Farmakoterapie u chronického srdečního selhání

ročník 25 | číslo 2/2015

kardioblok

Farmakoterapie u chronického srdečního selhání Farmakoterapie

Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Souhrn Hradec J. Farmakoterapie u chronického srdečního selhání. Remedia 2015; 25: 89–94. V přehledovém článku je stručně shrnuta farmakoterapie nemocných s chronickým srdečním selháním, jak ji uvádějí současné Doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti z roku 2012. Všichni symptomatičtí nemocní s příznaky retence tekutin, ať již v malém, či velkém krevním oběhu, by měli být léčeni diuretiky. Základem farmakoterapie chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory jsou léčiva, která příznivě ovliv‑ ňují prognózu nemocných – inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) a beta‑blokátory. Tyto léky by měly být podány každému nemocnému, který nemá kontraindikace, bez ohledu na závažnost srdečního selhání. Blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II (sartany) jsou pouze alternativou pro nemocné, u nichž jsou známy kontraindikace nebo kteří netolerují inhibitory ACE. Nemocnému, který zůstává při výše uvedené léčbě stále symptoma‑ tický, by měl být navíc přidán k uvedené léčbě ještě blokátor mineralokortikoidních receptorů – spironolacton nebo eplerenon. Jako nový lék se objevil ivabradin. Tato léčba může být přínosná u nemocných, kteří jsou stále symptomatičtí, mají sinusový rytmus a klidovou srdeční frekvenci ≥ 75/min. Úloha digoxinu je dnes velmi sporná. Používá se převážně ke kontrole komorové frekvence u nemocných se srdečním selháním a fibrilací síní. Nedávno publikované výsledky studie PARADIGM‑HF naznačují, že inhibitor ACE by mohl být v budoucnosti nahrazen duálním inhibitorem LCZ696. Pro nemocné se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí levé komory žádná „evidence‑based“ léčiva nemáme a léčba těchto pacientů zůstává empirická. Klíčová slova: srdeční selhání – farmakoterapie – inhibitory ACE – beta‑blokátory – blokátory mineralokortikoidních receptorů – ivabradin – digoxin.

Summary Hradec J. Pharmacotherapy in chronic heart failure. Remedia 2015; 25: 89–94. This review article deals with pharmacotherapy of patients with chronic heart failure summarised according to Guidelines of the European Society of Cardiology 2012. All symptomatic patients with signs and symptoms of fluid retention, either in pulmonary or systemic circulation, should be treated by diuretics. The pharmacotherapy of chronic heart failure with reduced ejection fraction is based on drugs with positive influence on the patients’ prognosis – ACE inhibitors and beta‑blockers. These drugs should be administered to all patients without contraindications, regardless of the severity of heart failure. Angiotensin receptor blockers (sartans) are an alternative treatment suitable only for patients with contraindications or not tolerating ACE inhibitors. Patients remaining symptomatic despite the above listed therapy should also be treated with a mineralocorticoid receptor antagonist – spironolactone or eplerenone – as an add‑on therapy. Ivabradin was introduced as a new drug. It may be useful in patients who remain symptomatic, have sinus rhythm, and resting heart rate ≥ 75/min. The role of digoxin is considered controversial nowadays. It is used mainly for rate control in patients with heart failure and atrial fibrillation. Recently published results of PARADIGM‑HF trial are promising in the sense that ACE inhibitors could be substi‑ tuted by dual inhibitor LCZ696 in future. At present, we have no evidence‑based drugs for patients with heart failure with preserved ejection fraction, their treatment thus remaining an empiric one. Key words: heart failure – pharmacotherapy – ACE inhibitors – beta‑blockers – mineralocorticoid receptor antagonists – ivabradine – digoxin.

Úvod Vývoj léčby chronického srdečního selhání probíhal v několika etapách, které byly pod‑ míněny jednak stavem poznání a jednak lé‑ čivy a léčebnými prostředky, jež byly v dané době k dispozici. Obojí se pochopitelně vzá‑ jemně ovlivňovalo a podmiňovalo. V první etapě, která trvala do konce osmdesátých let minulého století, byl v patofyziologii srdeční‑ ho selhání kladen důraz na hemodynamické změny a také léčba byla zaměřena na zlep‑ šení hemodynamických ukazatelů. Domino‑ valy v ní pozitivně inotropní léky, zejména digoxin, diuretika a později i vazodilatancia. Tato léčba nemocným nepochybně symp‑ tomaticky ulevovala, ale nebyla schopna ovlivnit jejich neblahý osud. V patofyziologii srdečního selhání se pak přesunul důraz od hemodynamických změn na význam dlouhodobé patologické neurohumorální aktivace zejména systému renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) a sym‑ patoadrenálního systému (SAS). V podobě

inhibitorů angiotensin konvertujícího enzy‑ mu (ACE) se objevily první farmakologické prostředky, které umožňovaly patologickou aktivaci RAAS mitigovat. Výsledky klinické studie CONSENSUS s enalaprilem přinesly přesvědčivý doklad o tom, že je možné ne‑ mocným ulevit od potíží nejenom sympto‑ maticky, ale příznivě ovlivnit jejich špatnou prognózu také farmakologicky [1]. Toto re‑ voluční zjištění pak bylo potvrzeno v řadě dalších studií i pro další inhibitory ACE [2,3]. Do léčby chronického srdečního selhání tak mohly vstoupit inhibitory ACE, později také blokátory mineralokortikoidních receptorů (mineralocorticoid receptor antagonists, MRA) a blokátory receptorů AT1 pro angio‑ tensin II (angiotensin receptor blockers, ARB), tzv. sartany. Ve fázi „hemodynamické léčby“ byly beta‑blokátory považovány u nemoc‑ ných se srdečním selháním za přísně kontra‑ indikované. Znělo to logicky – vždyť přece mají negativně inotropní účinek, a navíc nás v tom utvrzovaly mnohočetné zkušenosti

s akutním zhoršením srdečního selhání, čas‑ to až do klinického obrazu plicního edému po zahájení léčby beta‑blokátorem. Teprve nový koncept zahájení léčby velmi malou ini‑ ciální dávkou beta‑blokátoru s její pomalou titrací až do dávky cílové, který byl prověřen velkými mortalitně‑morbiditními klinickými studiemi, prokázal, že biologické důsledky snížení patologicky aktivovaného SAS jedno‑ značně převáží negativně inotropní účinky beta‑blokátorů. Výsledkem je zvýšení ejekční frakce levé komory a významný pokles mor‑ tality o zhruba jednu třetinu [4,5]. Další prognostické zlepšení s význam‑ ným poklesem mortality i morbidity při‑ neslo přidání MRA spironolactonu do léčby u nemocných s těžším srdečním selháním [6] nebo přidání eplerenonu u nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory či sr‑ dečním selháním po prodělaném infarktu myokardu [7]. V následující etapě bouřlivě vstoupila do komplexní terapie chronického srdečního

Farmakoterapie u chronického srdečního selhání

89


kardioblok

Farmakoterapie

Diuretika ke zmírnění symptomů/známek kongesce + inhibitor ACE (při intoleranci ARB) přidat beta-blokátor Stále NYHA třída II–IV?

NE

ANO

přidat antagonistu MR Stále NYHA třída II–IV?

NE

ANO

EF LK ≤ 35 %

NE

ANO

Sinusový rytmus a SF ≥ 70/min? ANO

NE

ivabradin Stále NYHA třída II–IV a EF LK ≤ 35 %?

NE

ANO

Šířka komplexu QRS ≥ 120 ms? ANO

NE

zvážit CRT-P/CRT-D

zvážit ICD

Stále NYHA třída II–IV?

NE

žádná další specifická léčba

ANO

zvážit digoxin, v terminální fázi LVAD, event. transplantaci Obr. 1 Algoritmus léčby (farmakologické i nefarmakologické) chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory; podle [8] – McMurray, et al., 2012. ACE – angiotensin konvertující enzym; ARB – blokátor receptorů AT1 pro angiotensin II; NYHA – klasifi‑ kace srdečního selhání podle New York Heart Association; MR – mineralokortikoidní receptor; EF LK – ejekční frakce levé komory; SF – srdeční frekvence; CRT‑D – srdeční resynchronizační léčba s defibrilací; CRT‑P – srdeční resynchronizační léčba s kardiostimulací; ICD – implantabilní kardioverter/defibrilátor; LVAD – mechanická podpora levé komory

90


selhání léčba přístrojová. Nejprve to byly im‑ plantabilní kardiovertery/defibrilátory u ne‑ mocných s vysokým rizikem náhlé srdeční smrti, později systémy pro biventrikulární kardiostimulaci určené pro srdeční resyn‑ chronizační léčbu (cardiac resynchronization therapy, CRT) u nemocných s výraznou me‑ chanickou dyssynchronií obou komor, která se projevuje výrazným rozšířením komplexu QRS na křivce elektrokardiogramu. Dnes jsou většinou obě tyto funkce integrovány v jed‑ nom přístroji. U nemocných s pokročilým srdečním selháním došlo také k nevídanému rozvoji mechanických podpor levé komory, nejprve v podobě pulsatilních, později kon‑ tinuálních pump, které se pozvolna stávají z prostředku pro krátkodobé překlenutí doby do zlepšení funkce levé komory (bridge to recovery) nebo do srdeční transplantace (bridge to transplantation) i definitivní léč‑ bou terminálního srdečního selhání (desti‑ nation therapy).

Co říkají doporučené postupy? Současné komplexní léčebné možnosti jak pro chronické, tak i akutní srdeční selhání, podložené důkazy z randomizovaných mor‑ biditně‑mortalitních klinických studií, shrnují současná doporučení Evropské kardiologické společnosti, která byla publikována v roce 2012 [8]. Přehled komplexní léčby chronické‑ ho srdečního selhání je uveden na obr. 1. Tyto doporučené postupy převzala i Česká kardio‑ logická společnost [9]. Stávající doporučené postupy se týkají výhradně léčby nemocných s chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory (tzv. systolického srdečního selhání). U nemocných s chronic‑ kým srdečním selháním a zachovanou ejekční frakcí levé komory (tzv. diastolickým srdečním selháním) zatím úplně chybějí důkazy o pro‑ spěšnosti některých léčiv, provedené klinické studie dopadly neutrálně, a léčba je proto jen empirická – viz níže. Inhibitory ACE a beta‑blokátory Základem léčby chronického srdečního selhání jsou léčiva, která příznivě ovlivňu‑ jí prognózu nemocných – inhibitory ACE a beta‑blokátory. Přehled léčiv ovlivňují‑ cích prognózu a jejich dávkování je uveden v tab. 1. Každý nemocný, u něhož tyto léky nejsou kontraindikovány, by je měl dostávat v doporučených cílových dávkách; pokud tyto doporučené dávky netoleruje, pak by se léky měly podávat v maximálních tole‑ rovaných dávkách. Pořadí, ve kterém jsou obě skupiny léčiv zaváděny do terapie, vzniklo historicky. Do léčby byly nejprve zavedeny inhibitory ACE a beta‑blokáto‑ ry pak byly o několik let později zkoušeny v klinických studiích u nemocných, kteří již užívali inhibitor ACE. Toto pořadí se tradičně dodržuje dodnes, ale zřejmě nehraje větší roli. Existuje naprostý konsensus, že tyto dvě lékové skupiny jsou komplementární


kardioblok

Tab. 1 Přehled a dávkování léčiv ovlivňujících prognózu u nemocných se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí levé komory Cílová denní dávka

captopril

3× 6,25 mg

3× 50 mg

enalapril

2× 2,5 mg

2× 10–20 mg

lisinopril

1× 2,5–5 mg

1× 20–35 mg

ramipril

1× 2,5 mg

2× 5 mg

trandolapril

1× 0,5 mg

1× 4 mg

bisoprolol

1× 1,25 mg

1× 10 mg

carvedilol

2× 3,125 mg

2× 25–50 mg

1× 12,5/25 mg

1× 200 mg

1× 1,25 mg

1× 10 mg

candesartan

1× 4–8 mg

1× 32 mg

valsartan

2× 40 mg

2× 160 mg

losartan

1× 50 mg

1× 150 mg

spironolacton

1× 25 mg

1× 50 mg

eplerenon

1× 25 mg

1× 25–50 mg

Inhibitor ACE

Beta‑blokátor

metoprolol sukcinát (CR/XL) nebivolol Blokátor receptorů AT1 pro angiotensin II (sartan)

Blokátor mineralokortikoidních receptorů

ACE – angiotensin konvertující enzym; CR/XL – řízené/prodloužené uvolňování

a že jak léčba beta‑blokátory, tak i léčba in‑ hibitory ACE má být zahájena co nejdříve po stanovení diagnózy srdečního selhání. Důvodem je, že inhibitory ACE mají mírný účinek na remodelaci levé komory, zatímco léčba beta‑blokátory často vede k význam‑ nému zlepšení ejekční frakce levé komory. Beta‑blokátory mají navíc antiischemické účinky a výrazně snižují riziko náhlé srdeční smrti; to vše vede k časnému a výraznému snížení celkové mortality. U nemocného, který je symptomatický, se léčba obvykle zahajuje inhibitorem ACE a teprve pak se začíná s titrací dávky beta‑ ‑blokátoru. Naopak u nemocného, který je ohrožen náhlou smrtí, je možné a zřejmě i výhodnější zahájit léčbu beta‑blokátorem a teprve po vytitrování cílové dávky přidat inhibitor ACE. Z inhibitorů ACE uvádějí evropská dopo‑ ručení následující léčiva: captopril, enalapril, lisinopril, ramipril a trandolapril. Tedy ta, která byla vyzkoušena v randomizovaných klinic‑ kých studiích. Podle analýzy farmakoterapie zhruba 600 českých nemocných s chronic‑ kým srdečním selháním, kteří byli zařazeni do evropského registru EORP Heart Failure Long‑Term Registry, je v České republice nej‑ používanějším inhibitorem ACE v léčbě chro‑ nického srdečního selhání perindopril [10]. Podle mého názoru to není chyba, protože

o prospěšném účinku perindoprilu u nemoc‑ ných se srdečním selháním svědčí důkazy, byť z menších studií, jako je PEP‑CHF nebo PREAMI; podávání perindoprilu navíc navr‑ hovaly i starší české doporučené postupy. Léčba inhibitory ACE občas vede ke zhor‑ šení renálních funkcí, k hyperkalemii, symp‑ tomatické hypotenzi, kašli a zřídka ke vzniku angioedému. Inhibitory ACE by měly být použity pouze u nemocných s adekvátní renální funkcí (plazmatická koncentrace krea‑ tininu ≤ 220 µmol/l nebo odhadovaná glo‑ merulární filtrace, eGFR, ≥ 30 ml/min/1,73 m2) a s normální kalemií. Z beta‑blokátorů jsou pro léčbu chronic‑ kého srdečního selhání doporučeny pouze ty, jejichž účinek byl testován v klinických studiích. Tři klíčové studie s bisoprololem, karvedilolem a metoprolol sukcinátem CR/XL (controlled release/extended release) prokázaly, že léčba beta‑blokátory významně snižuje mortalitu (relative risk reduction, RRR, cca 34 %) a počet hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání (RRR 28–36 %) v průběhu jednoho roku od jejího zahájení. Účinky ne‑ bivololu na snížení mortality byly v klinické studii méně výrazné. Prospěch z léčby be‑ ta‑blokátory je přídatný ke konvenční léčbě včetně inhibitorů ACE. Léčba beta‑blokáto‑ rem by měla být zahájena u stabilizovaného nemocného velmi nízkou iniciální dávkou,

Farmakoterapie

Počáteční denní dávka

která se pak zvolna titruje (obvykle jejím zdvojnásobením ve dvoutýdenních interva‑ lech) do dávky cílové, či alespoň maximálně tolerované. U nedávno dekompenzovaných nemocných je třeba opatrnosti. Ukázalo se, že pokračování léčby beta‑blokátorem je bezpečné i v průběhu epizod dekompen‑ zace. U nemocných v šoku nebo s těžkou hypoperfuzí se doporučuje podávání beta‑ ‑blokátoru přechodně ukončit a léčbu znovu zahájit (nebo se o to alespoň pokusit) před propuštěním z nemocnice. Sartany Blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II zů‑ stávají alternativními léky pro nemocné, kteří jsou intolerantní k inhibitorům ACE. V klinic‑ kých studiích byly zkoušeny losartan, valsartan a candesartan. Naděje, které byly vkládány do kombinace inhibitorů ACE a sartanů, se nevyplnily. Dvě randomizované klinické stu‑ die kontrolované placebem, které tuto kom‑ binaci u srdečního selhání testovaly, ukázaly, že přidání sartanů k léčbě sice snižuje počet hospitalizací pro srdeční selhání, ale nikoliv počet hospitalizací ze všech příčin [11,12]. Obě studie také prokázaly, že kombinace zmírňuje symptomy a zlepšuje kvalitu života. Přednost ale dostala kombinace inhibitorů ACE s MRA, která dodatečně významně snižuje mortalitu. Blokátory mineralokortikoidních receptorů Blokátory mineralokortikoidních receptorů jsou další skupinou blokátorů RAAS příznivě ovlivňujících nejenom symptomy srdečního selhání, ale také prognózu nemocných. Patří mezi ně spironolacton a eplerenon. Spirono‑ lacton je neselektivní blokátor, kromě recep‑ torů pro aldosteron blokuje také receptory pro jiné steroidní hormony, zejména pohlav‑ ní. Z toho vyplývají jeho nepříjemné nežá‑ doucí účinky (gynekomastie, mastodynie, ztráta sexuální apetence, impotence), které ho činí nepoužitelným asi u 10 % mužů. Eple‑ renon je selektivní blokátor mineralokorti‑ koidních receptorů a tyto nežádoucí účinky proto nemá. Výsledky předčasně ukončené klinické studie EMPHASIS‑HF [13] rozšířily in‑ dikaci MRA na všechny nemocné se systolic‑ kým srdečním selháním, kteří zůstávají i přes léčbu kombinací inhibitorů ACE (eventuálně sartanů) a beta‑blokátorů stále symptoma‑ tičtí, tedy ve funkční třídě II–IV podle NYHA (New York Heart Association). Spironolacton i eplerenon mohou způ‑ sobit hyperkalemii a zhoršení renálních funkcí, což sice nebylo v klinických studiích časté, ale v klinické praxi v reálném životě se může objevovat častěji, zejména u starších nemocných. Obě léčiva by proto měla být používána pouze u nemocných s adekvátní renální funkcí a normální kalemií. Po zahá‑ jení jejich podávání je nezbytné pravidelné monitorování renálních funkcí a sérových koncentrací elektrolytů.


91


kardioblok placebo

HR : 0,82 (0,69–0,98)

0,4

spironolacton Pravděpodobnost

Farmakoterapie

280/881 (31,8 %)

USA, Kanada, Argentina, Brazílie

0,5

0,3

0,2

placebo

interakce p = 0,122

71/842 (8,4 %)

0,1

Rusko, Gruzie

HR : 1,10 (0,79–1,51)

0 0

12

24

36

48

60

72

Délka trvání léčby (měsíce)

Graf 1 Výskyt primárního složeného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí + hospitalizace pro srdeční selhání + zresuscitované srdeční zástavy) ve studii TOPCAT podle geografických oblastí, ve kterých byli pacienti zařazeni do studie; podle [19] – Pitt, et al., 2014. HR – hazard ratio, poměr rizik

Ivabradin Jako novinka se v současných doporuče‑ ních objevil ivabradin. Je to lék, který inhi‑ buje kanály If v sinusovém uzlu. Jeho jedi‑ ným známým farmakologickým účinkem je zpomalení srdeční frekvence u nemocných se sinusovým rytmem. Ve studii SHIFT u ne‑ mocných se srdečním selháním, ve funk‑ ční třídě II–IV podle NYHA, se sinusovým rytmem, srdeční frekvencí ≥ 70/min a ejek‑ ční frakcí levé komory ≤ 35 % vedl ivabradin ke snížení výskytu primárního cílového uka‑ zatele složeného z kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání o 18 % (p < 0,0001); snížení kardiovaskulární ani celkové mortality nebylo významné. Počet hospitalizací pro srdeční selhání byl snížen o 26 % [14]. Ivabradin také zlepšil funkci levé komory a kvalitu života. U většiny nemoc‑ ných byl ivabradin ve studii SHIFT kombi‑ nován s beta‑blokátory a tato kombinace se jevila jako bezpečná, je ovšem nutné pečlivé monitorování srdeční frekvence. Dodatečná analýza vztahu bazální srdeční frekvence a účinků ivabradinu ukázala, že u pacientů s počáteční srdeční frekvencí 75/min a vyšší snižuje ivabradin význam‑ ně kardiovaskulární, a dokonce i celkovou mortalitu. Na základě toho doporučila Ev‑ ropská léková agentura podávat ivabradin u nemocných se systolickým srdečním selháním se sinusovým rytmem v kombi‑ naci s beta‑blokátory v nejvyšší tolerované dávce nebo – při jejich intoleranci či při kontraindikacích – samotný, dosahuje‑li klidová srdeční frekvence 75/min a více. Toto doporučení převzal do indikačního omezení ivabradinu i Státní ústav pro kon‑ trolu léčiv.

92


Digoxin Digoxin, který byl v době léčby zaměřené na hemodynamické ukazatele spolu s diure‑ tiky dominantním lékem srdečního selhání, je dnes lékem až třetí či čtvrté volby. Využívá se především jeho antiarytmického účin‑ ku, spíše než účinku pozitivně inotropního. Význam má zejména u srdečního selhání s fibrilací síní, kde může být použit ke sní‑ žení rychlé komorové frekvence. Ale i v této situaci upřednostňujeme beta‑blokátory a digoxin je až lékem druhé volby do kom‑ binace s nimi. Na základě výsledků jediné velké morbiditně‑mortalitní klinické studie DIG, která byla provedena u nemocných se symptomatickým srdečním selháním, může být digoxin podáván také nemocným se sinusovým rytmem, kteří mají systolickou dysfunkci levé komory a zůstávají sympto‑ matičtí i přes adekvátní léčbu. Studie DIG však byla provedena v době, kdy se v léčbě srdečního selhání ještě rutinně nepoužívaly beta‑blokátory. Léčba digoxinem neovliv‑ nila celkovou mortalitu, ale vedla v průbě‑ hu tří let od zahájení ke snížení relativního rizika hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání o 28 % [15]. Tyto nálezy jsou pod‑ pořeny metaanalýzou menších studií, jejíž výsledky naznačují, že digoxin může zmírnit symptomy a zabránit hemodynamickému zhoršení. Digoxin se dnes podává v nízkých den‑ ních dávkách 0,125–0,25 mg, terapeutické plazmatické koncentrace jsou 0,6–1,1 nmol/l. Diuretika Diuretika by měla být podávána každému symptomatickému nemocnému se srdeč‑ ním selháním. Na rozdíl od inhibitorů ACE,

beta‑blokátorů a MRA (a jiných léčebných postupů) nebyly účinky diuretik na morta‑ litu a morbiditu u nemocných se srdečním selháním studovány. Nicméně diuretika ule‑ vují od dušnosti, odstraňují otoky, a proto jsou doporučena u nemocných s příznaky a známkami retence tekutin, ať již v plicním (dušnost), nebo v systémovém (periferní oto‑ ky) krevním oběhu, bez ohledu na hodnotu ejekční frakce levé komory. Kličková diuretika vyvolávají intenzivnější a kratší diurézu než thiazidy, jejichž účinek je mírnější a protraho‑ vanější. U nemocných se sníženými renálními funkcemi však mohou být thiazidová diureti‑ ka méně účinná. U srdečního selhání se sníže‑ nou ejekční frakcí levé komory jsou kličková diuretika obvykle preferována, i když působí synergisticky s thiazidy a k léčbě rezistentních otoků může být použita i jejich vzájemná kombinace (obvykle po přechodnou dobu). Cílem diuretické léčby je dosažení a udržení euvolemie („suché váhy“ nemocného) při podávání co možná nejnižší denní dávky. To znamená, že dávka musí být titrována zejmé‑ na po dosažení „suché“ tělesné hmotnosti, aby se předešlo riziku dehydratace, která by vedla k hypotenzi a renální dysfunkci. Mnozí nemocní mohou být edukováni, aby si sami přizpůsobovali dávku diuretika podle moni‑ torování příznaků a známek retence tekutin a výsledků denní kontroly tělesné hmotnosti.

Léčba srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory Pro srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory (diastolické srdeční selhá‑ ní) prozatím nebyla nalezena žádná léčba, která by přesvědčivě vedla ke snížení mor‑ tality a morbidity. Léčba tohoto syndromu proto zůstává víceméně empirická. Podobně jako u srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory jsou používána diuretika ke kontrole retence sodíkových iontů a vody, vyplavení periferních otoků a zmírnění duš‑ nosti. Diuretická léčba však musí být opatrná, aby nedošlo k prudkému snížení preloadu a tím k akcentaci diastolické dysfunkce levé komory. Za důležitou je považována důsled‑ ná léčba hypertenze a myokardiální ischemie, což jsou faktory, které hrají v patogenezi dia‑ stolické dysfunkce významnou roli. Důležité je také zachování sinusového rytmu a zabrá‑ nění vzniku tachykardie, která vede ke zkráce‑ ní diastoly a zhoršení diastolické dysfunkce. Při fibrilaci síní je nutné dobře kontrolovat ko‑ morovou frekvenci, a to buď beta‑blokátory nebo bradykardizujícími blokátory kalciových kanálů, eventuálně v kombinaci s digoxinem. Existují malé studie, které naznačily, že bra‑ dykardizující blokátor kalciových kanálů ve‑ rapamil může u těchto nemocných zmírnit symptomy a zlepšit toleranci zátěže. U nemocných se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí levé komory bylo zatím provedeno jen několik málo randomi‑


40

n = 1 117 32

n = 914

enalapril (n = 4 212)

24

LCZ696

(n = 4 187) 16

HR : 0,80 (0,73–0,87) p = 0,0000002 NNT = 31

8

0 0

180

360

540

720

900

1080

1260

Dny po randomizaci

Graf 2 Výskyt primárního složeného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí + hospitalizace pro srdeční selhání) ve studii PRADIGM‑HF; podle [20] – McMurray, et al., 2014. HR – poměr rizik; n – počet pacientů, kteří v čase ukončení studie v dané větvi dosáhli primárního složeného cílového ukazatele; NNT – number needed to treat, počet nemocných, které je nutno léčit, aby se zabránilo jedné příhodě

zovaných mortalitně‑morbiditních klinických studií, žádná z nich však neprokázala pro‑ spěch z testovaného léčiva. Studie CHARM ‑Preserved u 3023 nemocných neprokázala, že by candesartan snížil výskyt primárního cílového ukazatele složeného z kardiovasku‑ lárních úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhá‑ ní [16]. Podobně ve studii PEP‑CHF nevedlo podávání perindoprilu u 850 nemocných ke snížení primárního kompozitního uka‑ zatele složeného z úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání [17]. A konečně, ani největší studie I‑PRESERVE neprokázala, že by podá‑ vání irbesartanu snížilo u 4 128 nemocných výskyt úmrtí nebo kardiovaskulárních hospi‑ talizací (specificky pro srdeční selhání, infarkty myokardu, nestabilní anginu pectoris, arytmie a mozkové cévní příhody), což byl v této studii sledovaný primární cílový ukazatel [18]. Velké očekávání vzbudila studie TOP‑ CAT, která testovala účinky spironolactonu ve srovnání s placebem u 3 445 nemocných se srdečním selháním a ejekční frakcí ≥ 0,45 sledovaných po průměrnou dobu 3,3 roku. Zhruba polovina nemocných byla do této studie zařazena v Americe (v USA, Kanadě, Brazílii a Argentině) a druhá polovina v Rus‑ ku a Gruzii. Výsledky studie byly zklamáním. Výskyt primárního složeného klinického uka‑ zatele (kardiovaskulární úmrtí + hospitalizace pro srdeční selhání + zresuscitované srdeční zástavy) sice byl při podávání spironolactonu o 11 % méně častý (poměr rizik [hazard ratio, HR]: 0,89; interval spolehlivosti [confidence interval, CI]: 0,77–1,04) a počet hospitalizací pro srdeční selhání byl ve skupině se spi‑ ronolactonem nižší dokonce o 17 % (HR: 0,83; CI: 0,69–0,99), ale ani v jednom přípa‑

dě rozdíl nedosáhl statistické významnosti [19]. Pozoruhodné je, že výskyt primárního cílového ukazatele v placebové větvi byl u nemocných zařazených v Americe skoro šestkrát vyšší než u nemocných zařazených v Rusku a Gruzii (12,6 %/rok vs. 2,3 %/rok). Zdá se, že v obou zeměpisných regionech byly do studie zařazeny úplně jiné populace nemocných. Při explorativní post hoc analý‑ ze byl pokles primárního cílového ukazatele u amerických nemocných při podávání spi‑ ronolactonu o 18 % nižší (HR: 0,82), zatímco u nemocných zařazených v Rusku a Gruzii se o 10 % zvýšil (HR: 1,10), viz graf 1. Zdá se, že MRA mají v léčbě srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí levé komory stále ještě šanci, ale zřejmě to bude vyžadovat další klinickou studii.

Co se ještě do doporučených postupů nedostalo? Po několika letech se v léčbě chronického sr‑ dečního selhání objevil nový lék. Zatím nemá generický název, klinické zkoušení prodělá‑ vá pod kódovým označením LCZ696. Jedná se o novou molekulu složenou z blokátoru receptorů AT1 pro angiotensin II valsartanu a inhibitoru neutrální endopeptidázy (NEP) neprilysinu, která má duální inhibiční účinek. Používá se pro ni zkratka ARNI (angiotensin receptor‑neprilysin inhibitor). Účinky LCZ696 při chronickém srdečním selhání se sníženou ejekční frakcí levé komory byly testovány proti účinkům enalaprilu ve velké randomizované dvojitě zaslepené klinické studii PARADIGM‑ ‑HF. Výsledky této studie byly poprvé pre‑ zentovány na konci srpna 2014 na Evropském kardiologickém kongresu v Barceloně a sou‑

časně publikovány v prestižním medicínském časopise [20] a vzbudily velkou pozornost. Do studie bylo zařazeno 8 442 nemocných s chronickým srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II–IV a s ejekční frakcí levé komo‑ ry ≤ 0,40 (později změněno na ≤ 0,35), kteří byli randomizováni buď k užívání LCZ696 (v denní dávce 2 × 200 mg), nebo k užívání enalaprilu (v denní dávce 2 × 10 mg), samozřejmě navíc ke standardní léčbě podle současných dopo‑ ručených postupů. Primárním sledovaným složeným ukazatelem byl součet kardiovasku‑ lárních úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhá‑ ní. Studie byla ukončena předčasně, poté co bylo dosaženo protokolem předem stanove‑ ných hranic svědčících pro jednoznačný pro‑ spěch z léčby LCZ696. V době ukončení studie se primární cílový ukazatel vyskytl u 21,8 % nemocných užívajících LCZ696 a u 26,5 % nemocných užívajících enalapril (HR: 0,80; CI: 0,73–0,87; p < 0,001). Celková mortalita se při užívání LCZ696 snížila o 16 % (p < 0,001) a kardiovaskulární mortalita dokonce o 20 % (p < 0,001), graf 2. V porovnání s enalaprilem snížilo podávání LCZ696 také riziko hospita‑ lizací pro srdeční selhání o 21 % (p < 0,001), zmírnilo symptomy a zvýšilo toleranci zátěže. Na druhou stranu při léčbě LCZ696 byla u vět‑ šího počtu nemocných zjištěna hypotenze a nevýznamné epizody angioedému, ale byl zaznamenán nižší výskyt zhoršení renálních funkcí, hyperkalemie a kašle než při podávání enalaprilu. Experimentální lék LCZ696 a studie PA‑ RADIGM‑HF nejsou první zkušeností s tzv. duálními inhibitory. Máme ještě v živé pa‑ měti duální inhibitor ACE a NEP omapatrilát a výsledky studií OCTAVE a OVERTURA, které vedly k zastavení jeho dalšího klinického vý‑ voje. Důvody byly bezpečnostní, při podá‑ vání omapatrilátu se ve zvýšené míře vysky‑ toval život ohrožující angioedém. Proto byl výskyt tohoto nežádoucího účinku ve studii PARADIGM‑HF sledován mimořádně pečlivě. Naštěstí se bezpečnostní obavy nepotvrdily. Angioedém se objevil u 19 nemocných uží‑ vajících LCZ696 a u 10 nemocných užívajících enalapril (p = 0,13). Žádný z těchto nemoc‑ ných netrpěl dechovými obtížemi a nevyža‑ doval mechanickou podporu dýchání. Větší bezpečnost LCZ696 je vysvětlována tím, že tato látka neinhibuje ACE ani kininázu II, tedy dva enzymy odpovědné za degradaci bra‑ dykininu, substance P a jiných kininů. Pozoruhodné a cenné je, že LCZ696 dokázal snížit celkovou mortalitu (o 16 %) a kardiovaskulární mortalitu (o 20 %) více než léčiva ovlivňující prognózu (inhibitory ACE, beta‑blokátory a MRA), která uvádějí současná doporučení [8,9]. Tento nový lék nepochybně ovlivní podobu příštích dopo‑ ručených postupů pro léčbu chronického srdečního selhání. Bude to poprvé, kdy nebu‑ deme nemocným ke stávající terapii přidávat další lék, ale nahradíme jeden ze současných léků lékem novým, účinnějším.


Farmakoterapie

Kaplanovy-Meierovy křivky kumulativního výskytu (%)

kardioblok

93


kardioblok

Literatura

Farmakoterapie

[1] The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enala‑ pril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Ena‑ lapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316: 1429–1435. [2] The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survi‑ val in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293–302. [3] Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin‑converting enzyme inhibitors on mor‑ tality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA 1995; 273: 1450–1456. [4] CIBIS‑II Investigators and Committees. The Cardiac Insufﬁciency Bisoprolol Study II (CIBIS‑II): a rando‑ mised trial. Lancet 1999; 353: 9–13. [5] MERIT‑HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Rando‑ mised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT‑HF). Lancet 1999; 353: 2001–2007.

94

[8] McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Car‑ diology. Eur Heart J 2012; 33: 1787–1847. [9] Hradec J, Vítovec J, Špinar J. Souhrn doporuče‑ ných postupů pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání – 2012. Připraven Českou kardiologickou společností. Cor Vasa 2013; 55: 532–547. [10] Krupička J, Andrusková A, Hegarová M, et al. Com‑ parison of hospitalized and ambulatory patients with heart failure in Czech Republic and Europe. Data from the ESC Heart Failure Long‑Term Registry. Cor Vasa 2015; 57: 14–20. [11] Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin‑receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667–1675. [12] McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart fai lure and reduced left‑ventricular systolic function taking angiotensin‑converting‑enzyme inhibitors: the CHARM‑Added trial. Lancet 2003; 362: 767–771.

[6] Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spi‑ ronolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709–717.

[13] Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symp‑ toms. N Engl J Med 2011; 364: 11–21.

[7] Pitt B, Remme WJ, Zannad F, et al. Eplerenone, a se‑ lective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309–1321.

[14] Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradi‑ ne and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo‑controlled study. Lancet 2010; 376: 875–885.


[15] The Digitalis Investigation Group. The effect of di‑ goxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525–533. [16] Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left‑ventricular ejection fraction: the CHARM‑Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777–781. [17] Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al. The perin‑ dopril in elderly people with chronic heart failure (PEP‑CHF) study. Eur Heart J 2006; 27: 2338–2345. [18] Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008; 359: 2456–2467. [19] Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SA, et al. Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl Med 2014; 370: 1383–1392. [20] McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angioten‑ sin‑Neprilysin inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371: 993–1004.

Doručeno do redakce: 10. 12. 2014 Přijato k publikaci: 21. 1. 2015 Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze U nemocnice 1, 128 08 Praha 2 e‑mail: [email protected]

Farmakoterapie u chronického srdečního selhání

Recommend Documents