Farmakoterapie v graviditě a laktaci Léky první volby u vybraných onemocnění, riziková léčiva
Thalidomid
® (Contergan )
THALIDOMID I: 1956 -ranní nevolnost těhotných žen
ve 28 zemích 100 000 kg thalidomidu, postiženo více než 10.000 dětí - fokomelie teratogenní dávka u člověka nízká (0,1 mg/kg) většina zvířecích druhů (kromě králíka) - 20300 mg/kg stačila jednorázová dávka 50-100 mg v kritickém období (21.-36. den po koncepci)
Následky
21-22 den: chybí vnější ucho, onemocnění obličejových nervů 24-27 den: fokomelie (zejména ruce) 27-28 den: fokomelie (zejména nohy) 34-36 den: hypoplastické prsty, zúžení konečníku
Rizika farmakoterapie v graviditě
Podání kontraindikovaného léku
Nepodání indikovaného léku
hypertermie epilepsie astma DM
Realita
kompendia, příbal. leták, SPC: „lze podat pouze v případě, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod“
= ALIBISMUS
Kategorie rizik dle FDA
A – kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko poškození, např. levothyroxin, liothyronin B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny, např.
paracetamol
C – prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat a žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani u žen, např. theofylin, amlodipin D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích může být podán, např. beta-blokátory, ACEI (III. trimestr) X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem, např. perorální kontraceptiva, statiny
Kategorie rizik - ostatní
Austrálie (ADEC) - A, B 1-3, C, D, X A - prokazatelně bezpečné X- prokazatelné teratogeny
Německo - stupeň 1.-11.
Teratogen - definice
Exogenní látka, která je schopna vyvolat vrozené malformace nebo funkční defekt během embryonálního nebo fetálního vývoje
Teratogenní působení léčiv
„Načasování“ teratogenního impulsu („okno“)
před implantací - blastogeneze - nízká citlivost („všechno nebo nic“) 15.-55. den těhotenství - organogeneze zvýšené riziko (první trimestr)
fetální období - nedochází k viditelným malformacím, ale např. poškození funkce CNS druhová specificita působení -zvířecí modely mají jen omezenou hodnotu testování nových léčiv na těhotných ženách je nepřípustné
Mechanismus poškození
obtížně zjistitelné (thalidomid-25 teorií, kortikosteroidy-rozštěpy u zvířat, ne u lidí)
přímá toxicita - cytostatika, antiep. (PHE, CBZ, VAL) placentární transport – Cd, nízkomol. Lč multifaktoriální
Nástroje identifikace teratogenity v humánní farmakologii
Case-reports - lithium - srdeční malformace Case-control studies - stilbestrol - adenoca vaginy, ASA v I. trimestru (teratogenní u zvířat) Cohort studies (prospektivní) - fluoxetin (Intervenční studie) - RCT - kys. listová (0,8 mg denně v prevenci rozštěpů neurální trubice Meta-analýzy - metronidazol
Léky s prokázaným teratogenním účinkem Lék aminopteri n, metotrexát ACE inhibitory cholinolytika thyreostatika karbamazepi n kys. valproová androgeny dietylstibestrol antidiabetika lithi um nesteroidní antiflogistika fenytoin barbiturany, tetracyklin thalidomid warfarin etanol isotretinoin kokain
teratogenní účinek malformace CNS a končetin poruchy ledvin novorozenecký ileus struma spina bifida spina bifida maskulinizace ženského plodu ca vagi ny hypoglykémie novorozence Ebsteinova anomálie uzávěr ductus arteriosus defekty CNS a obličeje abstinenční příznaky poruchy kostí a zubů fokomelie, amelie defekt CNS a kostí fetální alkohol. syndrom defekt CNS, obličeje retardace růstu
Spina bifida
vrozená vada neurální trubice (NTD – Neural Tube Defects), stejně jako například anencefalie podstatou je chybný uzávěr nervové trubice během prenatálního vývoje jedince následkem jsou otevřené defekty v oblasti páteře nebo mozkové části lebky, často doplněné výhřezem nervové tkáně (např. myelokéla či encefalokéla) (útvary náchylné k infekcím i mechanickému poškození) celkově mají tyto vady velmi špatnou prognózu!
Teratogeny v I. trimestru
fenytoin, carbamazepin, valproat - def. neurální trubice (spina bifida) lithium - srdeční malformace warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie, CNS defekty heparin (demineralizace kost u matky- volba LMW) retinoidy-def. CNS, srdce, končetin, jater Danazol a ostatní androgeny - virilizace,
pseudohermafroditismus
cytostatika (fluorouracil, metotrexat, cyclofosfamid, busulfan,…)
Teratogeny ve fetálním období
ACEI -renální selhání, oligohydramnion tyreostatika (carbimazol, thiamazol, propylthiouracil) benzodiazepiny - vznik závislosti barbituráty - vznik závislosti beta-blokátory (atenolol) NSA - konstrikce ductus arteriosus tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní hmoty warfarin - intrakraniální hemoragie ASA (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení cytostatika
Klinická doporučení na závěr Pokud je nezbytné předepisovat léky v těhotenství, musí se dodržovat základní pravidla: vyloučit léky v prvním trimestru, kdy je teratogenní riziko největší neužívat kombinace léků, používat monoterapie užívat nejmenší dávku co nejkratší dobu používat lokální aplikaci používat léky tehdy, když prospěch je větší než rizika
Vybrané indikace v těhotenství
Léky a kojení další rizikové období po těhotenství z hlediska užívání léků
Užívání léků u kojících žen Mezinárodní studie z r. 1992 - 14 000 těhotných + kojících 79% žen užívalo během kojení alespoň 1 lék v průměru 3,3 různých léků Horká linka pro problémy s kojením při novoroz. odd.FTN celkem cca 1000 dotazů/rok 1999 problematika léků při kojení 7,1% (6. nejčastější typ dotazů)
Souhrnný metodický pokyn o lécích a kojení
U nás neexistuje v USA metodický pokyn AAP (Přestup léků a jiných chemikálií do mateřského mléka - z r. 1983, revidován r. 1989 a 1994) Firemní informace nadměrně opatrné (prospektivní studie s léky u kojících žen prakticky neexistují)
Mýty o lécích a kojení
Záměna s léky v těhotenství (placentou přestup léků více než do mléka, riziko teratogenity) Ojedinělé případy dokumentovaných NÚ u kojených dětí
Obavy matek Prospektivní studie 203 kojících žen, jimž byla předepsána ATB + dostaly radu, že při léčbě mohou kojit 15% svévolně léčbu nezahájilo 7% přestalo kojit
Přestup léků do mateřského mléka …částečně přestupují téměř všechny léky většina pasivní difuzí (koncentrační gradient) některé aktivním transportem (např. cimetidin) transcelulární difuze (prostory mezi buňkami)
Přestup léků do MM - na čem závisí
Farmakokinetika léku v organismu matky prokrvení mléční žlázy anatomie a fyziologie mléčné žlázy složení mléka fyzikálně-chemické vlastnosti léku pH plazmy a mléka množství tvořeného mléka
Farmakologické ovlivnění tvorby mléka Snížení
bromokriptin estrogeny androgeny antihistaminika barbituráty apomorfin levodopa pyridoxin
Zvýšení
metoclopramid reserpin imipramin fenothiazin sulpirid TSH
Klinický význam přestupu léku do MM Stupeň přestupu frekvence kojení množství vypitého mléka farmakokinetika léku v organismu kojence klinické působení léku na kojence
Omezení působení léku na kojené dítě
Správné rozhodnutí o léčbě (dle norské studie z 970 žen dosávalo 90% léky za pobytu v porodnici - 86% hypnotika, 65-95% analgetika) Správná volba léku Vhodný režim kojení - užít lék těsně po kojení (max. koncentrace v mléce za 1 - 3 h po podání matce p.o.) - užít lék před nejdelším spánkem dítěte Přerušení kojení - při krátkodobém podání léku (za 4-5 eliminačních poločasů se vyloučí 94-97% léku) - poučit matku, jak zachovat laktaci - alternativní krmení
Léky kontraindikované během kojení
Cytostatika- imunosuprese, neutropenie, vliv na růst?, kancerogeneze? Návykové látky (amfetamin, kokain, heroin, marihuana, LSD, alkohol, nikotin) - ovlivnění CNS, mateřského chování Námelové alkaloidy (bromokriptin snižuje laktaci, ergotamin zvracení, průjem, křeče) Jodidy - riziko strumy, hypotyreozy Radioaktivní izotopy - přerušit kojení Zlato Lithium - vysoké hladiny v mléce, možný efekt na CNS Estrogeny (orální kontraceptiva) - až po 6. týdnu Thiouracil - možnost strumy, thyreosuprese, agranulocytoza
Léky zasluhující zvýšenou opatrnost
Léky ovlivňující CNS - antidepresiva, antipsychotika, benzodiazepiny Léky, u nichž byly hlášeny závažné NÚ aspirin (metabol. acidoza), atenolol (beta blokáda), karbamazepin (sedace, hyperexcitabilita, cholestat. hepatitis), clemastin (hyperexcitabilita, ospalost), phenobarbital (sedace, methemoglobinemie), sulfasalazin (krvavý průjem), metronidazol (potenc. kancerogenní), TTC ?
Děkuji za pozornost Odkazy: www.sukl.cz www.farmakologie.net
