INFECTIEUS EN INFLAMMATOIR DARMLIJDEN Door Prof. Dr. Paul Pelckmans, UA 1. INFECTIEUS DARMLIJDEN 1.1. Basismechanisme diarree Elke dag passeert in de gastro-intestinale tractus (GI-tractus) ongeveer 10 liter, waarvan er op het einde van de dunne darm nog 1 liter overblijft (figuur 1). Doorheen het colon wordt nogmaals 900ml geabsorbeerd, zodat uiteindelijk 100ml via de stoelgang verloren gaat. Wanneer de resorptiecapaciteit van de GI-tractus overschreden wordt, krijg je diarree. Deze resorptie is het resultaat van een actieve electrolytenverplaatsing en een passieve waterverplaatsing.
Figuur 1. GI-tractus verwerkt dagelijks 10 liter.
Twee mechanismen liggen aan de basis van diarree. Ofwel hebben we te maken met een gestoorde absorptie. Ook een overmatige secretie vanuit de bloedbaan doorheen het darmepitheel in het darmlumen is mogelijk. Tot slot kan diarree veroorzaakt worden door een combinatie van beide. Bij diarree kom je in een spiraal terecht. De osmotisch actieve stoffen, aanwezig in de GI-tractus, trekken water aan waardoor het volume toeneemt. Dit stimuleert de motoriek van de darm, waardoor de absorptie verder verstoord wordt. Er wordt opnieuw vocht gesecreteerd enz… Osmotische diarree Bij osmotische diarree bevinden zich in de GI-tractus stoffen die osmotisch actief zijn en water aantrekken uit de bloedbaan. Dit veroorzaakt diarree. ‘Vasten’ zal de diarree verminderen: wanneer de osmotisch actieve stoffen niet langer in de darm aanwezig zijn, stopt de diarree. Een klassiek voorbeeld is een lactase deficiëntie. Het lactase enzyme splitst lactose in galactose en glucose in het begin van de dunne darm. Bij een tekort aan lactase gaat het osmotisch actieve lactose in de GI-tractus water aantrekken. Eénmaal in het colon wordt lactose afgebroken door de darmflora tot o.a. waterstofgas en korteketen vetzuren wat de diarree nog in de hand zal werken. Osmotische laxeermiddelen werken op identieke wijze en houden water in het darmlumen. Zo wordt bvb. polyethyleenglycol (PEG) met lange ketenlengte of hoogmoleculair-gewicht gebruikt voor een darmlediging bij coloscopie. Secretoire diarree In tegenstelling tot osmotische diarree heeft vasten geen invloed op secretoire diarree. Het klassiek voorbeeld van een secretoire diarree is cholera. Ook bij andere vormen van infectieuze diarree wordt een enterotoxine geproduceerd dat, zoals bij cholera, een diarree kan induceren. Tot slot kan een secretoire diarree ook uitgelokt worden door hormonale veranderingen of door (overmatig) gebruik van stimulerende laxativa. Het cholera-toxine stimuleert de aanmaak van cAMP in de enterocyt. Dit heeft twee gevolgen. Enerzijds worden de chloor-kanalen opengezet zodat chloor in het lumen sijpelt en water passief meegaat. Maar gelijktijdig wordt de opname van natrium vanuit het lumen geblokkeerd en kan er dus geen water opgenomen worden. Dit resulteert in diarree.
Er is echter nog een mechanisme waarbij natrium in de enterocyt kan geraken. In de darm wordt ook glucose opgenomen, en dit gebeurt samen met natrium. Op die manier kan water mee in de cel geraken. Dit mechanisme blijft intact bij cholera-geïnduceerde diarree en kan gebruikt worden om te rehydrateren. Grote hoeveelheden vocht, samen met glucose en natrium kunnen de balans doen omkeren zodat hydratatie mogelijk wordt . Secretoire/osmotische diarree Een derde mogelijkheid is de combinatie van de secretoire en osmotische diarree. Dit krijg je bvb. bij een invasieve infectie die het darmepitheel beschadigt (verminderde absorptie) , en daarbij een inflammatie veroorzaakt die zorgt voor verhoogde secretie. Ook de ziekte van Crohn is een combinatie secretoire en osmotische diarree. Een belangrijk fysiopathologisch mechanisme bij de vertering zijn de aanwezigheid van galzouten in de darm. Triglyceriden worden door de pancreasenzymen afgebroken tot diglyceriden en vrije vetzuren. Deze vetzuren zijn niet wateroplosbaar. Galzouten gaan de vrije vetzuren inpakken in micellen en vervoeren naar het oppervlak van de epitheelcel. Daar kunnen de vetzuren passief worden opgenomen. De galzouten worden aan het uiteinde van de dunne darm actief opgenomen. Ze komen in de lever en uiteindelijk opnieuw in de galblaas terecht. Galvocht kan dan opnieuw in de darm geloosd worden. Deze cyclus gebeurt 2 à 3 keer na de maaltijd, en dient om het vet op te nemen. Als er galzouten verloren gaan, omdat bijvoorbeeld de actieve opname van de galzouten verstoord is, zullen de galzouten in de dikke darm een waterige diarree veroorzaken. Dit kan tegengaan worden door het innemen van colestyramine (Questran®). Colestyramine gaat de galzouten binden waardoor de diarree kan voorkomen worden. De lever voelt aan wanneer er galzouten verloren gaan, en gaat de synthese van galzouten verhogen wanneer deze verloren gaan. Wanneer het verlies te groot is, gaan er onvoldoende galzouten aangemaakt kunnen worden door de lever, en zal de vetopname verstoord worden. Het vet komt in colon terecht met als resultaat een vettige diarree krijgt. 1.2. Acute diarree Een acute diarree duurt minder dan 2 à 3 weken. De oorzaken zijn oa. stress, laxeermiddelen en infecties. Ons lichaam heeft van nature een aantal verdedigingsmechanismen tegen bacteriële infecties in de darm. Allereerst is het maagzuur efficiënt om de meeste bacteriën te doden. Bacteriën die toch overleven, gaan door de voortdurende darmperistaltiek verdreven worden naar het colon. Op de overgang dunne/dikke darm is er een sluismechanisme aanwezig zodat bacteriën van de dikke darm niet kunnen overwoekeren in de dunne darm (Klep van Bauhin). Tot slot zijn er ook nog de IgA-antilichamen die bacteriën kunnen neutraliseren in de dunne darm. In de dikke darm is er een vorm van ‘sociale controle’ waarbij de verschillende bacteriële stammen elkaar in evenwicht houden. Het is bij het verbreken van dit evenwicht door bvb. het innemen van antibiotica, dat er problemen kunnen optreden. Tot de risico-patiënten voor infectieuze diarree behoren in de regel de gebruikers van grootkeukens, homosexuelen met anaal contact, bejaarden en immuun-gecompromitteerde patiënten. Een frequente oorzaak van acute diarree is de klassieke voedselintoxiatie. Voedsel geraakt besmet door de Staphylococcus aureus. Deze stafylococ produceert in het voedsel een toxine, dat hittebestendig is. Bij bereiding van het voedsel sterft de staphylococ, maar komt het toxine in de darm terecht. Dit veroorzaakt een waterige secretoire diarree. Deze diarree treedt op, 4 tot 6 uur na eten van het besmet voedsel. Er zijn braakneigingen, abdominale pijn en waterige diarree. Dit houdt 1 tot maximum 2 dagen aan. Een variant daarop is het Chinese restaurant syndroom. Dit is een overgevoeligheid voor het monosodiumglutamaat dat gebruikt wordt om zoetzure saus te maken. Bij de darminfecties wordt een enterotoxine door de bacteriën in de darm aangemaakt. Inflammatoir versus niet-inflammatoir Wanneer een patiënt in de apotheek komt met een vorm van acute diarree, is het belangrijk om uit te maken of het over een inflammatoire of niet-inflammatoire diarree gaat. Bij een inflammatoire diarree gaat het epitheel van de darm geïnvadeerd worden waarbij een bloederige diarree optreedt (tabel 1). Dit is microscopisch of zelfs visueel te zien. Zo’n diarree verwijst naar bacteriële verwekkers waarbij antibiotica nuttig kunnen zijn. De meest voorkomende verwekker is salmonella, gevolgd door de campylobacter. België is de kampioen wat de yersinia infecties betreft. Dit komt doordat Belgen vaak ‘filetamericain’ eten, wat in andere landen niet het geval is. In Frankrijk is het verplicht om in het bijzijn van de klant de filet-americain te malen, zodat deze altijd vers is en er heel wat minder yersinia infecties voorkomen. Bij een niet-inflammatoire diarree hebben we meestal te maken met een toxine, waarop antibiotica geen impact hebben.
Tabel 1: inflammatoire versus niet-inflammatoire diarree.
Er zijn een aantal situaties waarin de patiënt moet doorverwezen worden naar een arts: • Bij bloederige diarree • Aantal dagen diarree zonder verbetering • Koorts • Continue aandrang om stoelgang te maken (tenesmen) • Algemene toestand patiënt aangetast. In deze gevallen is verder onderzoek nodig, in de eerste plaats microbiologisch. Behandeling acute diarree Het allerbelangrijkste is rehydratie. Dit kan heel eenvoudig gebeuren met een groentenbouillon met zout of ORS. Men kan proberen om het toxine te adsorberen met behulp van oa. kaolien, kaopectaat, tannine, medicinale kool, Mg & Al zouten. Dit werd vooral vroeger gebruikt. Ook levende bacteriën toedienen is geen probleem (yoghurt, Lacteol, Enterol). Als er geen aanwijzingen zijn voor een infectieuze diarree kunnen motiliteitsremmers perfect gebruikt worden. Tot slot zijn er farmaca die inwerken op de darmflora. Darmantiseptica zoals nifuroxazide kunnen gebruikt worden. Antibiotica verdienen een restrictieve aanpak en hebben enkel een plaats bij inflammatoire diarree. Reizigersdiarree Reizigersdiarree wordt in bijna 70% van de gevallen veroorzaakt door het enterotoxigene escherichia coli. Toxigeen betekent dat het gaat om het toxine, waar je met antibiotica niet veel kan op inwerken. Ook Giardia intestinalis is een verwekker van reizigersdiarree waarmee (zeker vroeger) het leidingwater in Sint-Petersburg besmet was. Dit is bvb. goed met Fasigyn® te behandelen. Maar het lijstje met verwekkers van reizigersdiarree is lang. Onder de veel voorkomende verwekkers vinden we nog: Entamoeba, Shigella, Campylobacter, Aeromonas, Plesiomonas, Salmonella, non-cholera Vibrio en cryptosporidium. Wat betreft preventie wordt klassiek aangeraden om geen ijsblokjes en leidingwater, geen rauwe groenten en fruit etc… te nuttigen. Echte wetenschappelijke studies zijn hierover echter nooit uitgevoerd. In Amerika wordt heel vaak bismutsubsalicylaat gebruikt in hoge dosissen. Dit is wel bewezen. In Europa wordt dit nagenoeg niet gebruikt. Immers, niet alle vormen van bismut zijn even veilig (verband met neurologische aandoeningen). Er zijn aanwijzingen die het preventief gebruik van antibiotica bevestigen bij risicopatiënten (bvb. immuun gecompromitteerd patiënten). Bij reizigersdiarree is de klassieke rehydratatie het belangrijkst. Bij een bloederige infectieuze reizigersdiarree heb je er alle belang bij om zo snel mogelijk van het infectieus agens af te geraken. Daarom zijn bewegingsremmers niet aangewezen. Antibiotica kunnen als behandeling en als preventie worden gegeven. Systematisch gebruik is af te raden, maar een Chinolone kan perfect gebruikt worden bij een bloederige diarree. Er zijn geen studies die aantonen dat het gebruik van Enterol® een infectieuze diarree kan voorkomen maar er is niks op tegen om het in te nemen. Antibiotica-geïnduceerde diarree Antibiotica innemen kan problemen veroorzaken. Men riskeert om op zo bepaalde stammen uit te selecteren. De Clostridium difficile is de meest gevreesde. Deze bacterie kan vernietigd worden door een ander antibioticum, maar de sporen worden niet vernietigd waardoor een herinfectie kan optreden. Het werd aangetoond dat de kans op een herinfectie wordt verminderd door de inname van saccharomyces boulardii (Enterol®). Er is evenwel nog een betere behandeling om de kans op herinfecties te verkleinen. Dit gebeurt door de sociale controle in het
colon te herstellen. Dit doet men door een faeces-extract aan te brengen in het colon. Deze faeces transplantatie kan tot 91% van de patiënten definitief van zijn herinfecties af helpen. Chronische diarree Als een patiënt met chronische diarree in de apotheek komt, moet die altijd doorverwezen worden. Bij een chronische diarree moet altijd naar de oorzaak gezocht worden. Dit is vaak zoeken naar een speld in een hooiberg. Soms gebeurt het dat dit komt door een misbruik van laxeermiddelen, zonder dat de patiënt het toegeeft. 2. CHRONISCH INFLAMMATOIR DARMLIJDEN Chronisch inflammatoir darmlijden of Inflammatory Bowel Disease (IBD) is vaak een oorzaak van chronische diarree. Onder chronisch inflammatoir darmlijden verstaan we de ziekte van Crohn en Colitis ulcerosa (CU). Bij CU is de inflammatie beperkt tot de mucosa en de submucosa van het colon en het rectum. Bij de ziekte van Crohn ziet men inflammatie over de hele gastro-intestinale tractus en dit transmuraal of m.a.w. doorheen alle lagen van de tractuswand. Wanneer men bij CU het colon wegneemt, dan is de patiënt genezen. Bij de ziekte van Crohn zal de ziekte, ook na heelkunde, blijven bestaan. Het wegnemen van het colon is echter niet zonder gevolgen. De patiënt zal ofwel een stoma moeten dragen ofwel zal een nieuw reservoir moeten aangemaakt worden zodat men toch nog langs de anus kan defaeceren.
•Transmuraal •Heel GI tractus •Heelkunde niet curatief Ziekte van Crohn Indeterminate colitis unclassified
IBD Colitis ulcerosa
•Mucosa – submucosa •Rectum – colon •Heelkunde curatief Figuur 2: verschil tussen de ziekte van Crohn en Colitis ulcerosa
In tabel 2 zien we een aantal klinische bevindingen die kunnen helpen bij het maken van het onderscheid tussen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.
Tabel 2: Verschillen in presentatie tussen colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn
In theorie is het onderscheid tussen de ziekte van Crohn en Colitis ulcerosa duidelijk. In de praktijk blijkt dat dit onderscheid soms erg moeilijk te maken is. Daarom spreekt men soms over een ‘indeterminated colitis’. CU komt in de populatie iets meer voor dan Crohn. Het is wel zo dat mensen met Crohn meer opgenomen worden in het ziekenhuis. Ook weet men dat inflammatoir darmlijden meer voorkomt in Noord-Europa dan in Zuid-Europa en dat er verschillen zijn tussen etnische groepen. We willen even ingaan op het probleem van roken bij CU en Crohn. Mensen met CU die stoppen met roken, hebben veel kans om een opstoot te hebben. Met andere woorden, nicotine zou opstoten kunnen voorkomen. De resultaten van de onderzoeken hierover waren echter weinig positief, dus heeft men dit spoor verlaten. Bij de ziekte van Crohn is het net andersom. Men weet dat patiënten die roken een slechter ziekteverloop met meer complicaties hebben dan de patiënten die niet roken. Bovendien zullen de rokers veel slechter reageren op de therapie. Crohn patiënten zouden dus aangemoedigd moeten worden op te stoppen met roken en hierbij hebben we als apotheker een belangrijke rol. Er bestaan wel bijna twintig hypothesen over het ontstaan van inflammatoir darmlijden. Dat wil dus eigenlijk zeggen dat men het niet weet. De hypothese die meer en meer aan geloofwaardigheid wint, is die waarbij men stelt dat er drie factoren in het spel zijn. Er moet een genetische component aanwezig zijn. Daarnaast zijn er omgevingsfactoren die een rol spelen. En de derde component die aanwezig moet zijn is het metagenoom. Dit is het genetisch materiaal dat aangebracht wordt door de darmbacteriën. 2.1. Ziekte van Crohn Pathogenese Momenteel gaat men ervan uit dat de inflammatie van de darm bij de ziekte van Crohn het gevolg is van: •
Een ontregeld immunologisch antwoord → Op een microbiële stimulus in de darm → Bij genetisch gevoelige personen
Bij een ‘gewone’ inflammatie ziet men na verloop van tijd apoptose van de immuuncompetente cellen. Hierdoor zal de inflammatie onderdrukt en ten slotte uitgedoofd worden. Bij de ziekte van Crohn is er onvoldoende apoptose van de immuuncompetente cellen. Deze immuuncompetente cellen gaan cytokines produceren die de darmwand beschadigen. Men krijgt dus een onevenwicht tussen de pro-inflammatoire cytokines en de antiinflammatoire cytokines waardoor de inflammatie blijft woekeren (figuur 3).
Figuur 3: Pathogenese van de ziekte van Crohn ivm een normale inflammatie
De inflammatie bij Crohn situeert zich vaak ter hoogte van het terminale ileum en de proximale dikke darm. Dit is ook de plaats waar de galzouten geresorbeerd worden. Een verlies van veel galzouten resulteert in een vette diarree. Wanneer de inflammatie zich elders situeert en er dus geen of weinig galzouten verloren gaan, zal de patiënt een waterige diarree hebben. De ziekte van Crohn manifesteert zich onder de vorm van drie fenotypes: • Bij het inflammatoire type zal vooral de inflammatie de bovenhand nemen. • Bij de stricturerende vorm zal men obstructies zien. • De fistuliserende of penetrerende vorm is een combinatie van de twee bovengenoemde types. Men ziet dat het inflammatoir karakter afneemt in functie van de tijd. Anderzijds ziet men dat het stricturerende en het penetrerende karakter toeneemt in functie van de tijd. Symptomen en complicaties De symptomen van de ziekte van Crohn zijn: • Chronisch diarree (> 6 weken) – Afhankelijk van lokalisatie – Zonder bloed – Evenredig met ernst • Abdominale pijn – Koliekachtig, vaag, ulcus-achtig – Pseudo-appendicitis • Anale letsels – Fistels – Atypische fissuren – Ulceraties – Skin tags • Algemene symptomen – Koorts – Malaise – Anorexie – Vermagering: evenredig met ernst – Anemie
Het verloop van de ziekte van Crohn gaat gepaard met opstoten en remissies. Dit maakt het beoordelen van het effect van de medicatie (zie verder) extra moeilijk. Bij de ziekte van Crohn kunnen erg veel complicaties optreden. • Locale complicaties: o Fistulisatie: Tussen twee darmsegmenten (entero-enterisch) Tussen de darm en de blaas (Ileovesicaal) Tussen het rectum en de vagina (Rectovaginaal) Tussen de darm en de buikwand o Stricturen of vernauwingen kunnen leiden tot obstructies. o Hoewel het slechts zelden voorkomt, vermelden we toch dat ook carcinoom, perforatie, bloeding en toxisch megacolon complicaties kunnen zijn bij de ziekte van Crohn. Een toxisch megacolon is een distentie van de dikke darm. De diameter van de dikke darm kan dan meer dan 7 cm bedragen. Vaak ontstaat er hoge koorts. De buik gaat opzetten en de dikke darm wordt pijnlijk. Doordat de dikke darm enorm opgezwollen is, kan er een perforatie ontstaan in de dikke darm. Hierdoor heeft de ontlasting een vrije loop, wat kan leiden tot een buikvliesholte-ontsteking. Wanneer dit gebeurt, moet men dringend geopereerd worden. Als dat niet gebeurt, is de kans op sterfte groot doordat er stoelgang in de bloedcirculatie terecht kan komen met een bloedvergiftiging tot gevolg. Wanneer het minder erg is en er geen perforatie optreedt, kan een behandeling in het ziekenhuis voldoende zijn. Een toxisch megacolon ontstaat zeer snel en kan in 24 uur al kritiek zijn. Alert blijven hiervoor is de boodschap. De klachten die optreden zijn: opzetten van de buik, toenemende buikpijn, koorts, vermindering van het bewustzijn tot slaperigheid, apathie en coma. • Systemische complicaties bij de ziekte van Crohn: o Urinaire verwikkelingen zoals bv. nierstenen o Malabsorptie o Galstenen o Vitaminen tekorten o Gewrichtsontstekingen o Huidletsels o Oogletsels o Leverafwijkingen Diagnose Er is geen specifieke test waarmee de ziekte van Crohn kan worden opgespoord. De diagnose wordt gesteld aan de hand van verschillende factoren: • Anamnese & Klinisch onderzoek o Triade van koorts, buikpijn en chronische diarree o Anale letsels o Palpabele massa • Laboratorium o Gestoorde inflammatoire parameters o Anemie: Fe, TIBC, ferritine, foliumzuur, vit. B12 o Totaal eiwit, albumine o Coprokultuur, calprotectine, fibronectine o Serologisch onderzoek: ASCA & ANCA • Medische Beeldvorming: CT – NMR enterografie • Endoscopie: ileocolonoscopie (capsule endoscopie) Behandeling Het doel van de behandeling is om zoveel mogelijk te voorkomen dat de patiënt een opstoot doet. Als er een opstoot is, dan wil men die zo snel mogelijk onder controle krijgen. Wanneer de patiënt reeds geopereerd werd, zal men met de behandeling proberen om herval te voorkomen. De behandeling moet ook zoveel als mogelijk de complicaties voorkomen en indien nodig behandelen. De laatste jaren is er een doelstelling toegevoegd. Men wil met de behandeling nl. de letsels laten uithelen. Ondertussen weet men dat dit bij bepaalde patiënten lukt. De therapie bij de ziekte van Crohn zal zo lang mogelijk conservatief gehouden worden. Dit houdt in: • Bedrust • Rookverbod • Patiënten denken vaak dat bepaalde producten die ze eten, een opstoot van Crohn kunnen uitlokken. De patiënt laat steeds meer producten weg uit het dieet wat resulteert in een onevenwichtige voeding. De patiënten moeten dus aangemoedigd worden om normaal en evenwichtige te eten. Men heeft lange tijd gedacht dat enterale voeding en totale parenterale voeding een positief effect hadden op de ziekte van Crohn. Nu weet men dat dit aan het ziekteverloop zelf, niets
• •
•
verandert. Men gebruikt het wel bij mensen die ondervoed zijn, om hun toestand te verbeteren. Deze patiënten hebben vaak nood aan supplementen met vitaminen en mineralen maar vooral met extra ijzer. Patiënten met galzouten-diarree kunnen cholestyramine (Questran®) gebruiken. De slechte smaak is een groot probleem, zo groot dat sommige patiënten de behandeling stoppen. Daarbij komt nog dat cholestyramine niet wordt terugbetaald voor deze indicatie. Lactosevrij Eiwitrijk Antidiarreïca, antispasmodica Men dacht dat door de toediening van antibiotica (ampicilline, metronidazole, ciprofloxacine) de ziekte beter onder controle zou zijn. Jammer genoeg is gebleken dat dit niet het geval is. Antibiotica hebben enkel een plaats in het behandelen van infectieuze complicaties. De patiënten zullen een anti-inflammatoire en een immuunsuppressieve therapie toegediend krijgen.
Op figuur 4 ziet u de aangrijpingspunten voor de medicatie. 1. De medicatie kan inwerken op de omgevingsfactor of de microbiële factor in het darmlumen. 2. De medicatie kan inwerken op de antigeen processing. 3. De medicatie kan inwerken op de vorming van de immuuncompetente cellen. 4. De medicatie kan de vorming van de pro-inflammatoire cytokines onderdrukken. 5. De medicatie kan de migratie van de neutrofielen naar de inflammatiezone tegengaan. 6. De medicatie kan inwerken op de inflammatie en de weefselbeschadiging zelf. 7. De medicatie kan inwerken op de letsels ter hoogte van het epitheel.
Figuur 4: Aangrijpingspunten waarop de medicatie kan inwerken.
* Anti-inflammatoire therapie Voor de anti-inflammatoire therapie beschikken we over drie soorten medicatie: • Corticoïden hebben de sterkste anti-inflammatoire werking en worden gebruikt bij ernstige opstoten. Corticoïden remmen het NFkB. Dit is een factor in de immuuncompetente cellen die de aanmaak van inflammatoire mediatoren stimuleert. Men moet bij een behandeling met corticoïden bedacht zijn op het
feit dat perforaties, abcessen en fistels in de hand kunnen gewerkt worden. Budesonide heeft het voordeel dat het vooral lokaal werkt. Het wordt wel geresorbeerd maar het grote first pass effect zorgt ervoor dat er zo goed als geen budesonide als dusdanig in de circulatie terecht komt. Het nadeel is dat het minder krachtig is dan methylprednisolone. Methylprednisolone heeft dan weer het nadeel dat er systemische bijwerkingen optreden. Corticoïden worden op verschillende manieren toegediend: Corticoïden IV Corticoïden oraal • Methylprednisolone - Medrol® – 1 mg/kg • Beclomethasone - Clipper® • Budesonide – Entocort® - Budenofalk® – 9 mg/d. Welke van de twee zal gebruikt worden hangt af van de aangetaste regio. Entocort® wordt vrijgesteld ter hoogte van het terminale ileum en het begin van het colon. Budenofalk® wordt vrijgesteld in het colon zelf. Corticoïden suppo’s – prednisolone-21-fosfaat Corticoïden lavementen • Hydrocortisone wordt tegenwoordig nog weinig gebruikt. • Beclomethasone (Bethnesol®) bleek eerder een systemisch effect dan een locaal effect te hebben. Bethnesol® is van de markt verdwenen en Clipper® kwam in de plaats. • Budesonide (Entocort®) wordt verwerkt tot lavement onder de vorm van een magistrale bereiding (7x2,3mg + 115ml solvens). De bijwerkingen van corticoïden zijn: Vroegtijdig • Cosmetisch: acne, “moon face”, oedeem, striae • Slaap- en gemoedstoornissen • Dyspepsie • Glucose intolerantie Lange termijn • Cataract • Osteoporose (calcium + vit D) • Aseptische necrose van de femurkop • Myopathie • Infecties (postoperatieve sepsis) Dervingsverschijnselen •
Sulfasalazine (Salazopyrine®) werd oorspronkelijk ontwikkeld voor reumatoïde arthritis. Het wordt oraal toegediend in een dosis van 5 à 6 gram per dag in een enterisch omhulde vorm. Het is eigenlijk een koppeling van twee moleculen: het sulfapyridine en het 5-aminosalicylzuur. Door deze koppeling is er geen opname in de dunne darm maar komt de volledige molecule in het colon terecht. In het colon wordt de verbinding door de darmbacteriën doorgeknipt. Het sulfapyridine wordt in het colon geresorbeerd en is verantwoordelijk voor de soms erg uitgesproken bijwerkingen. Het 5aminosalicylzuur wordt niet geresorbeerd en is lokaal actief. De farmaceutische industrie is dus op zoek gegaan naar een manier om het 5-aminosalicylzuur tot in het colon te krijgen maar zonder de nevenwerkingen van het sulfapyridine. De oplossing zit hem in de coating. Dankzij de ethylcellusosecoating (Pentasa®) komt het 5-ASA vrij ter hoogte van het terminale ileum en het begin van het colon. Met een Eudragit S-coating (Claversal®,Colitofalk®) komt het 5-ASA vrij ter hoogte van het colon. Afhankelijk van de aangetaste regio zal dus een andere specialiteit voorgeschreven worden. Er bestaan ook generieken van 5-ASA. Het probleem hierbij is dat er onduidelijkheid bestaat over de coating en dus over de plaats waar het 5-ASA nu precies wordt vrijgesteld. Het 5-ASA zal de omzetting van arachidonzuur naar leukotriënen enerzijds en naar prostaglandines anderzijds, tegengaan en gaat op die manier de inflammatie aan banden leggen. Naast de orale inname kan 5-ASA ook toegediend worden onder de vorm van suppo’s of lavementen. De colitofalk® suppo’s zijn gemakkelijk in te brengen maar moeten in de koelkast bewaard worden. Voor sommige patiënten zijn Pentasa® suppo’s een betere optie gezien er geen speciale bewaarvoorschriften zijn. Pentasa®-suppo’s zijn echter kleiner en moeilijker in gebruik dan Colitofalk®-suppo’s. Mesalazine is de actieve metaboliet van sulfasalazine en wordt toegediend in een dosis van 4 à 6 gram per dag. De bijwerkingen zijn: • Salazopyrine EC® o Hoofdpijn, nausea, epigastrische pijn, diarree o Ideosyncratische reacties: Steven Johnson, pancreatitis, agranulocytose, alveolitis Omwille van de uitgesproken bijwerkingen wordt deze vorm nog weinig gebruikt. Wel heeft het nog een plaats bij mensen met een opstoot van de ziekte van Crohn met daarbij gewrichtspijnen. Zoals reeds gezegd werd salazopyrine ontwikkeld voor gebruik bij reumatoïde arthritis. Bovendien mogen deze patiënten geen NSAID’s innemen omdat dit een opstoot van Crohn kan uitlokken.
Mesalazine o 15% intolerantie o Diarree, hoofdpijn, nausea, rash, thrombocytopenie o Zelden renale aantasting Omwille van de beperkte efficaciteit bij de ziekte van Crohn (let wel: niet bij colitis ulcerosa) worden de 5-ASA preparaten meer en meer verlaten. Ze worden zo goed als niet meer opgestart bij nieuwe patiënten. Patiënten die de producten al jaren gebruiken en tevreden zijn, kunnen 5-ASA blijven gebruiken.
•
* Immunomodulatoren Meer en meer gebruikt men immunomodulatoren in plaats van 5-ASA. Hierbij worden vooral azathioprine, mercaptopurine (aktieve metaboliet van azathioprine) en methotrexaat gebruikt. Ciclosporine, tacrolimus, mycofenolaatmofetil en cyclofosfamide kunnen ook maar worden veel minder gebruikt bij de ziekte van Crohn. • Azathioprine (Imuran) wordt toegediend in een dosering van 2 à 2,5 mg per kg lichaamsgewicht per dag. Het werkt door de ribonucleotide synthese te remmen en door inductie van apoptose van de Tcellen. Mogelijke bijwerkingen zijn een onderdrukking van het beenmerg (dosis afhankelijke neutropenie) Daarom moet men bij de opstart, wekelijks het bloed laten controleren of de witte bloedcellen niet te laag zakken. Wanneer er de eerste acht weken geen problemen zijn, dan volstaat een bloedcontrole om de drie maanden. Als er wel problemen zijn, moet ofwel de dosering aangepast worden ofwel moet de behandeling gestopt worden. Men ziet soms ook een allergische reactie waarbij een pancreatitis ontstaat. Ook hepatotoxiciteit, koorts, myalgie en arthralgie kunnen voorkomen. Azathioprine wordt door de meeste patiënten goed verdragen. • Wanneer men de behandeling toch moet stoppen, kan overgeschakeld worden op methotrexaat. Met methotrexaat zijn echter een paar problemen. Ten eerste is de orale resorptie van methotrexaat onvoorspelbaar. Daarom wordt de voorkeur gegeven aan een intraveneuse of intramusculaire toediening. Tweede probleem is de teratogeniciteit. Onder geen beding mogen patiënten op methotrexaat, zwanger worden! Weet dat patiënten met de ziekte van Crohn vaak diarree hebben wat ervoor kan zorgen dat het orale contraceptivum onvoldoende wordt opgenomen en de patiënte dus onvoldoende beschermd is. Mannen kunnen, voor het opstarten van een methotrexaat behandeling, eerst langsgaan in de fertiliteitskliniek om een spermastaal af te geven. De dosering is 25 mg per week (IM, SC of oraal) en steeds in combinatie met foliumzuur 2 à 3 dagen na de toediening het methotrexaat. Het geeft een inhibitie van het dihydrofolaat reductasen, een inhibitie van de synthese van cytokinen en eicosanoïden en men ziet een veranderingen in adenosine. De belangrijkste bijwerking is zoals gezegd te teratotoxiciteit. Daarnaast kunnen ook Beenmergdepressie (hematologische controle), nausea, braken, diarree, stomatitis, hepatotoxiciteit en pneumonitis voorkomen. * Biologische therapie De nieuwere behandeling is de biologische therapie. Die bestaat uit: • TNF- α remmers binden zich aan de receptoren voor TNF-α en waarschijnlijk ook aan het TNF-α zelf. Hierdoor worden de geactiveerde immuun competente cellen vernietigd door apoptose en door complement gemedieerde cytotoxiciteit. De moleculen op de markt zijn (figuur 5): Infliximab IV (Remicade®) (5mg/kg 0-2-6/8 weken) is een chimerische molecule. Er worden bestanddelen van de muis gecombineerd met bestanddelen van de mens. Certolizumab pegol SC (Cimzea®) (400mg 0-2-4 wk) is goedgekeurd in de VS maar nog niet in Europa. Het Cimzea® bevat meer menselijk materiaal dan Remicade®. Bovendien is de molecule aan een polyethyleenglycol gekoppeld om de werkzaamheid te verlengen. Adalimumab SC (Humira®) (160mg – 80mg 2wk) is volledig gehumaniseerd. Etanercept (Enbrel®) is ineffectief gebleken bij de ziekte van Crohn.
Figuur 5: De structuur van de TNF-α remmers
De TNF-α remmers worden gebruikt bij patiënten die resistent zijn aan de hoger genoemde behandelingen of als deze behandeling moeten gestopt worden bv. omwille van de bijwerkingen. Meestal start men met de minst krachtige behandeling om dan indien nodig telkens een stapje hoger te gaan (step up behandeling). Een tijdje geleden is er in België een studie uitgevoerd waarin net het omgekeerde werd bestudeerd nl. top down behandeling. Hierbij start men met het krachtigste middel en gaat men over naar de minder krachtige preparaten wanneer dat mogelijk is. Deze studie heeft heel wat stof doen opwaaien maar de resultaten waren positief. Patiënten met onderstaande aandoeningen mogen geen TNF-α remmers gebruiken: • Hartfalen • Demyelineniserende ziekte • Optische neuritis • Abdominaal/peri-anaal abces • Voorgeschiedenis van lymfoom • Voorgeschiedenis van kanker vraagt overleg met de oncoloog Ook zal men vóór het opstarten van een behandeling met TNF-α remmers: • actieve infecties opsporen • tuberculose uitsluiten • de patiënt vaccineren tegen een aantal infectieziekten o.a. hepatitis B. De bijwerkingen die kunnen optreden, zijn: • Infuusreacties zijn zeldzaam maar mogelijk. Er zijn gevallen van anafylactische shock beschreven. Meestal volstaat het om het infuus te vertragen. Erg hevige reacties worden behandeld met antihistaminica, paracetamol en soms corticoïden. • Hevige locale pijn bij subcutane toediening kan een reden zijn om de behandeling te stoppen. • Vertraagde reactie komt meer voor bij het herstarten van de therapie. De patiënten hebben gewrichtspijnen, stijfheid, koorts, myalgie, malaise. Deze mensen worden voorbehandeld met hydrocortisone • Meer kans op lymfoom maar minder dan met azathioprine en methotrexaat. • Opportunistische infecties Er is geen voorkeur voor de ene of de andere molecule. Het is wel zo dat wanneer men teveel bijwerkingen heeft met de ene molecule men soms kan overschakelen op een andere molecule. Dit is wat men in de praktijk ondervindt. Een verklaring hiervoor heeft men voorlopig niet. Wanneer de efficaciteit van één molecule vermindert, kan men de dosis verhogen of het toedieningsinterval verkleinen. Wanneer dit geen effect meer heeft, kan men overschakelen op één van de andere moleculen. •
Anti-adhesie molecules gaan de infiltratie of diapedese van leukocyten (witte bloedcellen) vanuit de bloedbaan naar de plaats van de ontsteking, tegen gaan. Natalizumab (anti-α4 integrine)
Alicaforsen (antisense oligonucleotide tegen ICAM1) zijn ineffectief gebleken bij de ziekte van Crohn. Monoklonale antilichamen INF gamma - Fontolizumab IL 12/23 p40 - Ustekinumab IL 6 -
•
* Nutritionele therapie Er zijn geen placebo gecontroleerde studies waaruit kan blijken dat elementaire of polymerische voeding een behandelende waarde zouden hebben bij de ziekte van Crohn. Door gezond en evenwichtig te eten, kan men wel de behandeling ondersteunen. Totale parenterale voeding zal men toedienen bij een complexe gefistuliseerde ziekte waarbij de patiënten ondervoed zijn als gevolg van de ziekte. Men heeft lang gedacht dat omega-3 vetzuren een positief effect hadden maar daar is men van afgestapt. * Probiotica Er zijn een aantal studies uitgevoerd waarin het effect van probiotica (E. Coli Nissle 1917, Saccharomyces boulardii en Lactobacillus G) op de ziekte van Crohn werd bekeken. Hierbij kon geen effect aangetoond worden. Bij colitis ulcerosa is aangetoond dat E. Coli Nissle 1917 een alternatief is voor 5-ASA als onderhoudsbehandeling wanneer de ziekte in remissie is. Van VSL#3® is aangetoond dat het een pouchitis (zie hieronder) kan voorkomen. Eerder werd beschreven hoe bij patiënten met colitis ulcerosa het colon kan worden weggenomen. Er kan dan een kunstmatig reservoir worden aangemaakt waarin de stoelgang verzameld wordt. Een ontsteking van dit reservoir noemt men een pouchitis. Deze ontsteking is goed te behandelen met metronidazole maar men ziet vaak recidieven. Dit herval kan dus voorkomen worden door gebruik van VSL#3®. Dit preparaat bevat Streptococcus, Bifidobacterium en Lactobacillus maar is jammer genoeg niet als geneesmiddel geregistreerd. * Zwangerschap en borstvoeding Patiënten met de ziekte van Crohn mogen zwanger worden. Anderzijds is het zo dat bij een opstoot de fertiliteit gedaald is waardoor de kans om zwanger te worden tijdens een opstoot, erg klein is. Naast de vraag of men zwanger mag worden, stellen veel patiëntes ook de vraag of ze hun medicatie dan moeten stoppen of niet. De regel is dat men de onderhoudsmedicatie (met uitzondering van methotrexaat!) verder blijft innemen. De patiënt moet wel geïnformeerd worden over het risico op aangeboren afwijkingen met maar ook zonder medicatie. In de praktijk ziet men dat de meeste vrouwen de medicatie niet willen innemen tijdens de zwangerschap. Men ziet ook dat er minder opstoten zijn van de ziekte tijdens de zwangerschap. Waarschijnlijk heeft dit iets te maken met de hormonale veranderingen. Na de bevalling vallen de hormonen weg en ziet men vaak ernstige opstoten. Patiënten die hun medicatie niet wensen in te nemen tijdens de zwangerschap zouden dus zoveel mogelijk gemotiveerd moeten worden om na de bevalling de medicatie zo snel mogelijk terug op te starten. In de tabel hieronder ziet u nog eens alle medicatie opgelijst samen met de veiligheid ervan bij zwangerschap en borstvoeding.
• • •
•
• • • • • • •
• • •
Bij zwangerschap Foliumzuur, vit B12, Fe: veilig Aminosalicylaten: kernicterus, veilig tot 3g/d Antibiotica Metronidazole: veilig na 1e trimester Fluoroquinolones: zo kort mogelijk Tetracyclines & sulfonamides: te mijden Corticoïden Risico op gespleten gehemelte Budesonide: teratogeen & embryocidaal in proefdieren Thiopurines: veilig Methotrexaat: teratogeen & embryotoxisch Anti-TNF: wellicht veilig Anti-emetica: metoclopramide, vit B6, ondansetron: veilig Antacida & anti H2 receptor antagonisten: veilig PPI: teratogeen in dierstudies Anti-diarreïca Colestyramine, loperamide: veilig Diphenoxylaat: te mijden Aspirine: neveneffecten – Paracetamol: veilig NSAID: niet aan te bevelen Buscopan: gebruik afwegen
Bij borstvoeding Sulfasalazine & Mesalazine: veilig Metronidazole & Fluoroquinolones: te mijden • Prednisolone: 4 u na borstvoeding • AZA/MP: mag vergezet worden • Infliximab: wellicht veilig • •
Tabel 3: Medicatie bij de ziekte van Crohn tijdens zwangerschap en borstvoeding.
2.2. Colitis ulcerosa Symptomen Ook colitus ulcerosa kan onder verschillende vormen voorkomen. • Wanneer de laatste centimeters van de dikke darm en het rectum aangetast zijn, spreekt men van proctitis. De algemene toestand van deze patiënten is goed maar men ondervindt wel een continue stoelgangsdrang. Vaak kan men de stoelgang niet ophouden. • Wanneer de aangetaste regio zich verder uitstrekt spreken we van een uitgebreide vorm van colitis ulcerosa. Deze mensen moeten tot 30 keer per dag, maar ook ’s nachts, naar het toilet en vaak gaat het dan om bloederige diarree. Het gebrek aan nachtrust kan ernstige gevolgen hebben. Men heeft ook krampachtige abdominale pijn, koorts, anorexie. Deze patiënten voelen zich algemeen slecht. • Er bestaat ook een fulminante vorm waarbij de patiënten snel erg ziek worden en een ernstige bloederige diarree krijgen. Als men in zo’n geval niet snel ingrijpt, zal de patiënt in shock gaan en kan zelfs overlijden. Zoals gezegd kunnen patiënten met colitis ulcerosa genezen wanneer men de dikke darm wegneemt. Uiteraard mag dit niet te snel gebeuren maar men kan ook niet te lang wachten, wetende dat de patiënt kan overlijden wanneer men te lang wacht met de ingreep. Diagnose De diagnose van colitis ulcerosa wordt gesteld aan de hand van: • Anamnese – Klinisch onderzoek (RT) • Laboratorium Stoelgangsonderzoek: parasieten, bacteriën, virussen Gestoorde inflammatoire parameters Levertests Serologisch onderzoek: ASCA & ANCA • Endoscopie met biopsie • Medische Beeldvorming Complicaties Zoals ook het geval bij Crohn, kan ook colitis ulcerosa gepaard gaan met veel en ernstige complicaties. De locale anorectale complicaties zijn: • Ontstekingspoliepen • Stricturen of vernauwingen • De meest gevreesde complicatie is de maligne degeneratie die kan evolueren naar dysplasie en uiteindelijk carcinoom. Hoe groter de aangetaste regio en hoe langer de ziekte bestaat, hoe groter de kans op maligne degeneratie. Deze mensen moeten goed opgevolgd worden en indien nodig zal de dikke darm verwijderd worden. • Bloeding • Perforatie • Toxisch megacolon De systemische verwikkelingen die kunnen voorkomen zijn: • Hematologisch: anemie, DIC (Disseminated Intravascular Coagulation is een pathologische activatie van het bloedstollingsmechanisme dat leidt tot kleine bloedklonters in alle bloedvaten van het lichaam) • Malnutritie • Huidproblemen • Gewrichtsklachten, mono-articulair, ziekte van Bechterew • Oogafwijkingen • Leverafwijkingen Behandeling Patiënten met een fulminante colitis waarbij de diarree zodanig ernstig is, dat er levensgevaar dreigt, worden opgenomen op de afdeling intensieve zorgen. De vocht- en electrolytenbalans zal gecorrigeerd worden en er zal antibiotica toegediend worden. De patiënt zal een immuunsuppresieve dosis aan corticoïden (1mg/kg lichaamsgewicht) toegediend krijgen om de inflammatie te onderdrukken. Wanneer dit na 2 à 3 dagen onvoldoende effectief blijkt, zal men overschakelen op ciclosporine of TNF-α remmers. Men geeft nu de voorkeur aan TNF-α remmers gezien deze middelen minder nevenwerkingen hebben dan het ciclosporine. Deze patiënten moeten extra opgevolgd worden. De beslissing om het colon al dan niet weg te nemen is niet eenvoudig en gebeurt steeds in overleg met een ervaren chirurg. Bij een uitgebreide colitis zal de patiënt ook gehospitaliseerd worden en bedrust opgelegd krijgen. Ook hier wordt de vocht- en electrolytenbalans gecorrigeerd en krijgt de patiënt antibiotica en corticoïden toegediend. Het
verschil met de fulminante vorm is dat men hier ook antidiarreïca kan overwegen en dat men 5-ASA lavementen zal gebruiken. Patiënten waarbij enkel het rectosigmoïd (het laatste stuk van het colon) is aangetast, zullen een lavement met 5-ASA, met hydrocortisone of met budenoside krijgen. Hier zal ook een orale behandeling sulfasalazine of 5-ASA toegevoegd worden aan de therapie. Patiënten waarbij enkel de laatste centimeters van het colon zijn aangetast (Proctitis) worden behandeld met 5ASA- of prednisolonesuppositoria. Bij deze patiënten is geen orale therapie nodig. Als er sprake is van therapieresistentie dan zal overgeschakeld worden op immunosuppresiva. • Azathioprine – Imuran® • Ciclosporine – Neoral® • Infliximab – Remicade®
