Farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

Farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

Osnova

Úvod

Cholinergní mechanismy u Alzheimerovy nemoci Inhibitory acetylcholinesterázy Memantin Výhledy do budoucna

Původ názvu Alzheimerova nemoc

 AD je pojmenována po německém psychiatrovi

 Alois Alzheimer

publikoval v roce 1907 článek o 51 leté ženě s příznaky demence

Mini-Mental State Examination (MMSE)

Přirozený průběh Alzheimerovy choroby Časná diagnóza

Těžká

Mírná až střední

30 Symptomy 25 Diagnóza

20

Ztráta funkční nezávislosti

15

Problémy s chováním 10

Umístění do domova s ošetřovatel. péčí

5

Smrt 0 1

2

3

4

5 Doba (roky)

6

Reproduced with permission from Feldman and Gracon, 1996

7

8

9

Schéma patogeneze Alzheimerovy nemoci

Nadpis Charakteristické slide nadpis patologické slide známky AD Neuronální klubka (tangles)

Neurony obsahující neuronální klubka

Senilní plaky (-amyloid)

Senilní plaky nalezené v mozku pacienta s AD

Alzheimerova nemoc významně snižuje kvalitu života a zvyšuje náklady

Doležal. Farmakoekonomika 2007

stadium Alzheimerovy nemoci

délka hospitalizace

mírné

30,2 dne

střední

41,9 dne

těžké

40 dnů

Možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci Symptomatická  Kognitivní – inhibitory acetylcholinesterázy, memantin

 Nekognitivní – antipsychotika, hypnotika, sedativa,

antidepresiva aj.

Kauzální  Zatím není dostupná

 Ve vývoji léky zpomalující progresi AD  Inhibitory sekretáz  Antioxidancia  Ovlivnění TAU – patologie  Imunizace

Symptomatická vs. Kauzální terapie AD SYMPTOMATICKÁ

CHOROBU-MODIFIKUJÍCÍ

Marksteiner 2004

Postižení centrálního cholinergního systému postižení syntézy a výdej acetylcholinu (ACH ) z presynaptických zakončení.  Nejvíce zasažený neurotransmiterový systém  Selektivní degenerace cholinergních neuronů v mozkové kůře a hippokampu u pacientů s AD

 Byl popsán také kauzální vztah mezi deficitem acetylcholinu a neurodegenerací – IAchE….zvyšují solubilitu APP

CHOLINOMIMETIKA

Historie inhibitorů cholinesteráz Rok

Objev

Autoři

fysostigmin

1864 1877

isolace terapeut. užití

Jobst, Hesse Laquer

acetylcholin

1867 1914

syntéza neurotransmiter

Baeyer Dale

cholinesterázy

1932 1935

izolace, jméno objev v mozku

Stedtman Stedtman

cholinesteráza

1979 1983

fysostigmin iv fysostigmin po

Davis, Moss Thal, Fuld

inhibitory jako léky AD

1988 1983 1988 1989

fysostigmin icv tacrin po metrifonat po Moderní I. AchE

Giacobini et al. Summer et al. Becker, Giacobini Reiner et al.

Účinek Ach na pre- a postsynaptická nervová zakončení a jeho odstranění Ache Presynaptické nervové zakončení

AChE = acetylcholinesteráza

Acetyl CoA + Cholin

CAT = cholin acetyltransferáza = acetylcholin

CAT

N = nikotinový

Acetylcholin

M receptor

M = muskarinový

N receptor

AChE

AChE

Postsynaptické nervové zakončení M receptor

N receptor

Kognitivní terapie Inhibitory acetylcholinesteráz

 Doposud nejúspěšnější farmakoterapie AD  Zpomalení průběhu/progrese nemoci

 Oddálení těžkých stádií AD  Prodloužení soběstačnosti pacientů  v ČR možno indikovat v rozmezí MMSE 20-13 bodů, kontrola po 3 měsících, max. pokles o 2 body

Mechanismus účinu I. AchE Acetyl CoA + Cholin

Presynaptické nervové zakončení

AChEI = inhibitory acetylcholinesterázy

CAT

Acetylcholin (ACh)

AChEI (donepezil, rivastigmine)

M receptor

Postsynaptické nervové zakončení

N receptor

ACh

Acetylcholinesteráza Cholin + acetát

Používané inhibitory acetylcholinesteráz

Akridinové deriváty – takrin – nepoužívan pro hepatoxicitu Piperidinové deriváty – donezepil (Aricept)

Karbamátové deriváty – fyzostigmin, rivastigmin (Exelon) Alkoloidy – galantamin (Reminyl)

V čem se mohou inhibitory acetylcholiesteráz lišit ? Farmakodynamika, mechanismus účinku  Síla vazby na AchE, selektivita vůči AchE vs. BchE, reverzibilita vazby na AchE

Farmakokinetika  Rychlost nástupu, délka biol. poločasu, nutnost titrace metabolismus

Účinnost  V 6-měsíčních studiích srovnatelná

Bezpečnost  Cholinergní NÚ (časté), vzácné NÚ (tacrin-hepatotoxicita)

Farmakokinetické vlastnosti inhibitorů acetylcholinesteráz Tmax (h.) T1/2 (h.)

léčivo

Vazba na Biologická bílkoviny dostupnost (%) (%)

Jaterní metabolismus

0,5 – 2

5–7

18

80 – 100

P4502D6+3A4

3–5

70 – 80

95

100

P4502D6+3A4

Rivastigmin

0,8

1–2

40

35

0

Tacrin

1-2

2-4

55 - 75

17

P4501A2+2D6

Galantamin

Donepezil

Dávkování inhibitorů acetylcholinesterázy DONEPEZIL

– 1 x denně (70 h) RIVASTIGMIN

– 2 x denně (1-2 h) GALANTAMIN – 2 x denně (5-7 h) – forma s řízeným uvolňováním 1x denně

Účinnost – metaanalýzy – Cochrane Library Inhibitory AchE – leden 2006 – Birks J.  Metaanalýza 13 RCT vs. Placebo (n=7.298), 6-měsíců až 1 rok

 Převážně studie s mírnou až středně těžkou AD  Mírné zlepšení kognitivních fcí (o 2,7 bodu na ADAS-Cog)  Trend k nižšímu výskytu GIT NÚ po donepezilu vs. rivastigmin Donepezil – leden 2006 – Birks J., Harvey RJ.  Metaanalýza 23 RCT, 5.272 pacientů, 6-měsíců až 1 rok  Studie s mírnou až těžkou AD  Zlepšení kognitivních fcí (o 2-2,8 bodu na ADAS-Cog a 1,8 na MMSE)  Zlepšení také v běžných denních aktivitách

Donepezil u těžké formy AD Winblad et al. – březen 2006  6-měsíční studie, 248 pacientů  MMSE skóre 1-10  Donepezil 5-10 mg vs. placebo  Výskyt NÚ srovnatelný

NÚ I. AchE v 6-měsíčních studiích Donepezil

Rivastigmin Galantamin

Přerušení léčby

6-12 %

20 %

6-13 %

Nauzea

13-17 %

37-40 %

12-25 %

Zvracení

8-12 %

24-28 %

9-16 %

Nechutenství

5-7 %

12-17 %

6-10 %

Ztráta váhy

0

3-17 %

7-8 %

Imbimbo – CNS Drugs 2001

MEMANTIN ve FT Alzheimerovy nemoci neurotoxicita mediovaná glutamátem a NMDA-receptory

MEMANTIN inhibitor NMDA receptorů středně těžká a těžká forma Alzheimerovy nemoci

metaanalýza 6-měsíčních studií zlepšení kognitivních funkcí (SIB) aktivit denního života (ADCS-ADLsev) poruch chování (NPI) v ČR možno indikovat v rozmezí MMSE 17-6 bodů, kontrola po 3 měsících, max. pokles o 2 body kombinační terapie: inhibitory AchE + memantin donepezil + memantin…………synergní efekt

Výhledy do budoucna Ovlivnění patogeneze Alzheimerovy nemoci  Ovlivnění produkce β-amyloidu

 inhibice - a - sekretáz  stimulace aktivity -sekretáz a neprilysinu  imunizace proti -amyloidu  v klinickém zkoušení fáze II-III  Ovlivnění tau patologie  hyperfosforylace -proteinu … porušení mikrotubulů  inhibice specifických kináz a aktivace fosfatáz  na prahu klinických zkoušek –

ZÁVĚR Současná farmakoterapie AD

    

Neexistuje kauzální léčba Dominuje cholinergní hypotéza Zlatým standardem inhibitory AchE

Memantin u těžších forem AD Ve vývoji farmaka ovlivňující -amyloid