FARMAKOTERAPIE PORUCH CHOVÁNÍ U DEMENCÍ Martin Vališ, Jiří Masopust Neurologická Klinika LF UK a FN Hradec Králové Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové
1
BPSD Důsledky: • BPSD (Behavioral and Psychological Symptoms Dementia) rychlejšíofprogrese demence psychotické por. chování) • soubor heterogenních behaviorálních a (hlavně psychických příznakůpř., u demencí zvýšení disability různých etiologií předčasné hospitalizace častější hospitalizace • psychóza (bludy, halucinace) finanční náklady • agitovanost, agresivita, impulzivita, podrážděnost zátěž pro pacienta i pečovatele
• • • • •
desinhibované chování (včetně sex.) změny nálady (deprese, mánie, úzkost, fobie) bloudění poruchy rytmu spánek/bdění, sundowing perseverace, vykřikování, samomluva, koprofagie, odmítání péče, patol. sběratelství...
• 50-98 % pacientů s demencí (90 %) Finkel, 1996; Lyketsos et al., 2002; Sink et al., 2005
2
BPSD: PRVNÍ KROK • medikace – anticholinergika, BZD, digitalis, diuretika • polyfarmacie • infekce, bolest, tělesná onemocnění (IMC, bolest zubů) • metabolické změny, dehydratace, malnutrice • senzorické vady • nediagnostikovaná deprese
• změna prostředí/režimu, okolí (hluk, teplota, světlo) Ballard a Corbett, 2010; Taylor et al., 2012
3
BPSD: LÉČBA
Psychofarmaka u pacientů dlouhodobě léčených pro demenci: 25-40 % antipsychotika 25-30 % antidepresiva 15-30 % benzodiazepiny
Taylor et al., 2012; Brodaty a Arasartnam, 2012
4
NEFARMAKOLOGICKÉ POSTUPY
Arzemai et al. 2012, Ballard a Corbett 2010, Taylor et al. 2012
BPSD: VOLBA LÉČBY • přítomné symptomy BPSD • typ demence (AD, VaD, PN, LBD) • závažnost demence a BPSD (NPI) • komorbidity a současná medikace • farmakologická anamnéza • účinnost (BPSD, ale i kognice)
• bezpečnost a snášenlivost léku • zásady farmakoterapie ve vyšším věku! („start low, go slow“) Švestka, 2010; Ballard a Corbett, 2010
6
KOGNITIVA
•
ICHE – nízký ES oproti placebu, nástup účinku za týdny až měsíce, u těžkých demencí a výrazných BPSD efekt ICHE ~ placebo
•
memantin: agitovanost, agrese, bludy x ICHE: apatie, úzkost, netečnost » kombinace u BPSD?
•
pouze u LBD nebo AD, pokud nefarmakologické postupy nebo antipsychotika nejsou možné/účinné (NICE)
•
memantin – účinek zejména u vaskulární demence (Cochrane Dat Syst Rev) Campbell et al, 2008; Wilcock et al., 2009; Winblad et al., 2009; Rodda et al., 2009; NICE, 2011
7
BENZODIAZEPINY • BZD zvyšují GABAergní transmisi, GABA tonicky inhibuje Ach systém = narušení kognitivních funkcí BZD pokud možno vůbec
• kumulace v organizmu
nespavost, úzkost, neklid
• prodloužení a prohloubení útlumu
přechodně/jednorázově
• provokace zmatenosti •
paradoxní reakce
krátce a středně působící (midazolam, tofizopam, cinolazepam, oxazepam, alprazolam)
• interakce s léky a orgány (útlum dech. centra) • pády, fraktury krčku Verdoux et al., 2005; Chang et al., 2008; Khong et al., 2012
8
KAZUISTIKA 1 • pacient 85 let, SD, pracoval jako řezbář, žije v RD s manželkou a rodinou dcery; manželka je v posledních měsících v LDN • nikdy psychiatricky neléčen • somaticky: arteriální hypertenze, dyslipidémie, DM2 na dietě, steatóza jater, korové cysty ledvin, hypertrofie prostaty, glaukom, arytmie (kardiostimulátor) • opakovaně vyšetřován na OUM pro různé obtíže – dušnost, bolesti, slabost, také konflikty s dcerou a suicidální proklamace → doporučeno psychiatrické vyšetření, přijat na oddělení pro depresivně úzkostný syndrom a mnestické poruchy
KAZUISTIKA 1 • psychopatologie: orientován časem nepřesně, jinak správně, labilní emotivita, pokleslá nálada, výrazná anxieta, hyposomnie večerního typu, myšlení zabíhavé, bez bludů, poruchy vnímání neprokázány, hypoprosexie, suic. proklamace • neuropsychologické vyš.: středně těžký až těžký deficit mnestických funkcí (vštípivost, oddálené vybavení, epizodická paměť), pozornosti a orientace (čas), exekutivních funkcí (vizuo-konstrukce, plynulost a pružnost myšlení) při hrubě zpomaleném psychomotorickém tempu, lehký deficit jazykových funkcí (pojmenování, sémantické vztahy) – profil odpovídá smíšené demenci vaskulárně-degenerativní etiologie • ACE-R: 58/100, MMSE 20/30 • dg. demence smíšené etiologie + deprese a masivní úzkost
• léčba: donepezil 10 mg, sertralin 50 mg, quetiapin 75 mg
ANTIDEPRESIVA • TCA – ortostatická hypotenze, zmatenost, kardiotoxicita, interakce • trazodon – nedostatečná evidence, přehlížené nežádoucí účinky • SSRI (citalopram, escitalopram, sertralin) účinnost na depresi a emoční labilitu nejistý účinek na jiné BPSD (pouze 2 malé RCTs citalopram, sertralin) dobrá snášenlivost v kombinaci s ICHE – synergistický účinek či nezávislý? ovlivnění kognice zlepšením deprese nebo přímým působením na NT? CAVE: hyponatrémie, krvácení, lékové interakce • antiepileptika – nelze doporučit pro běžné používání; VAL = PL (agitovanost), než. účinky a drop-outy; CBZ – účinný, ale malý počet pacientů, než. účinky, induktor P450 (jako poslední volba při agitovanosti a hostilitě) Martinon-Torres et al., 2004; Ballard et al., 2008; Seitz et al., 2011; Konovalov et al., 2008; Henry et al., 2011
11
KAZUISTIKA 2 • pacient 83 let, SD, pracoval jako výpravčí a truhlář, vdovec, žije sám, má jednu dceru, v minulosti 2x soudně trestán (politický vězeň) • nikdy psychiatricky neléčen • somaticky: arteriální hypertenze, dyslipidémie, DM2 na PAD, nemalobuěčný karcinom levé plíce (01/2011), ukončena paliativní radioterapie (04/2011) • přivezen policií, stíhán pro obecné ohrožení a vydírání (založil požár v nemocnici a vyhrožoval útokem na JIP); impulzivní a agresivní byl již v minulosti, vystupňování rysů v posledních letech, zejména po úmrtí manželky
KAZUISTIKA 2 • psychopatologie: v kontaktu odbržděný, nedodržuje společenské konvence, odpovídá obsažně a často ztrácí nit hovoru, časem orientovaný nepřesně, jinak správně, nálada tupě elatovaná, myšlení zabíhavé, paranoidně persekuční blud, bez poruch vnímání, deficit mnestických funkcí, zvýšená iritabilita a snížená kontrola impulzů (organicky zvýrazněno) • neuropsychologické vyš.: středně těžký (oddálené vybavení, učení u sluchových procesů, orientace, vizuokonstrukce, pracovní paměť) až těžkému kognitivnímu deficitu (flexibilita, fluence, přiřazování pojmů); odpovídá nálezu při zobrazení mozku (MR, SPECT); MMSE 19/30. „pacient může na první pohled klamat dobrými konfabulačními strategiemi, které při podrobnější observaci neobstojí“ •
dg. Alzheimerova demence (ev. smíšená) + psychóza + organicky zvýrazněné osobnostní rysy
KAZUISTIKA 2 • MR mozku – celková atrofie, zejména temporoparietálně bilat. • SPECT mozku – hypoperfúze temporoparietálně bilat. a paracentrálně vlevo ve frontálním laloku
•
léčba: donepezil 10 mg p.d. + quetiapin 125 mg p.d. – pro neúčinnost (+ dekomp. DM) převod na risperidon 3 mg p.d.
ANTIPSYCHOTIKA • antipsychotika mají nejvyšší míru důkazů pro účinnost v léčbě BPSD • A2G = A1G v účinnosti na BPSD (1 studie risperidon > haloperidol) • A1G: 11 RCTs (3 metaanalýzy), většinou malé počty pacientů A1G (haloperidol) > placebo s malým ES a jen některé příznaky BPSD • A2G: 18 RCTs (od roku 1995), délka 6-12 týdnů; A2G = A1G účinné – risperidon, olanzapin, aripiprazol neúčinný quetiapin, ostatní málo dat varování – mortalita! • melperon (3 studie), tiaprid (5 studií; účinnost na psychózu?)
Ballard a Corbett, 2010; Steinberg et al., 2012; Taylor et al., 2012
16
ANTIPSYCHOTIKA
• A1G – pravděpodobně stejně účinná, ale horší snášenlivost než A2G (?) • AP – u nemocných s demencí zvýšené riziko: mortalita (1,5 – 1,7 x) (A2G ≤ A1G) cerebrovaskulární příhody (CVAE): nízké riziko 2-4 %, ↑ první 3 měsíce (A2G = A1G) žilní tromboembolizmus (A2G > A1G) metabolické příznaky (A2G > A1G) extrapyramidové příznaky (A2G ≤ A1G) arytmie, náhlá smrt (A2G < A1G) pády (A2G = A1G) zhoršení kognitivních funkcí (A2G < A1G) pneumonie (A2G > A1G)
Suh et al., 2006; Triffiro et al., 2009; Ballard a Corbett, 2010; Seitz et al., 2011; Steinberg a Lyketsos, 2012; Guthrie et al., 2013
17
ANTIPSYCHOTIKA: racionální užívání • Švédsko: „prevalence užívání AP u nemocných s demencí je vysoká a běžně jsou podávána nepatřičně dlouhou dobu“ • UK (MHRA): 2004 (dopis všem) – RIS a OLA zvyšují mortalitu a CVAEs; 2009 (informační bulletin) – všechna AP jsou riziková
Gustafsson et al., 2013; Guthrie et al., 2013
18
ANTIPSYCHOTIKA: MORTALITA pneumonie při léčbě AP CVAE při léčbě AP ASPIRACE ortostatická hypotenze – zhoršení deficitu perfúze EPS již po 40 dnech podávání tachykardie snížení • mortalita zvýšena AP –– RR 1,56perfúze (1,37-1,78) sedace (ev. uvolnění trombu při Fis) – ztížené vyplavení polykání epizodě hypotenze – léčbě vazokonstrikce • suchost ↑ rizikosliznic mortality přetrvává min.katecholaminů 6-12 měsíců,poale i při dlouhodobé hyperprolaktinémie (24 a 36 měsíců) sedace – hypohydratace a hemokoncetrace
• varování FDA (EMA, SÚKL): A2G + A1G • nejčastější příčinou úmrtí při léčbě BPSD antipsychotiky jsou kardiovaskulární, cerebrovaskulární a respirační (pneumonie) příčiny •
otázky: rozdíly mezi jednotlivými A2G? mechanizmy vedoucí ke zvýšené mortalitě? možnosti prevence?
FDA, 2005; Schneider et al., 2005; Kales et al., 2007; Triffiro et al., 2009; Ballard et al., 2009; Kales et al., 2012
19
ANTIPSYCHOTIKA: MORTALITA • retrospektivní kohortová studie, nemocní s demencí > 65 let, n = 10 615 • AP > ostatní psychofarmaka • nejvyšší riziko = kombinace A1G + A2G
Kales et al., 2007
20
ANTIPSYCHOTIKA: MORTALITA • velká kohortová studie, nemocní s demencí > 65 let, n = 33 604
• riziko mortality po 180 dnech • nejvyšší riziko haloperidol RR 1,54 (1,38-1,73), nejnižší quetiapin RR 0,73 (0,67-0,80) • haloperidol: riziko hlavně prvních 30 dnů, ostatní 120 dnů (poté pokles) • quetiapin nejbezpečnější (ale málo účinný na agresivitu, agitovanost a psychózu)
Kales et al., 2012
21
ANTIPSYCHOTIKA: NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
Masopust a Malý, 2010
22
ANTIPSYCHOTIKA: ZÁSADY LÉČBY 1 • ověřit zda je antipsychotikum opravdu potřeba (odstranitelné příčiny)
• AP použít jen když selhávají nefarmakologické přístupy, pacient ohrožuje sebe nebo okolí a příznaky znamenají stres pro nemocného a pečovatele (American Geriatrics Society – Beers Criteria Update Expert Panel 2012)
• zvážit užití méně účinných, ale bezpečnějších látek (ICHE, antidepresiva) • při komorbiditách a potenciálních NÚ antipsychotik volit „menší zlo“ • nízké počáteční dávky AP, velmi pomalá titrace, pátrat po než. účincích
• hodnotit stav po 1 měsíci (1 týden pokud je stav závažný a vysoké riziko NÚ), dále nejméně každé 3 měsíce • pravidelné sledování tělesných parametrů, odběry (začátek, 3 M, 6 M, dále po 6 M), EKG Ballard, 2008; Jeste et al., 2008; Steinberg a Lyketsos, 2012
23
ANTIPSYCHOTIKA: ZÁSADY LÉČBY 2 • při nezlepšení stavu po 2-4 týdnech zvýšení dávky nebo změna AP • před navýšením dávky nebo změnou AP zhodnotit dopad příznaků na nemocného a pečovatele (částečný efekt vs. riziko NÚ) • při kompenzovaném stavu po 6-12 týdnech zvážit vysazení antipsychotika (ponechat jen u závažnějších stavů s počátečním NPI > 15) Denní dávky AP při léčbě BPSD risperidon 0,25-1 mg olanzapin 2,5-7,5 mg aripiprazol 5-10 mg quetiapin 12,5-150 mg haloperidol 0,5-5 mg tiaprid 200-800 mg melperon 25-100 mg Ballard, 2008; Jeste et al., 2008; Steinberg a Lyketsos, 2012
24
KAZUISTIKA 3
Anamnéza • muž 59 let • RA: matka zemřela na tumor hrtanu; sestra se léčí pro depresi • psychiatrická anamnéza: v 18 letech hospitalizován po parasuicidiu, abúzus alkoholu • somaticky: Plicní emfyzém, fibrózní změny s bronchiektáziemi v P horním laloku Ca testis vlevo, st.p. leovstranné orchiektomii (2001) Aseptická neuroinfekce nejasné etiologie (5-6/2013)
• vyučený elektrikář, pracoval jako dělník v gumárenském provozu, posledních 6 let v kartáčovně; 2x rozvedený, má 2 dospělé syny, žije u bývalé manželky, dluhy 26
Nynější onemocnění •8/2013 → PA odeslán k hospitalizaci 2 týdny zmatený, doma viděl kamery, myslel že ho sleduje StB a chtějí ho zabít, nepoznával členy rodiny, byl bezradný, neorientoval se v běžných situacích, slyšel cizí mužský hlas, tvrdil že mu je 9 let
•objektivní psychiatrický nález Lucidní, dezorientován časem, situací a část. osobou, PM tempo zpomalené, odpovídá převážně mimo kategorii, bezradný, emotivita nepřiměřená, nálada tupě euforická, myšlení rozvolněné, paranoidně persekuční blud, auditivně verbální halucinace (susp. i zrakové), mnohočetný kognitivní deficit, hypoprosexie, bez suic. tendencí, přechodně agresivita
•MMSE 21/30
27
Neuropsychologické vyšetření
Patrný je deficit kognitivních funkcí s převahou poškození exekutivních funkcí, projevující se zejména sníženou inhibicí podnětů (vnitřních - vulgarita, zabíhavé myšlení, vnějších - volně plynoucí asociace k prostředí), zhoršenou fluencí a flexibilitou myšlení, a narušenou schopností pochopit a provést instrukci. Ostatní funkce (paměť, orientace) se zdají být narušené sekundárně k poškození exekutivních funkcí. 28
Souhrn vyšetření 6/2013 •5/2013 pro febrilie hosp. na infekci komplexně vyšetřen s negativním nálezem EEG – hyperfunkční aktivita nad L zadním kv. + hypofunkční nad P zadním kv. likvor – imunol. vyš.: atypické dendritické buňky (viry? autoimutní etiologie?)
„Aseptická neuroinfekce nejasné etiologie“
29
Souhrn vyšetření 9/2013
•likvor: vyloučení neurolues a jiné infekce, viry; intrathekální oligoklonální syntéza včetně pásů, obraz serózního zánětu zřejmě autoimunitní etiologie •pozitivita protilátek anti-NMDAR v séru (paraneoplastická LE, nejčastěji asociace s tu testis)
•onkologie: bez zřejmé souvislosti s nádorem varlete, PET/CT – negativní nález
30
Souhrn vyšetření 9/2013
31
diagnóza • autoimunitní limbická encefalitida (LE) • zánětlivé onemocnění postihující především limbický systém • mnestické poruchy (recentní paměť), epileptické záchvaty, psychiatrické příznaky (bludy, halucinace, změny osobnosti a chování) • dg: klinický obraz + MR mozku (zvýšený signál v T laloku/lalocích v mediálních řezech)/FDG-PET mozku (hypermetabolizmus) + EEG + likvor (ly, celk. bílkovina, oligoklonální pásy) • léčba: imunomodulační (kortikosteroidy, plazmaferéza, IvIg) 32
Limbická encefalitida LE – klinické příznaky (vysoká variabilita)
Krýsl a Marušič, 2012
33
Limbická encefalitida LE – diferenciální diagnostika
Krýsl a Marušič, 2012
34
Limbická encefalitida • autoimunitní limbická encefalitida (LE) paraneoplastická (PLE) – 60 % (malobeněčný ca plic, ca prsu a varlete, tymom, lymfom) - protilátky proti intracelulárním antigenům neparaneoplastická (NLE) – 40 % - protilátky proti povrchovým buněčným antigenům – napěťovým kaliovým kanálům, NMDA – rec., AMPA – rec., GABA B – rec., glycin rec., glutamátdekarboxyláze (GAD)
35
• neparaneoplastické autoimunitní limbické encefalitidy
Krýsl a Marušič, 2012
36
diagnóza
• paranoidně halucinatorní syndrom • exekutivní dysfunkce • organická etiologie (neparaneoplastická limbická encefalitida) F 06.8 Psychóza a kognitivní postižení při imunitně podmíněném onemocnění mozku
• léčba: olanzapin 20 mg p.d. + levomepromazin 50 mg p.d.
37
ZÁVĚR
• BPSD = častá komplikace u pacientů s demencí • odstranitelné příčiny a nefarmakologické postupy • nejvíce důkazů pro antipsychotika • volba léčby podle přítomných příznaků • nízké dávky, monoterapie, sledování nežádoucích účinků, podávání po přechodnou dobu
38
