Maart 2014 | nummer 1 | jaargang 3
Gemiddelde ICE-scores van baseline tot week 48.1
510
Regressiecoefficiënt = 0,5300 p = 0,001 voor effect van tijd
500
Gemiddelde ICE-score
Update
De auteurs concluderen dat 12 weken behandeling met natalizumab vermoeidheid significant verbetert; een effect dat ten minste 48 weken aanhoudt. De correlaties tussen vermoeidheid en cognitieve prestaties suggereren een relatie tussen deze symptomen bij MS.1
Figuur 3.
490
Neurologie Een uitgave van Van Zuiden Communications B.V.
Referenties
480
1.
Wilken J, Kane RL, Sullivan CL, et al. Changes in fatigue and cognition in patients with relapsing forms of Multiple Sclerosis treated with natalizumab. International Journal of MS Care. 2013;15:120-8.
2.
Kinsinger SW, Lattie E, Mohr DC. Relationship between depression, fatigue, subjective cognitive impairment, and objective neuropsychological functioning in patients with multiple sclerosis. Neuropsychology. 2010;24:573-80.
3.
Diamond BJ, Johnson SK, Kaufman M, et al. Relationships between information processing, depression, fatigue and cognition in multiple sclerosis. Arch Clin Neuropsychol. 2008;23:189-99.
4.
Krupp LB, Elkins LE. Fatigue and declines in cognitive functioning in multiple sclerosis. Neurology. 2000;55:934-9.
5.
Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910.
470 460 Baseline ICE*
450 440 430 0
4
8
12
24
48
Week N = 82
78
78
76
66
68
*gemiddelde van drie bezoeken binnen 45 dagen voorafgaand aan de eerste natalizumab-infusie ICE: Index of Cognitive Efficiency
NOW IS THE TIME
een krachtig effect.1 Voorspelbare zekerheid dankzij de Stratify JCV test. 2-4
Vermoeidheid bij MS Vermoeidheid – vaak een eerste symptoom van MS – wordt door veel patiënten als zeer invaliderend ervaren. Zoals in het eerste
TYSABRI VROEGTIJDIG DIIG STARTEN BIJ JCV NEGATIEVE G MS-PATIËNTEN
artikel van deze Update wordt besproken, leidt vermoeidheid tot een verminderd werkvermogen; een belangrijke MS-gerelateerde maatschappelijke kostenpost. Mede hierdoor draagt vermoeidheid, zelfs in hogere mate dan de fysieke beperking, bij aan een verminderde kwaliteit van leven bij MS. Het lijkt dan ook van belang patiëntgerapporteerde uitkomsten – zoals vermoeidheid – een rol te laten spelen in het bepalen en evalueren van de behandelstrategie bij MS. Zoals in het tweede en derde artikel van deze Update wordt besproken, zijn er aanwijzingen dat behandeling met
Colofon Update is een medische uitgave die de doelgroep snel op de hoogte brengt van recente ontwikkelingen binnen het vakgebied. De doelgroep van Update is divers, maar de uitgave richt zich primair op voorschrijvende professionals. Bladredactie Van Zuiden Communications B.V. Mw. drs. M.J. Vreeburg, projectmanager E-mail:
[email protected] Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn www.vanzuidencommunications.nl
©2014, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enigerlei wijze, hetzij elektronisch, hetzij mechanisch, door fotokopieën, of enige andere wijze zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 jº het Besluit van 20 juni 1974, Staatsblad 352, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Staatsblad 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dienen de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te worden voldaan aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers of andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Biogen Idec.
natalizumab vermoeidheid tegengaat. Zo blijkt uit de TYNERGYTYSABRI productinformatie Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: volwassen patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of glatirameer acetaat of volwassen patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven en zij moeten over de risico’s van TYSABRI worden geïnformeerd. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico’s van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI worden behandeld. Het gebruik van TYSABRI is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML. De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML: aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen, de duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar, en gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van TYSABRI. Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van behandeling met TYSABRI. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de start van de TYSABRI therapie of bij patiënten die TYSABRI ontvangen terwijl hun antilichaamstatus onbekend is, verdient aanbeveling. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest kunnen toch nog risico lopen op PML bijvoorbeeld vanwege een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende status van de antilichamen of een vals-negatieve uitslag. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest verdient aanbeveling. De anti-JCV-antilichamentest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML. Voorafgaand aan de behandeling met TYSABRI moet als referentie een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn en deze moet jaarlijks routinematig worden herhaald om deze referentie actueel te houden. Wanneer PML wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. In bijna alle gevallen treedt bij PML patiënten IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) op, enige tijd (dagen tot weken) na stopzetten of verwijderen van TYSABRI door middel van plasmaferese. Er moet worden gecontroleerd op het ontwikkelen van IRIS. Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante co-morbiditeit. Als een patiënt die TYSABRI ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met TYSABRI. Patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur na voltooiing van de infusie. Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva, inclusief cyclofosfamide, mitoxantron en azathioprine, kunnen een verlengde immunosuppressie ervaren en kunnen daarom een verhoogd risico voor PML hebben. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met TYSABRI moet de arts zich ervan bewust zijn dat TYSABRI gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar blijft, en daar farmacodynamische effecten heeft (bv. verhoogd aantal lymfocyten). Patiënten en artsen dienen tot ongeveer zes maanden na het stoppen van de behandeling met TYSABRI alert te blijven op eventuele nieuwe tekenen of symptomen die kunnen duiden op PML.Interacties: Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI worden gebruikt. Zwangerschap en lactatie: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van TYSABRI bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TYSABRI dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI worden overwogen. TYSABRI wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend welk effect natalizumab op pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met TYSABRI. Bijwerkingen: In klinische onderzoeken werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd: urineweginfectie, nasofaryngitis, urticaria, overgevoeligheid, hoofdpijn, duizeligheid, PML, braken, misselijkheid, artralgie, rigors, pyrexie, vermoeidheid, stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Soms voorkomende bijwerkingen waren overgevoeligheid en PML. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: intramurale financiering voor add-on systematiek. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Verenigd Koninkrijk. Datum van opstellen van de tekst: Oktober 2013. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken en “Informatie voor artsen en Richtlijnen voor de behandeling van patiënten met MS die met TYSABRI worden behandeld” voor aanvullende informatie. TYSABRI is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 www.biogenidec.nl en www.tysabri.nl.
studie dat natalizumab MS-gerelateerde fysieke en mentale vermoeidheid reduceert en toont de ENER-G-studie dat natalizumab leidt tot verbetering van vermoeidheid en cognitieve prestaties.
ÉÉN RELAPSE VRAAGT OM EEN KRACHTIGE AANPAK 1
Eén relapse staat voor 5-10 laesies . Een relapse tijdens de eerste lijnsbehandeling vraagt dan ook direct om een krachtige aanpak. Start met Tysabri voor een krachtig effect.1 5
Werkvermogen en kwaliteit van leven bij MS Zowel het vermogen om te werken als de kwaliteit van leven van patiënten met MS is sterk afhankelijk van de mate van vermoeidheid, zo blijkt uit een Zweedse cross-sectionele studie. Ook laten de resultaten zien dat patiënten die blijven werken een significant hogere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) hebben.1
60-80% van de MS-patiënten kampt met vermoeidheid2,3, een symptoom dat door de meerderheid als zeer invaliderend wordt beschouwd.2 Daarbij geeft een derde van de patiënten aan dat zij de vermoeidheid opmerkten voordat andere neurologische tekenen van de ziekte optraden.4 Aangezien MS vaak tussen het 20ste en 40ste levensjaar
TYSABRI® is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 www.biogenidec.nl
KRACHTIG EFFECT - MEER ZEKERHEID
4
1. SMPC OKT 2013 2. POLMAN CH, ET AL., N ENGL J MED 2006; 354:899-910; 3. HUTCHINSON ET AL., J NEUROL 2009; 256:405-415; 4. LEE P ET AL, J. CLIN VIROL. 2013 JUN;57(2):141-6 5. ONTANEDA ET AL. ANN INDIAN ACAD NEUROL. 2009 OCT-DEC; 12(4): 264–272.
begint, is het een belangrijke oorzaak van verminderd werkvermogen onder jongvolwassenen.5 Dit vormt – naast de zorggerelateerde kosten – een belangrijke MS-gerelateerde maatschappelijke kostenpost. Een Zweedse studie toonde dat circa 50% van de MS-patiënten zich volledig had ziekgemeld.5 Een meer recente studie – uitgevoerd na de introductie van immuunmodulerende middelen – spreekt van 37,5%.6 Hoewel deze middelen het werkvermogen vergroten, blijft onduidelijk wat het effect ervan is op vermoeidheid.7,8
Zweden Gullvi Flensner en collega’s onderzochten in een crosssectionele studie het werkvermogen en HRQoL in een
Referenties 1.
Flensner G, Landtblom AM, Söderhamn O, et al. Work capacity and health-related quality of life among individuals with multiple sclerosis reduced by fatigue: a crosssectional study. BMC Public Health. 2013;13:224.
2.
Flensner G, Ek AC, Landtblom AM, et al. Fatigue in relation to perceived health: people with multiple sclerosis compared with people in the general population. Scand J Caring Sci. 2008;22:391-400.
3.
Lerdal A, Wahl A, Rustøen T, et al. Fatigue in the general population: a translation and test of the psychometric properties of the Norwegian version of the fatigue severity scale. Scand J Public Health. 2005;33:123-30.
4.
Freal JE, Kraft GH, Coryell JK. Symptomatic fatigue in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 1984;65:135-8.
5.
Sundström P, Nyström L, Svenningsson A, et al. Sick leave and professional assistance for multiple sclerosis individuals in Västerbotten County, northern Sweden. Mult Scler. 2003;9:515-20.
6.
Olofsson S, Wickström A, Häger Glenngård A, et al. Effect of treatment with natalizumab on ability to work in people with multiple sclerosis: productivity gain based on direct measurement of work capacity before and after 1 year of treatment. BioDrugs. 2011;25:299-306.
7.
Neilley LK, Goodin DS, Goodkin DE, et al. Side effect profile of interferon beta-1b in MS: results of an open label trial. Neurology. 1996;46:552-4.
8.
Putzki N, Yaldizli O, Tettenborn B, et al. Multiple sclerosis associated fatigue during natalizumab treatment. J Neurol Sci. 2009;285:109-13.
Vermoeidheid bij MS: behandeling met natalizumab Behandeling met natalizumab lijkt MS-gerelateerde fysieke en mentale vermoeidheid te reduceren, zo blijkt uit de internationale ‘real life’-studie TYNERGY, waarvan de resultaten onlangs zijn gepubliceerd in PLoS One.1 Ook heeft natalizumab een gunstig effect op andere parameters die de kwaliteit van leven beïnvloeden.
Vermoeidheid is vaak een van de eerst gerapporteerde symptomen bij MS en heeft een negatieve invloed op de
kwaliteit van leven.2,3 Hoewel de pathofysiologie van vermoeidheid grotendeels onbekend is, suggereren resultaten van imagingonderzoek een associatie met de mate van atrofie van de hersenen, de aanwezigheid van laesies en met functionele veranderingen in de prefrontale cortex, thalamus en basale ganglia.4-8
Effect medicatie Studies naar het effect van eerste generatie disease-modifying therapies (DMT’s) zoals interferon-bèta en glatirameer
acetaat laten tegenstrijdige resultaten zien.9-12 Een recente publicatie over het effect van natalizumab – een monoklonaal antilichaam tegen alfa4-integrine – op cognitie en vermoeidheid laat op beide aspecten verbetering zien bij follow-up na twee jaar.13,14 Om deze resultaten te valideren werd in de TYNERGY-studie in een real-lifesetting de MS-gerelateerde vermoeidheid onderzocht gedurende 12 maanden behandeling met natalizumab.
TYNERGY Tussen 2009 en 2011 werden in totaal 195 MS-patiënten (18-65 jaar, 71,3% vrouw) geïncludeerd in 27 centra in Zweden, Noorwegen, Oostenrijk en Denemarken, waarvan er 164 de studie afmaakten. Zij hadden allen ten minste milde vermoeidheid (FSMC-score ≥ 43). De gemiddelde EDSS-score bij aanvang van therapie was 3,2. Het primaire eindpunt was de verandering in MS-gerelateerde vermoeidheid gedefinieerd als de totale Fatigue Scale for Motor and Cognitive functions (FSMC)-score na 12 maanden behandeling met natalizumab ten opzichte van de uitgangswaarde. Secundaire eindpunten waren de scores op de fysieke en cognitieve onderdelen van de FSMC en daarnaast het vermogen om te werken (CWQ), HRQoL (SF-12), slaperigheid (ESS), depressie (CES-D), cognitie (PASAT en SDMT), loopsnelheid (6MWT), invaliditeit (EDSS) en mobiliteit gemeten met een stappenteller. Vermoeidheid Na 12 maanden was de FSMC-score met een gemiddelde afname van 9,0 (95%-BI 6,8-11,2) significant verbeterd ten opzichte de uitgangswaarde (71,2), zie figuur 1. Dit correspondeert met een verandering van ernstige naar matige vermoeidheid. De grootste verbetering werd gezien in de eerste drie maanden van behandeling. Ook de motor- en cognitiescores afzonderlijk verbeterden met respectievelijk 4,86 en 3,97 significant (p < 0,0001) ten opzichte van de uitgangswaarden (37,3 en 33,9). Ook op bijna alle andere uitkomstmaten – behalve mobiliteit en werkvermogen – werd significante verbetering waargenomen. Uit multivariate analyse bleek dat patiënten met hogere FSMC-scores en lagere depressiescores bij aanvang van therapie meer kans hadden op verbetering (OR 1,084; 95%-BI 1,01-1,16; p = 0,02 en OR 0,905; 95%-BI 0,84-0,98; p = 0,01).1 Conclusie Het positieve effect op vermoeidheid bleef overeind na correctie voor eerder gebruikte medicatie. Dit sluit uit dat de gerapporteerde verbetering een gevolg was van verlichting van vermoeidheid als bijwerking van interferontherapie. Mogelijk is hier dus sprake van een direct resultaat van verbeterde inflammatoire controle door natalizumab. Aangezien geen controlegroep werd meegenomen, kan de
Figuur 1. Vermoeidheid gemeten met de Fatigue Scale for Motor and Cognitive functions (FSMC) bij aanvang van therapie (baseline) en gedurende 12 maanden behandeling met natalizumab.1
Veranderingen in vermoeidheid en cognitie na behandeling met natalizumab
75 70 65
In de ENER-G-studie – een prospectieve studie naar het effect
60
van natalizumab op vermoeidheid en cognitie bij MS – werd
55
op beide aspecten verbetering gemeten tijdens de eerste 12
50
weken van behandeling. Deze effecten bleven behouden tot
45
de laatste meting op 48 weken.1
40 35 30 25 Baseline
maand 3
maand 6
maand 9
maand 12
Totale score Motorscore Cognitieve score
aanwezigheid van een placebo-effect echter niet worden uitgesloten. Toch suggereren de resultaten dat 12 maanden behandeling met natalizumab leidt tot verbetering van zowel vermoeidheid als andere parameters, die sterk samenhangen met de kwaliteit van leven, aldus de auteurs.1
Referenties 1.
Svenningsson A, Falk E, Celius EG, et al. Natalizumab treatment reduces fatigue in multiple sclerosis. Results from the TYNERGY trial; a study in the real life setting. PLoS One. 2013;8:e58643.
2.
Comi G, Leocani L, Rossi P, et al. Physiopathology and treatment of fatigue in multiple sclerosis. J Neurol. 2001;248:174-9.
3.
Whitaker J, Mitchell G (1997) Clinical features of multiple sclerosis. In: Raine CS, McFarland HF, Tourtellotte WW, editors. Multiple Sclerosis Clinical and Pathogenetic Basis. London: Chapman and Hall Medical. pp. 3-19.
4.
Sepulcre J, Masdeu JC, Goñi J, et al. Fatigue in multiple sclerosis is associated with the disruption of frontal and parietal pathways. Mult Scler. 2009;15:337-44.
5.
Pellicano C, Gallo A, Li X, et al. Relationship of cortical atrophy to fatigue in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol. 2010;67:447-53.
6.
Yaldizli Ö, Glassl S, Sturm D, et al. Fatigue and progression of corpus callosum atrophy in multiple sclerosis. J Neurol. 2011;258:2199-205.
7.
Filippi M, Rocca MA, Colombo B, et al. Functional magnetic resonance imaging correlates of fatigue in multiple sclerosis. Neuroimage. 2002;15:559-67.
8.
Roelcke U, Kappos L, Lechner-Scott J, et al. Reduced glucose metabolism in the frontal cortex and basal ganglia of multiple sclerosis patients with fatigue: a 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography study. Neurology. 1997;48:1566-71.
9.
Time (PRO) en Code Substitution Delayed Memory (CDD) van de Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM) werd het cognitieve functioneren in kaart gebracht. Het primaire eindpunt was de verandering in de VAS-F-score over de eerste 12 weken.
Melanson M, Grossberndt A, Klowak M, et al. Fatigue and cognition in patients with relapsing multiple sclerosis treated with interferon `. Int J Neurosci. 2010;120:631-40.
10. Metz LM, Patten SB, Archibald CJ, et al. The effect of immunomodulatory treatment on multiple sclerosis fatigue. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1045-7. 11. Patti F, Amato MP, Trojano M, et al. Quality of life, depression and fatigue in mildly disabled patients with relapsing-remitting multiple sclerosis receiving subcutaneous interferon beta-1a: 3-year results from the COGIMUS (COGnitive Impairment in MUltiple Sclerosis) study. Mult Scler. 2011;17:991-1001. 12. Ziemssen T, Hoffman J, Apfel R, et al. Effects of glatiramer acetate on fatigue and days of absence from work in first-time treated relapsing-remitting multiple sclerosis. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:67. 13. Iaffaldano P, Viterbo RG, Paolicelli D, et al. Impact of natalizumab on cognitive performances and fatigue in relapsing multiple sclerosis: a prospective, open-label, two years observational study. PLoS One. 2012;7:e35843. 14. Putzki N, Yaldizli O, Tettenborn B, et al. Multiple sclerosis associated fatigue during natalizumab treatment. J Neurol Sci. 2009;285:109-13.
Circa 70% van de MS-patiënten rapporteert cognitieve problemen. Hoewel veel van hen de indruk hebben dat vermoeidheid bijdraagt aan verminderde cognitieve prestaties, laten studies naar de associatie tussen deze symptomen uiteenlopende resultaten zien.2-4
Natalizumab Het monoklonale antilichaam natalizumab vermindert migratie van leukocyten door de bloed-hersenbarrière en reduceert substantieel zowel klinische als MRI-gerelateerde signalen van centrale ontstekingsactiviteit bij MS. Ten opzichte van placebo is natalizumab geassocieerd met een reductie van invaliditeitsprogressie gemeten met de EDSS.5 Daarnaast lijkt natalizumab – zoals ook hierboven beschreven – vermoeidheid te verbeteren. ENER-G De Evaluation of Natalizumab for thE Relief of MS Associated FatiGue (ENER-G)-studie was opgezet om veranderingen in en correlaties tussen vermoeidheid en cognitie te evalueren bij patiënten met relapsing remitting (RR)MS die openlabel werden behandeld met natalizumab (300 mg i.v. elke 4 weken). Deze niet-gerandomiseerde studie met in totaal 89 volwassen patiënten, werd uitgevoerd in 32 centra in de Verenigde Staten. Deelnemers waren gemiddeld 41 jaar, hadden een gemiddelde EDSS-score van 3,0 en een baseline Visual Analog Scale for Fatigue (VAS-F)-score ≥ 60. 83% had eerder ten minste twee andere middelen gebruikt. Patiënten met primair of secundair progressieve MS werden uitgesloten van deelname. Eindpunten Vermoeidheid en cognitie werden voor aanvang van therapie en na 4, 8, 12, 24 en 48 weken geëvalueerd. De VAS-F-score geeft een globale evaluatie van vermoeidheid; de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) en Fatigue Severity Scale (FSS) werden afgenomen om de impact van vermoeidheid op het functioneren en de kwaliteit van leven te evalueren. Met de Index of Cognitive Efficiency (ICE), Procedural Reaction
Vermoeidheid Met scores voor VAS-F, MFIS en FSS van 77,7; 59,1 en 6,3 (mediaan) bij aanvang van therapie, was er sprake van vermoeidheid. Zowel de VAS-F-score (-14,9) als de MFIS(-7,4) en FSS-scores (-0,4) waren na 12 weken behandeling met natalizumab significant verbeterd (p < 0,0001). Deze verbetering werd vastgehouden tot de laatste meting op 48 weken, zie figuur 2. Verbetering van de vermoeidheidsscores werd gezien bij patiënten met en zonder recente relaps en bij patiënten met en zonder comedicatie voor vermoeidheid.1 Cognitie De ICE-score (gewogen samenvatting van de totale ANAM-prestatie) verbeterde significant (p = 0,001) vanaf week 8, zie figuur 3. Ook de PRO-score nam significant toe tijdens natalizumab-behandeling (p = 0,034) vanaf week 4, terwijl de stijging in de CDD-score niet significant was. Zowel voor de cognitieve scores bij aanvang van als tijdens behandeling werden correlaties gevonden met de vermoeidheidsscores.
Figuur 2. Gemiddelde VAS-F-score van baseline tot week 48.1
100
p < 0,0001 voor effect van tijd VAS-F: Visual Analog Scale for Fatigue
90
Gemiddelde VAS-F-score
Werkvermogen en HRQoL Achtergrondfactoren zoals burgerlijke staat, opleidingsniveau, medicatie, beroep en aantal uren dat werd gewerkt of ziekteverlof werd opgenomen, werden geregistreerd. Ook werd geïnformeerd naar de gevoeligheid voor warmte. De HRQoL werd geëvalueerd met de Zweedse versie van de SF-36 Health Survey en de mate van vermoeidheid met de Fatique Severity Scale (FSS). Voor het bepalen van de aanwezigheid van problemen met geheugen, aandacht en concentratie werd de Perceived Deficit Questionnaire (PDQ) afgenomen. De aanwezigheid van emotionele problemen werd onderzocht met de Hospital Anxiety Depression (HAD)-schaal. Bijna 60% van de deelnemers was aan het werk. Significante voorspellers voor het werkvermogen waren een lage mate van vermoeidheid, een lage EDSS-score en een hoog opleidingsniveau. Daarnaast bleken vrouwen vaker volledig met ziekteverlof te zijn dan mannen en waren werkenden jonger (gemiddeld 44,5 jaar) ten opzichte van niet-werkenden (gemiddeld 51,8 jaar). Onder patiënten die aan het werk waren, werd warmtegevoeligheid duidelijk minder vaak genoemd als symptoom. De auteurs bespreken dan ook het belang van implementatie van cryotherapeutische interventies op de werkplek.
Kwaliteit van leven Werkende MS-patiënten scoorden op alle onderdelen van de SF-36 significant hoger dan niet-werkende patiënten. De mate van vermoeidheid bleek in hoge mate bij te dragen aan de scores op bijna alle verschillende domeinen van de SF-36, zoals fysiek functioneren, pijn, algemene gezondheid, vitaliteit en sociaal functioneren. Patiënten met warmtegevoeligheid rapporteerden een significant lagere zelfgerapporteerde gezondheid. Concluderend heeft vermoeidheid een negatieve invloed op het dagelijks functioneren van MS-patiënten. Effectieve behandeling van dit zelfgerapporteerde symptoom kan ertoe leiden dat patiënten langer aan het werk blijven, wat wordt geassocieerd met een hogere kwaliteit van leven.
Gemiddelde score
groep MS-patiënten tussen de 20 en 65 jaar. Daarnaast bestudeerden ze factoren die de werkstatus en HRQoL zouden kunnen beïnvloeden. Hiervoor werden in 2007 en 2008 vragenlijsten verstuurd aan 323 patiënten (239 vrouwen en 84 mannen) uit de regio Östergötland die met een Expanded Disability Status Score (EDSS)-score in het interval 0 ≥ EDSS ≤ 6,5 waren geregistreerd in het Zweedse MS-register. In totaal vulden 257 deelnemers (79,6%) de vragenlijsten volledig in.
80 70 60 50 40 0
4
8
12
24
48
Week N = 89
86
75
79
69
72
Referenties 1.
Flensner G, Landtblom AM, Söderhamn O, et al. Work capacity and health-related quality of life among individuals with multiple sclerosis reduced by fatigue: a crosssectional study. BMC Public Health. 2013;13:224.
2.
Flensner G, Ek AC, Landtblom AM, et al. Fatigue in relation to perceived health: people with multiple sclerosis compared with people in the general population. Scand J Caring Sci. 2008;22:391-400.
3.
Lerdal A, Wahl A, Rustøen T, et al. Fatigue in the general population: a translation and test of the psychometric properties of the Norwegian version of the fatigue severity scale. Scand J Public Health. 2005;33:123-30.
4.
Freal JE, Kraft GH, Coryell JK. Symptomatic fatigue in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 1984;65:135-8.
5.
Sundström P, Nyström L, Svenningsson A, et al. Sick leave and professional assistance for multiple sclerosis individuals in Västerbotten County, northern Sweden. Mult Scler. 2003;9:515-20.
6.
Olofsson S, Wickström A, Häger Glenngård A, et al. Effect of treatment with natalizumab on ability to work in people with multiple sclerosis: productivity gain based on direct measurement of work capacity before and after 1 year of treatment. BioDrugs. 2011;25:299-306.
7.
Neilley LK, Goodin DS, Goodkin DE, et al. Side effect profile of interferon beta-1b in MS: results of an open label trial. Neurology. 1996;46:552-4.
8.
Putzki N, Yaldizli O, Tettenborn B, et al. Multiple sclerosis associated fatigue during natalizumab treatment. J Neurol Sci. 2009;285:109-13.
Vermoeidheid bij MS: behandeling met natalizumab Behandeling met natalizumab lijkt MS-gerelateerde fysieke en mentale vermoeidheid te reduceren, zo blijkt uit de internationale ‘real life’-studie TYNERGY, waarvan de resultaten onlangs zijn gepubliceerd in PLoS One.1 Ook heeft natalizumab een gunstig effect op andere parameters die de kwaliteit van leven beïnvloeden.
Vermoeidheid is vaak een van de eerst gerapporteerde symptomen bij MS en heeft een negatieve invloed op de
kwaliteit van leven.2,3 Hoewel de pathofysiologie van vermoeidheid grotendeels onbekend is, suggereren resultaten van imagingonderzoek een associatie met de mate van atrofie van de hersenen, de aanwezigheid van laesies en met functionele veranderingen in de prefrontale cortex, thalamus en basale ganglia.4-8
Effect medicatie Studies naar het effect van eerste generatie disease-modifying therapies (DMT’s) zoals interferon-bèta en glatirameer
acetaat laten tegenstrijdige resultaten zien.9-12 Een recente publicatie over het effect van natalizumab – een monoklonaal antilichaam tegen alfa4-integrine – op cognitie en vermoeidheid laat op beide aspecten verbetering zien bij follow-up na twee jaar.13,14 Om deze resultaten te valideren werd in de TYNERGY-studie in een real-lifesetting de MS-gerelateerde vermoeidheid onderzocht gedurende 12 maanden behandeling met natalizumab.
TYNERGY Tussen 2009 en 2011 werden in totaal 195 MS-patiënten (18-65 jaar, 71,3% vrouw) geïncludeerd in 27 centra in Zweden, Noorwegen, Oostenrijk en Denemarken, waarvan er 164 de studie afmaakten. Zij hadden allen ten minste milde vermoeidheid (FSMC-score ≥ 43). De gemiddelde EDSS-score bij aanvang van therapie was 3,2. Het primaire eindpunt was de verandering in MS-gerelateerde vermoeidheid gedefinieerd als de totale Fatigue Scale for Motor and Cognitive functions (FSMC)-score na 12 maanden behandeling met natalizumab ten opzichte van de uitgangswaarde. Secundaire eindpunten waren de scores op de fysieke en cognitieve onderdelen van de FSMC en daarnaast het vermogen om te werken (CWQ), HRQoL (SF-12), slaperigheid (ESS), depressie (CES-D), cognitie (PASAT en SDMT), loopsnelheid (6MWT), invaliditeit (EDSS) en mobiliteit gemeten met een stappenteller. Vermoeidheid Na 12 maanden was de FSMC-score met een gemiddelde afname van 9,0 (95%-BI 6,8-11,2) significant verbeterd ten opzichte de uitgangswaarde (71,2), zie figuur 1. Dit correspondeert met een verandering van ernstige naar matige vermoeidheid. De grootste verbetering werd gezien in de eerste drie maanden van behandeling. Ook de motor- en cognitiescores afzonderlijk verbeterden met respectievelijk 4,86 en 3,97 significant (p < 0,0001) ten opzichte van de uitgangswaarden (37,3 en 33,9). Ook op bijna alle andere uitkomstmaten – behalve mobiliteit en werkvermogen – werd significante verbetering waargenomen. Uit multivariate analyse bleek dat patiënten met hogere FSMC-scores en lagere depressiescores bij aanvang van therapie meer kans hadden op verbetering (OR 1,084; 95%-BI 1,01-1,16; p = 0,02 en OR 0,905; 95%-BI 0,84-0,98; p = 0,01).1 Conclusie Het positieve effect op vermoeidheid bleef overeind na correctie voor eerder gebruikte medicatie. Dit sluit uit dat de gerapporteerde verbetering een gevolg was van verlichting van vermoeidheid als bijwerking van interferontherapie. Mogelijk is hier dus sprake van een direct resultaat van verbeterde inflammatoire controle door natalizumab. Aangezien geen controlegroep werd meegenomen, kan de
Figuur 1. Vermoeidheid gemeten met de Fatigue Scale for Motor and Cognitive functions (FSMC) bij aanvang van therapie (baseline) en gedurende 12 maanden behandeling met natalizumab.1
Veranderingen in vermoeidheid en cognitie na behandeling met natalizumab
75 70 65
In de ENER-G-studie – een prospectieve studie naar het effect
60
van natalizumab op vermoeidheid en cognitie bij MS – werd
55
op beide aspecten verbetering gemeten tijdens de eerste 12
50
weken van behandeling. Deze effecten bleven behouden tot
45
de laatste meting op 48 weken.1
40 35 30 25 Baseline
maand 3
maand 6
maand 9
maand 12
Totale score Motorscore Cognitieve score
aanwezigheid van een placebo-effect echter niet worden uitgesloten. Toch suggereren de resultaten dat 12 maanden behandeling met natalizumab leidt tot verbetering van zowel vermoeidheid als andere parameters, die sterk samenhangen met de kwaliteit van leven, aldus de auteurs.1
Referenties 1.
Svenningsson A, Falk E, Celius EG, et al. Natalizumab treatment reduces fatigue in multiple sclerosis. Results from the TYNERGY trial; a study in the real life setting. PLoS One. 2013;8:e58643.
2.
Comi G, Leocani L, Rossi P, et al. Physiopathology and treatment of fatigue in multiple sclerosis. J Neurol. 2001;248:174-9.
3.
Whitaker J, Mitchell G (1997) Clinical features of multiple sclerosis. In: Raine CS, McFarland HF, Tourtellotte WW, editors. Multiple Sclerosis Clinical and Pathogenetic Basis. London: Chapman and Hall Medical. pp. 3-19.
4.
Sepulcre J, Masdeu JC, Goñi J, et al. Fatigue in multiple sclerosis is associated with the disruption of frontal and parietal pathways. Mult Scler. 2009;15:337-44.
5.
Pellicano C, Gallo A, Li X, et al. Relationship of cortical atrophy to fatigue in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol. 2010;67:447-53.
6.
Yaldizli Ö, Glassl S, Sturm D, et al. Fatigue and progression of corpus callosum atrophy in multiple sclerosis. J Neurol. 2011;258:2199-205.
7.
Filippi M, Rocca MA, Colombo B, et al. Functional magnetic resonance imaging correlates of fatigue in multiple sclerosis. Neuroimage. 2002;15:559-67.
8.
Roelcke U, Kappos L, Lechner-Scott J, et al. Reduced glucose metabolism in the frontal cortex and basal ganglia of multiple sclerosis patients with fatigue: a 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography study. Neurology. 1997;48:1566-71.
9.
Time (PRO) en Code Substitution Delayed Memory (CDD) van de Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM) werd het cognitieve functioneren in kaart gebracht. Het primaire eindpunt was de verandering in de VAS-F-score over de eerste 12 weken.
Melanson M, Grossberndt A, Klowak M, et al. Fatigue and cognition in patients with relapsing multiple sclerosis treated with interferon `. Int J Neurosci. 2010;120:631-40.
10. Metz LM, Patten SB, Archibald CJ, et al. The effect of immunomodulatory treatment on multiple sclerosis fatigue. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1045-7. 11. Patti F, Amato MP, Trojano M, et al. Quality of life, depression and fatigue in mildly disabled patients with relapsing-remitting multiple sclerosis receiving subcutaneous interferon beta-1a: 3-year results from the COGIMUS (COGnitive Impairment in MUltiple Sclerosis) study. Mult Scler. 2011;17:991-1001. 12. Ziemssen T, Hoffman J, Apfel R, et al. Effects of glatiramer acetate on fatigue and days of absence from work in first-time treated relapsing-remitting multiple sclerosis. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:67. 13. Iaffaldano P, Viterbo RG, Paolicelli D, et al. Impact of natalizumab on cognitive performances and fatigue in relapsing multiple sclerosis: a prospective, open-label, two years observational study. PLoS One. 2012;7:e35843. 14. Putzki N, Yaldizli O, Tettenborn B, et al. Multiple sclerosis associated fatigue during natalizumab treatment. J Neurol Sci. 2009;285:109-13.
Circa 70% van de MS-patiënten rapporteert cognitieve problemen. Hoewel veel van hen de indruk hebben dat vermoeidheid bijdraagt aan verminderde cognitieve prestaties, laten studies naar de associatie tussen deze symptomen uiteenlopende resultaten zien.2-4
Natalizumab Het monoklonale antilichaam natalizumab vermindert migratie van leukocyten door de bloed-hersenbarrière en reduceert substantieel zowel klinische als MRI-gerelateerde signalen van centrale ontstekingsactiviteit bij MS. Ten opzichte van placebo is natalizumab geassocieerd met een reductie van invaliditeitsprogressie gemeten met de EDSS.5 Daarnaast lijkt natalizumab – zoals ook hierboven beschreven – vermoeidheid te verbeteren. ENER-G De Evaluation of Natalizumab for thE Relief of MS Associated FatiGue (ENER-G)-studie was opgezet om veranderingen in en correlaties tussen vermoeidheid en cognitie te evalueren bij patiënten met relapsing remitting (RR)MS die openlabel werden behandeld met natalizumab (300 mg i.v. elke 4 weken). Deze niet-gerandomiseerde studie met in totaal 89 volwassen patiënten, werd uitgevoerd in 32 centra in de Verenigde Staten. Deelnemers waren gemiddeld 41 jaar, hadden een gemiddelde EDSS-score van 3,0 en een baseline Visual Analog Scale for Fatigue (VAS-F)-score ≥ 60. 83% had eerder ten minste twee andere middelen gebruikt. Patiënten met primair of secundair progressieve MS werden uitgesloten van deelname. Eindpunten Vermoeidheid en cognitie werden voor aanvang van therapie en na 4, 8, 12, 24 en 48 weken geëvalueerd. De VAS-F-score geeft een globale evaluatie van vermoeidheid; de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) en Fatigue Severity Scale (FSS) werden afgenomen om de impact van vermoeidheid op het functioneren en de kwaliteit van leven te evalueren. Met de Index of Cognitive Efficiency (ICE), Procedural Reaction
Vermoeidheid Met scores voor VAS-F, MFIS en FSS van 77,7; 59,1 en 6,3 (mediaan) bij aanvang van therapie, was er sprake van vermoeidheid. Zowel de VAS-F-score (-14,9) als de MFIS(-7,4) en FSS-scores (-0,4) waren na 12 weken behandeling met natalizumab significant verbeterd (p < 0,0001). Deze verbetering werd vastgehouden tot de laatste meting op 48 weken, zie figuur 2. Verbetering van de vermoeidheidsscores werd gezien bij patiënten met en zonder recente relaps en bij patiënten met en zonder comedicatie voor vermoeidheid.1 Cognitie De ICE-score (gewogen samenvatting van de totale ANAM-prestatie) verbeterde significant (p = 0,001) vanaf week 8, zie figuur 3. Ook de PRO-score nam significant toe tijdens natalizumab-behandeling (p = 0,034) vanaf week 4, terwijl de stijging in de CDD-score niet significant was. Zowel voor de cognitieve scores bij aanvang van als tijdens behandeling werden correlaties gevonden met de vermoeidheidsscores.
Figuur 2. Gemiddelde VAS-F-score van baseline tot week 48.1
100
p < 0,0001 voor effect van tijd VAS-F: Visual Analog Scale for Fatigue
90
Gemiddelde VAS-F-score
Werkvermogen en HRQoL Achtergrondfactoren zoals burgerlijke staat, opleidingsniveau, medicatie, beroep en aantal uren dat werd gewerkt of ziekteverlof werd opgenomen, werden geregistreerd. Ook werd geïnformeerd naar de gevoeligheid voor warmte. De HRQoL werd geëvalueerd met de Zweedse versie van de SF-36 Health Survey en de mate van vermoeidheid met de Fatique Severity Scale (FSS). Voor het bepalen van de aanwezigheid van problemen met geheugen, aandacht en concentratie werd de Perceived Deficit Questionnaire (PDQ) afgenomen. De aanwezigheid van emotionele problemen werd onderzocht met de Hospital Anxiety Depression (HAD)-schaal. Bijna 60% van de deelnemers was aan het werk. Significante voorspellers voor het werkvermogen waren een lage mate van vermoeidheid, een lage EDSS-score en een hoog opleidingsniveau. Daarnaast bleken vrouwen vaker volledig met ziekteverlof te zijn dan mannen en waren werkenden jonger (gemiddeld 44,5 jaar) ten opzichte van niet-werkenden (gemiddeld 51,8 jaar). Onder patiënten die aan het werk waren, werd warmtegevoeligheid duidelijk minder vaak genoemd als symptoom. De auteurs bespreken dan ook het belang van implementatie van cryotherapeutische interventies op de werkplek.
Kwaliteit van leven Werkende MS-patiënten scoorden op alle onderdelen van de SF-36 significant hoger dan niet-werkende patiënten. De mate van vermoeidheid bleek in hoge mate bij te dragen aan de scores op bijna alle verschillende domeinen van de SF-36, zoals fysiek functioneren, pijn, algemene gezondheid, vitaliteit en sociaal functioneren. Patiënten met warmtegevoeligheid rapporteerden een significant lagere zelfgerapporteerde gezondheid. Concluderend heeft vermoeidheid een negatieve invloed op het dagelijks functioneren van MS-patiënten. Effectieve behandeling van dit zelfgerapporteerde symptoom kan ertoe leiden dat patiënten langer aan het werk blijven, wat wordt geassocieerd met een hogere kwaliteit van leven.
Gemiddelde score
groep MS-patiënten tussen de 20 en 65 jaar. Daarnaast bestudeerden ze factoren die de werkstatus en HRQoL zouden kunnen beïnvloeden. Hiervoor werden in 2007 en 2008 vragenlijsten verstuurd aan 323 patiënten (239 vrouwen en 84 mannen) uit de regio Östergötland die met een Expanded Disability Status Score (EDSS)-score in het interval 0 ≥ EDSS ≤ 6,5 waren geregistreerd in het Zweedse MS-register. In totaal vulden 257 deelnemers (79,6%) de vragenlijsten volledig in.
80 70 60 50 40 0
4
8
12
24
48
Week N = 89
86
75
79
69
72
Referenties 1.
Flensner G, Landtblom AM, Söderhamn O, et al. Work capacity and health-related quality of life among individuals with multiple sclerosis reduced by fatigue: a crosssectional study. BMC Public Health. 2013;13:224.
2.
Flensner G, Ek AC, Landtblom AM, et al. Fatigue in relation to perceived health: people with multiple sclerosis compared with people in the general population. Scand J Caring Sci. 2008;22:391-400.
3.
Lerdal A, Wahl A, Rustøen T, et al. Fatigue in the general population: a translation and test of the psychometric properties of the Norwegian version of the fatigue severity scale. Scand J Public Health. 2005;33:123-30.
4.
Freal JE, Kraft GH, Coryell JK. Symptomatic fatigue in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 1984;65:135-8.
5.
Sundström P, Nyström L, Svenningsson A, et al. Sick leave and professional assistance for multiple sclerosis individuals in Västerbotten County, northern Sweden. Mult Scler. 2003;9:515-20.
6.
Olofsson S, Wickström A, Häger Glenngård A, et al. Effect of treatment with natalizumab on ability to work in people with multiple sclerosis: productivity gain based on direct measurement of work capacity before and after 1 year of treatment. BioDrugs. 2011;25:299-306.
7.
Neilley LK, Goodin DS, Goodkin DE, et al. Side effect profile of interferon beta-1b in MS: results of an open label trial. Neurology. 1996;46:552-4.
8.
Putzki N, Yaldizli O, Tettenborn B, et al. Multiple sclerosis associated fatigue during natalizumab treatment. J Neurol Sci. 2009;285:109-13.
Vermoeidheid bij MS: behandeling met natalizumab Behandeling met natalizumab lijkt MS-gerelateerde fysieke en mentale vermoeidheid te reduceren, zo blijkt uit de internationale ‘real life’-studie TYNERGY, waarvan de resultaten onlangs zijn gepubliceerd in PLoS One.1 Ook heeft natalizumab een gunstig effect op andere parameters die de kwaliteit van leven beïnvloeden.
Vermoeidheid is vaak een van de eerst gerapporteerde symptomen bij MS en heeft een negatieve invloed op de
kwaliteit van leven.2,3 Hoewel de pathofysiologie van vermoeidheid grotendeels onbekend is, suggereren resultaten van imagingonderzoek een associatie met de mate van atrofie van de hersenen, de aanwezigheid van laesies en met functionele veranderingen in de prefrontale cortex, thalamus en basale ganglia.4-8
Effect medicatie Studies naar het effect van eerste generatie disease-modifying therapies (DMT’s) zoals interferon-bèta en glatirameer
acetaat laten tegenstrijdige resultaten zien.9-12 Een recente publicatie over het effect van natalizumab – een monoklonaal antilichaam tegen alfa4-integrine – op cognitie en vermoeidheid laat op beide aspecten verbetering zien bij follow-up na twee jaar.13,14 Om deze resultaten te valideren werd in de TYNERGY-studie in een real-lifesetting de MS-gerelateerde vermoeidheid onderzocht gedurende 12 maanden behandeling met natalizumab.
TYNERGY Tussen 2009 en 2011 werden in totaal 195 MS-patiënten (18-65 jaar, 71,3% vrouw) geïncludeerd in 27 centra in Zweden, Noorwegen, Oostenrijk en Denemarken, waarvan er 164 de studie afmaakten. Zij hadden allen ten minste milde vermoeidheid (FSMC-score ≥ 43). De gemiddelde EDSS-score bij aanvang van therapie was 3,2. Het primaire eindpunt was de verandering in MS-gerelateerde vermoeidheid gedefinieerd als de totale Fatigue Scale for Motor and Cognitive functions (FSMC)-score na 12 maanden behandeling met natalizumab ten opzichte van de uitgangswaarde. Secundaire eindpunten waren de scores op de fysieke en cognitieve onderdelen van de FSMC en daarnaast het vermogen om te werken (CWQ), HRQoL (SF-12), slaperigheid (ESS), depressie (CES-D), cognitie (PASAT en SDMT), loopsnelheid (6MWT), invaliditeit (EDSS) en mobiliteit gemeten met een stappenteller. Vermoeidheid Na 12 maanden was de FSMC-score met een gemiddelde afname van 9,0 (95%-BI 6,8-11,2) significant verbeterd ten opzichte de uitgangswaarde (71,2), zie figuur 1. Dit correspondeert met een verandering van ernstige naar matige vermoeidheid. De grootste verbetering werd gezien in de eerste drie maanden van behandeling. Ook de motor- en cognitiescores afzonderlijk verbeterden met respectievelijk 4,86 en 3,97 significant (p < 0,0001) ten opzichte van de uitgangswaarden (37,3 en 33,9). Ook op bijna alle andere uitkomstmaten – behalve mobiliteit en werkvermogen – werd significante verbetering waargenomen. Uit multivariate analyse bleek dat patiënten met hogere FSMC-scores en lagere depressiescores bij aanvang van therapie meer kans hadden op verbetering (OR 1,084; 95%-BI 1,01-1,16; p = 0,02 en OR 0,905; 95%-BI 0,84-0,98; p = 0,01).1 Conclusie Het positieve effect op vermoeidheid bleef overeind na correctie voor eerder gebruikte medicatie. Dit sluit uit dat de gerapporteerde verbetering een gevolg was van verlichting van vermoeidheid als bijwerking van interferontherapie. Mogelijk is hier dus sprake van een direct resultaat van verbeterde inflammatoire controle door natalizumab. Aangezien geen controlegroep werd meegenomen, kan de
Figuur 1. Vermoeidheid gemeten met de Fatigue Scale for Motor and Cognitive functions (FSMC) bij aanvang van therapie (baseline) en gedurende 12 maanden behandeling met natalizumab.1
Veranderingen in vermoeidheid en cognitie na behandeling met natalizumab
75 70 65
In de ENER-G-studie – een prospectieve studie naar het effect
60
van natalizumab op vermoeidheid en cognitie bij MS – werd
55
op beide aspecten verbetering gemeten tijdens de eerste 12
50
weken van behandeling. Deze effecten bleven behouden tot
45
de laatste meting op 48 weken.1
40 35 30 25 Baseline
maand 3
maand 6
maand 9
maand 12
Totale score Motorscore Cognitieve score
aanwezigheid van een placebo-effect echter niet worden uitgesloten. Toch suggereren de resultaten dat 12 maanden behandeling met natalizumab leidt tot verbetering van zowel vermoeidheid als andere parameters, die sterk samenhangen met de kwaliteit van leven, aldus de auteurs.1
Referenties 1.
Svenningsson A, Falk E, Celius EG, et al. Natalizumab treatment reduces fatigue in multiple sclerosis. Results from the TYNERGY trial; a study in the real life setting. PLoS One. 2013;8:e58643.
2.
Comi G, Leocani L, Rossi P, et al. Physiopathology and treatment of fatigue in multiple sclerosis. J Neurol. 2001;248:174-9.
3.
Whitaker J, Mitchell G (1997) Clinical features of multiple sclerosis. In: Raine CS, McFarland HF, Tourtellotte WW, editors. Multiple Sclerosis Clinical and Pathogenetic Basis. London: Chapman and Hall Medical. pp. 3-19.
4.
Sepulcre J, Masdeu JC, Goñi J, et al. Fatigue in multiple sclerosis is associated with the disruption of frontal and parietal pathways. Mult Scler. 2009;15:337-44.
5.
Pellicano C, Gallo A, Li X, et al. Relationship of cortical atrophy to fatigue in patients with multiple sclerosis. Arch Neurol. 2010;67:447-53.
6.
Yaldizli Ö, Glassl S, Sturm D, et al. Fatigue and progression of corpus callosum atrophy in multiple sclerosis. J Neurol. 2011;258:2199-205.
7.
Filippi M, Rocca MA, Colombo B, et al. Functional magnetic resonance imaging correlates of fatigue in multiple sclerosis. Neuroimage. 2002;15:559-67.
8.
Roelcke U, Kappos L, Lechner-Scott J, et al. Reduced glucose metabolism in the frontal cortex and basal ganglia of multiple sclerosis patients with fatigue: a 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography study. Neurology. 1997;48:1566-71.
9.
Time (PRO) en Code Substitution Delayed Memory (CDD) van de Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM) werd het cognitieve functioneren in kaart gebracht. Het primaire eindpunt was de verandering in de VAS-F-score over de eerste 12 weken.
Melanson M, Grossberndt A, Klowak M, et al. Fatigue and cognition in patients with relapsing multiple sclerosis treated with interferon `. Int J Neurosci. 2010;120:631-40.
10. Metz LM, Patten SB, Archibald CJ, et al. The effect of immunomodulatory treatment on multiple sclerosis fatigue. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004;75:1045-7. 11. Patti F, Amato MP, Trojano M, et al. Quality of life, depression and fatigue in mildly disabled patients with relapsing-remitting multiple sclerosis receiving subcutaneous interferon beta-1a: 3-year results from the COGIMUS (COGnitive Impairment in MUltiple Sclerosis) study. Mult Scler. 2011;17:991-1001. 12. Ziemssen T, Hoffman J, Apfel R, et al. Effects of glatiramer acetate on fatigue and days of absence from work in first-time treated relapsing-remitting multiple sclerosis. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:67. 13. Iaffaldano P, Viterbo RG, Paolicelli D, et al. Impact of natalizumab on cognitive performances and fatigue in relapsing multiple sclerosis: a prospective, open-label, two years observational study. PLoS One. 2012;7:e35843. 14. Putzki N, Yaldizli O, Tettenborn B, et al. Multiple sclerosis associated fatigue during natalizumab treatment. J Neurol Sci. 2009;285:109-13.
Circa 70% van de MS-patiënten rapporteert cognitieve problemen. Hoewel veel van hen de indruk hebben dat vermoeidheid bijdraagt aan verminderde cognitieve prestaties, laten studies naar de associatie tussen deze symptomen uiteenlopende resultaten zien.2-4
Natalizumab Het monoklonale antilichaam natalizumab vermindert migratie van leukocyten door de bloed-hersenbarrière en reduceert substantieel zowel klinische als MRI-gerelateerde signalen van centrale ontstekingsactiviteit bij MS. Ten opzichte van placebo is natalizumab geassocieerd met een reductie van invaliditeitsprogressie gemeten met de EDSS.5 Daarnaast lijkt natalizumab – zoals ook hierboven beschreven – vermoeidheid te verbeteren. ENER-G De Evaluation of Natalizumab for thE Relief of MS Associated FatiGue (ENER-G)-studie was opgezet om veranderingen in en correlaties tussen vermoeidheid en cognitie te evalueren bij patiënten met relapsing remitting (RR)MS die openlabel werden behandeld met natalizumab (300 mg i.v. elke 4 weken). Deze niet-gerandomiseerde studie met in totaal 89 volwassen patiënten, werd uitgevoerd in 32 centra in de Verenigde Staten. Deelnemers waren gemiddeld 41 jaar, hadden een gemiddelde EDSS-score van 3,0 en een baseline Visual Analog Scale for Fatigue (VAS-F)-score ≥ 60. 83% had eerder ten minste twee andere middelen gebruikt. Patiënten met primair of secundair progressieve MS werden uitgesloten van deelname. Eindpunten Vermoeidheid en cognitie werden voor aanvang van therapie en na 4, 8, 12, 24 en 48 weken geëvalueerd. De VAS-F-score geeft een globale evaluatie van vermoeidheid; de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) en Fatigue Severity Scale (FSS) werden afgenomen om de impact van vermoeidheid op het functioneren en de kwaliteit van leven te evalueren. Met de Index of Cognitive Efficiency (ICE), Procedural Reaction
Vermoeidheid Met scores voor VAS-F, MFIS en FSS van 77,7; 59,1 en 6,3 (mediaan) bij aanvang van therapie, was er sprake van vermoeidheid. Zowel de VAS-F-score (-14,9) als de MFIS(-7,4) en FSS-scores (-0,4) waren na 12 weken behandeling met natalizumab significant verbeterd (p < 0,0001). Deze verbetering werd vastgehouden tot de laatste meting op 48 weken, zie figuur 2. Verbetering van de vermoeidheidsscores werd gezien bij patiënten met en zonder recente relaps en bij patiënten met en zonder comedicatie voor vermoeidheid.1 Cognitie De ICE-score (gewogen samenvatting van de totale ANAM-prestatie) verbeterde significant (p = 0,001) vanaf week 8, zie figuur 3. Ook de PRO-score nam significant toe tijdens natalizumab-behandeling (p = 0,034) vanaf week 4, terwijl de stijging in de CDD-score niet significant was. Zowel voor de cognitieve scores bij aanvang van als tijdens behandeling werden correlaties gevonden met de vermoeidheidsscores.
Figuur 2. Gemiddelde VAS-F-score van baseline tot week 48.1
100
p < 0,0001 voor effect van tijd VAS-F: Visual Analog Scale for Fatigue
90
Gemiddelde VAS-F-score
Werkvermogen en HRQoL Achtergrondfactoren zoals burgerlijke staat, opleidingsniveau, medicatie, beroep en aantal uren dat werd gewerkt of ziekteverlof werd opgenomen, werden geregistreerd. Ook werd geïnformeerd naar de gevoeligheid voor warmte. De HRQoL werd geëvalueerd met de Zweedse versie van de SF-36 Health Survey en de mate van vermoeidheid met de Fatique Severity Scale (FSS). Voor het bepalen van de aanwezigheid van problemen met geheugen, aandacht en concentratie werd de Perceived Deficit Questionnaire (PDQ) afgenomen. De aanwezigheid van emotionele problemen werd onderzocht met de Hospital Anxiety Depression (HAD)-schaal. Bijna 60% van de deelnemers was aan het werk. Significante voorspellers voor het werkvermogen waren een lage mate van vermoeidheid, een lage EDSS-score en een hoog opleidingsniveau. Daarnaast bleken vrouwen vaker volledig met ziekteverlof te zijn dan mannen en waren werkenden jonger (gemiddeld 44,5 jaar) ten opzichte van niet-werkenden (gemiddeld 51,8 jaar). Onder patiënten die aan het werk waren, werd warmtegevoeligheid duidelijk minder vaak genoemd als symptoom. De auteurs bespreken dan ook het belang van implementatie van cryotherapeutische interventies op de werkplek.
Kwaliteit van leven Werkende MS-patiënten scoorden op alle onderdelen van de SF-36 significant hoger dan niet-werkende patiënten. De mate van vermoeidheid bleek in hoge mate bij te dragen aan de scores op bijna alle verschillende domeinen van de SF-36, zoals fysiek functioneren, pijn, algemene gezondheid, vitaliteit en sociaal functioneren. Patiënten met warmtegevoeligheid rapporteerden een significant lagere zelfgerapporteerde gezondheid. Concluderend heeft vermoeidheid een negatieve invloed op het dagelijks functioneren van MS-patiënten. Effectieve behandeling van dit zelfgerapporteerde symptoom kan ertoe leiden dat patiënten langer aan het werk blijven, wat wordt geassocieerd met een hogere kwaliteit van leven.
Gemiddelde score
groep MS-patiënten tussen de 20 en 65 jaar. Daarnaast bestudeerden ze factoren die de werkstatus en HRQoL zouden kunnen beïnvloeden. Hiervoor werden in 2007 en 2008 vragenlijsten verstuurd aan 323 patiënten (239 vrouwen en 84 mannen) uit de regio Östergötland die met een Expanded Disability Status Score (EDSS)-score in het interval 0 ≥ EDSS ≤ 6,5 waren geregistreerd in het Zweedse MS-register. In totaal vulden 257 deelnemers (79,6%) de vragenlijsten volledig in.
80 70 60 50 40 0
4
8
12
24
48
Week N = 89
86
75
79
69
72
Maart 2014 | nummer 1 | jaargang 3
Gemiddelde ICE-scores van baseline tot week 48.1
510
Regressiecoefficiënt = 0,5300 p = 0,001 voor effect van tijd
500
Gemiddelde ICE-score
Update
De auteurs concluderen dat 12 weken behandeling met natalizumab vermoeidheid significant verbetert; een effect dat ten minste 48 weken aanhoudt. De correlaties tussen vermoeidheid en cognitieve prestaties suggereren een relatie tussen deze symptomen bij MS.1
Figuur 3.
490
Neurologie Een uitgave van Van Zuiden Communications B.V.
Referenties
480
1.
Wilken J, Kane RL, Sullivan CL, et al. Changes in fatigue and cognition in patients with relapsing forms of Multiple Sclerosis treated with natalizumab. International Journal of MS Care. 2013;15:120-8.
2.
Kinsinger SW, Lattie E, Mohr DC. Relationship between depression, fatigue, subjective cognitive impairment, and objective neuropsychological functioning in patients with multiple sclerosis. Neuropsychology. 2010;24:573-80.
3.
Diamond BJ, Johnson SK, Kaufman M, et al. Relationships between information processing, depression, fatigue and cognition in multiple sclerosis. Arch Clin Neuropsychol. 2008;23:189-99.
4.
Krupp LB, Elkins LE. Fatigue and declines in cognitive functioning in multiple sclerosis. Neurology. 2000;55:934-9.
5.
Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910.
470 460 Baseline ICE*
450 440 430 0
4
8
12
24
48
Week N = 82
78
78
76
66
68
*gemiddelde van drie bezoeken binnen 45 dagen voorafgaand aan de eerste natalizumab-infusie ICE: Index of Cognitive Efficiency
NOW IS THE TIME
een krachtig effect.1 Voorspelbare zekerheid dankzij de Stratify JCV test. 2-4
Vermoeidheid bij MS Vermoeidheid – vaak een eerste symptoom van MS – wordt door veel patiënten als zeer invaliderend ervaren. Zoals in het eerste
TYSABRI VROEGTIJDIG DIIG STARTEN BIJ JCV NEGATIEVE G MS-PATIËNTEN
artikel van deze Update wordt besproken, leidt vermoeidheid tot een verminderd werkvermogen; een belangrijke MS-gerelateerde maatschappelijke kostenpost. Mede hierdoor draagt vermoeidheid, zelfs in hogere mate dan de fysieke beperking, bij aan een verminderde kwaliteit van leven bij MS. Het lijkt dan ook van belang patiëntgerapporteerde uitkomsten – zoals vermoeidheid – een rol te laten spelen in het bepalen en evalueren van de behandelstrategie bij MS. Zoals in het tweede en derde artikel van deze Update wordt besproken, zijn er aanwijzingen dat behandeling met
Colofon Update is een medische uitgave die de doelgroep snel op de hoogte brengt van recente ontwikkelingen binnen het vakgebied. De doelgroep van Update is divers, maar de uitgave richt zich primair op voorschrijvende professionals. Bladredactie Van Zuiden Communications B.V. Mw. drs. M.J. Vreeburg, projectmanager E-mail:
[email protected] Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn www.vanzuidencommunications.nl
©2014, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enigerlei wijze, hetzij elektronisch, hetzij mechanisch, door fotokopieën, of enige andere wijze zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 jº het Besluit van 20 juni 1974, Staatsblad 352, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Staatsblad 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dienen de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te worden voldaan aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers of andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Biogen Idec.
natalizumab vermoeidheid tegengaat. Zo blijkt uit de TYNERGYTYSABRI productinformatie Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: volwassen patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of glatirameer acetaat of volwassen patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven en zij moeten over de risico’s van TYSABRI worden geïnformeerd. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico’s van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI worden behandeld. Het gebruik van TYSABRI is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML. De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML: aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen, de duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar, en gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van TYSABRI. Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van behandeling met TYSABRI. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de start van de TYSABRI therapie of bij patiënten die TYSABRI ontvangen terwijl hun antilichaamstatus onbekend is, verdient aanbeveling. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest kunnen toch nog risico lopen op PML bijvoorbeeld vanwege een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende status van de antilichamen of een vals-negatieve uitslag. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest verdient aanbeveling. De anti-JCV-antilichamentest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML. Voorafgaand aan de behandeling met TYSABRI moet als referentie een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn en deze moet jaarlijks routinematig worden herhaald om deze referentie actueel te houden. Wanneer PML wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. In bijna alle gevallen treedt bij PML patiënten IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) op, enige tijd (dagen tot weken) na stopzetten of verwijderen van TYSABRI door middel van plasmaferese. Er moet worden gecontroleerd op het ontwikkelen van IRIS. Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante co-morbiditeit. Als een patiënt die TYSABRI ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met TYSABRI. Patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur na voltooiing van de infusie. Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva, inclusief cyclofosfamide, mitoxantron en azathioprine, kunnen een verlengde immunosuppressie ervaren en kunnen daarom een verhoogd risico voor PML hebben. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met TYSABRI moet de arts zich ervan bewust zijn dat TYSABRI gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar blijft, en daar farmacodynamische effecten heeft (bv. verhoogd aantal lymfocyten). Patiënten en artsen dienen tot ongeveer zes maanden na het stoppen van de behandeling met TYSABRI alert te blijven op eventuele nieuwe tekenen of symptomen die kunnen duiden op PML.Interacties: Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI worden gebruikt. Zwangerschap en lactatie: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van TYSABRI bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TYSABRI dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI worden overwogen. TYSABRI wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend welk effect natalizumab op pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met TYSABRI. Bijwerkingen: In klinische onderzoeken werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd: urineweginfectie, nasofaryngitis, urticaria, overgevoeligheid, hoofdpijn, duizeligheid, PML, braken, misselijkheid, artralgie, rigors, pyrexie, vermoeidheid, stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Soms voorkomende bijwerkingen waren overgevoeligheid en PML. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: intramurale financiering voor add-on systematiek. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Verenigd Koninkrijk. Datum van opstellen van de tekst: Oktober 2013. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken en “Informatie voor artsen en Richtlijnen voor de behandeling van patiënten met MS die met TYSABRI worden behandeld” voor aanvullende informatie. TYSABRI is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 www.biogenidec.nl en www.tysabri.nl.
studie dat natalizumab MS-gerelateerde fysieke en mentale vermoeidheid reduceert en toont de ENER-G-studie dat natalizumab leidt tot verbetering van vermoeidheid en cognitieve prestaties.
ÉÉN RELAPSE VRAAGT OM EEN KRACHTIGE AANPAK 1
Eén relapse staat voor 5-10 laesies . Een relapse tijdens de eerste lijnsbehandeling vraagt dan ook direct om een krachtige aanpak. Start met Tysabri voor een krachtig effect.1 5
Werkvermogen en kwaliteit van leven bij MS Zowel het vermogen om te werken als de kwaliteit van leven van patiënten met MS is sterk afhankelijk van de mate van vermoeidheid, zo blijkt uit een Zweedse cross-sectionele studie. Ook laten de resultaten zien dat patiënten die blijven werken een significant hogere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) hebben.1
60-80% van de MS-patiënten kampt met vermoeidheid2,3, een symptoom dat door de meerderheid als zeer invaliderend wordt beschouwd.2 Daarbij geeft een derde van de patiënten aan dat zij de vermoeidheid opmerkten voordat andere neurologische tekenen van de ziekte optraden.4 Aangezien MS vaak tussen het 20ste en 40ste levensjaar
TYSABRI® is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 www.biogenidec.nl
KRACHTIG EFFECT - MEER ZEKERHEID
4
1. SMPC OKT 2013 2. POLMAN CH, ET AL., N ENGL J MED 2006; 354:899-910; 3. HUTCHINSON ET AL., J NEUROL 2009; 256:405-415; 4. LEE P ET AL, J. CLIN VIROL. 2013 JUN;57(2):141-6 5. ONTANEDA ET AL. ANN INDIAN ACAD NEUROL. 2009 OCT-DEC; 12(4): 264–272.
begint, is het een belangrijke oorzaak van verminderd werkvermogen onder jongvolwassenen.5 Dit vormt – naast de zorggerelateerde kosten – een belangrijke MS-gerelateerde maatschappelijke kostenpost. Een Zweedse studie toonde dat circa 50% van de MS-patiënten zich volledig had ziekgemeld.5 Een meer recente studie – uitgevoerd na de introductie van immuunmodulerende middelen – spreekt van 37,5%.6 Hoewel deze middelen het werkvermogen vergroten, blijft onduidelijk wat het effect ervan is op vermoeidheid.7,8
Zweden Gullvi Flensner en collega’s onderzochten in een crosssectionele studie het werkvermogen en HRQoL in een
Maart 2014 | nummer 1 | jaargang 3
Gemiddelde ICE-scores van baseline tot week 48.1
510
Regressiecoefficiënt = 0,5300 p = 0,001 voor effect van tijd
500
Gemiddelde ICE-score
Update
De auteurs concluderen dat 12 weken behandeling met natalizumab vermoeidheid significant verbetert; een effect dat ten minste 48 weken aanhoudt. De correlaties tussen vermoeidheid en cognitieve prestaties suggereren een relatie tussen deze symptomen bij MS.1
Figuur 3.
490
Neurologie Een uitgave van Van Zuiden Communications B.V.
Referenties
480
1.
Wilken J, Kane RL, Sullivan CL, et al. Changes in fatigue and cognition in patients with relapsing forms of Multiple Sclerosis treated with natalizumab. International Journal of MS Care. 2013;15:120-8.
2.
Kinsinger SW, Lattie E, Mohr DC. Relationship between depression, fatigue, subjective cognitive impairment, and objective neuropsychological functioning in patients with multiple sclerosis. Neuropsychology. 2010;24:573-80.
3.
Diamond BJ, Johnson SK, Kaufman M, et al. Relationships between information processing, depression, fatigue and cognition in multiple sclerosis. Arch Clin Neuropsychol. 2008;23:189-99.
4.
Krupp LB, Elkins LE. Fatigue and declines in cognitive functioning in multiple sclerosis. Neurology. 2000;55:934-9.
5.
Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910.
470 460 Baseline ICE*
450 440 430 0
4
8
12
24
48
Week N = 82
78
78
76
66
68
*gemiddelde van drie bezoeken binnen 45 dagen voorafgaand aan de eerste natalizumab-infusie ICE: Index of Cognitive Efficiency
NOW IS THE TIME
een krachtig effect.1 Voorspelbare zekerheid dankzij de Stratify JCV test. 2-4
Vermoeidheid bij MS Vermoeidheid – vaak een eerste symptoom van MS – wordt door veel patiënten als zeer invaliderend ervaren. Zoals in het eerste
TYSABRI VROEGTIJDIG DIIG STARTEN BIJ JCV NEGATIEVE G MS-PATIËNTEN
artikel van deze Update wordt besproken, leidt vermoeidheid tot een verminderd werkvermogen; een belangrijke MS-gerelateerde maatschappelijke kostenpost. Mede hierdoor draagt vermoeidheid, zelfs in hogere mate dan de fysieke beperking, bij aan een verminderde kwaliteit van leven bij MS. Het lijkt dan ook van belang patiëntgerapporteerde uitkomsten – zoals vermoeidheid – een rol te laten spelen in het bepalen en evalueren van de behandelstrategie bij MS. Zoals in het tweede en derde artikel van deze Update wordt besproken, zijn er aanwijzingen dat behandeling met
Colofon Update is een medische uitgave die de doelgroep snel op de hoogte brengt van recente ontwikkelingen binnen het vakgebied. De doelgroep van Update is divers, maar de uitgave richt zich primair op voorschrijvende professionals. Bladredactie Van Zuiden Communications B.V. Mw. drs. M.J. Vreeburg, projectmanager E-mail:
[email protected] Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn www.vanzuidencommunications.nl
©2014, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enigerlei wijze, hetzij elektronisch, hetzij mechanisch, door fotokopieën, of enige andere wijze zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16B Auteurswet 1912 jº het Besluit van 20 juni 1974, Staatsblad 352, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Staatsblad 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dienen de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te worden voldaan aan de Stichting Reprorecht (Postbus 882, 1180 AW Amstelveen). Voor het overnemen van gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers of andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Biogen Idec.
natalizumab vermoeidheid tegengaat. Zo blijkt uit de TYNERGYTYSABRI productinformatie Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: TYSABRI 300 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Een injectieflacon bevat 15 ml concentraat voor oplossing voor infusie met daarin 300 mg natalizumab (20 mg/ml). Indicaties: TYSABRI is geïndiceerd als enkelvoudige ziektemodificerende therapie bij zeer actieve relapsing-remitting multiple sclerose (MS) in de volgende patiëntengroepen: volwassen patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks behandeling met een bèta-interferon of glatirameer acetaat of volwassen patiënten met zich snel ontwikkelende ernstige relapsing-remitting MS. Dosering en wijze van toediening: TYSABRI 300 mg wordt elke 4 weken via een intraveneuze infusie toegediend. Na verdunning moet de infusie gedurende ongeveer 1 uur worden toegediend en moet de patiënt tot 1 uur nadat de infusie is voltooid worden gecontroleerd op aanwijzingen voor en symptomen van overgevoeligheidsreacties. Er moeten middelen beschikbaar zijn voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor natalizumab of voor één van de hulpstoffen. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten met een verhoogd risico op een opportunistische infectie, inclusief immunogecompromitteerde patiënten (inclusief diegenen die momenteel immunosuppressieve therapie ontvangen of die door eerdere therapieën, bv. mitoxantrone of cyclofosfamide, immunogecompromitteerd zijn geraakt). Combinatie met bèta-interferonen of glatirameer acetaat. Bekende actieve maligniteiten, behalve bij patiënten met cutaan basaalcelcarcinoom. Kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Waarschuwingen en voorzorgen: TYSABRI therapie dient te worden gestart en continu te worden begeleid door medisch specialisten die ervaren zijn in het diagnosticeren en behandelen van neurologische aandoeningen, in centra waar tijdig toegang is tot MRI. Alle artsen die overwegen TYSABRI voor te schrijven, moeten ervoor zorgen dat zij vertrouwd zijn met de informatie en behandelrichtlijnen voor de arts. Aan patiënten die met TYSABRI worden behandeld moet de speciale waarschuwingskaart worden gegeven en zij moeten over de risico’s van TYSABRI worden geïnformeerd. Na 2 jaar behandeling moeten patiënten opnieuw worden geïnformeerd over de risico’s van TYSABRI, met name over het verhoogde risico van PML, en patiënten moeten samen met hun verzorgers worden geïnstrueerd over de vroege aanwijzingen voor, en symptomen van PML. Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij een infectie ontwikkelen, zij de arts moeten informeren dat zij met TYSABRI worden behandeld. Het gebruik van TYSABRI is in verband gebracht met een verhoogd risico op PML. De volgende risicofactoren worden in verband gebracht met een verhoogd risico op PML: aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen, de duur van de behandeling, met name langer dan 2 jaar, en gebruik van immunosuppressiva voorafgaand aan het ontvangen van TYSABRI. Het testen op anti-JCV-antilichamen levert ondersteunende informatie op voor risicostratificatie van behandeling met TYSABRI. Testen op anti-JCV-antilichamen in serum voorafgaand aan de start van de TYSABRI therapie of bij patiënten die TYSABRI ontvangen terwijl hun antilichaamstatus onbekend is, verdient aanbeveling. Patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest kunnen toch nog risico lopen op PML bijvoorbeeld vanwege een nieuwe JCV-infectie, fluctuerende status van de antilichamen of een vals-negatieve uitslag. Het elke 6 maanden opnieuw testen van patiënten met een negatieve anti-JCV-antilichamentest verdient aanbeveling. De anti-JCV-antilichamentest (ELISA) mag niet worden gebruikt voor het diagnosticeren van PML. Voorafgaand aan de behandeling met TYSABRI moet als referentie een recente MRI (niet ouder dan 3 maanden) beschikbaar zijn en deze moet jaarlijks routinematig worden herhaald om deze referentie actueel te houden. Wanneer PML wordt vermoed, moet de verdere toediening worden opgeschort totdat PML is uitgesloten. Als een patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. In bijna alle gevallen treedt bij PML patiënten IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome) op, enige tijd (dagen tot weken) na stopzetten of verwijderen van TYSABRI door middel van plasmaferese. Er moet worden gecontroleerd op het ontwikkelen van IRIS. Er zijn bij gebruik van TYSABRI andere opportunistische infecties gemeld, voornamelijk bij patiënten met de ziekte van Crohn die immunogecompromitteerd waren of bij patiënten met significante co-morbiditeit. Als een patiënt die TYSABRI ontvangt een opportunistische infectie ontwikkelt, moet de toediening van TYSABRI permanent worden gestaakt. Overgevoeligheidsreacties zijn in verband gebracht met TYSABRI. Patiënten dienen geobserveerd te worden tijdens de infusie en tot een uur na voltooiing van de infusie. Bij patiënten die een overgevoeligheidsreactie hebben doorgemaakt, moet de behandeling met TYSABRI permanent worden gestaakt. Patiënten die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva, inclusief cyclofosfamide, mitoxantron en azathioprine, kunnen een verlengde immunosuppressie ervaren en kunnen daarom een verhoogd risico voor PML hebben. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die eerder immunosuppressiva hebben ontvangen zodat de immuunfunctie voldoende tijd heeft zich weer te herstellen. Leverbeschadiging werd als spontane ernstige bijwerking gemeld in de post-marketing fase. Patiënten moeten worden gecontroleerd zoals dat gebruikelijk is voor leverfunctiestoornissen en moeten de instructie krijgen om contact op te nemen met hun arts als zich tekenen en symptomen voordoen die wijzen op leverbeschadiging, zoals geelzucht en braken. Als wordt besloten te stoppen met de behandeling met TYSABRI moet de arts zich ervan bewust zijn dat TYSABRI gedurende ongeveer 12 weken na de laatste dosis in het bloed aantoonbaar blijft, en daar farmacodynamische effecten heeft (bv. verhoogd aantal lymfocyten). Patiënten en artsen dienen tot ongeveer zes maanden na het stoppen van de behandeling met TYSABRI alert te blijven op eventuele nieuwe tekenen of symptomen die kunnen duiden op PML.Interacties: Korte kuren met corticosteroïden kunnen in combinatie met TYSABRI worden gebruikt. Zwangerschap en lactatie: Er zijn geen adequate gegevens over het gebruik van TYSABRI bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. TYSABRI dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Als een vrouw tijdens het gebruik van TYSABRI zwanger wordt, moet staken van de behandeling met TYSABRI worden overwogen. TYSABRI wordt in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend welk effect natalizumab op pasgeborenen/zuigelingen heeft. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met TYSABRI. Bijwerkingen: In klinische onderzoeken werden de volgende vaak voorkomende bijwerkingen geconstateerd: urineweginfectie, nasofaryngitis, urticaria, overgevoeligheid, hoofdpijn, duizeligheid, PML, braken, misselijkheid, artralgie, rigors, pyrexie, vermoeidheid, stijging van het aantal circulerende lymfocyten, monocyten, eosinofielen, basofielen en kernhoudende rode bloedcellen, maar geen hogere neutrofielwaarden. Soms voorkomende bijwerkingen waren overgevoeligheid en PML. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: intramurale financiering voor add-on systematiek. Registratienummer: EU/1/06/346/001. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Verenigd Koninkrijk. Datum van opstellen van de tekst: Oktober 2013. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken en “Informatie voor artsen en Richtlijnen voor de behandeling van patiënten met MS die met TYSABRI worden behandeld” voor aanvullende informatie. TYSABRI is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 www.biogenidec.nl en www.tysabri.nl.
studie dat natalizumab MS-gerelateerde fysieke en mentale vermoeidheid reduceert en toont de ENER-G-studie dat natalizumab leidt tot verbetering van vermoeidheid en cognitieve prestaties.
ÉÉN RELAPSE VRAAGT OM EEN KRACHTIGE AANPAK 1
Eén relapse staat voor 5-10 laesies . Een relapse tijdens de eerste lijnsbehandeling vraagt dan ook direct om een krachtige aanpak. Start met Tysabri voor een krachtig effect.1 5
Werkvermogen en kwaliteit van leven bij MS Zowel het vermogen om te werken als de kwaliteit van leven van patiënten met MS is sterk afhankelijk van de mate van vermoeidheid, zo blijkt uit een Zweedse cross-sectionele studie. Ook laten de resultaten zien dat patiënten die blijven werken een significant hogere gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) hebben.1
60-80% van de MS-patiënten kampt met vermoeidheid2,3, een symptoom dat door de meerderheid als zeer invaliderend wordt beschouwd.2 Daarbij geeft een derde van de patiënten aan dat zij de vermoeidheid opmerkten voordat andere neurologische tekenen van de ziekte optraden.4 Aangezien MS vaak tussen het 20ste en 40ste levensjaar
TYSABRI® is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 5422 000 www.biogenidec.nl
KRACHTIG EFFECT - MEER ZEKERHEID
4
1. SMPC OKT 2013 2. POLMAN CH, ET AL., N ENGL J MED 2006; 354:899-910; 3. HUTCHINSON ET AL., J NEUROL 2009; 256:405-415; 4. LEE P ET AL, J. CLIN VIROL. 2013 JUN;57(2):141-6 5. ONTANEDA ET AL. ANN INDIAN ACAD NEUROL. 2009 OCT-DEC; 12(4): 264–272.
begint, is het een belangrijke oorzaak van verminderd werkvermogen onder jongvolwassenen.5 Dit vormt – naast de zorggerelateerde kosten – een belangrijke MS-gerelateerde maatschappelijke kostenpost. Een Zweedse studie toonde dat circa 50% van de MS-patiënten zich volledig had ziekgemeld.5 Een meer recente studie – uitgevoerd na de introductie van immuunmodulerende middelen – spreekt van 37,5%.6 Hoewel deze middelen het werkvermogen vergroten, blijft onduidelijk wat het effect ervan is op vermoeidheid.7,8
Zweden Gullvi Flensner en collega’s onderzochten in een crosssectionele studie het werkvermogen en HRQoL in een
