________________________________________________ 18 1

Onderzoekspopulatie _______________________________________________________ 18

2

Procedure ________________________________________________________________ 18 2.1 2.2

Patiënten en gezonde controlepersonen _____________________________________________ 18 Vragenlijsten ___________________________________________________________________ 19

vii

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden 3

Biochemische analyse_______________________________________________________ 20 3.1 Zink___________________________________________________________________________ 21 3.2 L-carnitine _____________________________________________________________________ 21 3.3 IDO ___________________________________________________________________________ 21 3.4 IL-1, IL-6, IL-8 en TNFα ____________________________________________________________ 21 3.4.1 Materiaal ____________________________________________________________________ 21 3.4.2 Methode ____________________________________________________________________ 22 3.4.3 Meting ______________________________________________________________________ 23

4

Statistische dataverwerking __________________________________________________ 23

5

Literatuur ________________________________________________________________ 23

DEEL 3: RESULTATEN________________________________________________________ 24 1

Beschrijvende statistiek studiepopulatie________________________________________ 24 1.1 1.2 1.3

2

Objectiveren van vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden _______________________ 25 2.1 2.2 2.3 2.4

3

Correlatie vermoeidheidsvragenlijsten ______________________________________________ 25 Correlatie vermoeidheidsvragenlijsten – IBDQ ________________________________________ 27 Correlatie vermoeidheid – ziekteactiviteit ____________________________________________ 28 Vergelijking graad van vermoeidheid ________________________________________________ 29

Mogelijke verklaringen voor vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden ______________ 30 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5

4

Demografische gegevens patiënten- en controlegroep _________________________________ 24 Subgroepen patiëntenpopulatie ____________________________________________________ 24 Vermoeidheid bij patiëntengroep __________________________________________________ 25

Uitgebreid biochemisch nazicht ____________________________________________________ 30 Cytokines ______________________________________________________________________ 31 Carnitine ______________________________________________________________________ 33 Zink___________________________________________________________________________ 36 Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) _________________________________________________ 37

Medicatie en vermoeidheid __________________________________________________ 37

DEEL 4: DISCUSSIE __________________________________________________________ 40 DEEL 5: CONCLUSIE _________________________________________________________ 45 REFERENTIELIJST ___________________________________________________________ 46

viii


ABSTRACT Inleiding: Vermoeidheid is een frequent geuite klacht bij IBD-patiënten en dit zowel bij actieve ziekte als ziekte in remissie. Het onderliggende mechanisme is tot op heden echter nog niet ontrafeld. Studies bij o.a. CVS en maligniteiten vermelden deficiënties van micronutriënten (zink en carnitine) als mogelijke oorzaak voor vermoeidheid. Doelstelling: Vermoeidheid bij IBD-patiënten met actieve ziekte en ziekte in remissie objectiveren en kwantificeren, de impact op de levenskwaliteit bestuderen en de mogelijke onderliggende biochemische mechanismen identificeren. Methode: 97 patiënten met inflammatoir darmlijden (72 CD, 25 UC) en 50 gezonde controlepersonen namen aan dit onderzoek deel. Van de patiënten waren twee derde (N=65) in remissie (CDAI of UCAI ≤ 150). Vermoeidheid werd gemeten met behulp van de Checklist Individual Strength (CIS), Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV) en een Visueel Analoge Schaal (VAS). De Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)werd gebruikt om de levenskwaliteit te meten. Na bloedafname gebeurde er een uitgebreide hematologische en biochemische laboanalyse (incl. inflammatoire en nutritionele parameters IL-1, IL-6, IL-8 en TNFα (ELISA), vrij en acylcarnitine (High Performance Liquid Chromatography) en zink (Atomic Absorption Spectometry). Resultaten:

Er

werden

significante

correlaties

gevonden

tussen

de

verschillende

vermoeidheidsvragenlijsten (CIS-VVV-VAS P < 0.001). IBD-patiënten met een actieve ziekte hadden significant hogere vermoeidheidsscores dan patiënten in remissie (P < 0.001), die op hun beurt significant hoger scoorden dan gezonde controlepersonen (P < 0.001). Daarnaast werd er ook een significante negatieve correlatie genoteerd tussen vermoeidheid en levenskwaliteit (VVV-IBDQ ρ = -0.735, P < 0.001). Deze negatieve correlatie was significant bij patiënten in remissie (VVV-IBDQ ρ = -0.735, P < 0.001),maar niet bij patiënten met een actieve ziekte (VVV-IBDQ ρ = -0.257, P = 0.205). Er werden geen associaties gevonden tussen vermoeidheid en onderliggende biochemische factoren (incl. cytokines, carnitine en zink). We vonden een positieve correlatie tussen vermoeidheid en anti-TNF therapie (P = 0.008). Hoewel deze correlatie bij IBD-patiënten met actieve ziekte niet werd gezien (P = 0.094), was anti-TNF behandeling een onafhankelijke predictor voor vermoeidheid bij IBD-patiënten met ziekte in remissie (P = 0.02). Conclusie: Vermoeidheid is een frequente klacht bij inflammatoir darmlijden, met een belangrijke impact op de levenskwaliteit vooral bij patiënten in remissie. Er werden geen biochemische verklaringen gevonden (incl. parameters voor nutritionele status of inflammatie), wel kon in een subanalyse anti-TNF therapie geïdentificeerd worden als een onafhankelijke predictor voor vermoeidheid bij IBD-patiënten in remissie.

1


ABSTRACT Introduction: IBD patients often mention fatigue as a prominent symptom in both active and quiescent disease. The underlying mechanisms however are not well understood. Studies in chronic fatigue syndrome and malignancies point at specific micronutrient deficiencies (zinc and carnitine) as possible causes for fatigue. Aim of the study: To objectify and quantify fatigue in patients with active and quiescent IBD, to study its impact on quality of life and to determine possible underlying mechanisms of fatigue in IBD. Methods: 97 consecutive IBD patients (75 CD, 25 UC) and 50 healthy controls were included. Fatigue was measured using the multidimensional CIS questionnaire (Checklist Individual Strength), SFQ (Shortened Fatigue Questionnaire) and a VAS (Visual Analogue Scale) for fatigue. Quality of life was measured using the IBDQ questionnaire. Two thirds of patients (N=65) were in clinical remission (CDAI or UCAI≤150). Blood was drawn for extensive biochemical and haematological testing (including inflammatory and nutritional parameters, serum levels of IL1, IL6, IL8 and TNFα (ELISA), free and acylcarnitine (HPLC) and zinc (Atomic Absorption Spectrometry)). Results: Significant correlations were found between all fatigue measurement scales (CIS-SFQ-VAS P < 0.001). Patients with active IBD had significantly higher fatigue scores compared to patients in remission (P < 0.001). The latter also had significantly higher scores compared to controls (P < 0.001). A significant inverse correlation was found between fatigue and quality of life scores (IBDQ-SFQ ρ = -0.74, P < 0.001), however only prominent in remission (ρ = -0.74, P < 0.001) and not in active disease (ρ = -0.26, P = 0.205). No associations between fatigue and underlying biochemical imbalances (including cytokines, carnitine and zinc) were observed. A positive correlation between fatigue and anti-TNF treatment (P = 0.008) was found. Whereas in active IBD this correlation was not seen

(P = 0.94), anti-TNF therapy was an independent predictor of fatigue in quiescent IBD (P =

0.02). Conclusion: Fatigue can be quantified in IBD and is a frequent symptom with major impact on quality of life, in particular in patients in remission. Whereas no biochemical ground has been found for fatigue in IBD (including parameters of nutritional status or inflammation), anti-TNF treatment could be identified as an independent predictor for fatigue in the subgroup of patients with quiescent IBD.

2


INTRODUCTIE 1

Algemene inleiding

Vermoeidheid is een frequent geuite klacht bij chronische ziektes en wordt vaak zelfs vermeld als één van de hinderlijkste symptomen. Ook bij patiënten met inflammatoir darmlijden (ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) is vermoeidheid één van de belangrijkste klachten tijdens een opstoot van de ziekte. Het valt echter op dat deze vermoeidheid eveneens in grote mate aanwezig kan zijn bij patiënten in remissie (i.e. zonder objectiveerbare ziekteactiviteit). Chronische vermoeidheid kan door zijn belangrijke psychosociale en professionele implicaties vaak als invaliderend ervaren worden. Gezien studies over vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden en de pathogenese hiervan schaars tot onbestaande zijn, werd met dit onderzoek getracht om meer inzicht in dit probleem te creëren.

2

Doelstellingen

Deze masterproef onderzoekt twee aspecten. Ten eerste wordt nagegaan op welke manier vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden (IBD) het best geobjectiveerd kan worden. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van 3 verschillende vermoeidheidsvragenlijsten: de Checklist Individuele Spankracht (CIS), de Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV) en de Visual Analogue Scale (VAS). De ziekteactiviteit wordt gemeten aan de hand van de Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) en de Ulcerative Colitis Activity Index (UCAI). Meting van de levenskwaliteit bij IBD gebeurt aan de hand van

de

Inflammatory

Bowel

Disease

Questionnaire

(IBDQ).

Correlaties

tussen

de

vermoeidheidsvragenlijsten onderling en het verband met ziekteactiviteit en levenskwaliteit worden nagegaan. In tweede instantie wensen we meer inzicht te krijgen in de pathogenese van vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden. Uitgaande van studies rond vermoeidheid bij andere chronische aandoeningen (multiple sclerose, kanker, chronisch vermoeidheidssyndroom) werden mogelijke oorzaken en te onderzoeken factoren geselecteerd. Hierbij wordt nagegaan of er voor vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden biochemische verklaringen bestaan. De focus zal gelegd worden op 3 parameters, met name zink, L-carnitine en indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO).

3


DEEL 1: LITERATUURSTUDIE 1

Inflammatoir darmlijden

Inflammatoir darmlijden of inflammatory bowel diseases (IBD) omvat 2 aandoeningen: de ziekte van Crohn enerzijds en colitis ulcerosa anderzijds. De incidentie van IBD is variabel en sterk afhankelijk van de geografische locatie. De hoogste incidenties (8-66/100.00) vindt men in Wales, NieuwZeeland, Canada, Schotland, Frankrijk, Nederland en Scandinavië. Andere industrielanden zoals het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten kennen een incidentie van 4-7/100.000. Voor België zijn er geen specifieke incidentiecijfers te vinden in de literatuur. (McFarland, 2008; Gismera and Aladrén, 2008) De symptomen van de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa situeren zich voornamelijk ter hoogte van het gastro-intestinaal stelsel. De belangrijkste zijn buikpijn, diarree (al dan niet vermengd met bloed) en urgegevoel. Daarnaast kunnen ook koorts, malaise, gewichtsverlies en vermoeidheid voorkomen. Een aantal klachten manifesteren zich extra-intestinaal, met name aantastingen ter hoogte van de huid (erythema nodosum en pyoderma gangrenosum), de ogen (uveïtis, episcleritis), de gewrichten (sacroiliitis, spondylitis, perifere arthritis en enthesitis), de nieren (nefrolithiasis), de lever en galwegen (primair scleroserende cholangitis en galstenen), de bloedvaten (veneuze trombose) en metabole aantastingen (osteoporose). Bij ongeveer 30% van de patiënten zijn dergelijke extra-intestinale manifestaties van de ziekte terug te vinden. (Kumar and Clark, 2005; Caprilli et al., 2006; De Vos et al., 2009) Beide ziektebeelden zijn chronisch en worden gekenmerkt door een verloop waarin opstoten en periodes van remissie elkaar afwisselen. De ziekte van Crohn kan in de volledige gastro-intestinale tractus voorkomen, met als voorkeurslokalisatie het terminale ileum, terwijl colitis ulcerosa zich enkel in het colon lokaliseert. De ziekte van Crohn wordt gekenmerkt door segmentaire letsels waarbij histologisch granulomen en transmurale inflammatie kunnen gevonden worden. Bij colitis ulcerosa daarentegen is de aantasting eerder diffuus en oppervlakkig en zijn er geen granulomen aanwezig. (De Vos et al., 2009) Bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa kunnen zich een aantal complicaties voordoen, waaronder fistels en stenosen, met gevaar voor obstructie. Er kunnen ook extramurale complicaties optreden, waaronder anale en perianale aantastingen (fistels en abcessen). Ulceraties kunnen bloedvaten aanvreten met bloedingen tot gevolg en een ernstige colitis kan aanleiding geven tot een toxisch megacolon met gevaar voor perforatie. Inflammatoire aandoeningen met colonaantasting gaan gepaard met een verhoogd risico op het ontwikkelen van colonkanker. (De Vos et al., 2009; Kumar and Clark, 2005; Zisman and Rubin, 2008)

4

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden De etiopathogenese van IBD is nog niet volledig bekend. Het is wel duidelijk dat er een interactie bestaat tussen een aantal essentiële factoren. Men gaat er vanuit dat de fundamentele basis van IBD zijn oorsprong vindt in de aanwezigheid van genetisch bepaalde defecten. Deze defecten resulteren in een mucosaal immuunsysteem dat overreageert op de normale componenten van de mucosale microflora. (Strober et al., 2007) De genetische basis werd reeds uitgebreid geïllustreerd door de identificatie van verschillende susceptibiliteitsgenen, waaronder o.a. CARD15/NOD2. Nochtans is de aanwezigheid van deze genen niet voldoende voor de ontwikkeling van inflammatoir darmlijden. De inflammatie ter hoogte van de darm ontwikkelde zich immers niet in een strikt steriel milieu bij muizen, waarbij deficiënties van de gevoeligheidsgenen werden geïnduceerd. Dit illustreert het belang van de microbiële factor. (Strober et al., 2007) Daarnaast wordt ook de mogelijke rol van specifieke pathogenen bestudeerd. Sommige studies suggereren een rol voor Bacteroïdes en bepaalde E. Coli stammen. De resultaten van deze onderzoeken zijn echter niet consistent en bovendien te weinig reproduceerbaar om met zekerheid een verband tussen deze micro-organismen en inflammatoir darmlijden aan te tonen. Ten slotte zijn er ook aanwijzingen voor andere mogelijke beïnvloedende factoren zoals roken en appendectomie. (McFarland, 2008; Strober et al., 2007) De grote variatie in de incidentie van IBD wereldwijd bevestigt op een indirecte manier de rol van een aantal factoren in de etiopathogenese (waaronder de rol van susceptibiliteitsgenen en omgevingsfactoren). De rol van de susceptibiliteitsgenen wordt ondersteund door de ethnische verschillen en familiale aggregaties, maar daarnaast suggereren de verschillen in incidenties binnen eenzelfde regio een invloed van bepaalde lokale omgevingsfactoren. (Lakatos and Lakatos, 2006) Bij de behandeling van IBD varieert het therapeutisch spectrum van 5-aminosalicylaten over corticoïden tot immunosuppressiva en –modulatoren en biologicals. De aanpak hangt af van verschillende factoren (o.a. ziekteactiviteit en lokalisatie) en is gericht op het induceren van remissie en de preventie van herval. Hoewel de behandeling van inflammatoir darmlijden in de eerste plaats medicamenteus is, blijft heelkunde een belangrijke rol spelen. Een operatieve ingreep kan levensreddend zijn in het geval van complicaties en in het geval van colitis ulcerosa is een colectomie soms het uiterste – en toch meteen ook een curatief - redmiddel. (Kumar and Clark, 2005; McFarland, 2008; Travis et al., 2006)

2

De klacht vermoeidheid

Vermoeidheid kan ingedeeld worden in acute en chronische vermoeidheid. Bij acute vermoeidheid is er vaak een duidelijk aanwijsbare relatie met belastende omstandigheden die passen bij het gewone leven. Deze soort vermoeidheid is zelflimiterend en reageert goed op rust en slaap. Chronische 5

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden vermoeidheid daarentegen is niet specifiek gerelateerd aan uitlokkende belastende omstandigheden in het gewone leven en de vermoeidheidsklacht sleept typisch langer dan 6 maanden aan. De vermoeidheid verdwijnt niet of niet volledig na rust en. (Swain, 2000; De Jongh et al., 2005) In geval van chronische ziekte is er vaak sprake van vermoeidheid, een klacht die bovendien wordt aanzien als één van de hinderlijkste symptomen. Vermoeidheid heeft niet enkel psychosociale, maar ook professionele implicaties en wordt daarom frequent als invaliderend ervaren. Bovendien wordt vermoeidheid, als gevolg van het subjectieve karakter van de klacht en het gebrek aan specifieke behandelingen, in de medische praktijk regelmatig als een moeilijk probleem ervaren door de practicus. Niettemin krijgen het belang van vermoeidheid en zijn impact op de levenskwaliteit steeds meer aandacht. Vermoeidheid wordt in een toenemend aantal ziektes onderzocht, waaronder multiple sclerose (MS), systemische lupus erythematosus (SLE), chronische virale en cholestatische leveraandoeningen, rheumatoïde arthritis (RA), maligniteiten en HIV-positieve patiënten. (Swain, 2000; De Jongh et al., 2005) Over de rol van vermoeidheid bij IBD-patiënten is weinig bekend. Nochtans is vermoeidheid prominent aanwezig. Vermoeidheid wordt immers, naast gastro-intestinale symptomen (zoals losse stoelgang en buikkrampen) en algemene malaise, door IBD-patiënten aangehaald als één van de aspecten van de ziekte die het meeste impact hebben op het dagelijks leven van de patiënt. Opvallend is dat deze klacht niet enkel aanwezig is tijdens opstoten van inflammatoir darmlijden, maar ook in periodes van remissie. (Cohen, 2002; Mitchell et al., 1998)

3

Vermoeidheid objectiveren

Diverse vragenlijsten werden ontwikkeld om de levenskwaliteit in het algemeen en vermoeidheid in het bijzonder te objectiveren. Deze vragenlijsten trachten subjectieve gegevens in objectieve scores om te zetten. Idealiter voor de medische praktijk zijn deze vragenlijsten reproduceerbaar, betrouwbaar en algemeen toepasbaar. (Swain, 2000)

3.1 Checklist Individuele Spankracht (CIS) De Checklist Individuele Spankracht (CIS) (Bijlage 1) werd ontwikkeld om subjectieve vermoeidheid over de laatste 2 weken te meten. Vragen naar vermoeidheid over een langere periode zou de betrouwbaarheid van de antwoorden en daarmee van de vragenlijst kunnen aantasten, omdat de gebeurtenissen in een langere periode voor patiënten moeilijker te reproduceren zijn. Vragen naar vermoeidheid over een kortere periode is alleen zinvol als men een momentopname wil beoordelen. Dit is in de dagelijkse medische praktijk meestal niet nuttig. De CIS meet dus geen actueel toestandsbeeld maar houdt rekening met de fluctuaties van vermoeidheid in de tijd. De vragenlijst

6

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden bestaat uit 4 subschalen: subjectieve moeheid, concentratie, motivatie en lichamelijke activiteit. (Vercoulen et al., 1999; Alberts et al., 1997) De Checklist Individuele Spankracht werd onderzocht in een groep van patiënten met het chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) waaruit bleek dat zowel de betrouwbaarheid als de validiteit van de vragenlijst uitstekend is. Tevens bleek uit een longitudinaal onderzoek dat de CIS in staat is om subtiele veranderingen in moeheid te meten. Ondertussen zijn er ook normgegevens beschikbaar voor andere populaties dan CVS-patiënten waaronder ook patiënten met buikklachten en gezonde controlepersonen. (Vercoulen et al., 1999; Alberts et al., 1997)

3.2 Verkorte vermoeidheidsvragenlijst (VVV) De Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV) (Bijlage 2) is een kort, betrouwbaar en eenvoudig te gebruiken instrument ter bepaling van de intensiteit van de lichamelijke vermoeidheid van de patiënt. De vragenlijst werd ontwikkeld op basis van de Checklist Individuele Spankracht (CIS – zie §3.1) en de Multidimensionele Vermoeidheidsindex (MVI). De VVV blijkt in de dagelijkse medische praktijk goed hanteerbaar. (Alberts et al., 1997) In deze vragenlijst wordt opnieuw gepeild naar de vermoeidheid van de laatste 2 weken. De vragenlijst bestaat uit 4 vragen waarbij de patiënt een kruisje moet zetten op een 7-punts Likertschaal. De totaalscore kan hieruit berekend worden en vergeleken worden met de score in normgroepen, net zoals bij de CIS. De VVV objectiveert echter enkel de intensiteit van de lichamelijke vermoeidheid. Om de gevolgen van vermoeidheid op het activiteitenniveau of de concentratie de bepalen, wordt er geadviseerd de oorspronkelijke subschalen van de vermoeidheidsvragenlijsten (i.e. CIS en MVI) te gebruiken. (Alberts et al. , 1997)

3.3 Visual Analogue Analogue Scale (VAS) De Visual Analogue Scale (VAS) is een meetschaal die bestaat uit een lijnstuk van 100mm met aan het ene uiteinde de beschrijving ‘niet moe’ (0mm) en aan het andere uiteinde ‘zeer moe’ (100mm). Verder staan er op de achterzijde afbeeldingen van een actieve persoon (0mm) t.e.m. een vermoeide bedlegerige persoon (100mm) om de graad van vermoeidheid te illustreren (Figuur 1.1). De patiënt plaatst een markering op de lijn die aanduidt hoe hijzelf zijn vermoeidheid ervaart. De afstand tussen het nulpunt en de markering wordt gemeten. Zo wordt een waarde tussen 0 en 100mm bekomen die vervolgens wordt omgezet in een vermoeidheidsscore tussen 0 en 10. (Wolfe et al., 2005) Visueel analoge schalen zijn eenvoudig in gebruik en scoring, maar blijken minder accuraat en betrouwbaar te zijn als meetinstrument. Een probleem met het gebruik van de VAS is dat er geen gestandaardiseerde instructie bestaat om vermoeidheid te meten. Verder is het gebruik van deze schaal beperkt door het ontbreken van normwaarden. Bijgevolg is het wel mogelijk om de evolutie van de vermoeidheidsklacht in de tijd bij eenzelfde patiënt te objectiveren maar is vergelijking met andere

7

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden personen niet mogelijk. Ondanks deze tekortkomingen worden VAS-schalen VAS wereldwijd gebruikt in Randomized Controlled Trials. VAS-scores VAS geven naast informatie over de aan- of afwezigheid van de onderzochte klacht ook aanvullende informatie over de weging die de patiënt toekent aan de ernst ervan. De VAS-scores scores bevatten vaker zeer z hoge en zeer lage scores dan multi-item item rating scales. Een mogelijke verklaring hiervoor ligt in het feit dat patiënten kleine beperkingen niet als problematisch beschouwen maar ernstige beperkingen wel als bijzonder limiterend ervaren. (Wolfe et al., 2005; Alberts et al., 1997)

Figuur 1.1: Visual Analogue Scale

3.4 Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) De Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) (Bijlage 3) is een ziektespecifieke vragenlijst die de invloed van inflammatoir darmlijden op het dagelijks functioneren en de levenskwaliteit meet. De vragenlijst bevraagt vier aspecten: (1) gastro-intestinale gastro intestinale symptomen, (2) systemische symptomen, het (3) emotioneel en (4) sociaal functioneren. Het voordeel van ziektespecifieke vragenlijsten is dat zij zeer gevoelig zijn aan kleine veranderingen in de ziektegerelateerde levenskwaliteit. De IBDQ is gevalideerd in het Nederlands en heeft bewezen reproduceerbaar, betrouwbaar baar en algemeen toepasbaar te zijn. (Cohen, 2002; Guyatt et al., al. 1989; Minderhoud et al., 2007) De IBDQ bevat slechts 2 vragen die specifiek de vermoeidheid van de patiënt bevraagt (i.e. vraag 2: Hoe vaak is het gevoel van vermoeid of uitgeput zijn in de voorbije 2 weken een probleem geweest? En vraag 6: Hoeveel energie hebt u in de voorbije 2 weken gehad?). gehad?). Er zijn echter ook heel wat vragen die aspecten van de levenskwaliteit bevragen die sterk beïnvloed worden door vermoeidheid (vb. 8

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden vraag 4: Hoe vaak bent u in de voorbije 2 weken als gevolg van uw darmprobleem niet in staat geweest onderwijs te volgen of uw werk te doen? ). (Minderhoud et al., 2007)

4

Mogelijke verklaringen voor vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden

Vermoeidheid is een frequent voorkomend en hinderlijk symptoom dat kan interfereren met het dagelijks functioneren. Het wordt vaak onderschat en onvoldoende behandeld. Bovendien wordt deze klacht teruggevonden bij meerdere ziektebeelden. Naar aanleiding van studies naar mogelijke oorzaken van vermoeidheid bij kankerpatiënten, multiple sclerose, chronisch vermoeidheidssyndroom, depressie en cytokinetherapie (bij behandeling van onder andere hepatitis C en kanker) waren we in het bijzonder geïnteresseerd in een mogelijke correlatie tussen vermoeidheid bij IBD en zink, L-carnitine of IDO-activiteit.

4.1 L-carnitine Carnitine is een micronutriënt dat in natuurlijke en biologisch actieve vorm voorkomt als het optisch isomeer L-carnitine (of levocarnitine). Carnitine wordt deels uit de voeding opgenomen, maar het grootste deel wordt door het lichaam gesynthetiseerd uit de essentiële aminozuren lysine en methionine. Omwille van de lichaamseigen synthese wordt carnitine dan ook niet beschouwd als een essentieel nutriënt. De voornaamste voedingsbronnen van carnitine zijn dierlijke producten, in het bijzonder rood vlees en zuivelproducten. In het lichaam wordt het voornamelijk geproduceerd in lever en nieren, opgeslagen in skeletspieren en onveranderd geëxcreteerd via de urine. (Hoppel, 2003) Carnitine kan in het lichaam voorkomen als vrij carnitine of acylcarnitine. Acylcarnitine is de veresterde vorm van carnitine en ontstaat na transfer van acylketens afkomstig van acylcoenzyme A (CoA). Deze acylgroepen kunnen kort (acetyl) of lang (palmitoyl) zijn. Bij gezonde mensen komt 80 tot 85 % van carnitine voor onder de vrije vorm. (Hoppel, 2003) Totaal carnitine wordt gedefinieerd als de som van vrij carnitine en acylcarnitine. In het menselijk lichaam wordt de meeste energie in vetweefsel opgeslagen onder de vorm van triglyceriden (TG). Uit deze triglyceriden worden tijdens periodes van vasten, toegenomen inspanning, stress of ziekte grote hoeveelheden vrije vetzuren vrijgesteld. (Cruciani et al., 2004) Alvorens het vetzuurmetabolisme van start kan gaan moeten de vrije vetzuren getransporteerd worden van het cytosol naar de mitochondria. In dit proces speelt carnitine een belangrijke rol. Het vetzuurmetabolisme bestaat uit meerdere stappen. Een eerste stap bestaat uit de activatie van lange keten vrije vetzuren waarbij acylCoA gevormd wordt. Vervolgens komt acylCoA na passage van de buitenste mitochondriale membraan terecht in de intermembraneuze ruimte. Hier wordt acylCoA omgevormd tot acylcarnitine met behulp van het enzym carnitineacyltransferase I. Acylcarnitine wordt 9

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden in uitwisseling voor carnitine over de binnenste mitochondriale membraan in de matrix verplaatst aan de hand van een translocase enzym. In de matrix vormt acylcarnitine een substraat voor het enzym acylcarnitinetransferase II. Deze reactie resulteert in de overdracht van de acylgroep naar coenzymeA met vorming van acylCoA. Dit acylCoA wordt ten slotte gemetaboliseerd via β-oxidatie. (Hoppel, 2003) Dit wordt schematisch weergegeven in figuur 1.2.

Figuur 1.2: Transport en metabolisme van vrije vetzuren (uit Hoppel, 2003) Bovenstaande figuur gebruikt palmitaat ter verduidelijking van het transport en metabolisme van vrije vetzuren. Het mitochondriaal carnitinesysteem speelt een essentiële rol in het transport van lange keten vetzuren naar de mitochondriale matrix. In dit geval bestaat het transportsysteem uit het carnitine palmytoyltransferase I (CPT I), dat zich ter hoogte van de buitenste mitochondriale membraan bevindt, het carnitine:acylcarnitine translocase ter hoogte van de binnenste mitochondriale membraan en ter hoogte van de matrixzijde van de binnenste mitochondriale membraan het carnitine palmytoyltransferase II (CPT II). CPT I katalyseert de omzetting van acylCoA tot acylcarnitine. Vervolgens worden acylcarnitines door middel van een translocase in de matrix verplaatst. Hier wordt acylcarnitine opnieuw omgezet tot acylCoA aan de hand van CPT II. Deze acylCoAs kunnen vervolgens β-oxidatie ondergaan.

De energie die hierbij geproduceerd wordt, vormt de belangrijkste energiebron voor weefsels die veel energie vergen, zoals hartspierweefsel en skeletspieren. Bovendien kan carnitine de activiteit van het enzym pyruvaatdehydrogenase verhogen (door vermindering van acylCoA) waardoor de glucose oxidatie toeneemt. Tenslotte speelt het een rol bij mitochondriale detoxificaties. (Cruciani et al., 2004) Een gedaalde carnitine concentratie wordt aldus gevolgd door een daling van de mitochondriale β-oxidatie, glucose oxidatie en mitochondriale detoxificaties en bijgevolg een verminderde mitochondriale energieproductie. Dit kan leiden tot mitochondriale dysfunctie, wat in verband kan gebracht worden met spiervermoeidheid. (Gramignano et al., 2006) 10

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden Naast zijn rol in het vetzuurmetabolisme, heeft acylcarnitine ook een functie in de hersenen. Hier heeft carnitine geen directe rol als neurotransmitter, maar mogelijks wel een belangrijke functie in biochemische mechanismen die betrokken zijn bij excitatorische en inhiberende functies in de hersenen. Dit betreft de productie van stimulerende neurotransmittors zoals aspartaat en glutamaat, één van de belangrijkste neurotransmittors in het zenuwstelsel. (Tanaka et al., 2003; Tomassini et al., 2004).

L--carnitine bij kankergerelateerde vermoeidheid 4.1.1 Rol van L Kankerpatiënten hebben een hoog risico op carnitinedeficiëntie. Vaak ontwikkelt zich een onevenwicht in het energiemetabolisme. Dit is enerzijds het gevolg van een verhoogde nood aan energie die veroorzaakt wordt door onder andere tumorgroei, heelkunde en infectie. Anderzijds bestaat er een daling van de calorie-inname, geïnduceerd door een toegenomen cytokineproductie, wat anorexie, nausea en braken tot gevolg kan hebben. Ook is er een abnormale productie van onder andere cytokines en proteolyse-inducing factor, die de metabole homeostase en spierfunctie kunnen schaden. (Gramignano et al., 2006) Bovendien kunnen bepaalde medicijnen interfereren met de absorptie, synthese en excretie van carnitine. Chemotherapie, zoals ifosfamide of cisplatinum, kan dysfunctie van het carnitinesysteem veroorzaken door competitie voor carnitinereabsorptie ter hoogte van de proximale tubulus. Hierdoor neemt de urinaire excretie van carnitine toe. (Graziano et al., 2002; Gramignano et al., 2006; Cruciani et al., 2004) Vermoeidheid bij kankerpatiënten kan dus veroorzaakt worden door een gedaalde energieproductie, die zowel het gevolg kan zijn van de ziekte als van de antineoplastische behandeling. (Gramignano et al., 2006) Verscheidene studies hebben het effect van L-carnitine supplementen op kankergerelateerde vermoeidheid onderzocht. Bij 12 patiënten met gevorderde kanker en klachten van vermoeidheid werd gedurende vier weken 3 x 2g L-carnitine per dag toegediend. Vermoeidheid werd gemeten aan de hand van de Multidimensional Fatigue Symptom Inventory (MFSI). Toediening van een carnitine supplement resulteerde in een afname van vermoeidheid, een toegenomen levenskwaliteit en een toegenomen spiermassa. De kleine steekproef en het feit dat deze studie niet placebogecontroleerd was, vormden een belangrijke zwakte in deze studie. Bovendien werd er geen meting uitgevoerd van het carnitineniveau voor de start van de supplementtoediening. (Gramignano et al., 2006) In het onderzoek van Graziano et al. (2002) diende men gedurende zeven dagen 4g L-carnitine per dag toe bij 50 kankerpatiënten die behandeld werden met chemotherapie (cisplatinum of ifosfamide). Patiënten met anemie of andere asthenie veroorzakende aandoeningen werden uitgesloten. Vermoeidheid werd gemeten aan de hand van de Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue (FACT-F). Dit supplement leidde tot normalisatie van de plasma carnitineconcentraties, bij een eerder bestaande carnitinedeficiëntie. Na één week trad een verbetering van vermoeidheid op bij 90% van de

11

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden patiënten. Bovendien werd het toegediende supplement goed getolereerd en bleek het geen invloed te hebben op de efficiëntie van de anti-kankertherapie. Ook deze studie was echter niet placebogecontroleerd. (Graziano et al., 2002) Een derde, niet geblindeerde noch gecontroleerde studie, werd uitgevoerd bij 18 kankerpatiënten met klachten van vermoeidheid. Hier werd vermoeidheid gemeten aan de hand van de Brief Fatigue Inventory (BFI). Gedurende 1 week werd carnitine toegediend in verschillende dosissen. Patiënten die chemotherapie of bestraling kregen, werden uitgesloten. Deze studie toonde aan dat 83% (15/18) van deze patiënten een meetbaar carnitinetekort had. Bovendien waren de carnitineconcentraties in het bloed na 1 week reeds genormaliseerd. Ter hoogte van de spieren waren de concentraties echter slechts gedeeltelijk hersteld. Zelfs een lage dosis L-carnitine bleek een significante impact te hebben op vermoeidheid, humeur en slaapkwaliteit. Men diende bij deze studie wel rekening te houden met een mogelijk placebo-effect. (Cruciani et al., 2004)

L--carnitine bij Multiple Sclerose 4.1.2 Rol van L Vermoeidheid is ook één van de meest voorkomende en invaliderende symptomen bij multiple sclerose (MS). Het komt voor bij meer dan 60% van de patiënten en wordt beschreven als een overweldigend gevoel van moeheid, gebrek aan energie of gevoel van uitputting. (Tomassini et al., 2003). Serumconcentraties van totaal, vrij en acylcarnitine werden vergeleken bij 25 actieve MS patiënten en 25 (voor leeftijd en geslacht gematchte) gezonde controles. Hierbij werd nagegaan of de vermoeidheid bij MS veroorzaakt zou kunnen worden door abnormaliteiten van het vetzuurmetabolisme ter hoogte van de mitochondria van skeletspieren. Op basis van de volgende criteria werden MS patiënten onderverdeeld in vermoeide patiënten en niet vermoeide patiënten: een afmattende, persisterende of recidiverende moeheid die startte na de diagnose van MS en een gebrek aan andere oorzaken van vermoeidheid na een uitgebreide anamnese, lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek. Op het moment van de bloedafname vermeldden 11 van de 25 MS patiënten een invaliderende vermoeidheid. Patiënten die immunosuppressiva of corticosteroïden namen of bij wie de serumcarnitineconcentraties door andere factoren beïnvloed konden worden, zoals bv. spieratrofie en anticonvulsiva, werden uitgesloten. Er werd een vergelijking gemaakt van de carnitinewaarden tussen MS patiënten en controles en tussen vermoeide en niet-vermoeide MS patiënten. De carnitineconcentraties bleken nergens significant verschillend. Men concludeerde hieruit dat acylcarnitinedeficiëntie en een defect vetzuurmetabolisme geen rol spelen bij MS gerelateerde vermoeidheid. (Fukazawa et al., 1996)

L--carnitine bij c chro hronisch vermoeidheidssyndroom 4.1.3 Rol van L hro nisch v ermoeidheidssyndroom CVS wordt gedefinieerd als een afmattende vermoeidheid gedurende tenminste 6 maanden en de aanwezigheid van 4 van de volgende symptomen: keelpijn, gevoelige cervicale en axillaire

12

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden lymfeknopen,

concentratiestoornissen,

spier-

of

gewrichtspijn,

niet-verkwikkende

slaap,

slaapstoornissen, hoofdpijn en algemeen onwel zijn na inspanning. (Maes et al., 2006) Wat betreft de rol van de carnitinehuishouding bij CVS worden in de literatuur tegenstrijdige bevindingen teruggevonden. Enerzijds vermeldde men dat een daling van vrij en acylcarnitine de oorzaak van spiervermoeidheid kan zijn bij CVS. (Plioplys et al., 1995; Kuratsune et. Al, 1994) Anderzijds kon geen significante rol van een abnormale carnitinehuishouding aangetoond worden in de etiologie van chronische vermoeidheid. (Jones et al, 2005) Een andere studie die carnitineconcentraties in plasma, urine en de urinaire excretie naging bij CVS, reumatoïde artritis, depressie en gezonde controles kon geen belangrijke significante verschillen aantonen voor CVS patiënten. (Jones et al., 2005)

L--carnitine supplementen bij CVS en MS 4.1.4 Toediening van L Bij CVS en MS wordt in bepaalde hersengebieden een gedaalde opname van acetylcarnitine gezien. Een crossover studie vergeleek de effecten van behandeling met acetyl-L-carnitine (ALCAR) en amantadine op vermoeidheid. Amantadine is een geneesmiddel dat gebruikt wordt bij de ziekte van Parkinson. Het werkingsmechanisme van dit medicijn is nog niet helemaal duidelijk, maar men vermoedt dat het de afgifte van dopamine bevordert en bovendien de beschikbaarheid ervan verhoogt. Patiënten werden gedurende 3 maanden behandeld met Amantadine of ALCAR en schakelden na een washout periode van 3 maanden over op de alternatieve therapie. Vermoeidheid werd gemeten aan de hand van de Fatigue Severity Scale (FSS). Men kwam in dit onderzoek tot de vaststelling dat ALCAR effectiever is in de behandeling van vermoeidheid dan Amantadine. Verbetering van de vermoeidheid was bovendien onafhankelijk van de ernst van de vermoeidheid bij de start van de therapie. De carnitineconcentratie werd in deze studie echter niet bepaald voor de start van de therapie. Het effect op de carnitineconcentratie kon dus niet nagegaan worden. (Tomassini et al., 2004)

4.2 Zink Zink is een essentieel mineraal dat over de gehele lengte van de gezonde dundarm geabsorbeerd wordt. Zinkdeficiëntie kan op drie verschillende manieren bijdragen tot het ontstaan van vermoeidheid. Om te beginnen heeft zink invloed op de groei en samenstelling van spieren. Het gevolg van een lage serumzinkconcentratie is een reductie van de zinkconcentratie in spieren. Aangezien zink nodig is voor de activiteit van bepaalde enzymen (e.g. oxireductasen, ligasen, hydrolasen, isomerasen, transferasen, lyasen) in het vet- en energiemetabolisme, kan een lage zinkconcentratie ter hoogte van de spieren het uithoudingsvermogen verminderen. De zinkconcentratie kent hierbij een kritische waarde. (Cordova et al., 1995) Bovendien kan zinkdeficiëntie abnormaliteiten van het neuro-endocriene systeem veroorzaken. Het neuro-endocriene systeem zorgt voor afgifte van hormonen uit de hypofyse en hypothalamus; deze hormonen reguleren de functies van

13

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden onder andere de schildklier, de bijnieren en de pancreas. Aangezien sommige van de gevormde hormonen (bvb. corticosteroiden, ACTH) voor hun productie afhankelijk zijn van zink, kan zinkdeficiëntie een afwijkende neuro-endocriene respons veroorzaken. Dit kan op zich een rol spelen in de pathofysiologie van vermoeidheid. (Cordova et al., 1995) Zink is ook essentieel in bepaalde immunologische processen. Hier kan zinkdeficiëntie biochemische abnormaliteiten veroorzaken die gepaard gaan met functionele en structurele verandering van de immuunrespons. Zo bestaat er in geval van zinktekort een gedaalde proliferatie van T-lymfocyten en een vertraagde neutrofiele chemotaxis. Deze afwijkingen kunnen ongedaan gemaakt worden door gedurende 6-8 weken een zinksupplement toe te dienen. Ook T-supressor en natural killer cellen zijn voor hun functie afhankelijk van zink. Bovendien wordt de productie van bepaalde cytokines positief (IL-1β, IL-6 en TNFα) of negatief (IL-2) beïnvloed door zinkdeficiëntie. Dit alles kan een abnormale immuunrespons tot gevolg hebben die mogelijks vermoeidheid kan veroorzaken. Een deficiënte zinkstatus kan dus metabole, endocriene en immunologische veranderingen teweegbrengen en op die manier vermoeidheid induceren. (Cordova et al., 1995)

4.2.1 Zink en chronisch vermoeidheidssyndroom Een studie die onderzocht of de zinkconcentraties in het serum lager zijn bij CVS patiënten dan bij gezonde controles. Dit was inderdaad het geval. Deze gedaalde zinkconcentratie is een gevoelige merker voor immuunactivatie en inflammatie, omdat een daling van zink veroorzaakt wordt door een verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-6. Bovendien bleek er een significante negatieve correlatie te bestaan tussen de zinkconcentratie en de ernst van CVS, wat het belang van inflammatie benadrukt. Men kon echter geen significante relatie tussen zink en vermoeidheid en/of depressie aantonen. (Maes et al., 2006)

4.3 Indoleamine 2,32,3-dioxygenase (IDO) IDO is een enzym dat voorkomt in hersenen, longen, hart, nieren en darmen en tryptofaan metaboliseert tot kynurenine. Onder invloed van infectieuze en inflammatoire stimuli wordt dit enzym opgereguleerd. Een verhoogde IDO-activiteit wordt gezien bij meerdere auto-immune en inflammatoire aandoeningen, zoals SLE, RA en HIV. (Pertovaara et al., 2007) IDO-activatie leidt tot daling van de concentratie van het tryptofaan. Aangezien tryptofaan een precursor is van serotonine, zal dit automatisch ook leiden tot een gedaalde centrale serotoninesynthese. Een verminderde serotonineconcentratie is gerelateerd aan een gedeprimeerde stemming. (Wichers and Maes, 2004; Capuron et al., 2002). Bovendien wordt er een verhoogde concentratie aan kynurenine metabolieten gevormd met neurotoxische effecten. Ook dit is geassocieerd aan depressie. (Wichers and Maes, 2004) Dit wordt schematisch weergegeven in figuur 1.3.

14


Figuur 1.3: Rol van indoleamine 2,3-dioxygenase dioxygenase bij reductie van tryptofaan na cytokinetherapie. cytokinetherapie. (uit Wichers and Maes, Mae 2004) IL-4, en IL-10 zijn anti-inflammatoire inflammatoire cytokines die IDO-activiteit IDO verminderen. IFNα en TNF TNFα zijn pro-inflammatoire cytokines die IDO-activiteit activiteit verhogen en daarbij een verhoogde omzetting van tryptofaan tot kynurenine tot gevolg hebben. Hierdoor zal de concentratie ntratie tryptofaan die de bloedhersenbarrière bloedhersenbarrière passeert ook dalen en zal er centraal een verminderde serotoninesynthese zijn. Bovendien zorgen IFNα IFN en TNFα voor een toegenomen IFNγ productie, wat een sterk stimulerend effect uitoefent op de IDO-activiteit. activiteit. Verder worden kynureninemetabolieten gevormd met neurotoxische effecten. (KYN=kynurenine; KYNA=kynurenaat, QUIN= quinolinezuur; 3-OH-KYN=3-hydroxykynurenine, 3 hydroxykynurenine, BBB=blood-brain barrier)

4.3.1 Cytokinetherapie bij virale ziekten en kanker IFNα is een pro-inflammatoir inflammatoir cytokine dat omwille van zijn antitumorale activiteit tiviteit gebruikt wordt bij de behandeling van kanker, maar ook bij de behandeling van virale ziekten zoals Hepatitis C. Er zijn echter heel wat bijwerkingen verbonden aan deze therapie: vermoeidheid, vermoeidheid, toegenomen slaperigheid, slaapstoornissen, prikkelbaarheid, verminderde eetlust, gewichtsdaling en humeurschommelingen. humeur 15

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden Ook TNFα en IL-6 kunnen omwille van hun antitumorale eigenschappen toegediend worden als therapie bij kanker. (Jager et al., 2008; Wichers and Maes, 2004) Cytokines zoals IFNα en TNFα zorgen voor opregulatie van de serotoninetransporter (5-HTT), gevolgd door een toegenomen serotonine heropname en daling van het extracellulair serotonine. Ook kunnen deze cytokines elkaars productie beïnvloeden (zie figuur 1.3). Bovendien kunnen IFNα en TNFα ook zorgen voor een verhoogde IDO expressie. (Wichers and Maes, 2004; Jager et al., 2008) Activatie van IDO na cytokinetherapie zal opnieuw aanleiding geven tot een daling van tryptofaan en serotonine en een toegenomen productie van neurotoxische metabolieten. Laatstgenoemde fenomenen zijn gerelateerd aan depressie, ook bekend als ‘behavioural sickness’ met als symptomen onder andere een toename van het aantal uren slaap, een gedaalde locomotorische activiteit, anorexie,... (Wichers and Maes, 2004) Ook andere studies bevestigen dat depressieve symptomen tijdens cytokinetherapie significant gecorreleerd zijn met verandering in de serumconcentratie van tryptofaan. De ernst van de symptomen is daarenboven gerelateerd aan de omvang van de tryptofaandaling. (Capuron et al., 2002) Hieruit kan men besluiten dat immunotherapie depressieve symptomen veroorzaakt via inductie van de IDO-activiteit en een verhoogde serotonine heropname wat leidt tot extracellulaire serotoninedepletie.

4.3.2 Rol van IDO bij kankergerelateerde vermoeidheid Zowel tumorcellen en hun omringende weefsels als chemo- en radiotherapie kunnen verscheidene cytokines en chemokines produceren of induceren met als gevolg toename van de pro-inflammatoire activiteit. Dit leidt tot een verhoogde IDO-activiteit. Hoewel de pathogenese van kankergerelateerde vermoeidheid hoogstwaarschijnlijk multifactorieel is, speelt verhoogde inflammatoire activiteit mogelijks een belangrijke rol. (Jager et al., 2008) Verder onderzoek naar de rol van pro-inflammatoire cytokines is in dit opzicht noodzakelijk.

5

De invloed van antianti-TNF therapie op vermoeidheid en levenskwaliteit

Tumor necrosis factor α (TNFα) is een pro-inflammatoir cytokine dat geproduceerd wordt door verschillende cellen waaronder T-lymfocyten en macrofagen. Ter hoogte van de intestinale mucosa zijn bij patiënten met de ziekte van Crohn deze celtypes in aantal toegenomen. Het pro-inflammatoire TNFα is essentieel in de mucosale verdediging tegen pathogenen maar speelt terzelfder tijd een rol in de destructieve inflammatie. (Ebert et al., 2008) Infliximab (Remicade®) is een chimeer monoklonaal antilichaam dat met een hoge affiniteit en specifiteit bindt met het circulerend TNFα. Naast Infliximab (Remicade) bestaat er voor de behandeling van IBD ook een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen TNF, i.e. Adalimumab (Humira). Het voordeel van dit gehumaniseerd antilichaam is dat het risico op de potentiële 16

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden ontwikkeling van neutraliserende antilichamen tegen de medicatie kleiner is. Deze neutraliserende antilichamen zijn verantwoordelijk voor een vertraagde overgevoeligheidsreactie en een progressieve vermindering van het effect van de medicatie. (Feagan et al., 2007; De Vos, 2002) Door de antigen-antilichaambinding vermindert de biologische beschikbaarheid van TNFα en dit resulteert in een downregulatie van de pathologische immuunrespons. Bovendien induceert Infliximab een apoptose van de macrofagen en geactiveerde T-lymfocyten. Een enkele dosis Infliximab resulteerde bij therapieresistente refractaire Crohn patiënten in een klinische respons bij 65% en remissie bij 33% na 4 weken (resp. 17% en 4% in de placebogroep). (Feagan et al., 2007; Ebert et al., 2008; Minderhoud et al., 2007, Lichtenstein et al., 2002) De behandeling van IBD-patiënten met Infliximab resulteert in een statistisch significante en klinisch betekenisvolle toename van zowel de IBDQ-totaalscore als de scores van de 4 afzonderlijke IBDQdimensies (zowel bij een dosis van 5mg/kg als bij een dosis 10 mg/kg). Na de toediening van slechts 1 dosis Infliximab is deze gunstige invloed op de IBDQ sub- en totaalscores al kwantificeerbaar. (Feagan et al., 2007; Lichtenstein et al., 2002) In de placebogecontroleerde studie van Minderhoud et al. wordt er een sterke afname van vermoeidheid genoteerd, op basis van de Multidimensional Fatigue Inventory (MFI), na toediening van Infliximab. Uit deze studie blijkt echter ook dat klachten zoals vermoeidheid echter sterk onderhevig zijn aan een placebo-effect. (Minderhoud et al., 2007)

17


DEEL 2: METHODOLOGIE 1

Onderzoekspopulatie

Voor dit wetenschappelijk onderzoek werden patiënten gerecruteerd in het Universitair Ziekenhuis van Gent tijdens de consultaties op de polikliniek gastro-enterologie. Via hun behandelende artsen werden zij geïnformeerd over de studie. Indien zij bereid waren tot deelname werd hen verdere uitleg gegeven en werd het informed consent ondertekend met naam, voornaam, datum en handtekening. Patiënten met de volgende aandoeningen kwamen niet in aanmerking voor deze studie: (bij)nierpathologie, autoimmuunziektes, maligniteit, depressie, recente virale infectie, psychotrauma of psychiatrische aandoeningen en stomapatiënten. Deze studie werd goedgekeurd en opgenomen in het verslag van de vergadering van het Ethisch Comité op 21/10/2008.

2

Procedure

2.1 Patiënten en gezonde controlepersonen Tijdens de consultatie werden 97 patiënten in de studie opgenomen, deze ontvingen éénmalig een bundel met vragenlijsten, waarin gepeild werd naar ziekteactiviteit, levenskwaliteit en vermoeidheid. Patiënten met de ziekte van Crohn dienden, om zicht te krijgen op de ziekteactiviteit, gedurende een week een dagboekkaart bij te houden. Deze konden ze ofwel per e-mail ofwel per post terugbezorgen. In het laatste geval werd een gefrankeerde enveloppe meegegeven. Vijftig controlepersonen vulden enkel de vragenlijsten omtrent vermoeidheid in. Voorts werden demografische gegevens zoals leeftijd en geslacht, alsook gewicht en lengte genoteerd. Gegevens omtrent medicatie-inname werden opgezocht in het medisch dossier. Ten slotte werd bij elke patiënt en controlepersoon bloed geprikt. Bij zowel IBD-patiënten als controlepersonen werden 2 serumbuizen en 1 plasmabuis bloed afgenomen voor bepaling van IL-1, IL-6, IL-8, TNFα, zink, carnitine en indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). Enkel bij de IBD-patiënten gebeurde verder ook een uitgebreide routinebepaling van de volgende parameters:

Sedimentatiesnelheid

Thrombocyten

Erythrocyten

Ijzer/Transferrine/TIBC/Ferritine

Hematocriet

Vitamine B12

Hemoglobine

Foliumzuur (extracellulair)

Leukocyten + differentiatie

Protrombinetijd

18


INR

Natrium/Kalium/Chloride/Calcium

TSH/FT4/FT3

Totaal eiwit

Cortisol

Albumine

Glucose

CRP

Creatinine

IgG/IgM/IgA

Ureum

AST/ALT/Gamma GT/Alkalisch

Totale bilirubine

Cholesterol/HDL-

Vitamine C

cholesterol/Triglyceriden

Ceruloplasmine/Koper

fosfatase/Amylase/Lipase/LDH

2.2 Vragenlijsten De levenskwaliteit werd gescoord aan de hand van de Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). De Crohn Disease Activity Index (CDAI) en de Ulcerative Colitis Activity Index (UCAI) werden gebruikt om de ziekteactiviteit te meten. Vermoeidheid werd gescoord aan de hand van de volgende

vragenlijsten:

de

Checklist

Individuele

Spankracht

(CIS),

de

Verkorte

Vermoeidheidsvragenlijst (VVV) en de Visual Analogue Scale (VAS). De IBDQ (Bijlage 3) meet de subjectieve gezondheidsstatus of levenskwaliteit bij patiënten met inflammatoir darmlijden. Deze vragenlijst bestaat in totaal uit 32 vragen en onderzoekt volgende aspecten: symptomen gerelateerd aan de darmziekte (10 vragen), systemische symptomen (5 vragen) en emotioneel (12 vragen) en sociaal (5 vragen) functioneren. Elke vraag heeft 7 mogelijke geordende antwoorden, waarbij een score van 7 de best mogelijke en een score van 1 de slechtst mogelijke functie weergeeft. In totaal kan zo een maximum score van 224 en een minimum score van 32 bereikt worden. Een hogere score wijst op een betere levenskwaliteit. (Cohen, 2002; Guyatt et al., 1989) De CDAI (Bijlage 4) geeft de ziekteactiviteit weer bij patiënten met de ziekte van Crohn. Het is een samengestelde schaal bestaande uit 8 ziektegerelateerde variabelen (het aantal vloeibare en/of te zachte ontlastingen, ernst van de buikkramp/buikpijn, abdominale massa, aanwezigheid van extraintestinale ziekteverschijnselen, hematocriet, lichaamsgewicht, gebruik van anti-diarreica en algemeen welzijn). Hiervoor dient de patiënt gedurende een week een dagboekkaart bij te houden, waarbij per dag het aantal stoelgangen, de ernst van de buikpijn, het algemeen welzijn, de avondtemperatuur en de inname van antidiarreica genoteerd worden. Aan elke variabele wordt een score toegekend, welke vervolgens opgeteld worden na vermenigvuldiging met hun respectievelijke wegingsfactor. De CDAI schaal loopt van 0 tot 600. Hoe hoger de score, des te ernstiger de ziekte. Een CDAI-score kleiner dan 150 geeft aan dat de ziekte in remissie is; bij een score groter dan 450 is er sprake van een ernstige ziekte van Crohn. (Freeman, 2008)

19

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden De UCAI scoort de ziekteactiviteit bij patiënten met colitis ulcerosa en houdt rekening met de volgende 5 factoren: bloederige stoelgang, aantal toiletbezoeken, bezinkingssnelheid, hemoglobine en albumine. De activiteitsindex (AI) wordt berekend aan de hand van de volgende formule: 60 x aantal bloederige stoelgangen + 0.5 x bezinkingssnelheid + 13 x aantal toiletbezoeken – 4 x hemoglobine – 15 x albumine + 200. Scores lager dan 150 en scores hoger dan 150 corresponderen met respectievelijk een ziekte in remissie en actieve ziekte (ernstige ziekte bij scores groter dan 220). (Seo et al., 1992; Gürel and Kiyici, 2005) De CIS (Bijlage 1) wordt als meetinstrument gebruikt om vermoeidheid in kaart te brengen. Deze vragenlijst bestaat uit 20 items die gescoord worden op een 7-punts Likertschaal, waarbij gevraagd wordt naar vermoeidheid over de voorafgaande 2 weken, en meet 4 aspecten van moeheid: Subjectieve vermoeidheid (8 vragen), concentratie (5 vragen), motivatie (4 vragen) en lichamelijke activiteit (3 vragen). De subscores worden berekend door het optellen van de bijbehorende items per subschaal. Het optellen van de subscores geeft de totaalscore. Hogere scores corresponderen met een sterkere vermoeidheid. Voor deze studie werd enkel gewerkt met de subschaal subjectieve vermoeidheid en de CIS totaalscore. (Vercoulen et al., 1994; Vercoulen et al. 1999) De VVV (Bijlage 2) bestaat uit 4 vragen (‘ik voel me moe’, ‘ik ben gauw moe’, ‘ik voel me fit’ en ‘lichamelijk voel ik me uitgeput’), gebaseerd op een 7-puntenschaal. Op basis van deze vragen bekomt men een totaalscore tussen 4 en 28 die de ernst van de vermoeidheid weergeeft. Een hogere score wijst opnieuw op een sterkere vermoeidheid. De cut-offwaarde voor vermoeidheid werd op basis van de normscores bij gezonde volwassen vastgelegd op een score groter dan of gelijk aan 9 (i.e. de ondergrens van de klasse ‘vermoeidheid meer dan gemiddeld’). (Alberts et al., 1997) De VAS is een psychometrisch meetinstrument bestaande uit een rechte lijn (100 mm) met aan beide uiteinden twee tegenovergestelde beweringen. Aan de linkerzijde staat de uitspraak ‘niet moe’ (score = 0) en aan de rechterzijde ‘zeer moe’ (score = 10). Aan de patiënt(e) wordt gevraagd om een punt op de rechte lijn te kiezen dat overeenkomt met zijn/haar vermoeidheid. De score wordt vervolgens bepaald door het opmeten van de afstand vanaf de linkerzijde op de achterzijde.

3

Biochemische Biochemische analyse

Naast het routine laboratoriumonderzoek werden van iedere patiënt 2 serumbuizen en 1 plasmabuis bloed afgenomen. Deze afname gebeurde ook bij de controlepersonen (in tegenstelling tot het routine laboratoriumonderzoek). Deze werden gecentrifugeerd en bewaard in vials van maximum 3 ml, gemarkeerd met studie, studienummer en datum, op – 80°C. In een later stadium werden hierop volgende analyses uitgevoerd: bepaling van zink, carnitine, IDO, IL-1, IL-6, IL-8 en TNFα.

20


3.1 Zink De zinkwaarden werden bepaald op plasmastalen van 50µl door atoomabsorptiespectrometrie. Deze bepaling gebeurde in het labo Toxicologie van het Universitair Ziekenhuis Gent. (Procedure zinkbepaling: Bijlage 5)

3.2 L-carnitine Bij de bepaling van L-carnitine werd een onderscheid gemaakt tussen vrij carnitine, acylcarnitine en totaal carnitine. Deze analyse werd uitgevoerd op plasmastalen van 100µl in het labo Metabole Ziekten van het Universitair Ziekenhuis Gent. (Procedure carnitinebepaling: Bijlage 6)

3.3 IDO De bepaling van IDO gebeurde in het labo voor Scheidingstechnieken van het UGentdepartement Organische Chemie (o.l.v. Prof. Dr. P. Sandra).

3.4 ILIL-1, ILIL-6, ILIL-8 en TNFα TNF Interleukine 1 (Human IL-1/IL1-F1, catalogus nr. DY200, R&DSystems), Interleukine 6 (Human IL6, catalogus nr. DY206, R&DSystems), Interleukine 8 (Human CXCL8/IL-8, catalogus nr. DY208, R&DSystems ) en Tumor Necrosis Factor α (Human TNF-α/TNFSF1A, catalogus nr. DY210, R&DSystems) bepaalden we zelf in het labo gastro-enterologie op serumstalen door middel van een Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA).

3.4.1 Materiaal 1. Centrifuge 2. Vortex 3. Microtiterplaten 4. Micropipetten 5. Reagentia

PBS (phosphate bufferd saline) 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 8.1 mM Na2HPO4, 1.5 mM KH2PO4 met pH 7.2-7.4 en gefilterd op 0.2 µM

TBS (Tris-buffered saline) 20 mM Trizma bse, 150 mM NaCl met pH 7.2-7.4 en gefilterd op 0.2 µM

Wash buffer 0.05% Tween® 20 in PBS, pH van 7.2-7.4

Block buffer Block buffer = reagent diluent voor IL-1, IL-6 en TNF 21

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden 1% BSA, in PBS met 0.05% NaN3 voor IL-8

Reagent diluent 1% BSA (Bovine Serum Albumine) in PBS met pH van 7.2-7.4 en gefilterd op 0.2 µm voor IL-1, IL-6 en TNF. 0.1% BSA en 20% Tween in TBS (Tris-buffered Saline) met pH van 7.2-7.4 en gefilterd op 0.2 µm voor IL-8.

Substrate solution Mengsel in verhouding 1:1 van color reagens A (H2O2) en color reagens B (tetramethylbenzidine)

Stop solution 2 N H2SO4

Capture antibody Concentratie 1/180 in PBS

Detection antibody Concentratie 1/180 in Reagent diluent

Standaardconcentraties Beginconcentraties van 500 pg/ml voor IL-1, 600 pg/mL voor IL-6, 2000 pg/mL voor IL8 en 1000 pg/mL voor TNF en vervolgens telkens ½ verdund tot 7 standaardconcentraties.

Streptavidine-HTP

6. Onverdunde serumstalen

3.4.2 Methode 1. De microtiterplaten coaten met 100µL capture antibody en afgedekt laten incuberen op kamertemperatuur gedurende 1 nacht. 2. De plaat 3x wassen met wasbuffer. 3. De microtiterplaten blokkeren met 300 µL block buffer en gedurende 1 uur laten incuberen op kamertemperatuur. 4. De plaat 3x wassen met wasbuffer. 5. De standaardconcentraties of serumstalen (100µL) aanbrengen en 2 uren afgedekt laten incuberen op kamertemperatuur. 6. De plaat 3x wassen met wasbuffer. 7. 100 µL detection antibody aanbrengen op de microtiterplaten en opnieuw 2 uren afgedekt laten incuberen op kamertemperatuur. 8. De plaat 3x wassen met wasbuffer. 9. 100 µL streptavidine-HRP (horseradish-peroxidase) toevoegen en 20 min. op kamertemperatuur laten incuberen in het donker.

22

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden 10. De plaat 3x wassen met wasbuffer. 11. 100 µL substrate solution aanbrengen op de platen en opnieuw gedurende 20 min. laten incuberen in het donker. 12. De reactie stoppen met 50 µL stop solution.

3.4.3 Meting De optische densiteit van elk staal werd vervolgens spectofotometrisch bepaald met een ELISA reader. De meting werd uitgevoerd op 450 en op 570 nm. Voor elk cytokine werden volgens de richtlijnen van de fabrikant 2 metingen uitgevoerd. Om de concentratie van het cytokine te bepalen werden vooraf verdunningen gemaakt met bekende concentraties van het te meten cytokine. De standaardrij bestond uit 7 punten en de standaardcurve werd op basis van deze meetpunten bepaald in Excel. De spectofotometrische resultaten werden vervolgens met deze standaardvergelijking verwerkt en het uiteindelijke meetresultaat per staal werd bekomen uit het gemiddelde van beide metingen.

4

Statistische dataverwerking

De statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van SPSS versie 16.0. Vooraleer de testen werden uitgevoerd, werd de normaliteit nagegaan aan de hand van de ShapiroWilk test. Hieruit bleek dat het merendeel van de variabelen geen normale verdeling kende, zodat gebruik gemaakt werd van niet-parametrische testen. Er werd een significantieniveau gehanteerd van 0.05. Om het verband of de afhankelijkheid tussen twee onafhankelijke continue variabelen na te gaan, werd geopteerd voor de Spearman correlatiecoëfficiënt. Onderzoek naar verschillen tussen onafhankelijke categorische en continue variabelen werd uitgevoerd aan de hand van de nietparametrische Mann-Whitney U test. De Fishers exact test werd gebruikt om te kijken of twee onafhankelijke categorische variabelen met elkaar samenhangen. Multivariate analyse werd uitgevoerd aan de hand van een logistische regressie.

5

Literatuur

Er werd kennis gemaakt met het onderwerp aan de hand van de masterproef ‘Vermoeidheid als symptoom van een chronische ziekte’ van Stefanie Vander Donckt (2006-2007) en basisconcepten werden bestudeerd in handboeken en cursussen. Interessante overzichtsartikels werden opgezocht via Pubmed en Google Scholar. Nadien werd per hypothese specifiek gezocht naar relevante literatuur. Ook in de referentielijsten van gebruikte artikels werden een aantal interessante referenties gevonden.

23


DEEL 3: RESULTATEN 1

Beschrijvende statistiek studiepopulatie

1.1 Demografische gegevens patiëntenpatiënten- en controlegroep In de periode van oktober 2008 tot april 2009 werden ‘at random’ 97 patiënten met inflammatoir darmlijden in de studie opgenomen, waarvan 72 patiënten met de ziekte van Crohn en 25 patiënten met colitis ulcerosa. In de periode van maart 2009 tot april 2009 werden 50 gezonde vrijwilligers gerecruteerd. Deze vrijwilligers werden geselecteerd op leeftijd en geslacht om homogeniteit tussen de controlegroep en de patiëntengroep te bekomen. Gemiddelden voor de parameters leeftijd en geslacht zijn voor beide groepen weergegeven in tabel 3.1.

Leeftijd (jaren)

Gemiddelde (+/- Standaarddeviatie) Minimum Maximum

Geslacht

Man Vrouw

IBD-patiënten (N=97) 39.88 (+/- 13.48) 15 91

Controlepersonen (N=50) 38.59 (+/-13.73) 19 78

42 (43.3%) 55 (56.7%)

23 (46%) 27 (54%)

Tabel 3.1: Demografische gegevens studiepopulatie

1.2 Subgroepen patiëntenpopulatie Na berekening van de CDAI en UCAI scores bleken 27 patiënten (19 CD en 8 UC) of 29.3% een actieve ziekte te hebben en 65 patiënten (49 CD en 16 UC) of 70.7% waren in remissie. Bij 4 van de 72 Crohn patiënten kon geen onderscheid gemaakt worden tussen actieve ziekte en remissie aangezien de nodige gegevens ontbraken. Hetzelfde was van toepassing voor 1 patiënt met colitis ulcerosa. Dit wordt weergegeven in tabel 3.2.

IBD-patienten

Controlepersonen

97 Ziekte van Crohn

Colitis Ulcerosa

72

25

Actief 19

Remissie 49

Actief 8

50 Remissie 16

Tabel 3.2: Verdeling studiepopulatie

24

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden De gemiddelde CDAI score voor deze CD-populatie bedraagt 121.62 (N=68) met standaarddeviatie 10.91, de gemiddelde UCAI score bij de UC-populatie bedraagt 199.15 (N=24) met standaarddeviatie 39.40.

1.3 Vermoeidheid bij patiëntengroep Op basis van de VVV-score (cut-off ≥ 9)werd er gecategoriseerd in ‘vermoeid’ en ‘niet-vermoeid’. Tabel 3.3 toont de frequentietabel. Voor 5 CD-patiënten en 1 UC-patiënt ontbreken de vereiste gegevens voor de berekening van de activiteitsindex (CDAI/UCAI) en/of de VVV-score. VERMOEIDHEID (op basis van VVV) Vermoeid Niet vermoeid Ziekte van Crohn Colitis Ulcerosa

Actief Remissie Actief Remissie

18 41 7 12

0 8 1 4

Tabel 3.3: Frequentietabel vermoeidheid (op basis van VVV) volgens ziekteactiviteit

2

Objectiveren van vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden

2.1 Correlatie vermoeidheidsvragenlijsten De correlatie tussen de vermoeidheisvragenlijsten CIS, VVV en VAS werd nagegaan in de volledige studiepopulatie en in de subpopulaties IBD-patiënten, IBD-patiënten met actieve ziekte, IBD-patiënten in remissie, patiënten met de ziekte van Crohn, patiënten met colitis ulcerosa en de groep controlepersonen. Er wordt een sterk significante correlatie gevonden tussen de verschillende vragenlijsten (zie figuur 3.1). De Spearman correlatiecoëfficiënt in de volledige studiepopulatie (i.e. IBD-patiënten en controlepersonen) bedraagt voor CIS-VVV 0.903 (P < 0.001, N=141), voor CISVAS 0.736 (P < 0.001, N=143) en voor VVV-VAS 0.787 (P < 0.001, N=145).

25


Figuur 3.1: Grafische voorstelling van de correlatie tussen VVV en CIS bij IBD-patiënten en controlepersonen

Deze sterke correlatie geldt in elk van de subgroepen (zie tabel 3.4). De correlaties tussen de VASschaal en de andere vragenlijsten zijn over het algemeen zwakker dan de correlatie tussen CIS en VVV.

CIS-VVV IBD-patiënten Ziekte van Crohn Colitis Ulcerosa IBD-patiënten / actief IBD-patiënten / remissie Controlepersonen

CIS-VAS

VVV-VAS

Correlatiecoëfficiënt

0.854 (N=92) 0.651 (N=93) 0.679 (N=96)

Significantieniveau (P-waarde)

< 0.001


0.864 (N=68) 0.643 (N=69) 0.622 (N=71)


< 0.001


0.837 (N=24) 0.687 (N=24) 0.786 (N=25)


< 0.001


0.611 (N=25) 0.634 (N=26) 0.406 (N=26)


0.001


0.869 (N=62) 0.657 (N=62) 0.742 (N=65)


< 0.001

< 0.001 < 0.001 < 0.001 0.001 < 0.001

< 0.001 < 0.001 < 0.001 0.039 < 0.001


0.802 (N=49) 0.472 (N=50) 0.598 (N=49)


< 0.001

0.001

Tabel 3.4: Overzicht Spearman correlatiecoëfficiënten en significantieniveau’s voor de correlaties tussen de vermoeidheidsvragenlijsten in de verschillende subgroepen

26

< 0.001


2.2 Correlatie vermoeidheidsvragenlijsten – IBDQ De correlatie tussen de vermoeidheidsvragenlijsten en de IBDQ werd onderzocht in dezelfde populaties als waarin de correlatie tussen de vermoeidheidsvragenlijsten onderling werd nagegaan. De omgekeerde correlatie is zowel tussen IBDQ en CIS, IBDQ en VVV als IBDQ en VAS significant met een Spearman correlatiecoëfficiënt in de volledige studiepopulatie van -0.777 (P < 0.001, N = 91) voor IBDQ - CIS, -0.735 (P < 0.001, N = 94) voor IBDQ - VVV en -0.604 (P < 0.001, N = 95) voor IBDQ VAS (zie figuur 3.2).

Figuur 3.2: Grafische voorstelling van de correlatie tussen VVV en IBDQ bij IBD-patiënten en controlepersonen.

De significantie is echter sterker bij IBD-patiënten in remissie dan bij IBD-patiënten met een actieve ziekte. Bij deze laatste groep wordt het significantieniveau van 0.05 soms zelfs niet gehaald. (zie tabel 3.5).

IBDQ-CIS IBD-patiënten / actief

Correlatiecoëfficiënt Significantieniveau (P-waarde) IBD-patiënten / remissie Correlatiecoëfficiënt Significantieniveau (P-waarde)

-0.569 (N=26) 0.002 -0.781 (N=61) < 0.001

IBDQ-VVV IBDQ-VAS -0.257 (N=26) 0.205 -0735 (N=64) < 0.001

-0.447 (N=27) 0.019 -0.664 (N=64) < 0.001

Tabel 3.5: Overzicht Spearman correlatiecoëfficiënten en significantieniveau’s voor de correlatie tussen vermoeidheid en levenskwaliteit volgens ziekteactiviteit

27


2.3 Correlatie vermoeidheid – ziekteactiviteit De relatie tussen de ziekteactiviteit (op basis van de CDAI- en UCAI-scores voor respectievelijk patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) enerzijds en de graad van vermoeidheid op basis van de score op de vermoeidheidsvragenlijsten CIS, VVV en VAS anderzijds werd eveneens onderzocht. De Spearman correlatiecoëfficiënt bedraagt 0.619 (P < 0.001, N = 67) voor de correlatie tussen CDAI en VVV en 0.524 (P = 0.009, N = 24) tussen UCAI en VVV. Het verband tussen CDAI/UCAI en VVV wordt voorgesteld in figuren 3.3 en 3.4.

Figuur 3.3: Grafische voorstelling van de correlatie tussen ziekteactiviteit (CDAI) en vermoeidheid (VVV) bij patiënten met de ziekte van Crohn

Figuur 3.4: Grafische voorstelling van de correlatie tussen ziekteactiviteit (UCAI) en vermoeidheid (VVV) bij patiënten met colitis ulcerosa

28

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden De correlatie tussen de ziekteactiviteit en de graad van vermoeidheid heeft de neiging sterker te zijn bij IBD-patiënten met een actieve ziekte dan bij IBD-patiënten met een ziekte in remissie. Voor patiënten met de ziekte van Crohn bedraagt de correlatiecoëffiënt CDAI-VVV 0.586 (P = 0.011, N = 18) bij actieve ziekte en 0.434 (P = 0.002, N= 49) bij patiënten in remissie. Bij patiënten met colitis ulcerosa is de Spearman correlatiecoëfficiënt respectievelijk 0.790 (P = 0.020, N = 8) en 0.400 (P = 0.125, N = 16). Hierbij moet wel opgemerkt worden dat het significantieniveau van deze trend moet genuanceerd worden door het kleine aantal patiënten in de subgroepen.

2.4 Vergelijking graad van vermoeidheid Patiënten met de ziekte van Crohn en patiënten met colitis ulcerosa hebben een vergelijkbare vermoeidheid (P = 0.134). Bij Crohn patiënten bedraagt de gemiddelde VVV-score 19.14 met standaarddeviatie 0.897 (min. = 4, max. = 28), bij colitis patiënten is dit gemiddeld 16.76 met standaarddeviatie 1.44 (min. = 6, max. = 28). Beide groepen zijn wel significant meer moe dan de controlegroep (P telkens

< 0.001) gekenmerkt door een gemiddelde VVV-score van 8.9 met

standaarddeviatie 0.69 (min = 4, max. = 26). (zie figuur 3.5)

Figuur 3.5: Vergelijking van de graad van vermoeidheid tussen Crohn patiënten, colitis patiënten en controlepersonen

IBD-patiënten met een actieve ziekte zijn meer vermoeid dan patiënten in remissie (P < 0.001), die op hun beurt nog steeds vermoeider zijn dan de gezonde controlepersonen (P < 0.001). Figuur 3.6 geeft een grafische voorstelling van de vermoeidheidsscore bij patiënten met de ziekte van Crohn waarbij een vergelijking wordt gemaakt tussen actieve ziekte, ziekte in remissie en de controlegroep. In de subgroep IBD-patiënten met een actieve ziekte vindt men als gemiddelde 23.38 met een

29

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden standaarddeviatie van 0.995 (min. = 7, max. = 28). Bij patiënten in remissie bedraagt deze gemiddelde VVV-score 16.77 met een standaarddeviatie van 0.93 (min. = 4, max. = 28). Voor de gezonde controlepersonen bedraagt de gemiddelde VVV-score 8.92 met een standaarddeviatie van 4.82 (min. = 4, max. = 26).

Figuur 3.6: Vergelijking van de graad van vermoeidheid tussen IBD-patiënten met actieve ziekte, ziekte in remissie en controlepersonen

3

Mogelijke verklaringen voor vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden

3.1 Uitgebreid biochemisch nazicht Mogelijke andere oorzaken van vermoeidheid worden uitgesloten aan de hand van een uitgebreide hematologische laboanalyse. Hieruit bleek dat 15 patiënten (10.2 %, N=99) anemisch waren, 7 patiënten (4.8 %, N=100) een te lage ijzerconcentratie hadden, 10 patiënten (6.8 %, N=98) een te laag vitamine B12 gehalte, 15 patiënten (10.2 %, N=82) een te laag vitamine C gehalte, 1 patiënt (0,7 %, N=98) een te lage T4-concentratie, 10 patiënten een te lage ferritinegehalte (6.8 %, N=99) en 10 patiënten (6.8 %, N=95) een te lage cortisolconcentratie. Bij 8 patiënten (5.4 %) werd een te laag aantal witte bloedcellen gezien, bij 11 patiënten (7.5 %) een te hoog aantal (N=98). Bij 11 patiënten (7.5 %) werd een te lage koperconcentratie gezien, bij 17 patiënten (11.6 %) een te hoge koperconcentratie (N=100). C-reactief proteïne bleek verhoogd bij 29 patiënten (19.7 %, N=98). Geen enkele patiënt vertoonde een te laag vitamine B1-gehalte, 30

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden albuminewaarde of foliumzuurconcentratie. Referentiewaarden voor deze laboparameters worden weergegeven in bijlage 7. Er

werden

correlaties

nagegaan

tussen

deze

laboparameters

enerzijds

en

de

3

vermoeidheidsvragenlijsten (namelijk CIS, VVV en VAS) anderzijds. Dit gebeurde voor de volgende groepen: IBD-patiënten en controles (volledige populatie), IBD-patiënten, actieve IBD-patiënten, IBD-patiënten in remissie, CD-patiënten, actieve CD-patiënten, CD-patiënten in remissie, UCpatiënten, actieve UC-patiënten en UC-patiënten in remissie. Univariate analyse toonde geen significante verbanden aan tussen deze biochemische parameters en vermoeidheid bij IBD. Figuur 3.7 toont bijvoorbeeld aan dat er geen correlatie bestaat tussen de VVV-score en het hemoglobinegehalte (P = 0.059, Spearman correlatiecoëfficient = -0.195, N = 95). Hiermee wordt anemie als belangrijke oorzaak van vermoeidheid uitgesloten.

Figuur 3.7: Grafische voorstelling van de correlatie tussen de VVV-score en het hemoglobinegehalte

De bijdrage van deze biochemische parameters tot vermoeidheid wordt uitgesloten door een multivariate analyse aan de hand van een logistische regressiemethode.

3.2 Cytokines IL-1, IL-6, IL-8 en TNFα niveaus werden bepaald en er werd een vergelijking gemaakt tussen de volgende subgroepen: de controlegroep werd vergeleken met de IBD-patiëntengroep, met de CDpatiëntengroep, de UC-patiëntengroep, de actieve ziektegroep en de ziektegroep in remissie. Verder werd er ook een vergelijking gemaakt tussen de CD-patiëntengroep en UC-patiëntengroep en tussen de actieve ziektegroep en remissiegroep. Voorts werden voor deze parameters ook het gemiddelde en de

31

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden standaarddeviatie bepaald en dit voor de controlegroep en IBD-groep. Dit wordt beschreven in tabel 3.6. IBD-patiënten (N=97) Gemiddelde St.deviatie IL-1 IL- 6 IL-8 TNFα

0.04 1.88 0.58 9.13

0.40 10.84 3.89 26.81

Controlepersonen (N=50) Gemiddelde St.deviatie 0.05 1.66 1.14 3.84

0.32 7.98 7.48 11.84

Tabel 3.6: Gemiddelde en standaarddeviatie cytokine serumspiegels voor IBD-groep en controlegroep

Voor IL-6 wordt een significant verschil gezien tussen de UC-groep en de controles (P = 0.033). Randsignificante verschillen worden gezien tussen de volgende groepen: IBD-patiënten vs. controles (P = 0.090) en remissie vs. controles (P = 0.065). Dit wordt weergegeven in tabel 3.7. De gemiddelde IL-6 waarde voor de controles bedraagt 1.66 (N=50), voor de IBD-patiënten 1.88 (N=97), voor de UC-patiënten 1.17 (N=25), voor de IBD-patiënten in remissie 2.45 (N=65). IL-6 IBD vs. Controle CD vs. Controle UC vs. Controle Actief vs. Controle Remissie vs. Controle CD vs. UC Actief vs. Remissie

P-waarde 0.090 0.198 0.033 0.261 0.065 0.220 0.614

Tabel 3.7: Vergelijking van IL-6 serumspiegels tussen de subgroepen

Voor TNFα komen significante verschillen voor tussen de volgende groepen: IBD-patiënten vs. controles (P = 0.018), CD vs. controles (P = 0.024), actief vs. controles (P = 0.026), remissie vs. controles (P = 0.046). De vergelijking tussen UC- en controlegroepen is randsignificant (P-waarde 0.081). Dit wordt weergegeven in tabel 3.8. TNFα IBD vs. Controle CD vs. Controle UC vs. Controle Actief vs. Controle Remissie vs. Controle CD vs. UC Actief vs. Remissie Tabel 3.8: Vergelijking van TNFα serumspiegels tussen de subgroepen

32

P-waarde 0.018 0.024 0.081 0.026 0.046 0.905 0.847


De gemiddelde TNFα-waarde bedraagt voor controles 3.84 (N=50), voor IBD-patiënten 9.32 (N=97), voor CD 8.86 (N=72), voor UC 10.84 (N=25), voor actieve IBD 4.73 (N=29), voor IBD in remissie 11.38 (N=63). Voor IL-1 en IL-8 worden geen significante verschillen teruggevonden.

Fig. 3.8: Vergelijking TNFα concentratie tussen IBD-patiënten en controlepersonen

Er werden univariaat significante correlaties nagegaan tussen de cytokinewaarden (IL-1, IL-6, IL-8, TNFα) enerzijds en de 3 vermoeidheidsvragenlijsten anderzijds. Er werd een significante correlatie gevonden tussen IL-6 en VAS voor de UC-patiënten in remissie. Randsignificante negatieve correlaties werden gevonden tussen IL-6 en VVV voor de CD-patiëntengroep en CD-patiënten in remissie. Er werd een significante correlatie gevonden tussen IL-8 en VAS voor de UC-patiëntengroep en de UC-patiënten in remissie.

Multivariate analyse aan de hand van de logistische regressiemethode toont geen verbanden tussen de cytokinewaarden en vermoeidheid aan.

3.3 Carnitine Er wordt een onderscheid gemaakt tussen vrij carnitine en acylcarnitine. De som van deze twee waarden vormt het totale carnitine. Voor vrij carnitine noch voor acylcarnitine worden significante verschillen genoteerd voor de vergelijking tussen groepen aan de hand van de Mann Whitney U test. Dit wordt weergegeven in tabel 3.9.

33


IBD vs. Controle CD vs. UC CD vs. Controle UC vs. Controle Actief vs. Remissie Actief vs. Controle Remissie vs. Controle

P-waarde Vrij carnitine Acylcarnitine (µmol/L) (µmol/L) 0.915 0.724 0.100 0.494 0.565 0.655 0.345 0.990 0.596 0.491 0.836 0.466 0.766 0.924

Tabel 3.9: Vergelijking van carnitinewaarden tussen de subgroepen

Voor deze parameters werden ook het gemiddelde en de standaarddeviatie bepaald en dit voor de controlegroep en IBD-groep. Dit wordt beschreven in tabel 3.10.

IBD-patiënten (N=96) Gemiddelde St.deviatie Vrij carnitine (µmol/L) 48.24 Acylcarnitine (µmol/L) 8.43

Controlepersonen (N=46) Gemiddelde St.deviatie

10.62

48.45

11.31

1.76

8.58

1.92

Tabel 3.10: Gemiddelde en standaarddeviatie carnitinewaardenvoor IBD-groep en controlegroep

Univariate analyse aan de hand van de Spearman correlatiecoëfficiënt, die de correlatie nagaat tussen vermoeidheid en carnitine, toont een significante negatieve correlatie aan tussen vrij carnitine en CIS (P = 0.042) en een randsignificante negatieve correlatie tussen vrij carnitine en VVV (P = 0.093) voor de subpopulatie actieve CD-patiënten. Randsignificante negatieve correlaties worden gevonden tussen vrij carnitine en CIS (P = 0.077) voor de subpopulatie actieve IBD-patiënten.

Figuur 3.9 toont aan dat de negatieve significante correlatie tussen carnitine en de vermoeidheidsscores niet voorkomt in elke subgroep en/of voor elke vermoeidheidsvragenlijst. Er kan bijvoorbeeld geen correlatie aangetoond worden tussen de vrije carnitinewaarde en de VVV-score binnen de totale groep IBD-patiënten (Spearman correlatiecoëfficiënt = -0,157, P = 0.129, N = 95).

34


Figuur 3.9: Grafische voorstelling van de correlatie tussen VVV en vrije carnitinewaarde

De logistische regressiemethode bevestigt dat carnitine geen bijdrage levert tot de vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden.

Figuur 3.10 toont aan dat de vrije carnitinewaarden niet verschillen bij controles en IBD-patiënten. De gemiddelde waarde bedraagt voor IBD-patiënten 48.24 met standaarddeviatie 10.62 (N=96) en voor controlepersonen 48.45 met standaarddeviatie 11.31 (N=46).

Figuur 3.10: Vergelijking vrij carnitine bij IBD-patiënten en controlepersonen.

35


3.4 Zink Op basis van de referentiewaarde voor zink, 62.5-105.4 µg/dl, werden bij 37 van 97 (38%) IBDpatiënten en bij 13 van 45 (29%) controlepersonen een verlaagde zinkwaarde teruggevonden. Deze waarden worden weergegeven in tabel 3.11.

Zink (µg/dL) Verlaagd Normaal IBD-patiënten (N=97) Controlepersonen (N=50)

37

60

13

32

Tabel 3.11: Vergelijking zinkwaarden bij IBD-patiënten en controlepersonen

Ook voor zink werd het gemiddelde en de standaarddeviatie bepaald, zowel voor de IBD-groep als voor de controlegroep. Deze waarden worden weergegeven in tabel 3.12.

IBD-patiënten (N=96) Gemiddelde Zink (µg/dL) 68.55

St.deviatie 22.33

Controlepersonen (N=46) Gemiddelde 75.21

St.deviatie 31.90

Tabel 3.12: Gemiddelde en standaarddeviatie zinkspiegels voor IBD-groep en controlegroep

Bij vergelijking tussen de subgroepen aan de hand van de Mann Whitney U test wordt er een significant resultaat teruggevonden tussen de controlegroep en de UC-patiëntengroep (P = 0.023). De gemiddelde zinkwaarde bedraagt voor de controlegroep 75.21 (N=46) en voor de UCpatiëntengroep 63.06 (N=25). Een randsignificant verschil wordt gezien bij vergelijking van de zinkwaarden tussen de UC- en de CD-patiëntengroep (P = 0.058), waarbij de gemiddelde zinkwaarde voor CD-patiënten 70.45 en voor UC-patiënten 63.06 bedraagt.

Univariate analyse aan de hand van de Spearman correlatiecoëfficiënt toont (rand)significante negatieve correlaties aan tussen zink en CIS (P = 0.055)/VVV (P = 0.022)/VAS (P = 0.023). Dit geldt enkel voor de volledige populatie. Voor de IBD-patiënten wordt er een significante negatieve correlatie teruggevonden tussen zink en VAS (P = 0.030). Randsignificante negatieve correlaties worden gezien tussen zink en VAS voor de groepen IBD-patiënten in remissie (P = 0.096) en CDpatiënten (P = 0.052).

36

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden Figuur 3.11 toont aan dat er geen samenhangend verband bestaat tussen de VVV-scores en de zinkwaarden bij IBD-patiënten. De Spearman correlatiecoëfficiënt bedraagt hier –0.131 en de Pwaarde is gelijk aan 0.204 (N=96).

Figuur 3.11: Correlatie tussen VVV-score en zinkwaarde bij IBD-patiënten

De logistische regressiemethode toont geen bijdrage van een zinktekort tot vermoeidheid aan.

3.5 Indoleamine 2,32,3-dioxygenase (IDO) De resultaten met betrekking tot IDO zijn tot op heden niet gekend.

4

Medicatie en vermoeidheid

Voor

de

patiëntengroep

geldt

dat

18

patiënten

corticoïden

nemen,

53

patiënten

immunosuppressivasupressiva, 54 patiënten aminosalicylaten en 29 patiënten anti-TNF antilichamen toegediend krijgen (hetzij Humira of Remicade). Univariate analyse aan de hand van de Mann Whitney U test toont geen significante correlaties tussen inname van corticoïden, immunosuppressiva of aminosalicylaten en vermoeidheid. Univariate analyse aan de hand van de Mann Whitney U test toont wel een significant verschil tussen het toedienen van anti-TNF therapie en vermoeidheid bij IBD-patiënten en IBD-patiënten in remissie en dit geldt voor zowel de CIS als de VVV-scores (niet voor VAS).

37

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden Voor IBD-patiënten (N=96), actieve IBD-patiënten (N=26) en IBD-patiënten in remissie (N=65) bedragen de P-waarden respectievelijk 0.008, 0.935 en 0.020 en dit voor het verband tussen anti-TNF therapie en VVV-scores. Andere P-waarden worden weergegeven in tabel 3.13. VVV P-waarde

ANTI-TNF IBD-patiënten

0.008 (N=96) IBD-patiënten met actieve ziekte IBD-patiënten met ziekte in remissie CD-patiënten

0.935 (N=26) 0.020 (N=65) 0.068 (N=71)

UC-patiënten 0.022 (N=25) CD-patiënten met actieve ziekte CD-patiënten met ziekte in remmissie UC-patiënten met actieve ziekte UC-patiënten met ziekte in remmissie

0.962 (N=18) 0.108 (N=49) 0.549 (N=8) 0.067 (N=16)

Tabel 3.13.: Verband tussen anti-TNF therapie en vermoeidheidsvragenlijsten

Figuur 3.12: Vergelijking van de VVV-scores bij IBD-patiënten die al dan niet anti-TNF therapie ondergaan

38

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden Binnen de groep IBD-patiënten bedragen de gemiddelde VVV-scores in geval van anti-TNF therapie 21.55 met standaarddeviatie 6.74 (N=29) en 17.21 met standaarddeviatie 7.49 (N=67) bij patiënten die geen anti-TNF krijgen, binnen de groep actieve IBD-patiënten zijn deze waarden respectievelijk 24.11 met standaarddeviatie 3.14 (N=9) en 23.00 met standaarddeviatie 5.91(N=17) en voor de IBDpatiënten in remissie respectievelijk 20.35 met standaarddeviatie 8.05 (N=17) en 15.5 met standaarddeviatie 6.94 (N=48).

39


DEEL 4: DISCUSSIE In de medische praktijk wordt vermoeidheid bij inflammatoir darmlijden vaak als klacht vermeld. Niet enkel bij patiënten met een actieve ziekte, maar ook bij patiënten in remissie blijft deze vermoeidheid prominent aanwezig. Nochtans zijn studies over vermoeidheid bij IBD en de pathogenese ervan tot op heden schaars tot onbestaande. In een eerste luik vergelijkt onze studie de verschillende bestaande meetmethodes voor vermoeidheid. Op die manier wordt getracht om op een adequate en objectieve manier vermoeidheid bij IBD weer te geven. Door de (h)erkenning van vermoeidheid als een belangrijk klinisch probleem in tal van aandoeningen, zoals maligniteiten, MS, SLE en RA, werden verscheidene meetmethodes ontwikkeld. Het belang van deze klacht in een klinische setting vereist immers een reproduceerbare, betrouwbare en algemeen toepasbare methode om vermoeidheid te meten. (Swain, 2000; Dittner, 2004) Ons onderzoek toont aan dat zowel de CIS, VVV als VAS in de praktijk bruikbaar zijn om de vermoeidheid bij IBD-patiënten in te schatten en dat deze vragenlijsten bovendien ook onderling goed correleren. Aan de hand van de bekomen resultaten stellen we voor dat de Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst beschouwd kan worden als voorkeursinstrument voor de meting van vermoeidheid bij IBD-patiënten; dit dankzij het ideale evenwicht tussen enerzijds eenvoud in gebruik en anderzijds accuraatheid. De eenvoud en accuraatheid van de VVV werden reeds beschreven in het artikel over de ontwikkeling van de vragenlijst. Alberts et al. adviseren echter wel dat indien men de gevolgen van vermoeidheid op de inspanningscapaciteit of concentratie wenst te bepalen, men best teruggrijpt naar de oorspronkelijke subschalen van de Checklist Individuele Spankracht. Deze aspecten zijn immers niet opgenomen in de Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst. (Alberts et al., 1997; Dittner, 2004) Concreet wil dit zeggen dat men er voor kan opteren om te screenen naar vermoeidheid aan de hand van een unidimensionele vermoeidheidsvragenlijst (VVV) en om vervolgens de klacht zo nodig verder uit te werken met behulp van een multidimensionele vragenlijst (CIS). In het onderzoek van Horemans et al. (2004) werden er nog een aantal andere kenmerken van de VVV onderzocht. In deze studie werden de kwaliteit en bruikbaarheid van 4 vermoeidheidsvragenlijsten (the Fatigue Severity Scale (FSS), the Nottingham Health Profile (NHP) energy category, the Polio Problem List (PPL) fatigue item, and the Dutch Short Fatgiue Questionnaire (SFQ = VVV)) vergeleken bij patiënten met het postpoliomyelitis syndroom. Deze vragenlijsten correleren eveneens significant, ofschoon de correlatie niet zo sterk is. Verder werd ook de reproduceerbaarheid nagegaan. Hieruit bleek dat de resultaten van de Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst in een test-retest setting zeer consistent zijn. Hiervoor werd de VVV op 2 opeenvolgende studiebezoeken (< 3 weken interval, zelfde dag, zelfde tijd) afgenomen en werden de resultaten met elkaar vergeleken. (Horemans et al., 2004) 40

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden Na statistische analyse van de vermoeidheidsscores blijkt dat patiënten met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa een vergelijkbare vermoeidheidsgraad hebben. De vermoeidheidsgraad houdt bovendien rechtstreeks verband met de ziekteactiviteit – een hogere ziekteactiviteit correleert immers met een sterkere vermoeidheid - nochtans zijn ook patiënten in remissie (i.e. zonder objectiveerbare ziekteactiviteit) vermoeid. Zoals wordt aangevoeld in de praktijk zijn IBD-patiënten met een actieve ziekte hierbij meer vermoeid dan patiënten in remissie, die op hun beurt nog steeds vermoeider zijn dan de gezonde controlepersonen. Verder toont ons onderzoek aan dat vermoeidheid een belangrijke negatieve invloed uitoefent op de levenskwaliteit, in het bijzonder bij patiënten in remissie. In het geval van de Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst bleek de correlatie met de IBDQ bij actieve ziekte zelfs niet significant. De graad van vermoeidheid beïnvloedt de levenskwaliteit met andere woorden sterk bij patiënten in remissie maar minder bij patiënten met een actieve ziekte. Een mogelijke verklaring hiervoor ligt in het feit dat de IBDQ bij actieve ziekte de impact van vermoeidheid op levenskwaliteit onderschat omdat bij deze groep andere belangrijke factoren of symptomen inherent aan de inflammatie op de voorgrond treden. De symptomen die globaal het meest invloed uitoefenen op de IBDQ-scores zijn de gastrointestinale symptomen, zoals krampen en frequente en losse stoelgang, en daarnaast ook vermoeidheid en algemene malaise. (Mitchell et al., 1988; Cohen, 2002; Casellas et al., 2002) In remissie verbeteren deze andere gemeten aspecten van de IBDQ waardoor de impact van vermoeidheid groter kan worden. In een tweede luik wordt onderzoek gedaan naar verscheidene biochemische parameters die kunnen bijdragen tot de vermoeidheid die IBD-patiënten vermelden. Ons onderzoek kan echter geen evidentie voor een biochemische oorzaak aantonen. Belangrijke oorzaken (cfr. laboanalyse) van vermoeidheid werden gecontroleerd, maar er kan geen verband aangetoond worden met de vermoeidheid bij IBDpatiënten. Gasche et al. (2004) beschreven in een review dat chronische vermoeidheid frequent voorkomt bij IBD en dat anemie aanleiding kan geven tot vermoeidheid. Maar liefst 33.3 % van de IBD-patiënten bleken aan recurrente anemie (hemoglobine < 12 g/dl) te lijden. Deze review brengt meerdere oorzaken voor anemie bij IBD-patiënten naar voor. Ten eerste is er het chronisch bloedverlies via maag en darmen, waarbij IBD-patiënten dit niet kunnen compenseren door duodenale absorptie van ijzer uit het dieet. Dit geeft aanleiding tot een negatieve ijzerbalans. Intestinaal bloedverlies is een belangrijk symptoom van IBD, aangezien bij elke opstoot rode bloedcellen verloren kunnen gaan. Ten tweede kan anemie bij een chronische ziekte veroorzaakt worden door een combinatie van factoren zoals de verminderde groei van erythroïde precursoren, de verminderde gevoeligheid voor EPO, de mogelijk remmende effecten van cytokines en een gestoord ijzermetabolisme, evenals mogelijke interacties tussen deze factoren. Dit leidt tot ijzerdeficiëntie, wat een oorzakelijke factor is voor anemie bij chronische ziekten. Ten slotte kan behandeling met sulfasalazine of 5-aminosalicylaat 41

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden milde hemolyse of aplasie geven. (Gasche et al., 2004; Vreugdenhil, 2006) Onze studie kon echter geen verband aantonen tussen een laag hemoglobine en vermoeidheid bij IBD. Vagianos et al. (2007) gingen de voedingstoestand na bij 126 IBD-patiënten (43.7% actieve ziekte, 56.3% ziekte in remissie). Deze studie rapporteert bij 39% ijzertekort, 40% anemie, 18.4% vitamine B12 tekort. Deze deficiënties zouden veroorzaakt worden door een combinatie van een onaangepaste voedselinname, malabsorptie en ziekteactiviteit. (Vagianos et al., 2007) Ons onderzoek (29.3% actieve ziekte, 70.7% ziekte in remissie) kon bij 7% ijzerdeficiëntie, 15% anemie en bij 10.2% vitamine B12 tekort aantonen. Onze observatie strookt echter niet met de rapportage van Vagianos et al., waarbij enerzijds de percentages van ijzertekort en anemie veel hoger liggen en anderzijds het percentage zinktekort veel lager ligt. Mogelijk kan dit (gedeeltelijk) verklaard worden door het hoger percentage IBD-patiënten met actieve ziekte in de studie van Vagianos et al. Om na te gaan of vermoeidheid bij IBD eventueel veroorzaakt wordt door subklinische inflammatie worden naast de uitgebreide routine laboanalyse de serumwaarden van de cytokines IL-1, IL-6, IL-8 en TNFα bepaald aan de hand van een ELISA. De gemiddelde waarden van de cytokines, met uitzondering van IL-8, blijken hoger te zijn bij IBD-patiënten dan bij gezonde controles. Toch kunnen er geen verbanden aangetoond worden tussen de vermelde vermoeidheid en de cytokinewaarden en kan er besloten worden dat er bij de onderzochte IBD-populatie geen subklinische inflammatie aan de basis ligt die de vermoeidheid kan verklaren. In navolging van de studies die carnitinedeficiëntie als mogelijke oorzaak van vermoeidheid aangeven bij verscheidene ziektebeelden (zie inleiding paragraaf 4.1.1 tot en met 4.1.4) worden voorts de plasmawaarden van het vrije carnitine, acylcarnitine en totaal carnitine bepaald en wordt een eventueel verband met vermoeidheid nagegaan. Plasma carnitinewaarden blijken in ons onderzoek niet verschillend voor IBD-patiënten en gezonde controles, noch voor de subpopulaties (UC en CD, zowel actieve ziekte als ziekte in remissie). In tegenstelling tot bepaalde studies naar vermoeidheid bij onder andere kanker, MS en CVS kon onze studie geen significante correlaties aantonen tussen carnitinedeficiëntie en vermoeidheid bij IBD. Sterker nog, de vermoeidheid bij CVS en MS verbeterde na toediening van carnitinesupplementen. (Tomassini et al., 2004) Dit is het eerste onderzoek dat het verband tussen carnitine en vermoeidheid bij IBD nagaat. Zink speelt een belangrijke rol in zowel het metabool, het endocrien als het immunologisch systeem en kan via elk van deze mechanismen bijdragen tot vermoeidheid. Daarom wordt als laatste deel in dit onderzoek de relatie tussen de plasmazinkwaarde en vermoeidheid bij IBD nagegaan. Bij 38% van de bestudeerde IBD-populatie wordt een zinktekort genoteerd (<62.5 µg/dl). Dit percentage ligt veel hoger dan de 15,2% zinkdeficiëntie die Vagianos et. al (2007) in hun studie rapporteren. Mogelijke verklaringen voor dit verschil kunnen liggen in het gebruik van een verschillende meetmethode, andere referentiewaarden of het bestuderen van een duidelijk verschillende populatie. In de studie van Vagianos et al. wordt geen specifieke informatie teruggevonden over de gebruikte meetmethode voor

42

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden zink. De populatie die Vagianos et al. bestudeerde verschilt niet duidelijk van de onze, wel bepaalden zij de zinkconcentraties op serum. Andere mogelijke oorzaken van het verschil in zinktekort tussen beide onderzoeken kunnen liggen in het al dan niet innemen van zinksupplementen en/of onvoldoende inname van zink via de voeding. Deze gegevens werden in onze studie echter niet opgenomen. McClain et al. (1980) toonden lage serum zinkconcentraties aan bij 40% van de bestudeerde Crohnpatiënten. Oorzaken van deze zinkdeficiëntie kunnen enerzijds teruggevonden worden in het verlies van mineralen via diarree, waarbij er een correlatie bestaat tussen het stoelgangvolume en verlies van zink via de stoelgang. Anderzijds kan een laag energetisch dieet de oorzaak zijn van een verminderde zink inname. (McClain et al., 1980; Sturniolo et al., 1980) Bovendien kan zinkmalabsorptie bijdragen tot een tekort. Hoewel mucosale absorptie van zink over de gehele dundarm plaatsvindt, gebeurt het merendeel ter hoogte van de proximale dundarm. Aantasting van de dundarm en in het bijzonder van de proximale dundarm kan aldus interfereren met zinkabsorptie. (Sturniolo et al., 1980) Uni- en multivariate analyse tonen in onze studie echter geen significant verband aan tussen zinkdeficiëntie en vermoeidheid. Bij het onderzoek naar de relatie tussen medicatie en vermoeidheid kunnen geen significante correlaties

aangetoond

worden

tussen

inname

van

immunosuppressiva,

corticoïden

of

aminosalicylaten en vermoeidheid. Er bestaat wel een positief significant verband tussen vermoeidheid en toediening van anti-TNF antilichamen bij IBD-patiënten in remissie. Door gebrek aan gegevens kan in onze studie niet gecorrigeerd worden voor bepaalde factoren, met name de ernst en duur van de ziekte en de diepte en duur van remissie. Deze gegevens zijn nodig om het effect van anti-TNF therapie op vermoeidheid beter te kunnen beoordelen. Deze studie bekijkt enkel het effect op vermoeidheid van anti-TNF therapie die reeds gedurende een bepaalde tijd toegediend werd. Hierbij wordt geen rekening gehouden met de bovengenoemde factoren. Wel is het mogelijk dat patiënten die behandeld worden met anti-TNF therapie minder moe zijn dan voor de start van de therapie. Er worden namelijk veel factoren met een invloed op vermoeidheid, zoals het aantal toiletbezoeken (ook ’s nachts) en abdominale last, weggenomen. Toch kan het zijn dat deze groep vermoeider blijft dan patiënten

die

met

een

andere

therapie

behandeld

worden.

Verder

onderzoek

waarbij

vermoeidheidsscores vóór de behandeling met anti-TNF antilichamen bepaald worden, alsook op regelmatige tijdstippen na de start van de therapie, moet het effect van anti-TNF therapie op vermoeidheid verduidelijken. Daarnaast moeten deze scores ook vergeleken worden met een controlegroep (placebo of inname van andere medicatie). Er moet in ons onderzoek met enkele beperkingen rekening worden gehouden. Ten eerste zijn bepaalde subgroepen ondervertegenwoordigd (zoals het aantal UC-patiënten en de groep met actieve ziekte). Ten tweede moet ook rekening gehouden worden met het feit dat het includeren van patiënten enkel in de 3e lijn gebeurde. Hierdoor loopt men het risico om een onderzoekspopulatie te recruteren

43

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden die niet altijd een perfecte weergave van de globale populatie is. Ten slotte moet ook vermeld worden dat de resultaten van de IDO-bepalingen nog niet gekend waren bij het afleveren van deze masterproef.

44


DEEL 5: CONCLUSIE Vermoeidheid is een frequent voorkomende klacht bij inflammatoir darmlijden, met een nadelige invloed op de levenskwaliteit. Zowel bij actieve ziekte als bij ziekte in remissie is vermoeidheid prominent aanwezig. In de dagdagelijkse medische praktijk kan deze klacht eenvoudig en accuraat geobjectiveerd worden met behulp van de verkorte vermoeidheidsvragenlijst. Een biochemische achtergrond kon in onze studie niet naar voor gebracht worden, evenmin kon er een verband aangetoond worden tussen vermoeidheid en de cytokine-, carnitine- of zinkconcentratie. Wel bleek er een relatie te bestaan tussen de toediening van anti-TNF antilichamen en vermoeidheid. Verder onderzoek is hieromtrent echter noodzakelijk.

45


REFERENTIELIJST ARTIKELS

ALBERTS M., SMETS E.M.A., VERCOULEN J.H.H.M., GARSSEN B., BLEIJENBERG G.: Verkorte vermoeidheidsvragenlijst: een praktisch hulpmiddel bij het scoren van vermoeidheid. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 1997;31:1526-1530.

BANOVIC I., GILIBERT D., COSNES J.: Perception of improved state of health and subjective quality of life in Crohn’s disease patients treated with infliximab. Journal of Crohn’s and Colitis. 2009;3(1):25-31.

CAPRILLI R., GASSULL M.A., ESCHER J.C., MOSER G., MUNKHOLM P., FORBES A., et al.: European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: special situations. Gut. 2006 March;55(Suppl 1):i36–i58.

CAPURON L., RAVAUD A., NEVEU J., MILLER A.H., MAES M., DANTZER R.: Association between decreased serum tryptophan concentrations and depressive symptoms in cancer patients undergoing cytokine therapy. Molecular Psychiatry. 2002;7:468-473.

CASATI J., TONER B.B.: Psychological aspects of inflammatory bowel disease. Biomed Pharmacother. 2000 Aug;54(7):388-93.

CASELLAS F., LOPEZ-VIVANCOS J., BADIA X., VILASECA J., MALAGELADA J.R.: Influence of inflammatory bowel disease on different dimensions of quality of life. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001 May;13(5):567-72.

CASELLAS F., LOPEZ-VIVANCOS J., CASADO A., MALAGELADA J.R.: Factors affecting health related quality of life of patients with inflammatory bowel disease. Qual Life Res. 2002 Dec;11(8):775-81.

CHACE D.H., KALAS T.A., NAYLOR E.W.: Use of tandem mass spectrometry for multianalyte screening of dried blood specimens from newborns. Clin Chem 2003 Nov;49(11):1797-817.

CORDOVA A., ALVARES-MON M.: Behaviour of zinc in physical exercise: a special reference to immunity and fatigue. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 1995; 19(3):439-445.

COHEN R.D.: The quality of life in patients with Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2002 Sep;16(9):1603-9.

DE VOS M.: Standard and innovative therapy of inflammatory bowel diseases. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(Suppl 28):S95—S100.

DITTNER A.J., WESSELY S.C., BROWN R.G.: The assessment of fatigue: A practical guide for clinicians and researchers. J Psychosom Res 2004, 56:157-170. 46


EBERT E.C., DAS K.M., MEHTA V., REZAC C.: Non-response to infliximab may be due to innate neutralizing anti-tumour necrosis factor α antibodies. Clin Exp Immunol. 2008 Dec;154(3):325-31. Epub 2008 Sep 23.

FEAGAN B.G., REINISCH W., RUTGEERTS P., SANDBORN W.J., YAN S., EISENBERG D., et al.: The effects of infliximab therapy on health-related quality of life in ulcerative colitis patients. Am J Gastroenterol. 2007 Apr;102(4):794-802. Epub 2007 Feb 23.

FREEMAN H.J.: Use of the Crohn’s disease activity index in clinical trials of biological agents. World J Gastroenterol. 2008;14(26):4127-30.

FUKAZAWA T., SASAKI H., KIKUCHI S., HAMADA T., TASHIRO K.: Serum carnitine and disabling fatigue in multiple sclerosis. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 1996;50:323-325.

GASCHE C., LOMER M. C. E., CAVILL I., WEISS G.: Iron anaemia, and inflammatory bowel diseases. Gut. 2004;53:1190-1197.

GISMERA C.S., ALADREN B.S.: Inflammatroy bowel diseases: a diseaes(s) of modern times. Is incidence still increasing? World J Gastroenterol. 2008 September 28;14(36):5491– 5498.

GRAMIGNANO G., LUSSO M., MADEDDU C., MASSA E., SERPE R., DEIANA L., et al.: Efficacy of L-carnitine administration on fatigue, nutritional status, oxidative stress, and related quality of life in 12 advanced cancer patients undergoing anticancer therapy. Nutrition. 2006;22:136–145.

GRAZIANO F., BISONNI R., CATALANO V., SILVA R., ROVIDATI S., MENCARINI E., et al.: Potential role of levocarnitine supplementation for the treatment of chemotherapyinduces fatigue in non-anaemic cancer patients. British Journal of Cancer. 2002;86:1854-1857.

GUREL S., KIYICI M.: Ulcerative colitis activity index: a useful prognostic factor for predicting ulcerative colitis outcome. J Int Med Res. 2005;33(1):103-10.

GUYATT G., MITCHELL A., IRVINE E.J., SINGER J., WILLIAMS N., GOODACRE R., TOMPKINS C.: A new measure of health status for clinical trials in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 1989 Mar;96(3):804-10.

HOPPEL C.: The role of carnitine in normal and altered fatty acid metabolism. American Journal of Kidney Diseases. 2003;41(4):4-12.

HOREMANS H.L., NOLLET F., BEELEN A., LANKHORST G.J.: A comparison of 4 questionnaires to measure fatigue in postpoliomyelitis syndrome. Arch Phys Med Rehabil. 2004 Mar;85(3):392-8.

JAGER A., SLEIIFER S. VAN DER RIJT C.: The pathogenesis of cancer related fatigue: Could increased activity of pro-inflammatory cytokines be the common denominator? European Journal of Cancer. 2008;44:175-181.

47


JONES M., GOODWIN S., AMJAD S., CHALMERS R.: Plasma and urinary carnitine and acylcarnitines in chronic fatigue syndrome. Clinica Chimica Acta. 2005;360:173-177.

KURATSUNE H., YAMAGUTI K., TAKAHASHI M., MISAKI H., TAGAWA S., KITANI T.: Acylcarnitine deficiency in chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis. 1994 Jan;18 Suppl 1:S62-7.

LAKATOS L., LAKATOS P.L.: Is the incidence and prevalence of inflammatory bowel diseases increasing in Eastern Europe? Postgrad Med J. 2006 May; 82(967): 332–337.

LEWIS J.D., CHUAI S., NESSEL L., LICHTENSTEIN G.R., ABERRA F.N., ELLENBERG J.H.: Use of the noninvasive components of the mayo score to assess clinical response in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2008 Dec;14(12):1660-6.

LICHTENSTEIN GARY R., BALA M., HAN C., DEWOODY K., SCHAIBLE T.: Infliximab improves quality of life in patients with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 2002 Jul;8(4):237-43.

MAES M., MIHAYLOVA I., DE RUYTER M.: Lower serum zinc in Chronic Fatigue Syndrome (CFS): Relationships to immune dysfunctions and relevance for the oxidative stress status in CFS. Journal of Affective Disorders. 2006;90:141-147.

McCLAIN C., SOUTOR C., ZIEVE L.: Zinc deficiency; a complication of Crohn’s disease. Gastroenterology. 1980;78:272-279.

MCFARLAND L.V.: State-of-the-art of irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease research in 2008. World J Gastroenterol. 2008 May 7;14(17):2625–2629.

MINDERHOUD I.M., OLDENBURG B., VAN DAM P.S., VAN BERGE HENEGOUWEN G.P.: High prevalence of fatigue in quiescent inflammatory bowel disease is not related to adrenocortical insufficiency. Am J Gastroenterol. 2003 May;98(5):1088-93.

MINDERHOUD I.M., SAMSOM M. OLDENBURG B.:

Crohn's disease, fatigue, and

infliximab: is there a role for cytokines in the pathogenesis of fatigue? World J Gastroenterol. 2007 Apr 14;13(14):2089-93.

MITCHELL A., GUYATT G., SINGER J., IRVINE J., GOODACRE R., TOMPKINS C., et al.: Quality of life in patients with inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol. 1988 Jun;10(3):306-10.

PERTOVAARA M., HASAN T., RAITALA A., OJA S.S., YLI-KERTTULA U., KORPELA M., HURME M.: Indoleamine 2,3-dioxygenase activity is increased in patients with systemic lupus erythematosus and predicts disease activation in the sunny season. Clinical and Experimental Immunology. 2007;150:274-278.

PLIOPLYS A.V., PLIOPLYS S.: Serum levels of carnitine in chronic fatigue syndrome: clinical correlates. Neuropsychobiology. 1995;32(3):132-8.

48


SEO M., OKADA M., YAO T., UEKI M., ARIMA S., OKUMURA M.: An index of disease activity in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 1992;87(8):971-976.

SIMREN M., SVEDLUND J., POSSERUD I., BJORNSSON E.S., ABRAHAMSSON H.: Predictors of subjective fatigue in chronic gastrointestinal disease. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Sep 1;28(5):638-47. Epub 2008 Jun 28.

STANGE E.F., TRAVIS S.P.L., VERMEIRE S., BEGLINGER C., KUPCINKAS L., GEBOES K., et al.: European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: definitions and diagnosis. Gut. 2006 March;55(Suppl 1):i1–i15.

STROBER W., FUSS I., MANNON P.: The fundamental basis of inflammatory bowel disease. J Clin Invest. 2007 March 1; 117(3): 514–521.

STURNIOLO G.C., MOLOKHIA M.M., SHIELDS R., TURNBERG L.A.: Zinc absorption in Crohn’s disease. Gut. 1980;21:387-391.

SWAIN M.G.: Fatigue in chronic disease. Can J Gastroenterol. 2000 Mar;20(3):181-8.

TANAKA M., NAKAMURA F., MIZOKAWA S., MATSUMURA A., MATSUMURA K., WATANABE Y.: Role of acetyl-L-carnitine in the brain: revealed by bioradiography. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003;306:1064–1069.

TOMASSINI V., POZZILLI C., ONESTI E., PASQUALETTI P., MARINELLI F., ANGELA PISANI., FIESCHI C.: Comparison of the effects of acetyl-L-carnitine and amantadine for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: results of a pilot, randomized, double-blind, crossover trial. Journal of the Neurological Sciences. 2004;218:103-108.

TRAVIS S.P.L., STANGE E.F., LEMANN M., ORESLAND T., CHOWERS Y., FORBES A., et al.: European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management. Gut. 2006 March;55(Suppl 1):i16–i35.

VAGIANOS K., BECTOR S., MCCONNELL J., BERNSTEIN C. N.: Nutrition assessment of patients with inflammatory bowel disease. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 2007;31(4):311-319.

VERCOULEN J.H.H.M., ALBERT M., BLEIJENBERG G.: De Checklist Indivual Strength (CIS). Gedragstherapie. 1999;32(2):131-6.

VERCOULEN J.H.H.M., SWANINK C.M.A., GALAMA J.M.D., FENNIS J.F.M., VAN DER MEER J.V.V.M., BLEIJENBERG G.: Dimensional assessment in chronic fatique syndrome. J Psychosom Res. 1994;38:383-392.

VREUGDENHIL G.: Diagnostiek, pathogenese en behandeling van anemie bij chronische ziekten. Nederlands tijdschrift voor hematologie. 2006;3:53-58.

WESSELY S.: Chronic fatigue: symptoms and syndrome. Ann Intern Med. 2001;134:838843.

49


WICHERS M., MAES M.: The role of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in the pathophysiology of interferon-a-induced depression. J Psychiatry Neurosci. 2004;29(1):11-7.

WONG A., BASS D.: Labaratory evaluation of inflammatory bowel disease. Curr Opin Pediatr. 2008 Oct;20(5):566-70.

WOLFE F., MICHAUD K., PINCUS T.: Preliminary Evaluation of a visual analogue scale for use in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32(1):1261-1266.

ZISMAN T.L., RUBIN D.T.: Colorectal cancer and dysplasia in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2008 May 7;14(17):2662–2669.

ZYKOVICZ T.H., FITZERGERALD E.F., MARDEN D., LARSON C.A., SHIH V.E., JOHNSON D.M., et al.: Tandem mass spectrometric analysis for amino, organic, and fatty acid disorders in newborn dried blood spots: a two-year summary from the New England Newborn Screening Program. Clin Chem. 2001 Nov;47(11):1945-55.

BOEKEN

CRUCIANI R. A., DVORKIN E., HOMEL P., CULLINEY B., MALAMUD S., SHAIOVA L., et al.: L-Carnitine supplementation for the treatment of fatigue and depressed mood in cancer patients with carnitine deficiency. Annals of the New York academy of science. 2004(volume 1033):168-176.

KUMAR P., CLARK M.: Clinical Medicine sixth edition, Elsevier Saunders, 2005.

DE JONGH T.O.H., DE VRIES H., GRUNDMEIJER H.G.L.M.: Diagnostiek van alledaagse klachten. Bohn Stafleu Van Loghum, Houten, 2007.

CURSUSSEN

DE VOS M., CUVELIER C., PRAET M.: Digestieve pathologie, cursus, UGent: 2009 Jan; 66-71.

50


BIJLAGEN BIJLAGE 1: 1: Checklist Individual Strength (CIS)

i


ii


BIJLAGE 2: 2: Verkorte Vermoeidheidsvragenlijst (VVV)

iii


iv


BIJLAGE 3: 3: Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ)

v


vi


vii


viii


ix


x


xi


xii


xiii


xiv


BIJLAGE 4: 4: Crohn Disease Activity Index (CDAI)

KAART VOOR DE CDAI GEGEVENS

Dag

1

2

3

4

1. Het aantal zachte of vloeibare stoelgangen per dag 2. Hoe erg is uw buikpijn/buikkrampen? 0 = Geen buikpijn 1 = Lichte buikpijn 2 = Middelmatige buikpijn 3 = Ernstige buikpijn 3. Hoe voelt u zich? 0 = goed 1 = niet 100% 2 = matig 3 = slecht 4 = vreselijk 4. Koorts (axillair) >38.4°C 5. Lichaamsgewicht = Lengte = 6. Abdominale massa 0 = geen 2 = mogelijks 5 = zeker 7. Arthritis/Arthralgie Iritis/Uveïtis Erythema nodosum/Pyoderma gangrenosum/ Aphteuse stomatitis Anale fissuur/Fistel/Abces Andere fistel > 38.4°C gedurende de voorbije 7 dagen

xv

5

6

7


BIJLAGE 5: Procedure zinkbepaling

•

Bij 40 µl serum wordt telkens 400 µl van volgende producten gedaan: -Synthetische bloed matrix -Interne standaard -Bloed Diluent -Triton X-100 -butanol 7,5 %

•

Bij dit voegt men 4 ml gedestilleerd water

•

Dit mengsel wordt geschud en geanalyseerd met een ICP-MS toestel

•

Interferenties worden weggewerkt met Dynamic reaction Cell gassen ammoniak, en een gasmengsel van argon en stikstof

•

Er wordt gewerkt met een tweepuntskalibratie

•

Vervolgens wordt een hoge en lage kwaliteitscontrole meegenomen in de run

•

De uitkomst wordt herberekend, rekening houdende met de verdunningsfactor.

xvi


BIJLAGE 6: Procedure carnitinebepaling

•

Het plasma (of serum) bij -20°C plaatsen in afwachting van de analyse

•

100µL plasma (of serum) in een glazen buisje brengen

•

Aan elk buisje 400µL methanol HPLC-grade toevoegen - Meng goed op de vortex - Sluit goed af met schroefdop en plaats in de koelkast gedurende minstens 1 uur

•

15 min centrifugeren in de gekoelde centrifuge

•

Een PP-microtiterplaat nemen en 50µL supernatans pipetteren

•

100µL inwendige standaard toevoegen

•

Aan de lucht of onder stikstof laten drogen

•

De extracten butyleren, droog dampen, oplossen in 80% acetonitrile en analyse uitvoeren.

xvii


BIJLAGE 7: Referentiewaarden laboparameters

Parameter Bloedbezinkingssnelheid 1e uur (mm/u) Bloedbezinkingssnelheid 2e uur (mm/u) Rode bloedcellen (10^6/µL) Hemoglobine (g/dL) Hematocriet (%) Mean Cellular Volume (fL) Mean Corpuscular Hemoglobine (pg/cel) Mean Corpuscular Hemoglobine Concentration (g/dL RBC) Red cell distribution width (%) Witte Bloedcellen (10^3/µl) Trombocyten 10³/µl Mean Platelet Volume (fL) Ijzer (µg/dL) Totale ijzerbindingscapaciteit (µg/dL) Ferritine (ng/mL) Foliumzuur Extracellulair (ng/mL) Vitamine B12 (pg/mL) Chloor (mmol/L) Calcium (mg/dL) Glucose (g/L) Totaal Bilirubine (mg/dL) Creatinine Nieuw (mg/dL) Totaal Eiwit (g/dL) Albumine (g/dL) C-reactief Proteïne (mg/dL) Immunoglobuline G (g/L) Immunoglobuline M (g/L) Immunoglobuline A (g/L) Koper (µg/dL) Transferrine (g/L) Vitamine C (mg/dL) Ceruloplasmine (g/L) Vrij Thyroxine (ng/dL) Vitamine B1 (µg/mL) Zink (µg/dL)

xviii

Vrouw 0-20 0-37 3.79-5.23 11.7-15.7 34.9-46.9

Man 0-15 0-29 4.35-5.87 13.3-17.7 39.8-52.2 80.5-99.7 26.6-33.8 33-36 11.1-14.2 4-10 154-386 136-356 5.5-11 23-134 35-168 280-400 10-140 20-280 2-9.1 197-866 98-106 8.5-10.5 0.74-1.06 0.3-1.2 0.55-0.96 0.72-1.17 6.6-8.2 3.4-4.8 0-0.5 7-16 0.4-2.48 0.34-2.14 0.71-3.65 0.83-4.07 80-155 70-140 2-3.6 0.5-1.5 0.2-0.6 0.9-1.7 20-85 62.5-105.4

Vermoeidheid bij patiënten met inflammatoir darmlijden

Recommend Documents