De rol van vitamine D bij MS

Neurofarmacotherapie

De rol van vitamine D bij MS The role of vitamin D in MS Drs. T.F. Runia1, dr. R.Q. Hintzen2 Samenvatting Multipele sclerose (MS) wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat vitamine D een van deze omgevingsfactoren is, betrokken bij zowel het ontstaan als bij het ziektebeloop van MS. Een oorzakelijk verband is echter nog niet aangetoond. Ook is nog niet bekend of het zin heeft om vitamine D voor te schrijven ter preventie of als behandeling van MS. Interventiestudies die de preventieve werking van vitamine D op MS moeten bewijzen zijn praktisch erg moeilijk uitvoerbaar. Wel zijn al enkele randomized controlled-studies naar vitamine D als (aanvullende) behandeling van MS uitgevoerd, en er zijn er nog meer onderweg. Een gunstig effect van vitamine D is echter tot nu toe niet bewezen. Ondanks het feit dat de uitgevoerde studies methodologische tekortkomingen hadden, zijn er argumenten ten gunste van een positief effect van vitamine D bij MS. Meer en grotere interventiestudies zijn dus nodig. Tot die tijd moet in elk geval vitamine D-deficiëntie worden tegengegaan. (Tijdschr Neurol Neurochir 2014;115:26-30)

Summary Multiple sclerosis (MS) is caused by a combination of genetic and environmental factors. There is growing evidence that vitamin D is one of these environmental factors, involved in both the development and clinical disease course of MS. However, causality has not been proven yet. It is also not yet known if vitamin D should be prescribed to prevent or treat MS. Intervention studies on the preventive effect of vitamin D on MS face big practical challenges. Some randomized controlled trials on vitamin D as (supplementary) treatment for MS have already been performed, and several more are in progress: so far, no beneficial effect of vitamin D has been shown. However, the performed studies had some methodological shortcomings, and there are many arguments in favor of a positive effect of vitamin D on MS. More, larger intervention studies are needed. Until then, at least vitamin D deficiency should be prevented.

Inleiding Multipele sclerose (MS) is een van de belangrijkste oorzaken voor invaliditeit onder jongvolwassenen in de westerse wereld. De incidentie in Nederland is ongeveer 6,3 per 100.000 personen per jaar.1 MS is een multifactoriële aandoening en wordt veroorzaakt door een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren.2 Er zijn verschillende aanwijzingen dat vitamine D één van de omgevingsfactoren is die betrokken zijn bij het ontstaan

van MS. Ook zijn er aanwijzingen dat vitamine D het beloop van de ziekte zou kunnen beïnvloeden. Vitamine D is goedkoop, makkelijk in te nemen en relatief veilig, en staat vanwege haar mogelijk gunstig effect bij verschillende auto-immuunziekten en kanker erg in de belangstelling de laatste tijd. Is het zinvol om het voor te schrijven aan patiënten met MS? In dit artikel wordt de achtergrond en de gevolgen voor de praktijk van de rol van vitamine D bij MS besproken.

arts-onderzoeker neurologie, 2neuroloog, afdeling neurologie, Erasmus MC, Rotterdam,

1

Correspondentie graag richten aan: mw. drs. T. Runia, Erasmus MC, Kamer Ee-2230, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam, tel.: 010 70 43 980, e-mailadres: [email protected]. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: multipele sclerose, vitamine D. Keywords: multiple sclerosis, vitamin D. Ontvangen 26 juli 2013, geaccepteerd 13 december 2013.

26

Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

1 Endocrien Calciumhuishouding Huid o.i.v. zonlicht: vitamine D3

nier CYP27B1

lever

D3 (cholecalciferol)

CYP2R1 CYP27A1

1,25-diOH-D (calcitriol) CYP27B1

D2 (ergocalciferol)

25-OH-D (calcidiol)

Voeding: vitamine D2 en D3

Autocrien Veel verschillende functies, o.a. immuunregulatie andere organen en weefsels

Figuur 1. Schematische weergave van het vitamine D-metabolisme. Naast de pijlen de belangrijkste enzymen die nodig zijn voor omzetting.

Wat is vitamine D? Vitamine D is een groep van vetoplosbare pre-hormonen, verwant aan steroïdhormonen. De belangrijkste bron voor vitamine D in het lichaam is de aanmaak van vitamine D3 of cholecalciferol in de huid onder invloed van het UV-B-component van zonlicht.3 Het kan echter ook als vitamine D2 en D3 worden opgenomen uit voedsel, zoals uit vette vis, eieren of lever. In Nederland wordt vitamine D op wettelijk voorschrift toegevoegd aan margarine en bak- en braadproducten.4 Vitamine D2 en D3 worden in de lever omgezet in 25-hydroxy-vitamine D (25-OH-D) of calcidiol; dit is de metaboliet die het beste de vitamine D-status van een patiënt weergeeft en vaak wordt gebruikt in de klinische praktijk. 25-OH-D heeft echter zelf geen biologische activiteit; daarvoor moet het eerst worden omgezet in de actieve vorm van vitamine D, 1,25-dihydroxy-vitamine D (1,25-diOH-D) of calcitriol. De effecten van 1,25-diOH-D komen via twee routes tot stand: een endocriene en een autocriene route.5 In de klassieke, endocriene route wordt 25-OH-D in de nieren omgezet in 1,25-diOH-D, vanwaar het via het bloed naar de doelorganen wordt getransporteerd. De concentraties van

Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie

1,25-diOH-D worden strak gereguleerd met als belangrijke regulatoren 1,25-diOH-D zelf, parathormoon en de serumconcentraties van calcium en fosfaat.6 In de autocriene route wordt 1,25-diOH-D extrarenaal in de doelorganen zelf, geproduceerd en oefent lokaal zijn functie uit zonder dat de plasmaconcentraties van 1,25diOH-D hierdoor merkbaar stijgen. De werking van vitamine D loopt via de vitamine Dreceptor (VDR). Deze komt in vele celtypen tot expressie, onder andere in antigeen-presenterende cellen en geactiveerde lymfocyten. Een langzaam, ‘genomisch’ effect van vitamine D wordt bereikt als 1,25-diOH-D zich aan de nucleaire VDR bindt. De zich gevormde heterodimeer bindt met een vitamine D-responsief element van een responsief gen, waarna transcriptie plaatsvindt. 1,25-diOH-D kan echter ook aan receptoren op de plasmamembraan binden en hierdoor een snelle reactie uitlokken.3 Vitamine D is van oudsher bekend vanwege haar rol in de calcium-huishouding. Vitamine D heeft echter functies in bijna alle organen van het lichaam, onder andere in het immuunsysteem.

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

27

Neurofarmacotherapie Vitamine D en MS Er zijn verschillende epidemiologische, klinische, basaalwetenschappelijke en genetische aanwijzingen dat vitamine D betrokken is bij het ontstaan van MS.7,8 Zo neemt de prevalentie van MS toe met toenemende breedtegraad, is een hogere blootstelling aan zonlicht in de jeugd geassocieerd met een lagere kans op MS en zijn het eten van vette vis of vitamine D-supplementen omgekeerd geassocieerd met MS-risico.9-12 In proefdiermodellen van MS verbeteren de symptomen na injectie van 1,25-diOH-D en voorkomt vitamine D de ziekte als het voorafgaand aan immunisatie gegeven wordt.13,14 In een prospectieve ‘nested case-control’-studie onder Amerikaans legerpersoneel werd aangetoond dat bij blanken een hogere 25-OH-D serumconcentratie geassocieerd was met een lager risico om later MS te ontwikkelen.15 Ook is een aantal van de tot nu toe gevonden genen die in verband worden gebracht met MS, betrokken bij het vitamine D-metabolisme (CYP27B1, CYP24A1).16 In een recent onderzoek onder patiënten met ‘clinically isolated syndrome’ (CIS), een eerste uiting van MS, werd gevonden dat de patiënten met de laagste 25-OHD-waarden een verhoogd risico hadden op conversie naar definitief MS.17 Niet alleen het ontstaan van de ziekte, maar ook het beloop zou gunstig beïnvloed kunnen worden door vitamine D. Bij patiënten met ‘relapsing-remitting’-MS is een hogere 25-OH-D-concentratie geassocieerd met een lager risico op een MS-aanval en nieuwe MRIafwijkingen.18,19 Het effect van vitamine D bij MS zou verklaard kunnen worden door haar immuunregulerende en anti-inflammatoire rol in het immuunsysteem. Veel cellen in het immuunsysteem, zoals macrofagen, dendritische cellen, T-cellen en B-cellen, produceren 1,25-diOH-D en brengen VDR tot expressie. 1,25-diOH-D werkt zowel op het aspecieke als het adaptieve immuunsysteem. Het heeft een remmende werking op de rijping van dendritische cellen en hun productie van pro-inflammatoire cytokines en stimuleert de productie van regulatoire T-cellen.20 Ook is een associatie gevonden tussen serum 25-OH-D-concentraties en een meer anti-inflammatoire Th1-/Th2-ratio.21 Vitamine D is ook bij andere autoimmuunziekten, zoals reumatoïde artritis, diabetes type-1 en lupus erythematosus, geassocieerd met een gunstiger beloop.22 Hoewel er dus veel aanwijzingen zijn dat hogere vitamine D-concentraties gunstig zijn voor patiënten met MS, en

28

Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie

dit ook biologisch plausibel is, is het toch belangrijk te benadrukken dat er voornamelijk associaties zijn gevonden, en dat causaliteit daarmee nog niet is aangetoond. Het kan zijn dat een hogere vitamine D-waarde niet de oorzaak is van een betere gezondheid, maar het gevolg. Patiënten die meer aangedaan zijn, zullen minder lichaamsbeweging hebben en minder buiten komen, en daardoor lagere vitamine D-waarden hebben: omgekeerde causaliteit. Daarbij heeft UV-licht, ook los van vitamine D, een immuunmodulerend effect.23 Moeten MS-patiënten vitamine D voorgeschreven krijgen? Vitamine D is een goedkoop, makkelijk in te nemen en relatief veilig middel, waardoor het een welkome aanvulling kan zijn op de bestaande medicamenteuze behandeling van MS. Ook is er de laatste jaren veel aandacht voor vitamine D bij MS in de lekenpers geweest. Daarbij vragen patiënten er vaak naar. De vraag of patiënten vitamine D voorgeschreven moeten krijgen, kan worden onderverdeeld in drie subgroepen van patiënten: 1) de algehele bevolking (ter preventie van MS); 2) CIS-patiënten (ter preventie of uitstel van de definitieve diagnose-MS); 3) MS-patiënten (om het beloop van de ziekte gunstig te beïnvloeden). Voor deze groepen is het belangrijk na te gaan hoe sterk het bewijs is van een gunstig effect, waarbij men eventuele bijwerkingen in afweging neemt. De algehele bevolking In het algemeen (dus los van MS) kan gesteld worden dat vitamine D-deficiëntie en -insufficiëntie vaak voorkomen bij de algemene populatie, vooral onder ouderen en adolescenten.24 De 25-OH-D-ondergrens die de Gezondheidsraad adviseert voor personen van 4 tot 70 jaar is 30 nmol/l; om dit te bereiken is geen suppletie nodig voor mensen onder de 50 jaar. Deze waarde is echter gebaseerd op de rol van vitamine D bij de calciumhuishouding, en is alleen gericht op een goede botgezondheid.25 Omdat er steeds meer aanwijzingen zijn dat een goede vitamine D-status ook belangrijk is ter preventie van veel andere ziekten, zoals auto-immuunziekten en kanker, en het er op lijkt dat hiervoor hogere 25-OH-D-concentraties nodig zijn, gaan er stemmen op dat deze minimumwaarden verhoogd moeten worden. Data uit MS-onderzoek lijken te suggereren dat voor een gunstig effect op het risico op MS, 25-OH-D-concentraties boven de 100 nmol/l moeten liggen; hiervoor zou een dagelijkse inname van ongeveer 2.000-4.000 IE

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

1 vitamine D3 nodig zijn.26 Mogelijk is een lagere inname echter ook al goed: in een studie onder Amerikaanse verpleegkundigen was inname van ≥ 400 IE vitamine D3 per dag geassocieerd met een 40% lagere kans op MS.12 Interventiestudies hebben nog niet bewezen hoe hoog 25-OH-D-concentraties moeten zijn of hoeveel men zou moeten innemen. De vraag is echter of dat bewijs er ooit zal komen: goede interventiestudies zijn praktisch moeilijk uitvoerbaar. Omdat de incidentie van MS relatief laag is, zouden ontzettend veel gezonde mensen geïncludeerd moeten worden om een paar MS-casus te voorkomen. Ook is niet precies duidelijk wanneer het preventieve effect van vitamine D plaatsvindt. Misschien wel al in de baarmoeder of in de vroege jeugd, terwijl men de diagnose MS meestal stelt op volwassen leeftijd. Hierdoor zou een interventiestudie tientallen jaren moeten duren om een effect aan te tonen. CIS-patiënten Eén studie vond dat patiënten met CIS met een laag en uitermate laag 25-OH-D-gehalte (<25ste percentiel) een verhoogd risico hadden op een definitieve diagnose MS.17 Op dit moment voert men verschillende interventiestudies uit onder patiënten met CIS, maar er zijn nog geen afgeronde studies gepubliceerd. MS-patiënten In verschillende studies toont men een verband aan tussen serum 25-OH-D-concentraties en gunstiger ziektebeloop bij ‘relapsing-remitting’ MS-patiënten.18,27 Desondanks zijn er nog maar weinig interventiestudies uitgevoerd met vitamine D bij MS-patiënten. Een recente meta-analyse van vijf ‘randomized controlled’-studies met samen 129 behandelde patiënten en 125 controles, toonde geen significante associatie aan tussen behandeling met vitamine D en het risico op een MS-schub (OR 0,98, 95%CI 0,45-2,16).28 Een effect van vitamine D kan men echter niet volledig uitsluiten, omdat er in de onderzochte studies wel wat methodologische tekortkomingen waren, zoals een kleine sample size. Er worden op dit moment nog verschillende ‘randomized controlled’-studies naar vitamine D bij MS-patiënten uitgevoerd. Een probleem bij het uitvoeren van gerandomiseerde interventiestudies bij vitamine D is dat nog niet goed bekend is welke concentratie of dosering optimaal is, en het moeilijk kan zijn om een groot genoeg verschil in 25-OH-D-concentraties te bewerkstelligen tussen de placebogroep en de vitamine D-groep: het is niet ethisch om personen vitamine D te onthouden, bovendien is zonblootstelling moeilijk te voorkomen en is vitamine D overal verkrijgbaar.

Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie

Dosering en bijwerkingen De belangrijkste bron van vitamine D is zoals gezegd de aanmaak in de huid onder invloed van zonlicht. Onder andere door het huidtype (een donkere huid maakt minder aan dan een lichte huid), leeftijd (een oude huid maakt minder aan dan een jonge huid), gebruik van zonnebrandcrème, kleding en tijd van het jaar (van november tot maart bevat het zonlicht in Nederland te weinig UV-straling voor een goede vitamine D-productie) beïnvloedt deze aanmaak. De gemiddelde huidproductie in Nederland schat men over het jaar op 240-280 IE per dag.25 Als voedingssupplement kan vitamine D3 worden verkregen als tabletten van 400 of 800 IE, in combinatietabletten met calcium of als drank 25.000 of 100.000 IE/ml. De belangrijkste bijwerkingen zijn hypercalciurie, met als gevolg daarvan kans op nierstenen, en hypercalciëmie. Dit kan klachten geven van anorexie, constipatie, buikpijn, spierzwakte, hoofdpijn, nierfunctiestoornissen, cognitieve stoornissen en lethargie. Ook kunnen er ECG-afwijkingen optreden zoals verkort QT-interval, verbrede T-toppen en eerstegraads AV-block.29 Deze bijwerkingen treden slechts bij hoge inname op (hoogste niveau van inname waarbij deze effecten niet zijn waargenomen is 10.000 IE per dag), en alleen bij inname van voedingssupplementen: van zonnebaden kan men geen overdosering krijgen.24 In de genoemde meta-analyse werden ook geen ernstige bijwerkingen gevonden, met name geen nierstenen, nierfunctiestoornissen of hypercalciëmie, wel enkele geringe bijwerkingen (meest frequent obstipatie).28 Als groep hebben CIS- en MS-patiënten geen primaire afwijkingen van bot- of calciummetabolisme.30 Men kan aannemen dat de farmacokinetiek van cholecalciferol bij MS-patiënten niet verschilt van die van gezonde personen. De aanvaardbare bovengrenzen van inname zijn door de Europese Voedselveiligheid Autoriteit EFSA in 2012 vastgesteld op 1.000 IE per dag voor kinderen tot 1 jaar, 2.000 IE per dag voor kinderen van 1 t/m 10 jaar en 4.000 IE per dag voor personen vanaf 11 jaar. Deze zijn afgeleid uit twee kortlopende studies en zijn daarom tot stand gekomen door een ruime onzekerheidsfactor te gebruiken, waardoor deze vrij conservatief zijn.31 In studies met hogere doseringen, bij gezonden, maar ook bij MS-patiënten, werden zelfs bij uitermate hoge doseringen (tot 40.000 IE/dag) geen ernstige bijwerkingen gevonden.28,32 Er moet echter opgemerkt worden dat over de effecten op de langere termijn niets bekend is. (1 microgram vitamine D3 komt overeen met 40 internationale eenheden).

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

29

Neurofarmacotherapie Aanwijzingen voor de praktijk 1.

Er zijn steeds meer aanwijzingen voor een rol voor vitamine D bij MS - het bewijs is echter indirect.

2.

Interventiestudies die de preventieve werking van vitamine D op MS moeten bewijzen zijn praktisch erg moeilijk uitvoerbaar.

3.

Goed bewijs dat vitamine D toedienen aan patiënten zin heeft is er nog niet: meer, grotere interventiestudies worden op dit moment uitgevoerd.

4.

In elk geval is het belangrijk om vitamine D-deficiëntie tegen te gaan, zowel bij gezonden als bij patiënten.

5.

De Gezondheidsraad hanteert een 25-OH-D-ondergrens van 30 nmol/l; mogelijk zou dit ter preventie van MS hoger moeten zijn (>100nmol/l); hiervoor is geen hard bewijs.

6.

Hoewel over de effecten op lange termijn niets bekend is, wordt inname tot 4.000 IE/dag veilig geacht; kortom, suppletie in de range van 800-4.000 IE/dag lijkt redelijk.

Conclusie Er is nog geen oorzakelijk verband aangetoond tussen vitamine D en het ontstaan of ziektebeloop van MS. Ook is nog niet bewezen dat het toedienen van vitamine D zinvol is; noch aan gezonden ter preventie van MS, noch aan MS-patiënten voor een gunstiger ziektebeloop. Er zijn echter wel veel aanwijzingen voor, en het

is biologisch plausibel. In algemene zin kan geadviseerd worden om in elk geval te zorgen dat geen vitamine D-deficiëntie bestaat. Wil men het bewijs uit interventiestudies niet afwachten, dan lijkt een dosis tot 4.000 IE per dag veilig te kunnen worden ingenomen, hoewel over de langetermijneffecten niets bekend is.

In verband met de lengte van het artikel is de referentielijst alleen opgenomen in de websiteversie van het artikel (zie www.ariez.nl/search articles)

30

Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

1

Neurofarmacotherapie Referenties

mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011;476(7359):214-9

1. Kramer MA, van der Maas NA, van Soest EM, et al. Incidence of multiple

17. Martinelli V, Dalla Costa G, Colombo B, et al. Vitamin D levels and risk of

sclerosis in the general population in the Netherlands, 1996-2008. Neuroepidemio-

multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromes. Mult Scler 2013.

logy 2012;39(2):96-102.

18. Runia TF, Hop WC, de Rijke YB, et al. Lower serum vitamin D levels are asso-

2. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008;372(9648):1502-17.

ciated with a higher relapse risk in multiple sclerosis. Neurology 2012;79(3):261-6.

3. Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol 2006;92(1):4-8.

19. Mowry EM, Waubant E, McCulloch CE, et al. Vitamin D status predicts new

4. Katan MB, van Dusseldorp M. [Vitamin D content of food] Vitamine D-gehalte

brain magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis. Ann Neurol

van voedingsmiddelen. Ned Tijdschr Geneeskd 1987;131(11):428-30.

2012;72(2):234-40.

5. Heaney RP. Vitamin D in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;

20. Adorini L, Penna G. Control of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine

3(5):1535-41.

system. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(8):404-12.

6. Norman AW. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D

21. Smolders J, Thewissen M, Peelen E, et al. Vitamin D status is positively cor-

endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr 2008;88(2):491S-9S.

related with regulatory T cell function in patients with multiple sclerosis. PLoS

7. Pierrot-Deseilligny C. Clinical implications of a possible role of vitamin D in

One 2009;4(8):e6635.

multiple sclerosis. J Neurol 2009;256(9):1468-79.

22. Cutolo M, Plebani M, Shoenfeld Y, et al. Vitamin D endocrine system and the

8. Sundqvist E, Baarnhielm M, Alfredsson L, et al. Confirmation of association

immune response in rheumatic diseases. Vitam Horm 2011;86:327-51.

between multiple sclerosis and CYP27B1. Eur J Hum Genet 2010;18(12):1349-52.

23. Hart PH, Gorman S, Finlay-Jones JJ. Modulation of the immune system

9. Simpson S, Jr., Blizzard L, Otahal P, et al. Latitude is significantly associated

by UV radiation: more than just the effects of vitamin D? Nat Rev Immunol

with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg

2011;11(9):584-96.

Psychiatry 2011;82(10):1132-41.

24. Lips P. Worldwide status of vitamin D nutrition. J Steroid Biochem Mol Biol

10. Van der Mei IA, Ponsonby AL, Dwyer T, et al. Past exposure to sun, skin pheno-

2010;121(1-2):297-300.

type, and risk of multiple sclerosis: case-control study. BMJ 2003;327(7410):316.

25. Gezondheidsraad. Evaluatie van de voedingsnormen voor vitamine D. Den

11. Kampman MT, Wilsgaard T, Mellgren SI. Outdoor activities and diet in child-

Haag, 2012.

hood and adolescence relate to MS risk above the Arctic Circle. J Neurol 2007;

26. Correale J. If I had clinically isolated syndrome with magnetic resonance

254(4):471-7.

imaging diagnostic of multiple sclerosis, I would take vitamin D 10,000 IU daily:

12. Munger KL, Zhang SM, O'Reilly E, et al. Vitamin D intake and incidence of

Yes. Mult Scler 2013;19(2):137-9.

multiple sclerosis. Neurology 2004;62(1):60-5.

27. Simpson S, Jr., Taylor B, Blizzard L, et al. Higher 25-hydroxyvitamin D is asso-

13. Cantorna MT, Hayes CE, DeLuca HF. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 reversibly

ciated with lower relapse risk in multiple sclerosis. Ann Neurol 2010;68(2):193-203.

blocks the progression of relapsing encephalomyelitis, a model of multiple

28. James E, Dobson R, Kuhle J, et al. The effect of vitamin D-related interventions

sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93(15):7861-4.

on multiple sclerosis relapses: a meta-analysis. Mult Scler 2013.

14. Lemire JM, Archer DC. 1,25-dihydroxyvitamin D3 prevents the in vivo induc-

29. Shepard MM, Smith JW, 3rd. Hypercalcemia. Am J Med Sci 2007;334(5):381-5.

tion of murine experimental autoimmune encephalomyelitis. J Clin Invest 1991;

30. Kimball SM, Ursell MR, O'Connor P, et al. Safety of vitamin D3 in adults with

87(3):1103-7.

multiple sclerosis. Am J Clin Nutr 2007;86(3):645-51.

15. Munger KL, Levin LI, Hollis BW, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and

31. EFSA panel on Dietetic Products NaAN. Scientific Opinion on the Tolerable

risk of multiple sclerosis. JAMA 2006;296(23):2832-8.

Upper Intake Level of Vitamin D. EFSA Journal 2012;10(7):45.

16. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case

32. Burton JM, Kimball S, Vieth R, et al. A phase I/II dose-escalation trial of

Control Consortium 2. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune

vitamin D3 and calcium in multiple sclerosis. Neurology 2010;74(23):1852-9.

Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie

vol 115 - nr. 1 - maar t 2014

30a