Obecné principy protinádorové farmakoterapie

21.12.2011

Obecné principy protinádorové farmakoterapie doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D. Ústav farmakologie

Epidemiologie nádorových onemocnění  v průběhu života postihne nádorové onemocnění každého třetího obyvatele ČR a každý čtvrtý na toto onemocnění zemře  údaje Americké onkologické společnosti:  celoživotní riziko vzniku maligního nádoru: muži 44,7 %, ženy 38,0 %  celoživotní riziko úmrtí na maligní nádor: muži 23,6 %, ženy 25,0 %

Epidemiologie nádorových onemocnění  nejčastější nádorová onemocnění v ČR:  muži: bronchy a plíce, tlusté střevo a konečník, prostata > ledviny  ženy: prs, tlusté střevo a konečník > tělo a čípek dělohy, vaječníky, ledviny  v porovnání s Evropou je ČR v incidenci všech nádorových onemocnění na třetím místě za Maďarskem a Francií. Na prvním místě je ČR v incidenci kolorektálního karcinomu a karcinomu ledviny (toto srovnání nezahrnulo nádorová onemocnění kůže)

1

21.12.2011

Protinádorová farmakoterapie  konvenční protinádorová chemoterapie (klasická cytostatika)  látky s cytotoxickým a/nebo cytostatickým účinkem  zastavení růstu, dělení nebo smrt zasažených buněk  hormonální protinádorová farmakoterapie  zpomalení nebo zastavení růstu „hormon-senzitivních“ („hormon-dependentních“) nádorů potlačením fyziologické produkce hormonů nebo jejich vazby na receptory v nádorových buňkách

Protinádorová farmakoterapie  cílená protinádorová farmakoterapie  směřujena specifické molekulární cíle v nádorových buňkách  specifické inhibitory s malou molekulou  terapeutické monoklonální protilátky proti nádorovým antigenům  imunoterapie  imunomodulátory, protinádorové vakcíny

Postavení chemoterapie v komplexní léčbě pevných nádorů  u 66% nemocných je dg. stanovena ve stadiu lokalizovaného tumoru – 33% je vyléčeno lokálními metodami (chirurgie, radioterapie) – u 33% musejí být lokální léčebné metody doplněny chemoterapií, která významně ovlivňuje výsledek léčby (dosažení dlouhodobé remise, délka života)

 34% nemocných má v době dg. pokročilé metastazující onemocnění – chemoterapie má pouze paliativní účinek = snížení morbidity, nádorové bolesti, zlepšení kvality života; vyléčení nebo významné prodloužení života je málo pravděpodobné; pečlivě se zvažují rizika a prospěch chemoterapie a její intenzita je nižší – vyléčení je málo pravděpodobné (< 4% nemocných)

2

21.12.2011

Postavení chemoterapie v komplexní léčbě pevných nádorů  uvedený procentní poměr se mezi jednotlivými nádorovými onemocněními liší

Indikace protinádorové chemoterapie  Faktory ovlivňující indikaci chemoterapie: – druh nádorového onemocnění • citlivost nádoru k chemoterapii

– rozsah onemocnění při zahájení léčby • lokalizovaný nádor × přítomnost metastáz

– celkový zdravotní stav nemocného • věk, přidružená onemocnění, předchozí onkologická léčba apod.

Indikace protinádorové chemoterapie  léčebná (kurativní) chemoterapie – pravděpodobnost vyléčení nebo dlouhodobější remise je bez chemoterapie nízká a při jejím použití vysoká (60-100%), a to v závislosti na intenzitě léčby – pokud to celkový zdravotní stav nemocného a jeho individuální fenotyp (tolerance NÚ) umožňuje, volí se vysokodávkovaná agresivní chemoterapie kombinací chemoterapeutik využívající všechny dostupné léčebné prostředky (farmakologická protektiva, transplantace kostní dřeně, růstové faktory podporující krvetvorbu a jiné prostředky) – připouští se vysoké riziko intenzivní chemoterapie a značný dyskomfort nemocného (dlouhodobější hospitalizace, závažné NÚ)

3

21.12.2011

Indikace protinádorové chemoterapie  adjuvantní chemoterapie (zařazená po lokálních metodách léčby) – při statistickém hodnocení ve velkých skupinách nemocných chemoterapie mírně snižuje mortalitu (např. z 50% na 40%) a/nebo významně prodlužuje přežívání – pečlivě se váží vysoké riziko spojené s agresivní vysokodávkovanou terapií (dřeňový útlum, dlouhodobá hospitalizace spojená s rizikem infekce apod.), které u některých nemocných může převážit nad prospěchem léčby – poměr benefit/riziko chemoterapie je individuální (přidružená závažná onemocnění, věk nemocného aj.) – hledají se ukazatele (biomarkery), které by pomohly rozhodnout, kdy zařadit agresivnější léčbu a u kterých nemocných stačí standardní postup

Indikace protinádorové chemoterapie  paliativní chemoterapie – při statistickém hodnocení výsledků ve velkých skupinách nemocných je pravděpodobnost vyléčení bez chemoterapie i při jejím zařazení stejná a obvykle nízká (5-20%) nebo je prodloužení remise onemocnění krátkodobé (měsíce) – chemoterapie snižuje morbiditu a zlepšuje kvalitu zbývajícího života – nepřipouští se vysoké riziko a značně snížená kvalita života spojená s agresivní vysokodávkovanou chemoterapií

Odlišnosti nádorové buňky  nekontrolovaná proliferace (autonomní prorůstové signály, buňky nereagují na inhibiční signály)  dediferenciace a ztráta původní funkce  nesmrtelnost (nádorové buňky se nedělí jen po omezený počet generací jako zdravé buňky)  invazivnost nádoru - průnik do okolních tkání (proteázy, růstové faktory, neoangiogeneze)  tvorba metastáz  chromozomální nestabilita - je nepříznivá z důvodu rychlého vývoje obranných mechanizmů nádorové buňky po expozici cytostatikům

4

21.12.2011

Odlišnosti nádorové buňky a selektivita chemoterapie  klasická chemoterapeutika snižují buněčnou proliferaci a/nebo indukují apoptózu a nekrózu nádorových buněk zásahem do mechanizmů a struktur společných se zdravými buňkami – zásah do DNA replikace a transkripce, translace, mitózy, proteosyntézy

 nádorové buňky jsou odvozeny od buněk vlastního organizmu a docílit selektivitu účinku podobnou jako při antimikrobiální chemoterapii je nemožné  selektivita ve smyslu silného účinku na buňky maligní (terapeutický účinek) a slabého na zdravé buňky (nežádoucí účinky) je nízká a protinádorová chemoterapie má proto řadu nežádoucích účinků

Odlišnosti nádorové buňky a selektivita chemoterapie  nejvíce jsou postiženy tkáně s vysokou proliferační aktivitou: kostní dřeň, střevní mukóza, gonády, vlasové folikuly  o ovlivnění specifických vlastností nádorů (dediferenciace, neoangiogeneze, tvorba metastáz, specifické signální mechanizmy aj.) usiluje cílená léčba, která má méně závažných nežádoucích účinků

Odlišnosti nádorové buňky a selektivita chemoterapie  o dosažení lepšího poměru terapeutický účinek/NÚ usiluje také strategie cílené (selektivní) distribuce klasických chemoterapeutik do nádorových buněk pomocí modifikovaných forem: – speciální farmaceutické technologie: cytostatika vázaná v lipozomech (lipidové částice s vnitřním vodním prostředím), pegylace = vazba cytostatika na polyethylenglykol, vazba na albumin aj.

5

21.12.2011

Rezistence nádorových buněk na chemoterapii  primární rezistence – opakem je přirozená citlivost nádoru vůči cytostatikům

 sekundární (získaná) rezistence – vzniká jako obranný mechanizmus nádorové buňky po expozici cytostatikům – n. buňka obvykle zapojuje několik obranných mechanizmů současně

 indukční fáze chemoterapie (indukce remise) je proto vedena vysokými dávkami a kombinací cytostatik, aby rychle došlo k co největší redukci populace n. buněk  mnohočetná („zkřížená“) rezistence – obranný mechanizmus nádorové buňky vyvinutý po expozici jednomu cytostatiku snižuje účinek i jiných cytostatik s odlišným mechanizmem účinku

Mechanismy získané rezistence nádorových buněk 1/ snížení koncentrace aktivního léčiva v buňce: 1a/ transportní mechanizmy: snížený prostup plazmatickou membránou, zvýšený transport z buňky 1b/ zvýšená metabolická inaktivace 1c/ snížená aktivace 1d/ zvýšená vazba na alternativní cíle (např. glutathion) a v lysozomech

2/ změna stuktury a indukce exprese specifických buněčných cílů pro cytostatika 3/ zvýšená oprava poškozené DNA

2 cílový enzym 1a aktivní léčivo 1b neaktivní metabolit

3 DNA 1d vazebná místa

neaktivní léčivo 1c aktivní metabolit

Rozdělení nádorových onemocnění podle citlivosti na chemoterapii  vysoká citlivost - vysoká pravděpodobnost léčebného účinku chemoterapie: – akutní lymfoblastická leukémie u dětí, Hodgkinova choroba, testikulární nádory, Wilmsův tumor, Ewingův sarkom a další

 střední citlivost - chemoterapie zvyšuje procento nemocných s dosaženou remisí a významně prodlužuje život: – AML dospělých, mnohočetný myelom, lymfocytární lymfom, neuroblastom, karcinom prostaty, prsu, dělohy, osteosarkom a další

 nízká citlivost - paliativní chemoterapie: – karcinom pankreatu, žlučníku, Grawitzův nádor, kolorektální karcinom, karcinom močového měchýře, nemalobuněčný karcinom plic, hepatocelulární karcinom a další

6

21.12.2011

Rozdělení nádorových onemocnění podle citlivosti na chemoterapii  vysoký absolutní nárůst procenta nemocných přežívajících 5 let od zahájení léčby, docílený zařazením chemoterapie, je např. u testikulárních nádorů (o 40%), lymfomů (o 13%), a karcinomu děložního čípku (o 12%)  zařazení chemoterapie naopak nepřináší žádné zlepšení pětiletého přežívání u karcinomu prostaty a pankreatu, kožního melanomu, mnohočetného myelomu, karcinomu močového měchýře a ledviny

Úspěšnost léčby nádorových onemocnění  na začátku 20. století onemocnění invazivním tumorem (karcinomy, sarkomy, krevní nádory) přežívalo méně než 10% nemocných  na konci 20. století je to více než 50%. Je to důsledek pokroku v diagnostice (včasné zahájení léčby) a ve všech způsobech léčby - chirurgii, radioterapii ale především v chemoterapii cytostatiky a v podpůrné léčbě – vysoká úspěšnost léčby: akutní lymfoblastická leukémie u dětí (vyléčeno více než 80 %), Hodgkinova nemoc (vyléčeno více než 90%) – onemocnění s velmi nízkou pravděpodobností přežití 5 let od diagnózy: karcimom pankreatu 4%, jater 7%, glioblastom 5%, nemalobuněčný karcinom plic 15%

Úspěšnost léčby nádorových onemocnění

7

21.12.2011

Úspěšnost léčby nádorových onemocnění ovlivňují faktory:  primární a získaná rezistence  rychlost růstu (zdvojovací čas) nádoru  růstová frakce nádoru = poměr proliferujících a neproliferujících buněk nádoru (klidové buňky + buňky bez schopnosti růstu)  klidové buňky jsou na většinu cytostatik necitlivé  fáze buněčného cyklu, ve které se většina nádorových buněk nachází  mechanizmus účinku, místo zásahu cytostatika v cyklu buněčného dělení  lokalizace nádoru: nádory za biologickými bariérami - např. v CNS, jsou vystaveny nižším koncentracím cytostatik

Buněčný cyklus a selektivita účinku cytostatika podle místa zásahu

Strategie protinádorové chemoterapie  zařazení k jiným druhům léčby (chirurgie, radioterapie): – adjuvantní chemoterapie: následuje po lokální léčbě. Cílem je likvidace zbytkové populace buněk primárního ložiska nádoru a metastáz – neoadjuvantní chemoterapie: předchází lokální léčbu. Cílem je snížení masy nádoru před operací (chemoterapie umožní radikální výkon, sníží operační zátěž apod.)

8

21.12.2011

Strategie protinádorové chemoterapie  agresivní (útočná) vysokodávková chemoterapie – má za cíl rychle snížit populaci nádorových buněk, aby se předešlo rozvoji získané rezistence – v době stanovení diagnózy má většina nádorů již 109 a více buněk, při maximální odpovědi na indukční chemoterapii je možné očekávat odstranění 99,9 % původního počtu (tj. pokles o 3 řády), přežívá 106 nádorových buněk, z nichž mohou vzniknout rezistentní klony – limitujícím faktorem je cytotoxicita vůči zdravým buňkám, obvykle útlum krvetvorby (zejména neutropenie) – podávají se cykly chemoterapie s vhodně zvolenými intervaly pro regeneraci zdravých buněk – využívá se podpůrná léčba: podání hematopoetických růstových faktorů a transplantace krvetvorných buněk

Strategie protinádorové chemoterapie  cyklická vysokodávkovaná chemoterapie  intervaly mezi cykly závisejí na zdvojovacím čase nádoru a době nutné pro regeneraci kostní dřeně, která je kratší než čas potřebný pro obnovu růstu nádorů citlivých na chemoterapii  při rozvoji sekundární rezistence je pozorována stále menší odpověď na následující cykly, až se obnoví nádorový růst (červená křivka)  regenerační schopnost kostní dřeně je individuální, s rostoucím počtem cyklů se snižuje, závisí na celkovém zdravotním stavu a předchozí léčbě (snižuje se po radioterapii)

Strategie protinádorové chemoterapie  vliv cyklické vysokodávkované chemoterapie na krvetvorbu  proliferující buňky kostní dřeně jsou citlivé, klidové jsou minimálně zasaženy chemoterapií  po některých cytostaticích pozorujeme rychlou obnovu krvetvorby (cyclofosphamid, doxorubicin, etoposid), u jiných je regenerace pomalá (busulfan, melfalan, deriváty nitrózomočoviny)  některá cytostatika mají minimální (bleomycin, vinkristin) nebo malý (metotrexát) vliv na kostní dřeň

9

21.12.2011

Strategie protinádorové chemoterapie  kombinační vysokodávkovaná chemoterapie  monoterapie obvykle nevede k úspěchu pro neúplnou remisi a rychlý rozvoj rezistence a podání více chemoterapeutik s různými mechanizmy účinku podstatně zlepšuje výsledky chemoterapie  sekvenční vysokodávkovaná chemoterapie = postupné podávání maximálně tolerovaných dávek jednotlivých léčiv  dávku limitující toxicita cytostatik v kombinaci musí být odlišného druhu  aditivní nebo synergický účinek mají obvykle látky s různým mechanizmem cytotoxického/cytostatického účinku např. alkylující látky a inhibitory mitózy

Strategie protinádorové chemoterapie  kombinační vysokodávkovaná chemoterapie  kombinace látek se stejným mechanizmem metabolické aktivace nebo inaktivace je obvykle nevýhodná (kompetice)  nevýhodná je kombinace látek podléhajících zkřížené (mnohočetné) rezistenci

Strategie protinádorové chemoterapie  optimalizace dávkové intenzity  optimalizace cesty a způsobu podání vzhledem k farmakokinetice a druhu nádoru: – dlouhodobá kontinuální i.v. infúze (pomalu rostoucí nádory, rychle eliminovaná léčiva) – i.a. podání do a. hepatica u jaterních nádorů (regionální chemoterapie cytostatiky s velkým efektem prvního průchodu játry snižuje systémovou dostupnost cytostatika a tím NÚ na jiné orgány)

10

21.12.2011

Strategie protinádorové chemoterapie  biochemická modulace účinku cytostatika (zesílení): – 5-fluoruracil + leukovorin

 využití cirkadiálních rytmů: toxický účinek závisí na době podání: – např. neurotoxicita oxaliplatiny je nižší při podání v odpoledních hodinách)

Individualizace chemoterapie  dávkování většiny cytostatik se individualizuje podle tělesného povrchu (doporučená dávka na m2 × tělesný povrch)  dávkování busulfanu se provádí podle ideální tělesné hmotnosti (doporučená dávka na kg × ideální tělesná hmotnost)  snížení dávky při snížené funkci jater a ledvin  optimalizace dávkování leukovorinu (antidotum metotrexátu) se řídí podle terapeutického monitorování (TDM): – měření koncentrace metotrexátu po ukončení infúze vysokodávkovaného metotrexátu a zvyšování dávek leukovorinu + hydratace + alkalinizace moči v případě pomalé eliminace léčiva

Individualizace chemoterapie  dávkování cytostatik podle farmakokinetického principu (úprava dávky podle změřených koncentrací) je doporučováno u některých látek s vysokou interindividuální variabilitou farmakokinetiky (např. 5fluorouracil), ale v praxi se provádí málo často

11

21.12.2011

Individualizace chemoterapie  vyšetření genetického polymorfizmu před zahájením farmakoterapie pro odhad rizika toxicity nebo pravděpodobnosti dobré odpovědi na léčbu: – enzymy metabolizující cytostatika (cytochrom P450, glutathion transferáza, thiopurin metyltransferáza, dihydropyrimidin dehydrogenáza) – transportérů pro léčiva (např. P-glykoprotein, BCRP) – cílových proteinů (thymidylátsyntáza, methylentetrahydrofolátreduktáza aj.)

 jedná se o moderní výzkumný trend, v praxi se zatím tyto postupy výrazněji v léčbě nádorových onemocnění neprosadily

Nežádoucí účinky chemoterapie  akutní toxicita je společná pro většinu klasických chemoterapeutik (liší se intenzita): – kostní dřeň, střevní mukóza, gonády, vlasové folikuly – nauzea, zvracení

 chronická toxicita je naopak většinou specifická pro léčivo nebo skupinu léčiv – např. kardiotoxicita, nefrotoxicita, plicní fibróza

Nežádoucí účinky chemoterapie  většina cytostatik vykazuje toxicitu vůči kostní dřeni – útlum krvetvorby – neutropenie, anémie, trombocytopenie – riziko infekce, únava, krvácení – léčiva s nižší hematotoxicitou jsou cisplatina, vinkristin, bleomycin

 nežádoucí účinky na GIT- střevo, ústní dutina – orální a intestinální mukozitidy a ulcerace, průjem – porušení slizniční bariéry- hrozí infekce – zejména doxorubicin, cytarabin, metotrexát

 nežádoucí účinky na gonády – menstruační poruchy, porucha spermatogeneze, sterilita – většina cytostatik, riziko se liší

12

21.12.2011

Nežádoucí účinky chemoterapie  mutageneze, karcinogeneze, teratogeneze – zejména alkylující látky – sekundární nádory jsou nejčastěji akutní leukemie 2-4 roky po ukončení léčby

 relativní zvýšení rizika vzniku sekundární malignity během 20 let po ukončení léčby primárního nádoru v dětském věku (Robinson LL, Pediatr Radiol 2009) : – všechna nádorová onemocnění: 6,4 × – osteosarkom: 19 ×, karcinom prsu: 16 ×, karcinom štítné žlázy 11×, nádory CNS: 10 x, leukemie: 7 x – rizikové faktory: léčba alkylujícími látkami, ženské pohlaví, primární nádor = Hodgkinův lymfom, dg. v časnějším věku

Nežádoucí účinky chemoterapie  kardiotoxicita – antracykliny

 nefrotoxicita – cisplatina, metotrexát

 hepatotoxicita – antimetabolity (5-fluorouracil, 6-merkaptopurin aj.)

 intersticiální plicní nemoc – bleomycin, busulfan, 5-fluorouracil

 alergická reakce až anafylaktický šok – alkaloidy Vinca rosea (vinkristin aj.), taxany, asparagináza

 poškození buňek vlasových folikulů – alopecie (reverzibilní) – nejvíce alkylující látky, taxany, antracykliny

Nežádoucí účinky chemoterapie  nauzea, zvracení, nechutenství – nejvíce cisplatina, dakarbazin, doxorubicin

 začíná již běhen prvních hodin po zahájení podávání cytostatika  nejedná se o přímý vliv na intestinální mukózu ale o přímou stimulaci chemoreceptorů v mozkovém kmeni  dobrý účinek setronů (blokátory 5HT3 receptorů)

13

21.12.2011

Nežádoucí účinky chemoterapie  neurologické postižení: – periferní neuropatie (vinkristin a další vinkové alkaloidy, cisplatina) – vzácněji trvalé motorické postižení – ototoxicita cisplatiny

 poškození kůže – 5-fluorouracil

 fotosenzibilizace

Snižování nežádoucích účinků podpůrnou terapií  antidota a protektiva:  hematotoxicita (útlum krvetvorby): transplantace autologních kmenových buněk, hematopoetické růstové faktory  využití antagonisty: metotrexát (antifolát) + leukovorin (folát)  MESNA (merkaptoethansulfonát sodný) - donor SH-skupin, snižuje toxicitu cyklofosfamidu vůči močovému měchýři  dexrazoxan - chelátor železa snižuje kardiotoxicitu antracyklinů  amifostin snižuje hematotoxicitu, ototoxicitu, neurotoxicitu alkylujících cytostatik a ozařování

Další podpůrná terapie  antiemetika (setrony - blokátory 5-HT3 receptorů)  prevence a léčba infekčních komplikací (febrilní neutropenie) antibiotiky a antimykotiky  prevence urátové nefropatie (alopurinol)  enterální a parenterální výživa  tišení bolesti  péče o psychický stav (antidepresiva)

14

21.12.2011

Literatura Povinná literatura • Dagmar Lincová, Hassan Farghali a kol. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén, 2. vyd., 2007, ISBN-13: 978-80-7262-373-0

Doporučená literatura • Martínková Jiřina a kol. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů, Praha: Grada Publishing 2007, ISBN: 978-80-247-1356-4 • Klener P. Klinická onkologie, Karolinum 2004, ISBN: 802460468X • Klener P., Klener P. jr. Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii. Praha: Grada Publishing 2010, ISBN: 978- 80- 247- 2808-7.

Kontaktní informace doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D. Ústav farmakologie 495816104 [email protected]

15