Farmakoterapie chronické obstrukãní plicní nemoci v roce 2008

19 • 1• 2009

Farmakoterapie chronické obstrukãní plicní nemoci v roce 2008 Doc. MUDr. Jaromír Musil, Ph.D.

Farmakoterapie

Pneumologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha

Souhrn Musil J. Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008. Remedia 2009; 19: 20–25. CHOPN je onemocnění charakterizované omezením průtoku vzduchu v průduškách, tedy bronchiální obstrukcí, která progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny. Prevalence CHOPN trvale stoupá a zvyšují se její ekonomické důsledky. Na rozvoji onemocnění se podílejí jak vlivy exogenní, především kouření včetně pasivního kouření, dále opakované respirační infekty, pracovní a životní prostředí znečištěné rizikovými škodlivinami, tak vlivy endogenní (věk, pohlaví, individuální odchylky bronchiálního prostředí, rodinná zátěž). Ve farmakoterapii této nemoci se v posledních letech uplatňuje několik nových preparátů (fixní kombinace inhalačních steroidů a dlouhodobě působících β2 -agonistů a dlouhodobě účinná anticholinergika), které významně zlepšují kvalitu života nemocných, snižují počty exacerbací a dle některých studií i úmrtnost, což jsou hlavní cíle léčby CHOPN. Studie dokazují význam nefarmakologických postupů především dlouhodobé domácí oxygenoterapie a různých forem rehabilitace. Klíčová slova: CHOPN – odvykání kouření – inhalační bronchodilatancia – inhalační kortikosteroidy.

Summary Musil J. Pharmacotherapy of chronic obstructive pulmonary disease in 2008. Remedia 2009; 19: 20–25. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a condition characterized by airflow limitation, i.e. bronchial obstruction. The airflow limitation is usually progressive and associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles and gases. COPD prevalence is still increasing and its economic consequences become increasingly significant. The disease is caused by both exogenous factors such as smoking including second-hand smoking, recurrent respiratory infections and exposure to environmental and occupational pollutants, and endogenous factors, i.e. age, sex, variation in the bronchial environment and family history. Recently, several novel drugs have been available for the pharmacotherapy of COPD (fixed combinations of inhaler corticosteroids with long-acting β2 -agonists and long-acting anticholinergics) that significantly improve the quality of life and reduce COPD exacerbation and, according to some studies, mortality, thus meeting the main objectives of COPD therapy. Studies have shown benefits of non-pharmacological interventions, more precisely long-term home oxygen therapy and various types of pulmonary rehabilitation. Key words: COPD – smoking cessation – inhaled bronchodilators – inhaled corticosteroids.

Definice Chronická obstrukãní plicní nemoc (CHOPN) je léãitelné onemocnûní, kterému lze pfiedcházet. CHOPN má v˘znamné mimoplicní úãinky, které mohou pfiispívat k celkové závaÏnosti onemocnûní u jednotliv˘ch pacientÛ. Její plicní sloÏka je charakterizována omezen˘m prÛtokem vzduchu v prÛdu‰kách (dále bude pouÏíván vÏit˘ název bronchiální obstrukce), kter˘ není úplnû reverzibilní. Bronchiální obstrukce obvykle progreduje a je spojena s abnormální zánûtlivou odpovûdí plic na ‰kodlivé ãástice a plyny [1].

Patogeneze Bronchiální obstrukce typická pro CHOPN vzniká spoleãn˘m postiÏením drobn˘ch d˘chacích cest (obstrukãní bronchiolitidou) a destrukcí plicního parenchymu (emfyzémem). Pomûr stupnû postiÏení tûmito dvûma sloÏkami je individuální [1]. Zánût postihuje velké a malé bronchy i plicní parenchym. Zánûtlivé zmûny zahrnují metaplazii pohárkov˘ch bunûk, zmnoÏení a hypertrofii hlenov˘ch Ïláz, hypervaskularizaci a hypertrofii hladké svaloviny a zmûny v extracelulární matrix, spoleãnû s hromadûním zánûtliv˘ch bunûk. Tyto zmûny

20

ve velk˘ch d˘chacích cestách pfiispívají k projevÛm CHOPN, jako je ka‰el a hypersekrece hlenu, ne v‰ak ke vzniku obstrukãní ventilaãní poruchy. Malé bronchy jsou hlavní pfiíãinou zv˘‰ení odporu v d˘chacích cestách. Tyto bronchy jsou infiltrovány zánûtliv˘mi buÀkami, stûna je edematózní. Epitel b˘vá metaplastick˘ a mohou se hromadit hlenové zátky. Bronchiální stûny jsou fibrotické. Dochází k hromadûní myofibroblastÛ a kolagenu. Podobnû jako u v‰ech fibrotick˘ch tkání dochází ke kontrakci. Destrukce plicního parenchymu, která je vyvolána zánûtliv˘mi procesy, vede ke ztrátû vazby alveolÛ na drobné d˘chací cesty, a tím ke sníÏení zpûtného elastického napûtí plic. Tyto zmûny tedy sniÏují schopnost d˘chacích cest zÛstat otevfiené v prÛbûhu v˘dechu. Vzniklé zúÏení je pravdûpodobnû hlavní pfiíãinou fixované bronchiální obstrukce. Emfyzém je anatomicky definován jako trvalé zvût‰ení dechov˘ch cest distálnû od terminálního bronchiolu spojené s destrukcí jejich stûn bez zfietelné fibrózy [2]. Pfii emfyzému mÛÏe vinutost a zúÏení bronchÛ vzniknout následkem ztráty alveolárního upevnûní nebo sníÏením elastického tahu.

Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008

Pfiehled zánûtliv˘ch zmûn a jejich lokalizace je uvedena v tab. 1. Vznik CHOPN se snaÏí vysvûtlit dvû teorie: teorie oxidaãního stresu a teorie nerovnováhy mezi proteázami a antiproteázami. Oxidaãní stres je dÛleÏit˘m zesilujícím mechanismem u CHOPN [3]. Biomarkery oxidaãního stresu (napfi. peroxid vodíku, 8-isoprostan) jsou zv˘‰ené v kondenzátu vydechovaného vzduchu, ve sputu a v systémové cirkulaci nemocn˘ch s CHOPN. Oxidaãní stres se zvy‰uje pfii exacerbacích. Oxidancia jsou vytváfiena cigaretov˘m koufiem a dal‰ími inhalovan˘mi ãásticemi. Tyto produkty se uvolÀují z aktivovan˘ch zánûtliv˘ch bunûk, jako jsou makrofágy a neutrofily [4]. U nemocn˘ch s CHOPN mÛÏe b˘t rovnûÏ sníÏené mnoÏství endogenních antioxidaãních látek. Oxidaãní stres má rÛzné neÏádoucí následky pro plíce, zpÛsobuje napfi. aktivaci prozánûtliv˘ch genÛ, inaktivaci antiproteáz, stimulaci tvorby hlenu a stimulaci zv˘‰ené exsudace plazmy. Oxidaãní stres mÛÏe téÏ zodpovídat za sníÏení aktivity histon deacetylázy v plicní tkáni nemocn˘ch s CHOPN, coÏ mÛÏe vést ke zv˘‰ené expresi zánûtliv˘ch genÛ a také ke sníÏení protizánûtlivého úãinku kortikosteroidÛ [5].

19 • 1• 2009

Patofyziologie Zánût v plicní tkáni zpÛsobuje strukturální zmûny, které mají za následek vznik obstrukãní ventilaãní poruchy lokalizované pfieváÏnû v periferních bron‰ích. U zdrav˘ch jedincÛ pfiedstavují nejvût‰í odpor velké d˘chací cesty, coÏ bylo prokázáno postupn˘m mûfiením rezistence pomocí katétru retrográdnû od laryngu [6]. Nízká rezistence v mal˘ch d˘chacích cestách je zpÛsobena jejich velk˘m celkov˘m prÛfiezem (prÛfiez jednotliv˘m bronchiolem je sice mal˘, ale velké mnoÏství mal˘ch bronchiolÛ vytváfií dohromady vût‰í prÛfiez neÏ u velk˘ch bronchÛ). Navíc nízká rychlost proudûní v periferních d˘chacích cestách vede k laminárnímu proudûní, zatímco ve velk˘ch d˘chacích cestách a laryngu se vyskytuje spí‰e turbulentní proudûní. Hlavním rizikov˘m faktorem pro vznik CHOPN je koufiení cigaret. Nedávno byl ovûfien i vliv pasivního koufiení. Expozice doma a v práci po dobu více neÏ 40 hodin t˘dnû v trvání pûti let zvy‰uje riziko vzniku CHOPN o 48 % [7].

Tab. 1

P¤EHLED ZÁNùTLIV¯CH ZMùN A JEJICH LOKALIZACE

proximální dýchací cesty (trachea, bronchy s vnitřním průměrem > 2 mm) zánûtlivé buÀky: makrofágy, CD8+ (cytotoxické) T lymfocyty, malé mnoÏství neutrofilÛ nebo eozinofilÛ strukturální zmûny: metaplazie pohárkov˘ch bunûk, zvût‰ené podslizniãní Ïlázky, hypersekrece hlenu, skvamózní metaplazie epitelu periferní dýchací cesty (bronchioly s vnitřním průměrem < 2 mm) zánûtlivé buÀky: makrofágy, T lymfocyty (CD8+ > CD4+), B lymfocyty, lymfoidní folikuly, fibroblasty, malé mnoÏství neutrofilÛ nebo eozinofilÛ strukturální zmûny: zesílení bronchiální stûny, peribronchiální fibróza, zánûtliv˘ exsudát v lumen, zúÏení

Farmakoterapie

U CHOPN existují pfiesvûdãivé dÛkazy nerovnováhy mezi proteázami, které ‰tûpí sloÏky pojivové tkánû, a antiproteázami, které tomuto ‰tûpení brání. Hladiny rÛzn˘ch proteáz pocházejících ze zánûtliv˘ch a epiteliálních bunûk jsou u pacientÛ s CHOPN zv˘‰ené. Proteázami zpÛsobená destrukce elastinu, hlavní sloÏky pojivové tkánû plicního parenchymu, je dÛleÏit˘m pfiíznakem emfyzému a je pravdûpodobnû reverzibilní.

bronchÛ (obstrukãní bronchiolitida); zv˘‰ená zánûtlivá odpovûì a exsudát korelují se závaÏností nemoci plicní parenchym (respirační bronchioly a alveoly) zánûtlivé buÀky: makrofágy, CD8+ T lymfocyty strukturální zmûny: destrukce stûny alveolÛ, apoptóza epiteliálních a endoteliálních bunûk • centrilobulární emfyzém: dilatace a destrukce respiraãních bronchiolÛ; nejãastûji pozorovan˘ u kufiákÛ • panacinární emfyzém: destrukce alveolárních váãkÛ stejnû jako respiraãních bronchiolÛ; nejãastûji pozorovan˘ u deficience α1-antitrypsinu plicní cévy zánûtlivé buÀky: makrofágy, T lymfocyty strukturální zmûny: zesílení intimy, dysfunkce endotelu, hladká svalovina, plicní hypertenze

Tab. 2 stadium I

STADIA CHOPN lehké

FEV1/FVC < 0,70 FEV1 ≥ 80 % n.h.

stadium II

stfiednû tûÏké

FEV1/FVC < 0,70 50 % n.h. ≤ FEV1 < 80 % n.h.

Diagnostika Základem pro stanovení diagnózy CHOPN je prÛkaz trvalé bronchiální obstrukce. Obstrukãní ventilaãní poruchu stanovíme z pomûru vitální kapacity (VC) nebo usilovnû vydechnuté vitální kapacity (FVC) a usilovnû vydechnutého objemu vzduchu za první sekundu (FEV1). Bronchiální obstrukci povaÏujeme za prokázanou, klesne-li pomûr FEV 1/VC nebo FEV1/FVC pod 70 %. Podle závaÏnosti obstrukce dûlíme CHOPN do jednotliv˘ch stadií CHOPN I–IV, viz tab. 2. Systémové symptomy CHOPN, zvlá‰tû u nemocn˘ch s tûÏk˘m onemocnûním, zahrnují kachexii, úbytek kosterní svaloviny, zv˘‰ené riziko kardiovaskulárních onemocnûní, anémie, osteoporózy a deprese. CHOPN je rizikov˘m faktorem pro v˘voj bronchogenního karcinomu.

Prevence Nejúãinnûj‰ím opatfiením k zamezení vzniku CHOPN je nikdy nezaãít koufiit. K tomu úãelu slouÏí postupné zákazy reklamy tabákov˘ch v˘robkÛ v novinách, televizi a na billboardech, a koneãnû i zákaz reklamy pfii mezinárodních sportovních udá-

stadium III

tûÏké

FEV1/FVC < 0,70

stadium IV

velmi tûÏké

FEV1/FVC < 0,70

30 % n.h. ≤ FEV1 < 50 % n.h.

FEV1 < 30 % n.h., nebo FEV1 < 50 % n.h. + chronické RS n.h. – náleÏitá hodnota; FEV1 – usilovn˘ v˘dech za 1 s (objem vzduchu usilovnû vydechnut˘ v první sekundû po maximálním nádechu); FVC – usilovná vitální kapacita; RS – respiraãní selhání Pozn. Je-li PaO2 < 8,0 kPa bez zv˘‰eného PaCO2 nebo se zv˘‰en˘m PaCO2 > 6,7 kPa pfii d˘chání vzduchu (pfii tlaku pfiepoãteném na hladinu mofie); PaO2 – parciální tlak kyslíku v arterii; PaCO2 – parciální tlak oxidu uhliãitého v arterii.

lostech. V nejvíce rozvinut˘ch zemích jsou úãinn˘m opatfiením k omezení spotfieby cigaret danû. ¤ada studií prokázala pfiímou korelaci mezi zvy‰ující se cenou cigaret a poklesem jejich spotfieby [8]. Podobnû jako zv˘‰ení daní pÛsobí úãinn˘ zákaz koufiení ve vefiejn˘ch prostorách, kter˘ platí v mnoha zemích (New York 2003; Irsko, Nov˘ Zéland, Norsko 2004; Kuba, Bangladé‰ a Malta 2005; Skotsko, Uruguay, Bermudy 2006; Wales, Severní Irsko a Anglie v roce 2007). Tento zákaz sniÏuje pfiíleÏitost ke koufiení a vede ke zv˘‰ení poãtu lidí, ktefií chtûjí pfiestat koufiit.

V âeské republice neexistuje Ïádn˘ zákon, kter˘ by se zab˘val kontrolou tabákov˘ch v˘robkÛ. V zákonû o opatfieních pfied ‰kodlivinami [9] se zakazuje koufiit na vefiejn˘ch místech, v dopravních prostfiedcích vyjma vlakÛ, kde je povinností mít vozy vyhrazené pro kufiáky, ve ‰kolách, v uzavfien˘ch zábavních prostorách, ve vnitfiních prostorách zdravotnick˘ch zafiízení, v budovách státních orgánÛ. V zafiízeních spoleãného stravování je koufiení zakázáno, pokud tato zafiízení nemají zvlá‰tní prostory vyhrazené pro nekufiáky, které jsou zaji‰tûny dostateãn˘m vûtráním.

Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008

21

19 • 1• 2009

Farmakoterapie

Léãba stabilní fáze CHOPN U stabilní CHOPN se zahajuje léãba podle zji‰tûného stadia CHOPN. Na rozdíl od astmatu se u CHOPN intenzita léãby stupÀuje v závislosti na progresi nemoci a mûní se pouze v pfiípadû v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ léãby. StupÀovit˘ zpÛsob léãby ukazuje obr. 1. KaÏd˘ z dosavadních léãebn˘ch zpÛsobÛ CHOPN je schopen pouze zmírnit pfiíznaky a komplikace, zlep‰it toleranci tûlesné zátûÏe a sníÏit poãet a tíÏi exacerbací nebo je oddálit, ale nikoli zabránit poklesu plicních funkcí v dlouhodobém prÛbûhu nemoci. Léãebn˘ reÏim by mûl b˘t individuální a kromû tíÏe obstrukce a pfiíznakÛ by mûl pfiihlíÏet téÏ ke komorbiditám (hlavnû kardiovaskulárním) ãi interakcím léãiv˘ch látek, jejich moÏn˘m neÏádoucím úãinkÛm a k celkovému stavu nemocného. Jednoznaãnû se upfiednostÀuje léãba inhalaãní pfied jakoukoli jinou formou, neboÈ je nejúãinnûj‰í (intenzitou, rychlostí, s ménû závaÏn˘mi neÏádoucími úãinky). Pfii preskripci inhalaãního preparátu je nezbytné vybrat takov˘ inhalaãní systém, kter˘ bude nejlépe nemocnému vyhovovat, nauãit ho správnou inhalaãní techniku a ãasto ji kontrolovat.

Zanechání koufiení Zanechání koufiení je nejúãinnûj‰ím opatfiením v léãbû CHOPN, které jako jediné dokáÏe zpomalit pokles FEV1 [10, 11]. Koufiení cigaret sniÏuje terapeutickou odpovûì na nûkteré léãivé pfiípravky, napfi. na podávání teofylinu, mechanismem indukce tvorby izoenzymÛ cytochromu P-450 v játrech. Kufiáci s astmatem a CHOPN mají sníÏenou citlivost na kortikosteroidy, pravdûpodobnû kvÛli neeozinofilnímu zánûtu v d˘chacích cestách nebo v dÛsledku alterované aktivity glukokortikoidních receptorÛ anebo sníÏením aktivity histon deacetylázy [12].

Absolutního zanechání koufiení lze dosáhnout motivací (vysvûtlením, pfiesvûdãováním, poukazem na tíÏi pfiíznakÛ, objektivními nálezy), nikotinovou závislost lze ovlivnit náhradní nikotinovou léãbou (nikotinové náplasti, inhalátory, sublinguální tablety, nosní spreje, Ïv˘kaãky), pfiípadnû léãiv˘mi látkami ovlivÀujícími CNS – tablety obsahující bupropion a vareniklin. Bylo prokázáno, Ïe krátká rada podaná lékafii, ale i farmaceuty vede k zanechání koufiení. Farmaceuti totiÏ radí nemocn˘m, jak uÏívat nikotinovou náhradní léãbu, a mají pro toto poradenství pfiíleÏitost [13]. Náhradní terapie nikotinem má velk˘ úãinek na zanechání koufiení [14]. Metaanal˘zou kontrolovan˘ch studií zab˘vajících se náhradní léãbou nikotinem bylo prokázáno, Ïe se ve srovnání s placebem zvy‰uje pravdûpodobnost zanechání koufiení 1,5krát aÏ 2krát [15]. Vareniklin je perorální preparát s nov˘m mechanismem pÛsobení cílen˘m na specifické nikotinové acetylcholinové receptory spojené s nikotinem indukovan˘m chováním (α4β2 nAChR). Vareniklin má agonistické i antagonistické vlastnosti. Zfiejmû pfiispívá ke sníÏení touhy po cigaretû blokováním „poÏitkÛ“ z koufiení, coÏ potvrzuje fiada studií. Dvanáctit˘denní léãba vareniklinem signifikantnû zv˘‰ila ve srovnání s placebem nebo bupropionem poãet jedincÛ, ktefií zanechali koufiení. RovnûÏ dlouhodobá abstinence po jednom roce od zanechání koufiení byla vy‰‰í u osob, které byly léãeny vareniklinem [16]. Vareniklin sniÏuje nutkání ke koufiení a zmírÀuje abstinenãní pfiíznaky [17]. Antidepresiva v léãbû nikotinismu zmírÀují pfiíznaky deprese pfii odvykání koufiení nebo specificky ovlivÀují neuronální cestu zpÛsobující nikotinovou závislost (napfi. blokáda receptorÛ pro nikotin). Léãivé látky z této skupiny byly zkou‰eny v dlouhodob˘ch studiích pro odvykání koufiení.

Obr. 1 Stupňovitá léčba dle stadií CHOPN.

22

Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008

Bupropion i nortriptylin zdvojnásobily pravdûpodobnost zanechání koufiení, pokud byly podány samostatnû [18]. Bupropion upravuje hladiny dopaminu a adrenalinu v mozku, k jejichÏ sníÏení dochází u kufiákÛ, ktefií pfiestanou koufiit. Tento fakt potvrdila i dvojitû slepá placebem kontrolovaná studie, kde byl podáván buì bupropion nebo nikotinová náplast, nebo bupropion a nikotinová náplast anebo placebo. Poãet osob zanechav‰ích koufiení po 12 mûsících byl 15,6 % ve skupinû, která dostávala placebo, 16,4 % ve skupinû, která dostávala nikotinové náplasti, 30,3 % u skupiny bupropionové (p < 0,001) a 35,5 % ve skupinû léãené kombinací bupropion a náplasti (p < 0,001) [19]. Nebyl prokázán pfiínos akupunktury a hypnózy pfii odvykání koufiení v porovnání s placebem [20, 21].

Farmakologická léãba Bronchodilatancia Inhalační krátkodobě působící β2-agonisté (SABA – short acting beta-agonists) Fenoterol, salbutamol a terbutalin se doporuãují podle potfieby ke zmírnûní a k prevenci pfiíznakÛ a pro pravidelné uÏívání. Zvy‰ují hlavnû odolnost vÛãi tûlesné zátûÏi, i kdyÏ v˘znamnû nezlep‰ují plicní funkce. Pro jednorázové pouÏití se doporuãují 1–2 dávky, maximální dávka je 8 vdechÛ (event. 4 x 2) za 24 hodin. Jiné aplikaãní formy (tablety, injekce) by mûly b˘t kvÛli riziku neÏádoucích úãinkÛ pouÏívány jen u nemocn˘ch, ktefií nezvládnou Ïádnou inhalaãní techniku. Inhalační dlouhodobě působící β2-agonisté (LABA – long acting beta-agonists) Formoterol a salmeterol se doporuãují u pacientÛ od II. stadia CHOPN ve dvou denních dávkách, protoÏe pfiedstavují úãinnûj‰í a pohodlnûj‰í léãbu neÏ pfiípravky krátkodobû pÛsobící, které jsou podávány 3–4krát dennû. Vybrat by se mûla taková léková forma, která nemocnému nejlépe vyhovuje (inhalovan˘ prá‰ek, dávkovan˘ aerosol). Formoterol se vyznaãuje rychl˘m nástupem úãinku podobnû jako salbutamol, ale sv˘m dlouhodob˘m úãinkem se podobá salmeterolu. Ve srovnání s ipratropiem nebo teofylinem formoterol více zlep‰uje plicní funkce. Jeho úãinnost se zvy‰uje v kombinaci s ipratropiem. Formoterol více sniÏuje dynamickou hyperinflaci, která je zodpovûdná za du‰nost a intoleranci zátûÏe. Má synergick˘ efekt s tiotropiem. Formoterol sniÏuje poãet exacerbací, zvy‰uje poãet dní, pfii kter˘ch se nemusí pfiidávat záchranná medikace. Zvy‰uje kvalitu Ïivota. Má vynikající bezpeãnostní profil a je lépe sná‰en neÏ teofylin [22].

19 • 1• 2009

Inhalační krátkodobě působící anticholinergikum (SAMA – short acting muscarinic antagonist) Ipratropium je neselektivní blokátor muskarinov˘ch receptorÛ zabraÀující uvolÀování acetylcholinu. Tím lze dosáhnout zmírnûní bronchokonstrikce a sníÏení tvorby sekretu hlenov˘ch Ïlázek. Jeho v˘hodou je malé riziko pfiedávkování oproti SABA. Opatrnosti pfii pouÏívání roztoku nebo i dávkovaného aerosolu je tfieba u nemocn˘ch s glaukomem a pfii léãbû vysok˘mi dávkami u pacientÛ s hypertrofií prostaty. Jednorázová dávka nejãastûji pouÏívaného dávkovaného aerosolu ipratropia je 2–6 vdechÛ (a` 20 µg), denní maximální dávka 4krát 4 vdechy (ani tyto vysoké dávky nevyvolávají vût‰inou závaÏné neÏádoucí úãinky). Inhalační dlouhodobě působící anticholinergikum (LAMA – long acting muscarinic antagonist) Tiotropium pÛsobí nejménû 24 hodin. Na rozdíl od ipratropia selektivnû blokuje muskarinové receptory M1 a M3, zatímco receptory M2 blokuje krátkodobû. Tiotropium je úãinnûj‰í neÏ ipratropium, zvy‰uje odolnost vÛãi tûlesné zátûÏi sníÏením plicní hyperinflace v klidu i bûhem tûlesné zátûÏe, zmírÀuje du‰nost a zlep‰uje kvalitu Ïivota. NeÏádoucí úãinky jsou minimální, opatrnosti je tfieba u nemocn˘ch s tûÏkou poruchou funkce ledvin. Tiotropium je indikováno od II. stadia CHOPN. Ve formû prá‰ku uzavfieného do kapsle k inhalaci se aplikuje jedenkrát

dennû v dávce 18 µg . Tiotropium je kompatibilní s jin˘mi léãiv˘mi látkami, nedoporuãuje se kombinace s jin˘mi anticholinergiky. Tiotropium má v˘znamné bronchodilataãní úãinky. Ve studii trvající 12 mûsícÛ, kde nemocní uÏívali tiotropium nebo placebo, bylo prokázáno, Ïe pacienti léãení tiotropiem mûli v˘raznûj‰í zmírnûní obstrukce, men‰í du‰nost, lep‰í kvalitu Ïivota, ménû exacerbací a ménû hospitalizací. Pocit suchosti v ústech byl ale v˘raznûj‰í pfii léãbû tiotropiem [28]. Tyto v˘sledky potvrdila i dal‰í studie, která navíc prokázala, Ïe tiotropium prodluÏuje ãas do první exacerbace a první hospitalizace [29]. V dal‰í studii trvající 12 t˘dnÛ, ve které bylo podáváno tiotropium jednou dennû a kontrolní skupina byla léãena placebem, se prokázalo, Ïe tiotropium ve srovnání s placebem signifikantnû zvût‰uje plochu pod kfiivkou FEV 1 po podání úãinné látky, a dokonce i FEV 1 pfied podáním bronchodilatancia [30]. Tiotropium ve srovnání s placebem zlep‰uje funkãní reziduální kapacitu plic, zmírÀuje du‰nost pfii zátûÏi a její toleranci. Tyto úãinky korelují se zv˘‰ením inspiraãní kapacity [31]. V nedávné dobû byly zvefiejnûny v˘sledky studie cílené na ovlivnûní poklesu FEV1 podáváním tiotropia [32]. V této studii bylo sledováno 5993 nemocn˘ch po dobu 4 let. UÏívání tiotropia vedlo ke zlep‰ení plicních funkcí, neovlivnilo v‰ak pokles FEV1. Tiotropium prodluÏuje dobu, za kterou dojde k první exacerbaci, sniÏuje celkov˘ poãet exacerbací, vãetnû tûch, jeÏ vedou k hospitalizaci. V˘sledky studie potvrdily také bezpeãnost jeho podávání. Tiotropium je velmi dobfie sná‰eno. NeÏádoucím úãinkem je pouze suchost v ústech, v˘skyt ostatních neÏádoucích úãinkÛ je stejn˘ jako ve studiích s placebem, se salmeterolem nebo s ipratropiem [33]. Nûkteré práce dokazují i protizánûtlivé pÛsobení tiotropia. Bylo prokázáno, Ïe tiotropium inhibuje acetylcholinem indukovanou proliferaci fibroblastÛ a myofibroblastÛ [34]. Kombinace bronchodilatancií Kombinace bronchodilatancií se obecnû doporuãuje; má vût‰inou lep‰í úãinek neÏ podávání jednotliv˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ a díky rÛzn˘m mechanismÛm pÛsobení jednotliv˘ch léãiv˘ch látek lze dosáhnout potencování úãinku bez pouÏití vysok˘ch dávek, ãímÏ se zamezí vyvolání neÏádoucích úãinkÛ. Kombinace se provádí pomocí fixních inhalaãních forem nebo nefixními inhalaãními bronchodilatancii s methylxantiny. Kombinace krátkodobû pÛsobících bronchodilataãních léãiv˘ch látek s látkami dlouhodobû pÛsobícími je doporuãována od II. stadia CHOPN, jestliÏe se nedosáhne zklidnûní krátkodobû pÛsobícími inhalaãními pfiípravky. Fixní kombinace fenoterol/ ipratropium (dávkovan˘ aerosol) se nejãas-

tûji akutnû inhaluje v dávce 2 vdechy, maximální denní dávka je 4krát 2 vdechy, nebulizovan˘ roztok jednorázovû 1 ml, maximální denní dávka 4krát 1 ml, prá‰ková inhalaãní forma (inhalety) se v âR pouÏívá omezenû. Kromû krátkodobû pÛsobících léãiv˘ch pfiípravkÛ se doporuãuje podávat od II. stadia CHOPN kombinovanou léãbu; a to buì kombinaci tiotropium s LABA nebo i kombinaci tiotropium + fixní kombinace LABA + IKS. O úãinnosti této léãby svûdãí fiada publikovan˘ch studií. Pfiidání formoterol fumarátu k léãbû tiotropiem vedlo ke zlep‰ení plicních funkcí a ke zlep‰ení v indexu pfiechodné du‰nosti (TDI, transition dyspnea index) [35]. RovnûÏ dal‰í randomizovaná dvojitû slepá placebem kontrolovaná studie u 449 dospûl˘ch nemocn˘ch s CHOPN, která mûla za cíl zjistit, zda tiotropium spolu s inhalaãnû podan˘m salmeterolem nebo s inhalaãním flutikasonem poskytuje v˘znamnûj‰í zlep‰ení klinick˘ch v˘sledkÛ ve srovnání s podáním samotného tiotropia, dospûla k závûru, Ïe léãba trojkombinací tûchto látek je nejúãinnûj‰í. Signifikantnû se sníÏila ãetnost hospitalizací pro exacerbace CHOPN, zlep‰ily se plicní funkce a kvalita Ïivota. Nezv˘‰ila se frekvence neÏádoucích úãinkÛ [36]. Kombinovaná léãba tiotropiem a fixní kombinací salmeterol/flutikason signifikantnû více zlep‰uje plicní funkce (FEV1 a inspiraãní kapacitu) ve srovnání se samotn˘m tiotropiem a samotnou fixní kombinací salmeterol + flutikason [37]. Pfiib˘vá dÛkazÛ, Ïe IKS a LABA mají doplÀující se a synergick˘ úãinek, jestliÏe jsou podávány v jednom inhalaãním pfiípravku. V souãasnosti jsou k dispozici dvû fixní kombinace – salmeterol + flutikason propionát (SFC) a formoterol + budesonid (FBC). Studie prokázaly, Ïe léãba se SFC nebo FBC vede k signifikantnû vût‰ímu zlep‰ení plicních funkcí, ke sníÏení poãtu exacerbací, zlep‰ení kvality Ïivota, zmírnûní du‰nosti ve srovnání s monoterapií vãetnû podávání komponentÛ fixních kombinací samostatnû. V nedávno publikované studii TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) sníÏení mortality pfii léãbû SFC jen tûsnû nedosáhlo statistické v˘znamnosti (17,5% sníÏení rizika, p = 0,052) [38].

Farmakoterapie

RovnûÏ salmeterol má stejn˘ bronchodilataãní úãinek jako ipratropium bromid, ale toto pÛsobení je dlouhodobûj‰í a více konstantní, nerozvíjí se tolerance [23]. Podle nûkter˘ch prací zpÛsobuje salmeterol sice signifikantní zv˘‰ení FEV1, ale nedochází ke zlep‰ení statick˘ch plicních objemÛ a k lep‰í toleranci zátûÏe [24]. Otázkou bezpeãnosti léãby LABA se zab˘valo nûkolik studií. U nemocn˘ch s CHOPN nebyly zji‰tûny Ïádné v˘znamné neÏádoucí kardiální úãinky pfii podávání formoterolu nebulizací nebo v prá‰kové formû [25]. Ve studii na zdrav˘ch dobrovolnících bylo zji‰tûno, Ïe salmeterol i salbutamol v závislosti na dávce prodluÏují interval QTc, zvy‰ují tepovou frekvenci i koncentraci glukózy, naopak sniÏují koncentraci kalia [26]. LABA jsou preparáty bezpeãné a úãinné, jak potvrdila metaanal˘za randomizovan˘ch klinick˘ch studií. Byly vybrány studie, které trvaly alespoÀ jeden mûsíc. Studie porovnávaly LABA s placebem nebo s ipratropiem. Bylo nalezeno celkem 27 studií. LABA sniÏovaly riziko tûÏk˘ch exacerbací ve srovnání s placebem. Nebyl zji‰tûn rozdíl vÛãi placebu v mortalitû. PouÏití LABA s inhalaãními kortikosteroidy (IKS) sníÏilo riziko úmrtí ve srovnání se samotn˘mi LABA [27].

Methylxantiny V souãasné dobû se doporuãují jen dlouhodobû (minimálnû 12 hodin a déle) pÛsobící léãivé pfiípravky. Methylxantiny mohou vyvolat neÏádoucí úãinky (gastrointestinální, kardiální, CNS apod.), kter˘m lze zabránit vy‰etfiením koncentrace teofylinu v krevním séru. Toto vy‰etfiení by se mûlo provádût hlavnû u osob, u kter˘ch lze oãekávat neÏádoucí vlivy (jaterní, kardiovaskulární nemoci, epilepsie, interference a podávání vysok˘ch dávek léãiv˘ch látek). Optimální koncentrace teofylinu v séru je 8–12 mg/l.

Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008

23

Farmakoterapie

19 • 1• 2009

Methylxantiny jsou léky aÏ druhé volby. Nemají pfiednost pfied inhalaãními preparáty ani pfii akutní, ani pfii dlouhodobé léãbû. Mohou v‰ak zv˘‰it úãinnost dlouhodobû pÛsobících inhalaãních léãiv˘ch pfiípravkÛ. Léãba se obvykle zahajuje niωími dávkami, napfi. 2krát dennû 200 mg, které se pfii dobré toleranci zvy‰ují aÏ na eventuální denní dávku 750 mg. Bylo prokázáno, Ïe léãba teofylinem ve srovnání s léãbou LABA sniÏuje poãet exacerbací. RovnûÏ kombinace teofylinu s IKS sníÏila poãet exacerbací, a to více neÏ kombinace IKS + LABA [39]. Teofylin má ale ménû v˘razn˘ bronchodilataãní úãinek neÏ salmeterol a kombinace salmeterol a flutikason [40]. Kortikosteroidy Inhalační kortikosteroidy (IKS) IKS se doporuãují u nemocn˘ch s pobronchodilataãní hodnotou FEV1 niωí neÏ 50 % náleÏit˘ch hodnot a s anamnézou opakovan˘ch exacerbací CHOPN (2 za rok, 3 za 3 roky). IKS sniÏují ãetnost exacerbací, zlep‰ují zdravotní stav, ov‰em neovlivÀují mortalitu, coÏ ukázala i studie TORCH. Do studie TORCH bylo zafiazeno 6112 nemocn˘ch s CHOPN, ktefií uÏívali po dobu tfií let salmeterol, flutikason, kombinaci tûchto dvou léãiv˘ch látek nebo placebo. V˘sledky studie ukázaly, Ïe ve skupinû léãené kombinací salmeterol + flutikason do‰lo oproti skupinû léãené placebem ke zpomalení poklesu FEV1 o 16 ml za rok [41]. Studie ISOLDE neprokázala ovlivnûní poklesu FEV1 pfii léãbû flutikasonem, do‰lo v‰ak ke sníÏení poãtu exacerbací a ke zpomalení poklesu kvality Ïivota [42]. Metaanal˘za devíti studií proveden˘ch u nemocn˘ch s CHOPN, ve kter˘ch byly IKS pfiidány do kombinace s LABA nebo s tiotropiem, dospûla k závûru, Ïe poklesl poãet exacerbací pfii léãbû zahrnující IKS, byla zaznamenána lep‰í kvalita Ïivota, ale zv˘‰il se poãet pneumonií a orální kandidózy. Mortalita ovlivnûna nebyla [43]. IKS nezmírÀují u pacientÛ s CHOPN zánût, jako je tomu pfii léãbû nemocn˘ch s astmatem. Bylo prokázáno, Ïe IKS nesniÏují koncentrace TNF-α (tumor nekrotizující faktor α) a faktoru aktivujícího neutrofily. Ani perorální

kortikosteroidy (KS) tyto hodnoty u nemocn˘ch s CHOPN – na rozdíl od nemocn˘ch s astmatem – neovlivÀují [44]. IKS by se mûly podávat ve stfiedních a vy‰‰ích denních dávkách, beklometason v dávkách 250 µg a vy‰‰ích, budesonid v dávkách 1000 µg a vy‰‰ích a flutikason od 250 µg. Perorální a další systémové kortikosteroidy (KS) Pro neÏádoucí úãinky se u pacientÛ se stabilní fází CHOPN v souãasné dobû systémové kortikosteroidy nedoporuãují. Pozitivní odpovûì na léãbu lze oãekávat pouze u nemocn˘ch se symptomy astmatu. Bylo zji‰tûno, Ïe nemocní s CHOPN, ktefií pozitivnû reagovali na léãbu perorálními KS, tj. zlep‰ili se o více neÏ 12 % a 200 ml FEV1, mûli zesílenou bazální membránu, která se nachází u osob s astmatem, a rovnûÏ vût‰í mnoÏství eozinofilÛ v bronchoalveolární laváÏi [45]. Mukolytika Ambroxol, erdostein, karbocystein a dal‰í. Postoj k v‰eobecnému doporuãení tûchto léãiv˘ch látek je prozatím rezervovan˘ [1]. Antioxidační látky Acetylcystein a erdostein byly v posledních letech kladnû hodnoceny zvlá‰tû v léãbû CHOPN s rekurentními exacerbacemi. Erdostein má nejen antioxidaãní úãinek, ale mÛÏe také potencovat vliv salbutamolu, IKS a antibiotik [1].

Nefarmakologická léãba Rehabilitace V léãbû stabilizované CHOPN se uplatÀují i nûkteré postupy nefarmakologické. Velmi dÛleÏitá je rehabilitace, která zvy‰uje fyzickou kondici nemocn˘ch, zlep‰uje jejich kvalitu Ïivota, pfiíznivû ovlivÀuje poãet a délku hospitalizací a prodluÏuje celkovou dobu pfieÏití. Doporuãená délka rehabilitaãních programÛ je déle neÏ 2 mûsíce. Dlouhodobá domácí oxygenoterapie (DDOT) U nemocn˘ch se závaÏnou respiraãní insuficiencí je indikována DDOT. Pfied jejím

zahájením je nezbytné vy‰etfiení na specializovaném pracovi‰ti, pfii kterém se zjistí, zda nejsou kontraindikace k této léãbû (napfi. z dÛvodu retence CO2 bûhem podávání kyslíku nebo kvÛli koufiení), a stanoví se optimální prÛtok kyslíku. U pacientÛ je nutné kontrolovat pfiedev‰ím dodrÏování minimální denní doby aplikace kyslíku zaji‰Èující úãinnost této léãby (více neÏ 15 hodin, pfieru‰ení maximálnû na 2 hodiny). Toto je obvykle zaji‰Èováno ambulantními pneumology.

Závûr Základní pfiístup k léãbû stabilizované CHOPN mÛÏe b˘t charakterizován jako stupÀovité pfiidávání léãiv˘ch látek v závislosti na závaÏnosti nemoci. U Ïádného z pouÏívan˘ch léãiv˘ch pfiípravkÛ nebylo pfiesvûdãivû prokázáno ovlivnûní dlouhodobého poklesu plicních funkcí, které je charakteristické pro toto onemocnûní. Farmakoterapie CHOPN je proto pouÏívána ke zmírnûní pfiíznakÛ nebo komplikací. Pro symptomatickou léãbu CHOPN jsou hlavní bronchodilatancia, která se podávají buì podle potfieby, nebo pravidelnû k zabránûní vzniku pfiíznakÛ nebo k jejich zmírnûní. Hlavními bronchodilataãními látkami jsou β2-agonisté, anticholinergika, teofyliny a jejich kombinace. Pravidelná léãba inhalaãními kortikosteroidy mÛÏe b˘t doporuãena pouze u nemocn˘ch s CHOPN, ktefií mají potíÏe a u nichÏ byla spirometricky prokázána pozitivní odpovûì na léãbu kortikosteroidy, nebo u tûch nemocn˘ch, ktefií mají hodnoty FEV1 niωí neÏ 50 % a mají ãasté exacerbace vyÏadující léãbu antibiotiky a celkovû podávan˘mi kortikosteroidy. Je tfieba se vyh˘bat chronickému podávání systémov˘ch kortikosteroidÛ pro nepfiízniv˘ pomûr mezi jejich pfiínosem a rizikem. Pro v‰echny nemocné s CHOPN jsou prospû‰né programy zamûfiené na zátûÏová cviãení, která nejen zlep‰ují toleranci zátûÏe, ale souãasnû zmírÀují du‰nost a únavu. Bylo prokázáno, Ïe dlouhodobé podávání kyslíku (déle neÏ 15 hodin dennû) prodluÏuje pfieÏívání nemocn˘ch s chronickou respiraãní insuficiencí.

Literatura [1] Svûtová iniciativa o chronické obstrukãní plicní nemoci: Svûtová strategie diagnostiky, léãby a prevence chronické obstrukãní plicní nemoci. Vltavín, Praha 2007. [2] Snider GL, Kleinerman J, Thurlbeck WM, et al. The definition of emphysema: report of a National Heart, Lung, and Blood Institute, Division of Lung Diseases, workshop. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 182–185. [3] Rahman I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms. Cell Biochem Biophys 2005; 43: 167–188.

24

[4] MacNee W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease. Eur J Pharmacol 2001; 429: 195–207. [5] Ito K, Ito M, Elliott WM, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1967–1976. [6] Macklem, PT, Mead J. Resistance of central and peripheral airways measured by a retrograde catheter. J Appl Physiol 1967; 22: 395–401. [7] Yin P, Jiang CQ, Cheng KK, et al. Passive smoking exposure and risk of COPD among adults in China: the Guangzou Biobank Cohort Study. Lancet 2007; 370: 751–757.

Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008

[8] Townsend J. Cigarette controversies. ASH official report for no smoking day 1997. [9] Sbírka zákonÛ. Zákon o opatfieních k ochranû pfied ‰kodami pÛsoben˘mi tabákov˘mi v˘robky, alkoholem a jin˘mi návykov˘mi látkami a o zmûnû souvisejících zákonÛ. Sbírka zákonÛ. ã.379/2005: 7093–7102. [10] Buist AS. The US Lung Health Study. Respirology 1997; 2: 303–307. [11] Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Effects of smoking intervention and the use of inhaled anticholinergic bronchodilatator on the rate of decline of FEV1: the Lung Health Study. JAMA 1994; 272: 1497–1505.

19 • 1• 2009 [12] Braganza G, Chaudhuri R, Thomson NC. Treating patients with respiratory disease who smoke. Ther Adv Respir Dis 2008; 2: 95–107. [13] Sinclair HK, Bond CM, Stead LF. Community pharmacy personnel interventions for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004; 1: CD003698.

[15] Stead LF, Perera R, Bullen C, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database of Syst Rev 2008; 1: CD000146. [16] Gonzales D, Rennard Sl, Nides M, et al. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 47–55. [17] Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, et al. Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 56–63. [18] Keir L. Smoking cessation – Making quitting an real option. Respiratory Medicine, COPD update 2007; 3: 128–134. [19] Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999; 340: 685–691. [20] White AR, Rampes H, Ernst E. Acupuncture for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2002; 2: CD000009. [21] Abott NC, Stead LF, White AR, et al. Hypnotherapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD001008. [22] Steiropoulos P, Tzouvelekis A, Bouros D. Formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008; 3: 205–215. [23] Rennard Sl, Anderson W, ZuWallack R, et al. Use of a long-acting inhaled beta2-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chro-

[24] Grove A, Lipworth BJ, Reid P, et al. Effects of regular salmeterol on lung function and exercise capacity in patients with chronic obstructive airways disease. Thorax 1996; 51: 689–693. [25] Nelson HS, Gross NJ, Levine B, et al. Cardiac safety profile of nebulized formoterol in adults with COPD: a 12-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, placebo- and active-controlled trial. Clin Ther 2007; 29: 2167–2178. [26] Bennett JA, Tattersfield AE. Time course and relative dose potency of systemic effects from salmeterol and salbutamol in healthy subjects. Thorax 1997; 52: 458–464. [27] Rodrigo GJ, Nannini LJ, Rodriguez-Roisin R. Safety of long-acting beta-agonists in stable COPD: a systematic review. Chest 2008; 133: 1079–1087. [28] Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19: 217–224. [29] Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 year's treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002; 19: 209–216. [30] Johansson G, Lindberg A, Romberg K, et al. Bronchodilator efficacy of tiotropium in patients with mild to moderate COPD. Prim Care Respir J 2008; 17: 169–175. [31] O’ Donnell DE, Flüge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004; 23: 832–840.

[35] Tashkin DP, Littner M, Andrews CP, et al. Concomitant treatment with nebulized formoterol and tiotropium in subjects with COPD: a placebo-controlled trial. Respir Med 2008; 102: 479–487. [36] Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 545–555. [37] Singh D, Brooks J, Hagan G, et al. Superiority of „triple“ therapy with salmeterol/flutikasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD. Thorax 2008; 63: 592–598. [38] Hanania NA. The impact of inhaled corticosteroids and long-acting beta-agonist combination therapy on outcomes in COPD. Pulm Pharmacol Ther 2008; 21: 540–550.

Farmakoterapie

[14] Etter JF, Burri M, Stapleton J. The impact of pharmaceutical company funding on results of randomized trials of nicotine replacement therapy for smoking cessation: a meta-analysis. Addiction 2007; 102: 815–822.

nic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1087–1092.

[39] Cyr MC, Beauchesne MF, Lemie` re C, Blais L. Effect of theophylline on the rate of moderate to severe exacerbations among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 40–50. [40] Cazzola M, Di Lorenzo G, Di Perna F, et al. Additive effects of salmeterol and fluticasone or theophylline in COPD. Chest 2000; 118: 1576–1581. [41] Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effects of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 332–338. [42] Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomized, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297–1303.

[32] Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543–1554.

[43] Sobieraj DM, White CM, Coleman CI. Benefits and risks of adjunctive inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: a metaanalysis. Clin Ther 2008; 30: 1416–1425.

[33] Keam SJ, Ketings GM. Tiotropium bromide: a review of its use an maintenance therapy in patients with COPD. Treat Respir Med 2004; 3: 247–268.

[44] Keatings VM, Jatakanon A, Worsdell YM, Barnes PJ. Effects of inhaled and oral glucocorticoids on inflammatory indices in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 542–548.

[34] Pieper MP, Chaudhary NI, Park JE. Acetylcholine-induced proliferation of fibroblasts and myofibroblasts in vitro is inhibited by tiotropium bromide. Life Sci 2007; 80: 2270–2273.

[45] Chanez P, Vignola AM, O'Shaugnessy T, et al. Corticosteroid reversibility in COPD is related to features of asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1529–1534.

Farmakoterapie chronické obstrukční plicní nemoci v roce 2008

25