Vitamine D en Alzheimer bij Ouderen Tom Bart
Studentnummer: 5803357 Begeleider: Jan Snel Datum: 25-04-2013
1
Inhoudsopgave
Abstract
3
Inleiding
4
Vitamine D en Alzheimer
8
Conclusie
14
Discussie
16
Literatuurlijst
19
2
Abstract
Onderzocht is of vitamine D invloed heeft op de ontwikkeling van Alzheimer (AD). Hierbij is gekeken of er een verband gevonden kon worden tussen de bloed waardes van Vitamine D (25[O]HD) en de ontwikkeling van AD. Uit de verschillende onderzoeken kwam naar voren dat er een verband is tussen de hoeveelheid vitamine D die mensen binnen krijgen via voeding of via supplementen en het risico dat deze mensen lopen op de ontwikkeling van AD. Mensen met een lagere 25[O]HD waarde in hun bloed hebben een grotere kans om AD te krijgen. Daarnaast hebben mensen met AD lagere 25[O]HD waardes. Voldoende inname van vitamine D via supplementen zorgt voor een lager risico op AD. De combinatie met memantine kan dit risico verder verlagen.
3
Inleiding
De mens wordt steeds ouder. Dit komt onder andere door de alsmaar beter wordende gezondheidszorg en de toenemende mate waarin bepaalde ziektes genezen kunnen worden of voorkomen kunnen worden. Vroeger overleed men op eerdere leeftijd aan bepaalde lichamelijke klachten waardoor er minder mensen last kregen van de achteruitgang van het brein omdat ze simpel weg niet oud genoeg werden om dat mee te maken. De levensverwachting was rond 1950 voor 60% van de wereldbevolking nog minder dan 50 jaar, terwijl dit tegenwoordig gestegen is naar ruim 70 jaar (www.knaw.nl). Echter met de toenemende levensverwachting krijgen steeds meer mensen te maken met cognitieve achteruitgang en de bijbehorende kwalen. De meeste mensen krijgen bijvoorbeeld pas last van Alzheimer na hun 70e jaar (www.alzheimercentrum.nl). Een volgende logische stap binnen de medische wereld en de psychologie is het voorkomen of verhelpen van de mentale en cognitieve problemen bij mensen die deze hoge leeftijden bereiken. Als dit slaagt zal de kwaliteit van leven bij veel mensen sterk kunnen verbeteren. Verondersteld wordt dat het volgen van een dieet dat rijk is aan bepaalde voedingstoffen de achteruitgang van bepaalde functies van het brein kan remmen en sommige functies direct kan verbeteren wat vooral relevant is voor oudere mensen (Finley, 2010). Vooral bij het verouderende brein kunnen allerlei cognitieve problemen naar voren komen die te maken hebben met de achteruitgang van bepaalde hersenfuncties. De prefrontale cortex vermindert in massa en hierdoor vermindert het werkgeheugen, de snelheid van het centrale zenuwstelsel neemt ook af en daarmee de snelheid en de precisie van de cognitieve verwerking. Daarnaast vermindert het dopamine-niveau wat kan zorgen 4
voor problemen met planning en motoriek (in ernstige gevallen kan dit leiden tot de ziekte van Parkinson). Ook het niveau van de neurotransmitter GABA daalt, wat kan leiden tot concentratieproblemen (Santrock, 2007). Echter een van de meest voorkomende kwalen is dementie. Dementie is een brede term voor het verlies van het geheugen en andere cognitieve functies. Deze zijn zo ernstig dat ze het functioneren in het dagelijks leven kunnen belemmeren. Er zijn meerdere ziektes en aandoeningen die dementie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld vasculaire dementie, Lewy body dementie en Creutzfeldt-Jakob. Al deze ziektes hebben een andere oorzaak, echter ze kunnen allemaal tot dementie leiden. Meer dan 60 oorzaken van dementie zijn bekend. Een van de meest voorkomende oorzaken van dementie is de ziekte van Alzheimer, ongeveer 55% van alle gevallen is Alzheimer (van der Meulen, Keij-Deerenberg, 2011). Volgens de Chicago, illinois-based Alzheimer association is er elke 70 sec een persoon waarbij Alzheimer zich ontwikkelt (Finley, 2010). Binnen de wetenschap is geen consensus over de precieze oorzaak van Alzheimer. Waarschijnlijk zijn er meerdere factoren tegelijk werkzaam die samen het proces in werking stellen. Er zijn wel theorieën over het verloop van de ziekte en de oorzaken van de symptomen. Alzheimer wordt zoals veel neurodegeneratieve aandoeningen gekarakteriseerd door het afsterven van hersencellen. Dit zou bij Alzheimer twee oorzaken kunnen hebben. Een daarvan is de vorming van amyloïde plaques. Amyloïde is een benaming voor de eiwit fragmenten die normaal gevormd worden in het brein, een grote variant daarvan is de Beta-amyloïde. Normaal gesproken worden deze eiwit-fragmenten door het bloedstelsel zelf verwijderd. Echter bij patiënten met de ziekte van Alzheimer wordt Beta-amyloïde niet verwijderd dus hoopt deze zich op tussen cellen en in bloedvaten en vormt het op deze manier plaques. Deze plaques zorgen voor verminderde bloedtoevoer
5
richting de neuronen wat een verhoogde neurotoxiciteit teweeg brengt. Deze neurotoxiciteit zou de symptomen van Alzheimer kunnen veroorzaken. Xie, Helmerhorst, Taddei, Plewright, van Bronswijk en Martins (2002) stellen dat deze plaques de symptomen van Alzheimer kunnen veroorzaken doordat ze concurreren met insuline op de insuline receptoren. Hierdoor zou het metabolisme van glucose worden tegengegaan in het brein. Een andere oorzaak zou de vorming van tau tangles kunnen zijn. Tau is een eiwit dat zich vormt in het brein en bij ongeremde groei raakt dit in de knoop en dringt het neuronen binnen. Dit zal de werking van deze neuronen verstoren en uiteindelijk leiden tot celdood (Alzheimer Association, 2011). Er zijn voedingsstoffen waarvan verondersteld wordt dat ze de cognitieve prestaties verbeteren en het risico op Alzheimer verlagen. Een daarvan is de omega-3 visolie, DHA (Docosahexaeenzuur). Deze stof zou de hoeveelheid HDL (High-density-lipoproteïne), oftewel het ‘goede cholesterol’, verhogen. Ook zou het de hoeveelheid triglycerides verlagen en de opbouw van de eerdergenoemde plaques in het brein tegengaan (van der Beek & Kamphuis, 2008). Ook een aantal B vitamines is al veelvuldig onderzocht naar hun werking op de ontwikkeling van Alzheimer. Vitamine B zou volgens veel onderzoeken essentieel zijn voor de groei en het behoud van zenuwweefsels en hierdoor ook van belang zijn voor de ontwikkeling van Alzheimer. Vitamine B controleert namelijk het niveau van homocysteïne in het bloed. Homocysteïne is een aminozuur dat een rol speelt bij het benutten van zuurstof door cellen. Uit een aantal onderzoeken is gebleken dat een verhoogd niveau van homocysteïne in verband staat met het risico op de ontwikkeling van Alzheimer. Op welke manier dit precies in zijn werk gaat is nog niet helemaal duidelijk (McCaddon, 2006). 6
Naast de vitamines B is er vitamine D waarvan er groeiende evidentie is dat het een belangrijke rol zou kunnen spelen bij cognitie en de ontwikkeling van Alzheimer. Vitamine D is een in vet oplosbaar hormoon. De mens kan dit binnen krijgen op de volgende manieren: via zonlicht (dit gaat via de huid), via voeding (bijvoorbeeld melk) en voedingssupplementen. De grootste rol van vitamine D in het lichaam is om onder andere calcium en fosfaat in de bloedbaan te vervoeren (Molano, 2010). Van vitamine D is bekend dat het een belangrijke rol speelt in de gezondheid van het skelet. Calcium en fosfaat zijn belangrijke bouwstenen van botten. Hierdoor is vitamine D onmisbaar bij de vorming van nieuw botweefsel. Ook is er evidentie dat een tekort aan vitamine D een rol speelt in het ontstaan van leeftijdgerelateerde ziektes als kanker, hart- en vaatziektes en diabetes (Barnard & Colon-Emeric, 2010). Echter deze stof zou ook veel aanwezig zijn in bepaalde hersengebieden die betrokken zijn bij planning, verwerking en het vormen van nieuwe herinneringen, bijvoorbeeld in de hippocampus en de cortex (McCann & Ames, 2008). Op deze plekken in het brein zou vitamine D zich binden aan VDR (vitamin D receptor) en hierdoor naast zijn rol bij de homeostase van calcium en fosfaat ook een beschermende rol vervullen bij de neurodegeneratie van neuronen. Uit onderzoek van Gezen-Ak, Dursun en Yilmazer (2011) is gebleken dat abnormaliteiten van de VDR de gevoeligheid voor de ontwikkeling van Alzheimer kan vergroten. Vitamine D kan door zich te binden aan VDR deze receptoren versterken waardoor ze beter bestand zijn tegen neurotoxiciteit die bijvoorbeeld veroorzaakt wordt door de eerder genoemde amyloïde plaques. Ook zorgt het voor de afgifte van Neuronal Growth Factor (NGF), een stof die essentieel is voor cellen om te groeien en om in leven te blijven. Deze stof is vooral belangrijk bij de geboorte en het groeien van een mens. Op latere leeftijd speelt NGF vooral
7
een belangrijke rol in het overleven van cellen (Gezen-Ak, Dursun, Ertan, Hanagasi, Gurvit, Emre, Eker, Ozturk, Engin & Yilmazer, 2007). Er is genoeg evidentie om aan te nemen dat vitamine D een rol speelt bij bepaalde cognitieve functies (Gonzales-Gross, Marcos & Pietrzik, 2001). Met de groeiende groep ouderen op de wereld waarbij dementie en Alzheimer een steeds groter probleem gaat worden is het van belang om uit te zoeken welke invloed vitamine D kan uitoefenen op de preventie hiervan. In dit literatuuroverzicht wordt uiteengezet wat er op dit moment bekend is over de invloed van vitamine D op de ontwikkeling van dementie en dan voornamelijk op de ziekte van Alzheimer (AD).
8
Vitamine D en Alzheimer
De inleiding liet zien dat vitamine D een belangrijke functie heeft in de homeostase van calcium en fosfaat die van essentieel belang zijn bij de ontwikkeling van het skelet en dat vitamine D ook aanwezig is in het brein, van belang voor de levensduur van neuronen. Bij de meeste vormen van dementie waaronder AD komen de symptomen door celdood in bepaalde hersenstructuren. Vitamine D zou mogelijk belangrijk zijn bij de ontwikkeling van AD. Het onderhavige zet uiteen wat hierover op dit moment bekend is binnen de bestaande literatuur. In de meeste onderzoeken wordt gesproken over 25[OH]D. Dit is de vorm van de opgeslagen vitamine D in het lichaam dat wordt omgezet naar de biologisch actieve vorm van vitamine D, namelijk 1.25[OH]D (Annweiler, Llewellyn & Beauchet, 2013). De eerste stap is te onderzoeken of er verband gevonden kan worden tussen een gebrek aan vitamine D en AD. Evatt, DeLong, Khazai, Rosen, Triche en Tangpricha (2008) onderzochten dit verband door drie groepen (leeftijd uiteenlopend van 37 – 89 jaar) met elkaar te vergelijken op 25[OH]D niveau: een groep met Parkinson (n = 100), een groep met AD (n = 97) en een controle groep (n = 99). De data is afkomstig van steekproeven uit een klinische database van de Emory University School of Medicine. De resultaten toonden aan dat in de AD groep meer mensen te weinig 25[OH]D hadden dan in de controle groep, respectievelijk 16% en 10% (25[OH]D, <20 ng/mL). Hierbij werd een 25[OH]D niveau van minder dan 20 ng/mL als te weinig gezien. Deze norm wordt verderop in deze these verder besproken. Dit verschil is echter niet significant. Een groter verschil werd gevonden in het cross sectionele onderzoek van Buell, Dawson-Hughes, Scott, Weiner, Dallal, Qui, Bergethon, Rosenberg, Folstein, Patz, Bhadelia en Tucker (2010) met 318 deelnemers met 9
een gemiddelde leeftijd van 73.5 jaar. Er bleek dat de gemiddelde hoeveelheid 25[OH]D bij de deelnemers met AD ruim onder de norm van 20 ng/mL lag (16.8 vs. 20.0 ng/ml, p < 0.01) en dat de deelnemers met een tekort aan vitamine D vaker last hadden van AD (30.5% vs. 14.5%, p < 0.01). Dit zijn cijfers die op zijn minst wijzen op een verband tussen AD en een vitamine D tekort. Er zijn veel van dit soort onderzoeken te vinden (Annweiler, Llewellyn & Beauchet, 2013). Echter op basis van dit soort onderzoeken is het onmogelijk om te voorspellen wat het precieze effect zou kunnen zijn van vitamine D supplementie over een langere termijn. Hiervoor zouden mensen met AD een langere periode gevolgd moeten worden en hun inname van vitamine D gemonitord moeten worden. Dit is gedaan in een mooie studie van Annweiler, Rolland, Schott, Blain, Vellas, Herrmann en Beauchet (2012). Annweiler heeft naast zijn eerdere werk op dit thema 498 vrouwen (leeftijd 79.8 ± 3.8 jaar) zeven jaar lang gevolgd die ingedeeld werden in drie groepen: een groep waarbij zich binnen deze zeven jaar geen AD of andere vorm van dementie ontwikkelde (n = 361), een groep waarbij zich AD ontwikkelde (n = 70) en een groep waarbij zich een andere vorm van dementie ontwikkelde (n = 67). Deze indeling is nuttig omdat in veel andere onderzoeken AD en andere vormen van dementie samen worden onderzocht terwijl de oorzaken verschillen. AD is slechts een van de ruim 60 oorzaken van dementie naast bijvoorbeeld vasculaire dementie. Deze laatste wordt in tegenstelling tot AD veroorzaakt door een hersenbloeding waardoor een gedeelte van het brein afsterft wat leidt tot geheugenverlies (Janet, 2004). De invloed van vitamine D zal per vorm van dementie dus ook anders zijn. Een ander sterk punt aan dit onderzoek was dat er op heel veel factoren is gecontroleerd zoals medicijngebruik wat de werking van vitamine D zou kunnen veranderen. Factoren waarop is gecontroleerd waren onder meer:
10
leeftijd, blootstelling aan zonlicht, cognitieve prestatie, opleiding en het gebruik van psychoactieve middelen. De conclusie was dat bij de hoogste 20% (het hoogste quintiel) inname van vitamine D de kans om AD te ontwikkelen .23 (77% lager) was in vergelijking met de overige 4 quintielen. In tegenstelling tot de eerder besproken onderzoeken van Evatt et al. (2008) en Buell et al. (2010) kan er aan de hand van dit onderzoek wel aangenomen worden dat deze conclusie klopt. Bij Evatt et al. (2008) en Buell et al. (2010) ging het namelijk om een momentopname. Aan de hand van die resultaten kon er niet gezegd worden of mensen die minder vitamine D in hun voeding hebben ook daadwerkelijk een grotere kans op AD maken. Immers mensen met AD zouden minder vitamine D in hun voeding kunnen hebben. Op grond van de voorgaande onderzoeken is het aannemelijk dat er een verband bestaat tussen de ontwikkeling van AD en de hoeveelheid vitamine D die iemand tot zich neemt. Voordat er gesteld kan worden dat het risico van de ontwikkeling van AD verkleind kan worden met de inname van vitamine D zal dit onderzocht moeten worden. Annweiler, Fantino, Gautier, Beaudenon, Thiery en Beauchet (2012) onderzochten daartoe een groep van 44 deelnemers van gemiddeld 80,6 jaar oud. Van de deelnemers die regelmatig een geheugenkliniek bezochten, werden aan het begin van een periode van 16 maanden de 25[O]HD waardes gemeten. Deze kwamen overeen dus kon deze groep daarna in twee groepen verdeeld worden. Een groep (n = 20) kreeg tijdens de onderzoeksperiode vitamine D3 supplementen toegediend en de controle groep (n= 24) kreeg niks toegediend. Voorafgaand en na afloop van de 16 maanden werden er cognitieve vermogen-tests afgenomen, de Mini-Mental State Examination (MMSE), de Cognitive Assesment Battery (CAB) en de Frontal Assesment Battery (FAB), deze scores waren bij de eerste meting gelijk. De groep die
11
de vitamine D3 supplementen toegediend kreeg scoorde na afloop significant hoger dan de controle groep op elke test (MMSE: 28 (sd = 4.0) vs. 24 (sd = 4.0, p = .04); CAB: 90 (sd = 12) vs. 89 (sd = 6.0, p = .03; FAB: 16 (sd = 2.0) vs. 15 (sd = 3.0, p = .04)). Een probleem bij dit onderzoek is dat het geen dubbel blinde placebo groep bevat, dergelijk onderzoek ontbreekt (zie discussie). Het voorgaande experiment volgde op het onderzoek van Przybelski, Agrawal, Krueger, Engelke, Walbrun en Binkley (2008). Hierin werd geen effect gevonden op de cognitie bij ouderen na een behandeling met vitamine D supplementen. Het verschil met het onderzoek van Annweiler et al. (2012) was dat Przybelski et al. (2008) ergocalciferol 50,000 IU gebruikte als vitamine D2 supplement. Volgens Binkley, Gemar, Engelke, Gangnon, Ramamurthy, Kreuger en Drezner (2011) zijn vitamine D3 supplementen effectiever in het verhogen van de 25[O]HD waardes in het bloed. Een ander verschil tussen de twee onderzoeken was de lengte van het onderzoek. Bij Annweiler et al. (2012) ging het over een periode van 16 maanden en bij Przybelski et al. (2008) over een periode van vier weken wat te kort kan zijn om in een significant effect te resulteren. Dit wordt hierna verder besproken. Tot nu toe is er een duidelijk verband gevonden tussen een te laag niveau van 25[O]HD in het bloed (25[OH]D, <20 ng/mL) en de ontwikkeling van AD. De symptomen van AD kunnen geremd worden door ouderen vitamine D tot zich te laten nemen middels de voeding of door vitamine D supplementen. Voor klinische behandeling is het echter ook van belang om te weten hoe groot de dosis hierbij zou moeten zijn bij AD patienten om snel en veilig op het juiste niveau te komen zonder te veel gezondheid risico’s of dat het beter is om dit geleidelijk te doen over een bepaalde periode. Er blijkt dat het 25[O]HD niveau in het 12
bloed veilig verhoogd kan worden door middel van supplementen. Bij ouderen is het gebruik van hoge doseringen vitamine D supplementen om het 25[O]HD niveau snel, binnen ongeveer een maand, te laten stijgen tot het gewenste niveau (ongeveer 50 nmol/L) zonder grote gezondheidsrisico’s. Echter kan hetzelfde bereikt worden als de toediening verspreidt wordt, bijvoorbeeld met een maandelijkse dosis, wat alleen langer duurt, namelijk drie tot vijf maanden (Bacon, Gamble, Horne, Scott & Reid, 2009). Bij de behandeling van AD symptomen wordt vaak over de Multi-target approach gesproken (Annweiler, Beauchet, 2011) wat inhoudt dat er meerdere verschillende middelen gebruikt worden om AD tegen te gaan. Op dit moment zijn er middelen op de markt die weliswaar de symptomen van AD kunnen remmen, bijvoorbeeld anticholinesterasics en memantine, maar niet zorgen voor genezing van AD (Aisen, 2010 en Vellas & Aisen, 2010). Bij de Multi-target approach is de aanname dat een bepaalde combinatie van middelen AD helemaal kan voorkomen als mensen in een vroeg stadium behandeld worden. De Multi-target approach werd gebruikt door Annweiler, Herrmann, Fantino, Brugg en Beauchet (2012). De combinatie van memantine en vitamine D supplementen bleek een groter positief effect te hebben dan memantine of vitamine D supplementen alleen. Memantine is een middel dat zich bindt aan NDMA receptoren in het brein. Hierdoor remt het de afgifte van de neurotransmitter glutamaat. Bij normale hoeveelheden helpt glutamaat bij het geheugen maar overmatige afgifte van glutamaat kan leiden tot celdood. De overmatige afgifte van glutamaat is een van de oorzaken van de symptomen van AD. Mensen waarbij recentelijk AD was gediagnosticeerd (n=43; leeftijd 84.7 ±6,3 jaar; 65.1% vrouwen) werden ingedeeld in drie groepen. Voorafgaand aan het onderzoek hadden de 13
drie groepen vergelijkbare scores op de Mini-Mental State Examination (MMSE). Een groep kreeg alleen memantine voorgeschreven (n= 18), een groep alleen vitamine D supplementen (n=17) en een groep de combinatie van memantine en vitamine D (n=8) gedurende een periode van zes maanden. Hierna later werd de MMSE opnieuw afgenomen. De scores van de groep die alleen memantine kreeg waren niet significant veranderd, ook de scores van de groep die alleen vitamine D supplementen toegediend kreeg was gelijk gebleven (respectievelijk gemiddeld 0.0±1.8 punten (p=0.891) en 0.6±3.1 punten (p=0.504) op de MMSE). Echter de scores van de groep die de combinatie van memantine en vitamine D gebruikten, waren vooruit gegaan (4.0±3.7 punten (P=0.034) op de MMSE. Dit resultaat toont dat de combinatie van deze twee middelen wel degelijk een positief effect kan hebben op de ontwikkeling van de symptomen van AD en dat de Multi-target approach in de toekomst verder onderzocht dient te worden, wellicht met meer combinaties van medicijnen die samen een sterker effect resulteren. Annweiler en anderen hebben in meerdere artikelen gepleit voor meer onderzoek naar de combinatie van memantine en vitamine D. Deze combinatie is een veelbelovende behandeling van de cognitieve achteruitgang bij AD patiënten (Annweiler & Beauchet, 2012 en Annweiler et al., 2011).
14
Conclusie
Het verband tussen de vitamine D waardes in het bloed en de ontwikkeling van AD is plausibel. Uit verscheidende onderzoeken kwam naar voren dat mensen met AD gemiddeld een lagere concentratie 25[O]HD in hun bloed hadden. Omgekeerd lopen mensen met een lagere 25[O]HD waarde een groter risico op AD. Ook bleek dat behandeling met vitamine D supplementen leidde tot een vermindering van de symptomen van AD. De combinatie van vitamine D supplementen met memantine had een nog sterker effect. Het voorgaande suggereert dat vitamine D een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van AD. In de toekomst zouden vitamine D supplementen daarom gebruikt kunnen worden om de ontwikkeling van AD tegen te gaan bij ouderen. Hier zal echter niet gewacht mee moeten worden tot AD zich al in een verder gevorderd stadium bevindt maar al in een vroeg stadium zou bij voorkeur begonnen moeten worden met de behandeling met vitamine D supplementen, bij voorkeur in combinatie met memantine. Daarnaast is het essentieel dat ouderen veel buiten komen en gezonde voeding tot zich nemen opdat ze op een natuurlijke manier genoeg vitamine D binnen kunnen krijgen. Op deze manier hoeft er misschien ook geen gebruik gemaakt te worden van supplementen op latere leeftijd wanneer de symptomen van AD zich beginnen aan te dienen. Het blijft altijd beter om te voorkomen dan om te genezen. Mensen zouden ook preventief vitamine D supplementen kunnen gaan slikken om AD te voorkomen. Echter zijn er al veel voedingssupplementen op de markt die pretenderen bepaalde kwalen te kunnen voorkomen (zoals visolie, multivitaminen, foliumzuur) en bestaat de kans dat mensen minder gaan letten op normale
15
gezonde voeding en alleen op supplementen gaan vertrouwen. Een gezonde levensstijl kan een hoop kwalen voorkomen zonder de tussenkomst van supplementen. Vitamine D is een middel dat met betrekking tot dementie en AD meer onderzoek behoeft. De eerste resultaten zien er gunstig uit. Elk middel dat de ontwikkeling van AD tegen zou kunnen gaan is zeer bruikbaar. Tot nu toe is gebleken dat middelen als memantine en anticholinesterasics nuttig zijn bij het remmen van de symptomen van AD. Het vooruitzicht op een behandeling die de symptomen geheel kan voorkomen is echter nog ver weg. De Multi target approach met de combinatie van memantine en vitamine D supplementen lijkt veelbelovend.
16
Discussie
Vitamine D lijkt een belangrijke beschermende functie te hebben bij de ontwikkeling van AD wat door veel onderzoek gesuggereerd wordt. Echter er zijn punten waardoor het op het moment nog niet duidelijk is of het verhogen van 25[O]HD waardes in het bloed ook daadwerkelijk het risico op AD kan verkleinen. Zo ontbreken onderzoeken die gebruik maken van een dubbel blind design met een placebo groep. Het is bij dit soort onderzoeken moeilijk om vergelijkbare groepen te krijgen. Er moet namelijk een groep deelnemers gebruikt worden waarbij AD al wat verder ontwikkeld is. Bij deze groep zou vervolgens op een redelijk ingrijpende manier de behandeling verstoord moeten worden om een betrouwbaar resultaat te krijgen, wat ethisch problematisch is. Elke deelnemer zal een langere tijd deel moeten nemen aan het onderzoek om te kunnen meten of het effect van de vitamine D blijvend is. Hierdoor mogen er tussendoor weinig veranderingen plaatsvinden. Dit is lastig aangezien de symptomen kunnen verergeren wat bijvoorbeeld kan leiden tot verhoging van andere medicatie, verhuizing naar een tehuis of vaker buiten komen met familie. Alle andere factoren die van invloed zouden kunnen zijn moeten uitgesloten worden om alleen het effect van de vitamine D te kunnen meten, wat in deze levensfase van de deelnemers moeilijk is te controleren. Een ander zwak punt op de aangehaalde onderzoeken is dat er gebruik word gemaakt van verschillende methodes om cognitie en AD te meten. In een aantal onderzoeken zoals die van Annweiler et al. wordt gebruik gemaakt van de Mini Mental State Examination (MMSE). Dit soort tests kunnen goed de cognitieve achteruitgang die gepaard gaat met AD monitoren, er zou echter een beter protocol moeten zijn om het huidige 17
stadium van AD te meten. Een poging hiertoe is de combinatie van de Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognition (ADAS-cog) en de MMSE. Zo kunnen de resultaten van meerdere onderzoeken beter vergeleken worden. Een verwarrend punt is in welke maat de dosis wordt uitgedrukt. Zo gebruikt Bacon et al. (2009) nmol/L als maat en in andere onderzoeken wordt ng/mL als maat gebruikt. Als gezond niveau 25[O]HD werd eerder 20 ng/mL genoemd, dit komt neer op 49,92 nmol/L en komt dus over een met de 50 nmol/L. Deze laatste waarde wordt over het algemeen aangenomen als meest gezonde waarde van 25[O]HD in het bloed (Aloia, Talwar, Pollack, Feuerman & Yeh, 2006). Ook zijn er verschillen tussen onderzoeken hoe de voortgang van AD en de hoeveelheid vitamine D bepaald wordt. Hier zou een standaard protocol voor moeten komen dat bij verder onderzoek in de toekomst gebruikt zou moeten worden om resultaten beter vergelijkbaar te maken opdat sneller een klinisch bruikbare behandel methode met vitamine D wordt ontwikkeld. Een voorbeeld hiervan zou zijn dat bij ieder experiment van te voren de ADAS-cog en de MMSE wordt afgenomen, dit is de basis meting. Daarnaast moet de 25[O]HD waarde bepaald worden door middel van bloedafname. De standaard hierbij zou moeten zijn dat een waarde van 20ng/mL als gezond gezien wordt. Alles hieronder is een tekort en zou eventueel aangevuld moeten worden door middel van supplementen. Het experiment zou daarnaast minstens zes maanden moeten bestrijken. Na zes maanden vitamine D gebruik zou bij elke deelnemer het 25[O]HD niveau op de aanbevolen waarde moeten liggen. Daarnaast is het zeer van belang dat er gebruik wordt gemaakt van een dubbel blind onderzoeksdesign met een placebo. Er kunnen dus zoals eerder genoemd geen deelnemers gebruikt worden in een ver stadium van AD aangezien het bij deze deelnemers 18
ethisch problematisch is om in te grijpen op hun behandeling en dagelijks leven, hetgeen wel nodig is voor een betrouwbaar resultaat. Deelnemers zouden allen een score moeten hebben op de ADAS-cog en de MMSE die wijst op een vroeg stadium van AD. Ook zouden de deelnemers nog niet in behandeling mogen zijn en verder geen middelen mogen slikken tegen de symptomen van AD. Vervolgens moet deze mensen in twee groepen onderverdeeld worden: een groep die vitamine D supplementen toegediend krijgt en een controle groep die placebo’s toegediend krijgt. Na drie maanden (als tussenmeting) en aan het einde van de zes maanden zal opnieuw de ADAS-cog en de MMSE afgenomen worden en zal opnieuw de 25[O]HD waarde bepaald worden. Op basis van de resultaten zou de conclusie getrokken kunnen worden of het toedienen van vitamine D helpt bij het tegengaan van de ontwikkeling van AD.
19
Literatuurlijst
-
Aisen, P.S. (2010). Pre-dementia Alzheimer’s trials: overview. Journal Nutritional Health Aging, 14, 294.
-
Aloia, J.F., Talwar, S.A., Pollack, S., Feuerman, M., Yeh, J.K. (2006). Optimal vitamin D status and serum parathyroid hormone concentrations in African American women. American Journal Clinical Nutrition, 84, 602–609.
-
Alzheimer Association. What we know today about alzheimer disease. Retrieved 1 October, 2011, from http://www.alz.org/research/science/alzheimers_disease_causes.asp.
-
Annweiler, C., Beauchet, O. (2011). Vitamin D-mentia: randomized clinical trials should be the next step. Neuroepidemiology, 37, 249-258.
-
Annweiler, C., Beauchet, O. (2012). Possibility of a new anti-alzheimer’s disease pharmaceutical composition combining memantine and vitamin D. Drugs Aging, 29 (2), 81-91.
20
-
Annweiler, C., Fantino, B., Gautier, J., Beaudenon, M., Thiery, S., Beauchet, O. (2012). Cognitive effects of vitamin D supplementation in older outpatients visiting a memory clinic, a pre-post study. JAGS, 60(4), 793-795.
-
Annweiler, C., Fantino, B., Parot-Schinkel, E., Thiery, S., Gautier, J., Beauchet, O. (2011). Alzheimer’s disease - input of vitamin D with mEmantine assay (AD-IDEA trial): study protocol for a randomized controlled trial. Annweiler et al. Trials, 12, 230.
-
Annweiler, C., Herrmann, M.D., Fantino, B., Brugg, B., Beauchet, O. (2012). Effectiveness of the Combination of Memantine Plus Vitamin D on Cognition in Patients With Alzheimer Disease: A Pre-Post Pilot Study. Cognitive behavioral neurology, 25(3), 121-127.
-
Annweiler, C., Llewellyn, D.J., Beauchet, O. (2013). Low serum vitamin D concentrations in alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Journal of Alzheimer’s disease, 33, 659-674.
-
Annweiler, C., Rolland, Y., Schott, A.M., Blain, H., Vellas, B., Herrmann, F.R., Beauchet, O. (2012). Higher vitamin D dietry intake is associated with lower risk of alzheimer’s disease: a 7 year follow-up. Journal of gerontology, 67(11), 1205-1211.
-
Bacon, C.J., Gamble, G.D., Horne, A.M., Scott, M.A., Reid, I.R. (2009). High-dose oral vitamin D3 supplementation in the elderly. Osteoporos International, 20, 1407-1415. 21
-
Barnard, K., Colon-Emeric, C. (2010). Extraskeletal effects of vitamin D in older adults: cardiovascular disease, mortality, mood and cognition. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy, 8(1), 4-33.
-
Binkley, N., Gemar, D., Engelke, J., Gangnon, R., Ramamurthy, R., Krueger, D., Drezner, M.K. (2011). Clin Endocrinal Metab., 96(4), 981-988.
-
Buell, J.S., Dawson-Hughes, B., Scott, T.M., Weiner, D.E., Dallal, G.E., Qui, W.Q., Bergethon, P., Rosenberg, I.H., Folstein, M.F., Patz, S., Bhadelia, R.A., Tucker, K.L. (2010). 25-Hydroxyvitamin D, dementia, and cerebrovascular pathology in elders receiving home services. Neurology, 74, 18-26.
-
Evatt, M.L., DeLong, M.R., Khazai, N., Rosen, A., Triche, S., Tangpricha, V. (2008). Prevalence of vitamin D insufficiency in patients with Parkinson disease en Alzheimer disease. Arch Neurological, 65(10), 1348-1352.
-
Finley, W.J. (2010). Nutrition and Your Health: ARS Studies Target Nutrition’s Vital Roles. Agricultural Research, 58 (6), 2.
22
-
Gezen-Ak, D., Dursun, E., Yilmazer, S. (2011). The Effects of Vitamin D Receptor Silencing on the Expression of LVSCC-A1C and LVSCC-A1D and the Release of NGF in Cortical Neurons. PLoS ONE, 6(3), 17553.
-
Gezen-Ak, D., Dursun, E., Ertan, T., Hanagasi, H., Gurvit, H., Emre, M., Eker, E., Ozturk, M., Engin, F., Yilmazer, S. (2007). Association between vitamin D receptor gene polymorhism and alzheimer disease. Tohoku journal of experimental medicine, 212, 275-282.
-
Gonzalez-Gross, M., Marcos, A., Pietrzik, K. (2001). Nutrition and cognitive impairment in the elderly. British Journal of Nutrition, 86, 313-321.
-
Janet, M. (2004). Dementia. The Journal of the American Association, 292(12), 1514.
-
McCaddon, A. (2006). Homocysteine and cognition – A historical perspective. Journal of Alzheimer’s disease, 9, 361-380.
-
McCann, J. C., Ames, B. N. (2008) Is there convincing biological or behavioural evidence linking vitamin D deficiency to brain dysfunction? FASEB Journal, 22, 9821001.
-
Molano, J.R.V. (2010). Vitamin D and older adults, more than just a bone problem? Neurology, 74, 2-4.
23
-
Przybelski, R., Agrawal, S., Krueger, D., Engelke, J.A., Walbrun, F., Binkley, N. (2008). Rapid correction of low vitamin D status in nursing home residents. Osteoporos International, 19(11), 1621-1628.
-
Santrock, J. W. (2007). A topical approach to life-span development. Physical development and biological aging, 3, 115-126.
-
Van der Beek, E.M., Kamphuis, P.J.G.H. (2008). The potential role of nutritional components in the management of alzheimer’s disease. European Journal of Phatmacology, 585, 197-207.
-
van der Meulen, A., Keij-Deerenberg, I. (2011). Sterfte aan dementie. Retrieved from http://www.cbs.nl/NR/rdonlyres/57D8293E-8EA9-4B53-B8C104DDEDFE1C00/0/2003k2b15p024art.pdf
-
Vellas, B., Aisen, P.S. (2010). Early Alzheimer’s trials: new developments. Journal Nutritional Health Aging, 14, 293.
-
www.alzheimercentrum.nl. De Ziekte van Alzheimer. http://www.alzheimercentrum.nl/dementie/dementievormen-en-hunbehandeling/de-ziekte-van-alzheimer/
-
www.knaw.nl. Levensverwachting Wereldbevolking. http://www.knaw.nl/Content/Internet_KNAW/actueel/bestanden/121018%20NIDI.p df
24
-
Xie, L., Helmerhorst, E., Taddei, K., Plewright, B., van Bronswijk, W., Martins, R. (2002). Alzheimer’s beta-amyloid peptides compete for insulin binding to the insulin receptor. Journal of neuroscience, 22(10). 1-5.
25
