UŽITÍ ANTIDEPRESIV V TĚHOTENSTVÍ A V LAKTACI

UŽITÍ ANTIDEPRESIV V TĚHOTENSTVÍ A V LAKTACI The Use of Antidepressants During Pregnancy and Lactation Martin Bareš Psychiatrické centrum Praha

SOUHRN Úvod článku shrnuje hlavní faktory ovlivňující rozhodnutí o zahájení či pokračování léčby antidepresivy v těhotenství či v laktaci (rizika léčby, průběh depresivní poruchy a fyziologické změny v organizmu těhotné ženy, které spolu s fyziologickými vlastnostmi plodu a kojence mohou ovlivnit metabolizmus a účinek antidepresiv). Hlavní část článku rekapituluje nejdůležitější studie zabývající se podáváním tricyklických antidepresiv a selektivních inhibitorů zpětného vstřebávání serotoninu v těhotenství a v laktaci. Dostupné studie nepopisují zvýšené riziko výskytu závažných vrozených malformací při expozici antidepresivy v 1. trimestru gravidity. V literatuře je zachycena horší neonatální adaptace a syndrom z vysazení u novorozenců, jejichž matky braly antidepresiva v 3. trimestru. Existuje minimum zpráv o negativním vlivu antidepresiv obsažených v mateřském mléce na kojence. V podstatě nejsou k dispozici údaje o dlouhodobém působení antidepresiv na vývoj dětí, které byly exponovány intrauterinně či při kojení. Přes tyto povzbuzující údaje je vždy na místě pečlivé zvážení poměru rizika a zisku z antidepresivní terapie. Klíčová slova: těhotenství, laktace, antidepresiva, teratogenní účinky, neonatální komplikace SUMMARY Main risks of using antidepressants during pregnancy and lacation and factors influencing the selection of an antidepressant during this period are summarized. Most important clinical trials of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy are also reviewed. Existing studies show no increased teratogenic risk of antidepressants used during the first trimester of pregnancy. When administered during the third trimester, these drugs may impair neonatal adaptation and cause withdrawal syndrome in few cases. There is only a limited evidence concerning the negative effects of antidepressants contained in the mother´s milk on the breastfed infants. There is a lack of any literature on prenatally long-term effects of antidepressants on the development of children, who were exposed to these drugs either in utero or later during lactation. In spite of these promising findings, careful consideration of the risk-benefit ratio is always warranted. Key words: pregnancy, lactation, antidepressants, teratogenic effects, neonatal complications

Rozhodnutí o podávání antidepresiv či jiných psychofarmak v těhotenství a při kojení patří k velmi obtížným úkolům v psychiatrické praxi. Při indikaci antidepresivní léčby v těchto situacích je nutno zvažovat: 1. fyziologické změny organizmu matky v těhotenství a fyziologické vlastnosti plodu, 2. fyziologické vlastnosti novorozence (schopnost metabolizovat a vylučovat psychofarmaka) a faktory ze strany kojící matky, 3. rizika antidepresivní léčby vzhledem k působení na plod a kojence, 4. průběh a výskyt depresivní poruchy v těhotenství a v období po porodu. Ad 1. Fyziologické změny v těhotenství, které mohou ovlivňovat hladinu antidepresiv v séru, jsou podle Wisnerové et al. (1993): (a) snížení vazebné kapacity proteinů, (b) zvýšení hepatálního metabolizmu, (c) pokles gastrointestinální motility, (d) zvýšení distribučního objemu farmaka. Všechny známé psychotropní látky procházejí placentární bariérou, a to pravděpodobně prostou difuzí, která je závislá na individuálních vlastnostech farmaka (rozpustnosti v tucích, molekulární hmotnosti, vazbě na proteiny atd.), průběhu a době léčby (Rayburn a Andresen, 1982). Důležitými vlastnostmi plodu vzhledem k expozici farmaky jsou zvýšený srdeční výdej, zvýšená prostupnost hematoencefalické bariéry, snížená vazebná aktivita proteinů a snížená aktivita hepatálních enzymů, což potenciálně může vést ke zvýšené koncentraci psychofarmak v CNS plodu.

Ad 2. Novorozenec a kojenec disponuje menší schopností metabolizovat a vylučovat většinu farmak. Postrádá některé jaterní enzymy, schopnost oxidace a glukuronidizace je nezralá a teprve se rozvíjí, glomerulární filtrace a tubulární sekrece jsou nižší než u dospělého atd. (Iqbal, 1999). Přestup psychofarmaka do mateřského mléka je závislý i na faktorech spojených s matkou (Llewellyn a Stowe, 1998): (a) úrovni matčina metabolizmu, (b) distribučním objemu, (c) dávkování farmaka, (d) způsobu a frekvenci kojení, (e) biologické dostupnosti farmaka v oběhu matky. Ad 3. Prenatální expozice antidepresivy zahrnuje rizika (Cohen a Rosenbaum, 1998; Wisner et al.,1999): (a) intrauterinní smrti plodu, (b) teratogenního účinku, (c) přímé neonatální toxicity, (d) dlouhodobých neurobehaviorálních následků (např. problémy s učením, abnormní aktivita, narušená schopnost řešit problém), (e) poškození růstu. Tabulka 1: Rizikové faktory pro vznik depresivní poruchy v těhotenství

Doba nejvyšší vulnerability CNS ke vzniku strukturálních či neurochemických abnormit je mezi 14.–35. dnem po koncepci (Wisner et al., 1999).

Ad 4. Depresivní symptomy těhotných, jako únava, změny spánku a chuti k jídlu, jsou někdy obtížně odlišitelné od normálních projevů těhotenství. Výskyt depresivní poruchy v těhotenství je stejný jako u negravidních (O´Hara et al., 1990). Rizikové faktory pro výskyt depresivní poruchy v těhotenství shrnuje tabulka 1. Přesné údaje o riziku relapsu depresivní poruchy po vysazení medikace v graviditě nejsou k dispozici. Výskyt tzv. poporodní deprese kolísá mezi 12–16 % během 6–12 týdnů po porodu (O´Hara a Swain, 1996; O´Hara et al., 1984). Rizikové faktory pro vznik poporodní deprese a možnosti její profylaxe shrnuje tabulka 2 (Nonacs a Cohen, 1998). Autoři tabulky nekomentují nutnost zástavy kojení při jednotlivých způsobech profylaxe. Úspěšné použití lithia v profylaxi bipolární poruchy i puerperální psychózy dokumentuje několik studií (Austin, 1992; Cohen et al., 1995; Stewart et al., 1991). Bývá zdůrazňována podobnost symptomů puerperální psychózy a mánie s psychotickými příznaky a možný vztah mezi bipolární poruchou a puerperální psychózou (Kendell et al., 1987; Reich a Winokur, 1970). Předcházející řádky ilustrují složitost klinického rozhodnutí o přerušení či zahájení antidepresivní léčby v těhotenství či laktaci. Hlavním kritériem rozhodování je však jednoznačně riziko, které přináší antidepresivní léčba matky pro plod a kojence. Tabulka 2: Rizikové faktory pro vznik poporodní deprese

Rizika podávání antidepresiv v těhotenství Tricyklická antidepresiva (TCA) V některých kazuistikách v 70. letech se objevily popisy výskytu abnormit končetin při antidepresivní léčbě v 1. trimestru gravidity (McBride, 1972; Elia et al., 1987). Metaanalýza 414 případů expozicí plodu TCA v 1. trimestru těhotenství

neprokázala vztah mezi expozicí farmakem a výskytem kongenitálních abnormit (Altshuler et al., 1996). Nejdůležitější studie a jejich výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Bylo zaznamenáno vyšší procento potratů u matek exponovaných TCA (cca 12 %) oproti kontrolám neexponovaným 7 % (Pastuszak et al., 1993). Pouze kazuistická sdělení popisují symptomy novorozence (neonatální toxicita) po intrauterinní expozici TCA – syndrom z vysazení (dráždivost, epileptický paroxyzmus), profuzní pocení, tachypnoe, retence moči a funkční obstrukce střeva (Cowe et al., 1982; Eggermont, 1973; Webster, 1973; Shearer et al. 1972; Falterman et al. 1980). Literatura o dlouhodobých neurobehaviorálních následcích expozice TCA zahrnuje pouze studii Nulmana et al. z roku 1997, která nezjistila ve vývoji exponovaných dětí (in utero) mezí 16.–86. měsícem žádné rozdíly oproti neexponovaným. Tabulka 3: Nejdůležitější studie zkoumající efekt expozice tricyklickými antidepresivy v prvním trimestru na výsledek těhotenství

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a další antidepresiva Fluoxetin Bezpečnost podávání fluoxetinu těhotným ženám ověřovalo několik velkých prospektivních studií (Pastuszak et al., 1993; Goldstein, 1995; Goldstein et al., 1997; Chambers et al., 1996). Ani jedna z nich nepotvrdila zvýšený výskyt závažných malformací dítěte či plodu při léčbě matky fluoxetinem oproti neléčené populaci. Výskyt potratů při medikaci fluoxetinem byl podle jedné studie (Pastuszak et al., 1993) vyšší než u neexponovaných (13,5 % : 6,8 %), podle druhé byl bez odlišnosti (10,5 % : 9,1 %) od kontrolní skupiny (Chambers et al., 1996). Chambers et al. popsali výskyt předčasných porodů, horší neonatální adaptaci (cyanóza, respirační obtíže, neklid) a nižší porodní hmotnost u plodů, jejichž matky byly exponovány fluoxetinem v 3. trimestru oproti matkám exponovaným pouze v 1. trimestru a také signifikantně vyšší výskyt malých abnormit (strukturální defekt, který nemá kosmetický či funkční význam) u dětí exponovaných matek. Další studie zvýšení výskytu postnatálních komplikací plodu při expozici fluoxetinem v 3. trimestru oproti neexponovaným neprokázala (Goldstein, 1995). Při porovnání IQ, rozvoje řeči, úrovně aktivity, temperamentu, nálady atd. nebyl zjištěn významný rozdíl mezi skupinami dětí ve věku 16–86 měsíců, které byly in utero exponovány fluoxetinem, TCA či nebyly exponovány antidepresivy vůbec (Nulman et al., 1997). Ostatní SSRI Citalopram (u 375 žen) nezvyšoval riziko vrozených anomálií pro novorozence, jejichž matky byly exponované v časném těhotenství (Ericson et al., 1999). Při porovnání průběhu těhotenství, porodní hmotnosti, počtu potratů, výskytu vrozených vad a mrtvě narozených u dětí pacientek léčených paroxetinem (97 žen), sertralinem (147 žen) a fluvoxaminem (26 žen, 3 ženy užívaly kombinaci SSRI) s dětmi neléčených matek, nebyl v žádné položce shledán významný rozdíl (Kulin et al., 1998). Nejsou důkazy o tom, že by expozice TCA či SSRI zvyšovala riziko intrauterinní smrti plodu (Wisner et al., 1999). Psychiatrická literatura neobsahuje prospektivní studie ani kazuistiky hodnotící bezpečnost nových antidepresiv (venlafaxin, milnacipram, tianeptin, mirtazapin). Inhibitory monoaminoxidázy bývají vysazovány v těhotenství, i když mimo kazuistického sdělení průkaz jejich teratogenicity nebyl podán (Poulson a Robson, 1964). Antidepresiva při laktaci Při hodnocení studií, které se zabývají použitím psychofarmak v laktaci (tj. zkoumají vliv farmaka v mateřském mléce na

novorozence, přechod farmaka do mateřského mléka, koncentraci farmaka v séru novorozence atd.), je nutno zvažovat faktory, které takové studie limitují (Lllewllyn a Stowe, 1998): (a) užití psychofarmaka během těhotenství, (b) přídatná léčba během těhotenství (včetně kouření), (c) citlivost použité detekční metody, (d) odhad dávky exponující dítě na základě koncentrace v mateřském mléku, (e) odebraná porce mateřské mléka (tzv. přední a zadní mléko, přední mléko je zpočátku odběru, zadní mléko z konce odběru, liší se hustotou, koncentrací výživných látek atd.). Tricyklická antidepresiva Amitriptylin a nortriptylin byly detekovány v mateřském mléku, ale nebyly detekovány v séru kojenců, u kterých také nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky (Bader a Newman, 1980d; Breyer-Pfaff et al., 1995; Brixen-Rasmussen et al., 1982; Erickson et al., 1979; Pittard a O´Neal, 1986). V později provedené studii byl nortriptylin či jeho metabolit zjištěn v séru pouze u 2 z 12 kojenců (Wisner a Perel, 1991). Clomipramin ani jeho metabolity nebyly detekovány v séru 4 kojenců (žádné nežádoucí účinky) při dávce clomipraminu 75–125 mg (Wisner et al., 1996). V kazuistickém sdělení byl popsáno narození hypotonického dítěte, trpícího respirační acidózou a tremorem, jehož matka byla léčena clomipraminem (Schimmel et al., 1991). Jeho obtíže vymizely do 6 dnů a během kojení zůstal bez obtíží. K akumulaci clomipraminu v jeho séru nedošlo. Při léčbě kojící matky doxepinem došlo u osmitýdenního novorozence k depresi dechového centra (Matheson et al., 1985). Po vysazení doxepinu se stav upravil do 24 hodin. Koncentrace N-desmetyldoxepinu v séru kojence byla srovnatelná s koncentrací v séru matky. Jiné kazuistické sdělení však uvádí, že se nepodařilo zjistit přítomnost doxepinu a N-desmetyldoxepinu v séru kojence (Kemp et al., 1985). Desimipramin a jeho metabolit nebyl zjištěn v séru novorozence a nebyly u něj popsány žádné nežádoucí účinky (Stancer a Reed, 1986). Všeobecně je uznáván předpoklad, že kojenec starší 10 týdnů je ohrožen menší mírou rizika nežádoucích účinků TCA z mateřského mléka, než kojenec mladší (Wisner et al., 1996). Selektivní inhibitory zpětného vstřebávání serotoninu a další antidepresiva Fluoxetin Vylučování fluoxetinu a jeho metabolitu do mateřského mléka se sledovalo u 10 kojících matek 11 dětí ve stáří od 20 do 747 dnů (Taddio et al., 1996). Aproximovaná dávka pro dítě (4 kg) představovala cca 11 % dávky užívané matkou. Fluoxetin či jeho metabolit se podařilo identifikovat v moči všech 5 odebraných pacientů. Matky u kojenců nepopisovaly žádné nežádoucí účinky. Jako nežádoucí účinky fluoxetinu obsaženého v mateřském mléku byly u kojence v kazuistikách popsány dráždivost a kolika (Isenberg, 1990; Lester et al., 1993). Sertalin V kazuistických sděleních byl sertralin a jeho metabolit desmetylsertralin detekován v mateřském mléku, ale nebyl detekován či pouze ve velmi nízké koncentraci v séru kojence a nebyly popsány nežádoucí účinky u kojenců (Altshuler et al., 1995; Mammen et al., 1997). Rozdílná koncentrace sertralinu byla zjištěna v tzv. předním a zadním mateřském mléku u 11 kojících matek, v séru kojenců byl detekován pouze u tří a desmetylsertalin u 6 z nich (Stowe et al., 1997). Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Stejně nízké hladiny sertralinu a jeho metabolitu v séru novorozenců potvrdila i další studie (Wisner et al., 1998). Další SSRI a jiná antidepresiva Podle 2 kazuistik citalopram podávaný kojící matce pronikal do mateřského mléka, u kojenců byla zaznamenána somnolence v prvním případě a žádné nežádoucí účinky ve druhém případě. Pouze kazuistické sdělení je rovněž k dispozici ohledně fluvoxaminu (Schmidt et al., 2000; Jensen et al., 1997; Wright et al. 1991). Přestup paroxetinu do mateřského mléka a jeho koncentrace v séru kojenců byly sledovány u 11 párů matek s dětmi (Stowe et al., 2000). Byl zjištěn rozdíl v koncentraci paroxetinu v tzv. předním a zadním mléku. Paroxetin nebyl detekován v séru kojenců a nebyly u nich pozorovány akutní nežádoucí účinky. Autoři studie sledující přestup venlafaxinu a jeho metabolitu do mateřského mléka (3 matky a 3 kojenci) shledali, že venlafaxin je detekovatelný v séru kojenců a aproximovaná dávka může být vyšší než 9,2 % dávky matky (Ilett et al., 1998). Autoři doporučují pečlivé sledování observaci kojence. Moclobemid a jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka, dosahují v něm nejvyšší koncentrace 3 hodiny po podání, nejsou detekovatelné po 12 hodinách a kojenec je exponován přibližně 1 % mateřské dávky (Pons et al., 1990). Autoři nepředpokládají, že léčba moclobemidem by pro kojence představovala zvláštní riziko. V kazuistice nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky u kojence, jehož matka užívala bupropion (Briggs et al., 1993). K dispozici nejsou údaje o dalších nových antidepresivech (mirtazapin, tianeptin, milnacipran atd.). Navíc nejsou k dispozici data hodnotící růst a vývoj dětí, které byly exponovány antidepresivy při kojení.

Zvažování prospěchu a rizika léčby antidepresivy v těhotenství a laktaci Data poskytovaná studiemi jsou ve většině případů limitovaná, nekontrolovaná a často kazuistická. Rozhodnutí o zahájení či pokračování v léčbě je vždy individuální. V textu nebyly zmíněny výsledky studií na zvířatech, ve kterých je u některých antidepresiv zaznamenávána teratogenicita při dávkách vyšších, než jsou užívány v humánní medicíně. Pokusem o usnadnění rozhodování je seznam farmak vydávaných FDA (U. S. Food and Drug Administration) (Physician´s Desk Reference, 1999), který rozděluje léky do kategorií podle jejich rizika při podávání v těhotenství. Rozsah kategorií FDA uvádí tabulka 4. Tabulka 4: Kategorizace rizika podávání farmak v těhotenství podle U. S. Food and Drug Administraton

Riziko při podávání některých antidepresiv v těhotenství a při laktaci podle kategorizace FDA a podle práce Iqbalovy z roku 1999 shrnuje tabulka 5. Tabulka 5: Riziko některých antidepresiv v těhotenství v těhotenství a při laktaci

Vzhledem k rizikům spojeným s průběhem choroby se vždy zvažuje: (a) závažnost onemocnění, (b) sebepoškození či sebevražedný pokus v anamnéze, (c) stupeň funkčního postižení během choroby v anamnéze i při současné epizodě, (d) rizika plynoucí z psychického onemocnění (depresivního relapsu) vzhledem k plodu či kojenci. Bezesporu je na místě úvaha o alespoň dočasném použití (1. trimestr těhotenství) nefarmakologických způsobů léčby (elektrokonvulzivní léčba, různé typy psychoterapie) či o ukončení kojení. Ačkoli v literatuře nacházíme pouze podmíněné a obecné závěry a doporučení pro rozhodnutí o ordinaci psychofarmak v těhotenství či laktaci, mnoho z nich je v situaci obtížného rozhodování inspirativních (Cohen a Rosenbaum, 1998; Llewllyn a Stowe, 1998; Altshuler et al., 1996; Iqbal, 1999; Stowe a Nemeroff, 1995): 1. Pacientku a eventuálně i jejího partnera je nutno seznámit s riziky a nežádoucími účinky antidepresivní léčby a prodiskutovat s nimi i jiné než farmakologické postupy (elektrokonvulzivní léčba, změna režimu psychiatrických kontrol či jiný způsob péče – denní stacionář, psychoterapie, dietní omezení u látek, které mohou ovlivňovat vývoj plodu či kojence – kofein, nikotin atd.). 2. Pečlivě dokumentovat všechny možné zevní vlivy, které mohou ovlivňovat vývoj plodu či novorozence a snažit se je minimalizovat (kouření, alkohol, drogy aj.). 3. Výběr léku:

a) zvolit farmakum, jehož užití v těhotenství či laktaci je dobře dokumentováno v odborné literatuře, b) použít farmakum, které bylo úspěšné v léčbě minulých epizod onemocnění, c) použít farmakum s kratším biologickým poločasem, d) použít farmakum s málo metabolity a s minimem nežádoucích účinků, e) pečlivě zvážit užití farmaka, o kterém jsou k dispozici různící se data o jeho bezpečnosti v těhotenství či laktaci. 4. Dávkování a způsob léčby: a) monoterapie - nejsou k dispozici data o kombinované léčbě, b) použít lék, který umožňuje pružné dávkování, c) zvolit nejnižší možné dávkování (v průběhu těhotenství je často nutné dávkování zvýšit, Wisner et al., 1993), s další redukcí dávky 2 týdny před termínem porodu k redukci syndromu z vysazení či perinatální toxicity. 5. Konzultovat s gynekology a pediatry. Závěr Dosavadní psychiatrická literatura poskytuje pouze limitovaná data o použití a rizicích podávání antidepresiv v těhotenství a při laktaci. Vzhledem k etickým problémům takového výzkumu není pravděpodobné, že by se v dohledné době objevily kontrolované studie zabývající se tímto tématem. Nelze však zcela vyloučit, že odkládání těchto studií omezuje určitou skupinu žen v přístupu k adekvátní léčbě. U žádného z výše zmiňovaných antidepresiv nebylo prokázáno, že by zvyšovalo riziko výskytu závažných malformací. U některých TCA a u fluoxetinu byl některými autory popsán syndrom z vysazení a horší perinatální adaptace novorozence. Stejně tak pouze kazuistiky uvádějí nežádoucí účinky antidepresiv obsažených v mateřském mléce na kojence (zvýšená dráždivost, neklid, kolika atd.). K dispozici není dostatek údajů o vlivu antidepresiv podávaných v těhotenství a v laktaci na neurobehaviorální vývoj exponovaných dětí. Rozhodnutí o antidepresivní léčbě v těchto speciálních situacích je tedy nadále založeno na individuálním zvážení poměru přínosu a rizika léčby. LITERATURA Altshuler LL, Burt VK, McCullen M, Hendrick V. Breastfeeding and sertraline: a 24-hour analysis. J Clin Psychiat 1995;56:243–245. Altshuler LL, Cohen L, Szuba MP, Burt VK, Gitlin M, Mintz J. Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy: dillemmas and guidelines. Am J Psychiat 1996;153:592-606. Austin MPV. Puerperal affective psychosis: is there a case of lithium prophylaxis? Br J Psychiat 1992;161:692-694. Bader TF, Newman K. Amitriptyline in human breast milk and the nursing. Am J Psychiat 1980;137:855-856. Breyer-Pfaff U, Nill K, Enenmann A, Gaertner HJ. Secretion of amitriptyline and metabolites into breast milk. Am J Psychiat 1995;152:812-813. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in pregnancy and lactation. Baltimore: Williams and Wilkins, 1994. Briggs GG, Samson JH, Ambrose PJ, Schroeder DH. Excretion of bupropion in breast milk. Ann Pharmacother 1993;27:431-433. Brixen-Rasmussen L, Halgener J, Jorgensen A. Amitriptyline and nortiptyline excretion in human breast milk. Psychopharmacology 1982;76:94-95. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix JR, Jones KL. Birth outcomes in pregnant woman taking fluoxetine. New Engl J Med 1996;14:1010-1015. Cohen LS, Rosenbaum JF. Psychotropic drug use during pregnancy: weighing the risks. J Clin Psychiat 1998;59(Suppl 2):18-28. Cohen LS, Sichel DA, Robertson LM, Heckscher E, Rosenbaum JF. Postpartum prophylaxis for women with bipolar disorder. Am J Psychiat 1995;152:1641-1645.

Cowe L, Lloyd D, Dawling S. Neonatal convulsions caused by withdraval from maternal clomipramine. Bri Med J 1982;284:1837-1838. Crombie DL, Pinsent RJ, Fleming D. Imipramine in pregnancy. Br Med J 1972;1:745. Eggermont E. Withdrawal symptoms in neonates associated with maternal imipramine therapy. Lancet 1973;2:680. Elia J, Katz IR, Simpson GM. Teratogenicity of psychotherapeutic medications. Psychopharmacol Bull 1987;23:531-586. Ericson A, Kallen B, Wilholm BE. Delivery outcome after the use of antidepressants in early pregnancy. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:503-508. Erickson SH, Smith GH, Heidrich F. Tricyclics and breastfeeding. Am J Psychiat 1979;136:1483-1484. Flaterman LG, Richardson DJ. Small left colon syndrome associated with maternal ingestion of psychotropics. J Pediatr 1980;97:300-310. Goldstein DJ. Effects of third trimester fluoxetine exposure on the newborn. J Clin Psychopharmacol 1995; 15:417-420. Goldstein DJ, Corbin LA, Sundell KL. Effects of first-trimester fluoxetine exposure on the newborn. Obstet Gynecol 1997;89:713-718.Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Birth defects and drugs in pregnancy. Littleton: Mass. Publishing Group, 1977. Idanpaan-Heikkila J, Saxen L. Possible teratogenicity of imipramine-chloropyramine. Lancet 1973;2:282-284. Ilett KF, Hackett LP, Dusci LJ, Roberts MJ, Kristensen JH, Paech M, Groves A, Yapp P. Distribution and excretion of venlafaxine and O--desmethylvenlafaxine in human milk. Br J Clin Pharmacol 1998;45:459-462. Iqbal MM. Effects of antidepressants during pregnancy and lactation. Ann Clin Psychiat 1999;11:237-256. Isenberg KE. Excretion of fluoxetine in human breast milk (letter). J Clin Psychiat 1990;51:169. Jensen PN, Olesen OV, Bertelsen A, Linnet K. Citalopram and desmethylcitalopram concentrations in breast milk and in serum of mother and infant. Ther Drug Monit 1997;19:236-239. Kemp J, Ilett KF, Booth J, Hackett LP. Excretion of doxepin and A-desmethyldoxepin in human milk. Br J Clin Pharmacol 1985;20:497-499. Kendel RE, Chalmers JC, Platz C. Epidemiology of puerperal psychoses. Br J Psychiat 1987;150:662-673. Koren G. Pregnancy outcome following first-trimester exposure to fluoxetine (Prozac). JAMA 1993;17:2246-2248. Kuenssberg EV, Knox JD. Imipramine in pregnancy. Br Med J 1972; 2:292. Kulin NA, Pastuszak A, Sage SR, Schick-Boschetto B, Spivey G, Feldkamp M, Ormond K, Matsui D, Stein-Schechman AK, Cook L, Brochu J, Rieder M, Koren G. Pregnancy outcome following maternal use of the new selective serotonin reuptake inhibitors; A prospective controlled multicenter study. JAMA 1998;279:609-610. Lester BM, Cucca J, Andreozzi L, Flanagan P, Oh W. Possible association between fluoxetinehydrochlorid and colic in an infant. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32:1253-1255. Lllewellyn A, Stowe ZN. Psychotropic medications in lactation. J Clin Psychiatry 1998;59 (Suppl 2):41-52. Mammen OK, Perel JM, Rudolph G, Foglia JP, Wheeler SB. Sertraline and norsertraline in three breasted infants. J Clin Psychiat 1997;58:100-103 Matheson I, Pande H, Alertsen AR. Respiratory depression caused by A-desmethyldoxepin in breast milk (letter). Lancet 1985;2:1124. McBride WG. Limb deformities associated with ininodibenzyl hydrochloride. Med J Aust 1972;1:492. Misri S, Sivertz K. Tricyclic drugs in pregnancy and lactation: a preliminary record. Int J Psychiat Med 1991;21:157-171. Morrow AW. Imipramine and congenital abnormalities (letter). New Zeal Med J 1972;75: 228–229. Nonacs R, Cohen LS. Postpartum mood disorders: Diagnosis and treatment guidelines. J Clin Psychiat 1998; 59 (Suppl 2):34-40.

Nulman I, Rovet J, Stewart DE, Wolpin J, Gardner HA, Theis JGW, Kulin A, Koren G. Neurodevelopment of children exposed in utero to antidepressant drugs. New Engl J Med 1997;336:258-262. O´Hara MW, Neunaber DJ, Zekoski EM. Prospective study of postpartum depression: prevalence, course, and predictive factors. J Abnorm Psychol 1984;93:158-171. O´Hara MW, Swain AM. Rates and risk of postpartum depression– a meta-analysis. Int Rev Psychiat 1996;8:37-54. O´Hara MW, Zekoski EM, Phillips LH, Wright EJ. Controlled prospective study of postpartum mood disorders:comparison of childbearing and nonchildbearing women. J Abnorm Psychol 1990;99:3-15. Pastuszak A, Schick-Boscheto B, Zuber C, Feldkamp M, Pinelli M, Sihn S, Donnenfeld A, McCormack M, Leen-Mitchell M, Woodland C, Gardner A, Hom M, Koren G. Pregnancy outcome following first-trimester exposure to fluoxetine (Prozac). JAMA 1993;269:2246-2248. Physician´s Desk Reference. 53rd ed. New Jersey: Medical Economics Company, 1999. Pittard WB, O´Neal W. Amitriptyline excretion in human milk. J Clin Psychophrmacol 1986;6:383-384. Pons G, Schoerlin MP, Tam YK, Moran C, Pfefen JP, Francoual C, Pedarriosse AM, Chavinie J, Olive G. Moclobemide excretion in human breast milk. Br J Clin Pharmacol 1990;29:27-31. Poulson E, Robson JM. Effect of phenelzine and some related compounds in pregnancy. J Endocrinol 1964;30:205-215. Rayburn WF, Andresen BD. Principles of perinatal pharmacology. In: Rayburn WF, Zuspan F, Norwalk CT, eds. Drug therapy in obstetrics and gynecology. Apleton-Century-Press,1982;1-8. Reich T, Winokur G. Postpartum psychosis in patients with manic depressive disease. J Nerv Ment Dis 1970;151:60-68. Scanlon FJ. Use of antidepressant drugs during the first trimestr (letter). Med J Aust 1969;2:1077. Schmidt K, Olesen OV, Jensen PN. Citalopram and breast-feeding: serum concentration and side effects in the infant. Biol Psychiat 2000;47:164-165. Shearer WT, Schreiner RL, Marshall RE. Urinary retention in neonate secondary to maternal ingestion of nortriptyline. J Pediat 1972;81:570-572. Schimmell MS, Katz EZ, Shaag Y, Pastuszak A, Koren G. Toxic neonatal effects following maternal clomipramine therapy. Clin Toxicol 1991;29:479-484. Sim M. Imipramine and pregnancy. Br Med J 1972;2:45. Stancer HC, Reed KL. Desimipramine and 2-hydroxydesimipramine in human milk and the nursing infant´s serum. Am J Psychiat 1986;143:1597-1600. Stewart DE, Klompenhouwer JL, Kendell RE, Van Hulst AM. Prophylactic lithium in puerperal psychosis. The experience of three centres. Br J Psychiat 1991;158:393-397. Stowe ZN, Cohen LS, Hostetter BA, Ritchie J.C., Owens MJ, Nemeroff C.B. Paroxetine in human breast milk and nursing infants. Am J Psychiat 2000;157:185-189. Stowe ZN, Nemeroff CB. Psychopharmacology during pregnancy and lactation. In: Schazberg AF, Nemeroff CB, eds. The American Psychiatric Press Textbook of Psychopharmacology. 1st ed. Washington: American Psychiatric Press, 1995, z American Psychiatric Electronic Library – nestránkováno. Taddio A, Shinya I, Koren G. Excretion of fluoxetine and its metabolite, norfluoxetine, in human breast milk. J Clin Pharmacol 1996;36:42-47. Webster PAC. Withdrawal symptoms in neonates associated with maternal antidepressant therapy. Lancet 1973;2:318-319. Wisner KL, Gelenberg AJ, Leonard H, Zarin D, Frank E. Pharmacologic treatment of depression during pregnancy. J Am Med Assoc 1999;282:1264-1269. Wisner KL, Perel JM. Serum nortriptyline levels in nursing mothers and their infants. AM J Psychiatry 1991;149:1234-1236. Wisner KL, Perel JM, Blumer J. Serum sertraline and A-desmethylsertraline levels in breast-feeding mother-infant pairs. Am J Psychiat 1998;155:690-692.

Wisner KL, Perel JM, Findling RL. Antidepressant treatment during breast-feeding. Am J Psychiat 1996;163:1132-1137. Wisner KL, Perel JM, Foglia JP. Serum clomipramine and metabolite levels in four nursing mother-infant pairs. J Clin Psychiat 1995;56:17-20. Wisner KL, Perel JM, Wheeler SB. Tricyclics dose requirements. Am J Psychiat 1993:150;1541-1542. Wright S, Dawling S, Ashford JJ. Excretion of fluvoxamine in breast milk. Br J Clin Pharmacol 1991;31:209. MUDr. Martin Bareš Psychiatrické centrum Praha a UK, 3. lék. fakulta Ústavní 91 181 03 Praha 8 - Bohnice E-mail: [email protected]