FARMAKOTERAPIE PORUCH MOČENÍ Roman Zachoval
NOVINKY VE FARMAKOTERAPII HYPERAKTIVNÍHO MOČOVÉHO MĚCHÝŘE (OAB) - mirabegron - darifenacin
Přerušení farmakoterapie u různých skupin léčiv: OAB terapie – nejnižší perzistence k léčbě 100 90
80
Perzistence (%)
70 60 50 40
Perorální antidiabetika ARBs*
30 20
Statiny Bisfosfonáty Prostaglandiny
10
OAB léky
0 0
120
240
*ARBs: angiotensin receptor blockers, sartany
480
360
Days
3
600
720
4
Perzistence k léčbě antimuskariniky – současná výzva terapie 100
Solifenacin (n=1,381)
Propiverin (n=97)
Tolterodin ER (n=1,758)
Trospium (n=352)
Tolterodin IR (n=482)
Darifenacin (n=23)
80
Oxybutynin ER (n=590)
Flavoxate (n=89)
70
Oxybutynin IR (n=1371)
Pacienti (%)
90
60 50 40 30 20 10 0 1
2
3
4
5
6
7
8
Měsíce ER, extended release; IR, immediate release
4
9
10
11
12
5
Pacienti přerušují léčbu antimuskariniky nejčastěji z důvodu nedostatečné účinnosti
Neúčinkoval tak jak jsem očekával Switch na novou terapii Měl nežádoucí účinky Told to stop by clinician/pharmacist Learned to get by without medication Cost/amount of copay Bladder symptoms stopped/cured Another condition/medication Change of insurance status Don't like taking medications for too long Switched to previous medication Doctor didn't make right treatment decision Don't like taking ANY medications Advice of family/friend 0
0,1
5
0,2 0,3 Conditional probability
0,4
0,5
6
Můžeme dosáhnout optimálního vyvážení?
Účinnost
Snášenlivos t NÚ Minimum
Úleva od symptomů OAB
Optimální vyvážení
Adherence / perzistence Maximalizace délky terapie
6
Mirabegron – nová strukturální entita i mechanismus účinku
M3 antagonisté
antimuskarinika
mirabegron
8
Mirabegron - mechanizmus účinku Nervové dráhy kontroly močového měchýře
Mechanismus účinku OAB léčiv
8
9
Mirabegron - farmakologie
mirabegron má nízkou aktivitu na beta1- and beta2-AR nízká aktivita i na ostatní receptorech (alfa 1A-AR, muskarinické M2- receptory, NA/DA transportéry) β1
Lidské receptory
Mirabegron Isoproterenol
β2
β3
EC50 (nmol/L)
IA
EC50 (nmol/L)
IA
EC50 (nmol/L)
IA
–
0.1
–
0.2
1.5 [0.89–3.2]
0.8
34 [23–50]
1.0
21 [10–42]
1.0
49 [39–61]
1.0
IA (intrinsic activity – vnitřní aktivita) relativní hodnota vztažená k maximálnímu účinku úplného agonisty isoproterenolu
10
Mirabegron - souhrn klinických dat 41 klinických studií 10 552 subjektů
29 studií fáze I 1800 dobrovolníků (1462 užívalo mirabegron)
12 studií fáze II/III 8752 pacientů (OAB, LUTS/BOO, DM) (5863 užívalo mirabegron)
OAB pacienti ve studiích fáze II/III 8433 pacientů* (5648 užívalo mirabegron)
10
Průměrný počet močení za 24 hodin Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy (FAS) placebo
počátek
0
(n=480)
mirabegron 50 mg (n=473)
mirabegron 100 mg (n=478)
tolterodin ER 4 mg (n=475)
11.71
11.65
11.51
11.54
Průměrný počet močení za 24 h
-0,5
-1
-1,5
-1,34
0.25
0.43 0.59
-1,93 -2
ns
#
-1.59
-1,77
# # Statisticky významné zlepšení proti placebu ns: žádné statisticky významné zlepšení proti placebu
11
Průměrný počet epizod inkontinence za 24 hodin Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy (FAS) placebo
0
mirabegron 100 mg (n=282)
tolterodin ER 4 mg (n=301)
2.67
2.83
2.89
2.63
-0,5
inkontinence za 24 h
Průměrný počet epizod
počátek
(n=291)
mirabegron 50 mg (n=293)
-1
0.10
-1,17
0.29
0.40
-1,5
# #
-2
-1,57
ns
-1,27
-1.46
# Statisticky významné zlepšení proti placebu ns: žádné statisticky významné zlepšení proti placebu
Průměrný vymočený objem/močení Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy (FAS)
Průměrný objem vymočení/močení (mL)
30,0
Placebo
mirabegron 50 mg
mirabegron 100 mg
tolterodin SR 4 mg
(n=480)
(n=473)
(n=478)
(n=475)
25.6
25.0
24,2
25,0 20,0 15,0
#
# 13.3
11.9
* 12.7
12,3
10,0 5,0 0,0
156.7
161.1
158.2
# Statisticky významní zlepšení proti placebu •Statisticky významné zlepšení proti placebu 13
158.6
Epizody urgencí (stupeň 3 nebo 4) Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy v průměrném počtu epizod urgence (PPIUS, stupeň 3 nebo 4) za 24 hodin (FAS)
Průměrná změna od počátku
Počátek
Placebo Placebo 0,0
-0,5
mirabegron mirabegron 50 50 mg mg
mirabegron mirabegron 100 100mg mg
tolterodin SR tolterodine SR 4 mg
5.78
5.72
5.97
5.79
(n=479)
(n=470)
(n=474)
(n=472)
† p=0.005
p=0.14
† p=0.50
-1,0
-1,5
-1,65 -2,0
-2,5
-1,96 -2,25
14
-2,07
Nykturie Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy v průměrném počtu epizod nykturie za 24 hodin (FAS)
Průměrná změna od počátku
Počátek
0,0
Placebo Placebo
mirabegron mirabegron 50 mg mg 50
mirabegron mirabegron 50 100mg mg
tolterodin SR tolterodine SR 4 mg 4 mg
(n=428)
(n=423)
(n=422)
(n=433)
† p=0.022
P=0.20
P=0.52
2.22
-0,1
2.09
2.15
2.14
-0,2 -0,3 -0,4
-0,41
-0,45
-0,5 -0,6
-0,50 -0,56
15
Kvalita života dotazníky HEOR prokázaly, že mirabegron vedl ke statisticky významnému zlepšení ve srovnání s placebem při poslední návštěvě pro: OAB-q (100 mg, 50 mg mimo parametry spánek a sociální) pacientskému vnímání stavu měchýře PPBC (50 mg, 100 mg) TS-VAS (25 mg, 50 mg, 100 mg)
prokázáno zlepšení, ale bez údajů o statistické významnosti Vliv na práci a denní aktivity
EQ-5D
Analýza podskupin: Předcházející léčba OAB Inkontinence Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy v průměrném počtu epizod inkontinence 0,00
placebo
mirabegron 50 mg
mirabegron 100 mg
(n=518) (n=360)
(n=506) (n=356)
(n=336) (n=241)
-0,20 -0,40 -0,60 -0,80
-1,00 -1,20 -1,40 -1,60 -1,80 -2,00 -2,20 -2,40
* -0,92
# -1,35
* -1,49
# -1,50
* -1,42
# -1,62
* Předchozí léky na OAB = Ano (Dříve léčeni) # Předchozí léky na OAB = Ne (Bez předchozí léčby) 17
Analýza podskupin: Předcházející léčba OAB Močení Průměrná změna od počátku do poslední návštěvy v průměrném počtu močení 0,00
placebo
mirabegron 50 mg
mirabegron 100 mg
(n=704) (n=624)
(n=688) (n=636)
(n=460) (n=430)
-0,20 -0,40 -0,60 -0,80
-1,00 -1,20 -1,40 -1,60 -1,80 -2,00 -2,20 -2,40
* -0,93
# -1,51
* -1,67
# -1,84
* -1,61
# -1,87
* Předchozí léky na OAB = Ano (Dříve léčeni) # Předchozí léky na OAB = Ne (Bez předchozí léčby) 18
Výsledky analýzy podskupin: Přechozí léčba OAB mirabegron je účinný u pacientů bez předchozí léčby antimuskariniky i u pacientů, kteří ukončili předchozí léčbu OAB antimuskariniky. mirabegron je účinný u pacientů, kteří ukončili předchozí antimuskarinickou léčbu OAB pro nedostačnou účinnost.
Časté nežádoucí účinky (≥2 % ve kterékoliv léčebné skupině) Nežádoucí příhody vzniklé při léčbě * Nežádoucí příhody n (%)
Placebo (n=494)
Mirabegron
50 mg (n=493)
100 mg (n=496)
Tolterodin SR 4 mg (n=495)
Hypertenze
38 (7.7)
29 (5.9)
27 (5.4)
40 (8.1)
Nasofaryngitida
8 (1.6)
14 (2.8)
14 (2.8)
14 (2.8)
Sucho v ústech
13 (2.6)
14 (2.8)
14 (2.8)
50 (10.1)
Bolest hlavy
14 (2.8)
18 (3.7)
9 (1.8)
18 (3.6)
Nachlazení
8 (1.6)
11 (2.2)
10 (2.0)
7 (1.4)
Infekce močových cest
7 (1.4)
7 (1.4)
9 (1.8)
10 (2.0)
Zácpa
7 (1.4)
8 (1.6)
8 (1.6)
10 (2.0)
20
Dlouhodobá studie bezpečnosti
2 týdny příprava Start Screeningu
1 rok dvojitě-zaslepená léčba Konec studie
Randomizováno n=2452
Léčba mirabegron 50 mg (n=815) placebo
mirabegron 100 mg (n=824) tolterodin 4 mg ER (n=813)
Návštěva 1
Návštěva 2 Návštěva 3 Návštěva 3
Týden -2
Týden 0
Měsíc 1
Měsíc 3
Chapple CR et al European Urology Supplements 2012;11(1): e683 21
Návštěva 4
Návštěva 5
Návštěva 6
Měsíc 6
Měsíc 9
Měsíc 12
Časté (≥ 2 % pacientů v jakékoliv léčebné skupině) nežádoucí příhody vzniklé při léčbě Dlouhodobá studie bezpečnosti mirabegron 50 mg (n=812) n (%)
100 mg (n=820) n (%)
tolterodin ER 4 mg (n=812) n (%)
Hypertenze
75 (9.2%)
80 (9.8%)
78 (9.6%)
Infekce močových cest
48 (5.9%)
45 (5.5%)
52 (6.4%)
Nasofaryngitida
32 (3.9%)
35 (4.3%)
25 (3.1%)
Bolest hlavy
33 (4.1%)
26 (3.2%)
20 (2.5%)
Bolest zad
23 (2.8%)
29 (3.5%)
13 (1.6%)
Zácpa
23 (2.8%)
25 (3.0%)
22 (2.7%)
Chřipka
21 (2.6%)
25 (3.0%)
28 (3.4%)
Sucho v ústech
23 (2.8%)
19 (2.3%)
70 (8.6%)
Sinusitida
22 (2.7%)
18 (2.2%)
12 (1.5%)
Průjem
15 (1.8%)
24 (2.9%)
16 (2.0%)
Bolesti kloubuů
17 (2.1%)
19 (2.3%)
16 (2.0%)
Závratě
22 (2.7%)
13 (1.6%)
21 (2.6%)
Cystitida
17 (2.1%)
11 (1.3%)
19 (2.3%)
Tachykardie
8 (1.0%)
19 (2.3%)
25 (3.1%)
MedDRA (v9.1) termín
22
22
Souhrn vybraných příhod
mirabegron 50 mg (n=812)
mirabegron 100 mg (n=820)
tolterodin ER 4 mg (n=812)
3 (0.4%)
2 (0.2%)
3 (0.4%)
Hypertenze
89 (11.0%)
83 (10.1%)
86 (10.6%)
Srdeční arytmie
32 (3.9%)
34 (4.1%)
49 (6.0%)
Retence moči*
1 (0.1%)
1 (0.1%)
3 (0.4%)
0
1 (0.1%)
1 (0.1%)
Přecitlivělost
45 (5.5%)
44 (5.4%)
42 (5.2%)
Synkopa/Záchvat
1 (0.1%)
0
1 (0.1%)
Hepatotoxicita
17 (2.1%)
19 (2.3%)
15 (1.8%)
Kategorie Prodloužení QTc
Akutní retence moči
23
Průměrná změna tepové frekvence od počátku do poslední návštěvy, měřená v pacientském deníku
mirbegron 50 mg (n=491)
mirabegron 100 mg (n=802)
tolterodine ER 4 mg (n=792)
-4 -3 Snížení versus počátek
-2
-1
0 Bez rozdílu
Údery za minutu
1
2
3
4 Zvýšení versus počátek
Studie zahrnovala: 178-CL-049. Horizontální sloupce představují 95% intervaly spolehlivosti (IS) pro korigovaný průměr. Oblast ve středu symbolu je proporcionální celkovému počtu pacientů v porovnávaných léčebných skupinách. Korigovaný průměr a 95% IS byli počítány s použitím ANCOVA modelu s léčebnou skupinou, pohlavím, údaji před studií a rozšířenou zeměpisnou oblastí jako fixními faktory a počátkem jako spoluproměnnou. ANCOVA: analýza kovariance; M: mirabegron; T: tolterodin ER 4 mg.
Astellas nepublikovaná data
24
PERSISTENCE IN THE TREATMENT OF OAB WITH MIRABEGRON IN A MULTICENTER CLINICAL STUDY
Mašata J. , Švabik K. , Hanuš T. , Krhut J. Zachoval R. , Halaška M.(5) (1)
(2)
(1)
(3)
(4)
Dept. of Obstet. Gynecol., 1st Faculty of Med., Charles Univ. and Gen. Faculty Hosp., Prague, Czech Republic 2 Dept. of Urology, 1st Faculty of Med., Charles Univ. and Gen. Faculty Hosp., Prague, Czech Republic 3 Dept. of Urology, Univ. Hosp., Ostrava, Czech Republic 4 Dept. of Urology, Thomayer Hosp.Prague, Czech Republic 5 Dept. of Obstet. Gynecol., 1st Faculty of Med., Charles Univ. and Hosp. Bulovka, Prague,Czech Republic 1
PERSISTENCE IN THE TREATMENT OF OAB WITH MIRABEGRON IN A MULTICENTER CLINICAL STUDY
Persistence with anticholinergic treatment of OAB after 12 months is generally about 25-30 % (Wagg A, et al.); with the Mirabegron treatment in our study it was approximately 71 %.
100 % of patients continuing the study
Discussion
Persistence with mirabegron in patients with OAB
90 80
70,9
70
73,3
60 50 40 30 20 10 0 0
90
180
270
360
time (days)
Conclusions Our hypothesis, that persistence in treatment with Mirabegron would be relatively high due to reduced side effects and minimal early study termination due the low efficacy of this drug, was confirmed by our results: high rate of persistence with Mirabegron at 12 months (2 weeks) check-up (71%). Wagg A, et al. , BJU International, 2012;110:1767-1774
27
Darifenacin
27
28
Background: antimuscarinics
Anticholinergika – terapie 1. volby OAB Kontrakce močového měchýře je způsobena: – - uvolněním acetylcholinu z cholinergních – nervových zakončení
Ureter
– - stimulací muskarinových receptorů m. – detrusor
Detrusor smooth muscle
Muskarinová receptorová sensitivita je u pacientů
s OAB zvýšena Mechanizmus účinku anticholinergik je zprostředkován muskarinovými receptory
Pelvic floor
Sphincter
M3 receptory jsou primárními mediátory detruzorové kontrakce Anticholinergika mohou ovlivňovat jiné subtypy receptorů než M3
1. Andersson KE. Lancet Neurol 2004;3:46–53 2. Stevens L, et al. Eur Urol 2007;52:531–8 3. Chess-Williams R, et al. J Auton Pharmacol 2001;21:243–8 28
29
Background: M3 selectivity
Lokalizace a funkce muskarinových receptorů v lidském těle Lokalizace
Funkce
M1
Mozková kůra, hippocampus, slinné žlázy, oko
Kongnitivní funkce a paměť, sekrece slin a slz
M2
Hladké svalstvo, hippocampus, mezimozek, myokard, oko
Srdeční činnost, sekrece slz
M3
Hladké svalstvo, slinné žlázy, oko, mozek
Kontrakce močového měchýře, střevní motilita, sekrece slin a slz, akomodace vizu
M4
Striatum, slinné žlázy
?
M5
Substantia nigra, oko
?
Andersson K-E. Lancet Neurol 2004;3:46–53 Collison DJ, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:2633–41 29
30
Background: M3 selectivity
Darifenacin – vysoce receptorově selektivní anticholinergikum Poměr afinity
M3 vs M1
M3 vs M2
M3 vs M4
M3 vs M5
Darifenacin
9.3
59.2
59.2
12.2
Oxybutynin
1.5
12.3
6.9
27.0
Tolterodine
0.6
3.6
7.3
6.3
Trospium
1.5
1.3
2.0
4.6
Propiverine
0.6
9.6
2.8
0.8
Solifenacin
2.5
12.6
30
–
–
31
Background: M3 selectivity
Darifenacin - poměr selektivity M3/M1 Poměr in vitro vazebné afinity (pKi) pro lidské receptory M3:M1 M1 selektivní
M3 selektivní
Darifenacin1
9.3 Tolterodine1
1.7 Oxybutynin1
1.5
Trospium1
1.5
Solifenacin2
31
2.5
32
Background: M3 selectivity
Darifenacin - poměr selektivity M3/M2 Poměr in vitro vazebné afinity (pKi) pro lidské receptory M3:M2 M2 selektivní
M3 selektivní
Darifenacin1 Tolterodine1
59 4
Oxybutynin1 Trospium1
Solifenacin2
32
12 1.3
13
33
Background: M3 selectivity
M3 orgánová selektivita M1 and M2 receptory hrají důležitou roli ve funkci CNS a kardiovaskulárního systému – - role M1 receptorů na kognitivní funkci – - ovlivnění M2 receptorů může způsobit bradykardii a snížení srdečního výkonu
33
34
Darifenacin – klinické studie
Fáze I-III – – – – – – –
98 klinických studií 10,514 pacientů 7,363 darifenacin 3.75 mg – 75 mg denně 1,216 darifenacin – 24 týdnů 672 darifenacin - 52 týdnů 46 jedinců 75 mg for 6 days (5 x maximální doporučená dávka) 716 darifenacin – 2 roky
Fáze IV – darifenacin vs placebo u pacientů nad 65 let – darifenacin – ovlivnění kognitivních funkcí – darifenacin vs tolterodin při hodnocení KV činnosti u zdravých jedinců
34
35
Median change from baseline in incontinence episodes per week at 12 weeks (%)
Redukce epizod inkontinence Darifenacin 7.5 mg
Darifenacin
15 mg
Placebo
Placebo
0
–50 –53.8 –60
–70
–58.3
–68.4 p=0.004 –76.8 p<0.001
–80
35
36
Zlepšení symptomů OAB
Median changes from baseline at 12 weeks (%)
Micturitions/day
Bladder capacity (mean volume voided)
Urgency episodes/day
0
0
20
–5
–10
15 –14.3
–10
–9.1
–9.9
–20
*** 17.5
** 9.6
–16.7 10
4.9 –30
–15
–16.6 ***
–17.4 ***
–20
Darifenacin 7.5 mg
–29.0 ***
–29.0 ***
–40
5
0
Darifenacin 15 mg 36
Placebo
3.9
37
Souhrn účinnosti: signifikantní zlepšení symptomů OAB při léčbě 12 týdnů stabilní účinek po 2 letech dobrá účinnost u starších pacientů
37
38
Ovlivnění paměti Speed of numeric working memory
Speed of spatial working memory
Improved performance
msec 50 40 30 20 10 0 –10 –20 –30 –40
Speed of picture recognition
*
47.5
*
29.6
*
24.5
–10.2
ns
ns
9.9
8.5
–10.0
–24.2
–9.5
ns
–26.6
ns –30.4 ns
Placebo
–12.9
ns
Darifenacin 7.5 mg
ns = not statistically significant, *p<0.05 vs placebo Mean change from baseline measured in all cognitive tests
Darifenacin 15 mg
Dicyclomine 20 mg
Kay GG, et al. BJU Int 2005;96:1055–62 38
39
Ovlivnění kognitivních funkcí
Improved performance
Placebo (n=66)
Darifenacin 7.5 mg (n=70)
Darifenacin 15 mg (n=61)
Change from baseline (SI)
Change from baseline (SI)
Change from baseline (msec)
0.20
0.10
16 12
0.08 0.15
8 0.06
4
0.04
0.10
0 ns
ns
0.05
−4
0.02
ns ns
Memory scanning
ns
−8 0
0
ns
−0.02
Delayed word recognition sensitivity
39
−12 −16
Choice reaction time
40
Ovlivnění srdeční frekvence Healthy volunteers (n=27) in a four-way, crossover study 50
64
** Heart rate variability (%)
Heart rate (bpm)
62 60 58 56
**
54
40 30 20 10
52 0
50 Darifenacin 7.5 mg
Darifenacin 15 mg
40
Dicyclomine 20 mg
Placebo
41
Study 3: randomised, double-blind, crossover in volunteers
Treatment difference in change from baseline in mean hourly heart rate (bpm)
Ovlivnění srdeční frekvence 5.0 ***
4.0
*
*
3.0
Tolterodine ER minus placebo Darifenacin minus placebo
* 2.0 1.0 0.0 –1.0
–2.0 –3.0 0
*
* 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Time post-dose on Day 7 (hours)
41
Cílem nových preparátů je zvýšení perzistence a adherence 100 90
80
Perzistence (%)
70 60 50 40
Perorální antidiabetika ARBs*
30 20
Statiny Bisfosfonáty Prostaglandiny
10
OAB léky
0 0
120
240
*ARBs: angiotensin receptor blockers, sartany
360
Days
42
480
600
720
43
Mirabegron + Darifenacin
poskytuje vyvážení mezi účinností a bezpečností potenciál zlepšení perzistence OAB terapie, která je v současné době nízká
