KURKUMIN KOŘENÍ NEBO NOVÉ LÉČIVO ALZHEIMEROVY NEMOCI?

KURKUMIN – KOŘENÍ NEBO NOVÉ LÉČIVO ALZHEIMEROVY NEMOCI? CURCUMIN – SPICE OR A NEW REMEDY OF ALZHEIMER’S DISEASE? JIŘÍ PATOČKA Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzity obrany, Hradec Králové a Zdravotně sociální fakulta Jihočeské univerzity, České Budějovice

SOUHRN Kurkuminoidy, skupina přírodních rostlinných fenolických látek, izolovaných z kořenů Curcuma longa, vykazuje množství blahodárných účinků na zdraví a pomáhá v prevenci některých nemocí. Většina těchto studií byla provedena s kurkuminem, který je hlavním kurkuminoidem. Většina studií s kurkuminem prokazuje jeho protizánětlivé, antioxidační, antikarcinogenní, antivirové a antiinfekční účinky. Díky intenzivnímu výzkumu a terapeutickému užívání kurkuminu byly objasněny některé jeho buněčné, molekulární a biochemické mechanizmy účinku. Kurkumin má také silný anti-amyloidogenní efekt na tvorbu beta-amyloidních plaků, které jsou klíčovou molekulou při vzniku a při terapii Alzheimerovy nemoci. Pro své antioxidační a protizánětlivé účinky byl kurkumin testován na živočišných modelech Alzheimerovy nemoci a nověji též v klinických studiích. Informace o těchto výzkumech jsou shrnuty v tomto článku. Klíčová slova: kurkuminoidy, kurkumin, Alzheimerova nemoc SUMMARY

Curcuminoids, a group of natural plant phenolic compounds isolated from the roots of Curcuma longa exhibit a variety of beneficial effects on health and on events that help in preventing certain diseases. A vast majority of respective studies were carried out with curcumin, which is

a prominent curcuminoid. The studies of curcumin have shown its anti-inflammatory, antioxidant, anticarcinogenic, antiviral, and antiinfectious activities. As a result of extensive research on the therapeutic properties of curcumin, some understanding of its cellular, molecular, and biochemical mechanism of action is emerging. Curcumin has also potent anti-amyloidogenic effects on beta-amyloid, a key molecule for the development of therapeutics for Alzheimer’s disease. Because of its anti-oxidant and anti-inflammatory effects, curcumin was tested in animal models of Alzheimer’s disease and newly also in clinical trials. These findings are summarized in this article. Key words: curcuminoids, curcumin, Alzheimer’s disease

Patočka J. Kurkumin – koření nebo nové léčivo Alzheimerovy nemoci? Psychiatrie 2005; 9(2):129–133

Úvod Kurkumin je hlavní obsahovou látkou kurkumy, aromatického koření, které se získává z oddenků a ztluštělých kořenů kurkumy dlouhé (Curcuma longa L.) (Ammon a Wahl, 1991). Tato vytrvalá rostlina z čeledi zázvorovitých (Zingiberaceae), původem z Indie a Indonésie, obsahuje silici s charakteristickou ostrou vůní a žlutě zbarvenou látkou zvanou kurkumin. Kurkumin je v organických rozpouštědlech rozpustné barvivo, které se používá na barvení látek, dřeva a také potravin, protože není toxické. Pro svou význačnou chuť a vůni je kurkuma oblíbeným kořením asijské kuchyně a je také nejvýznamnější složkou koření kari (curry), užívaného v kuchyních celého světa (Jain, 1994). V lidovém léčitelství se kurkuma používá jako stomachikum, při chorobách ledvin a žlučníku a zevně jako dezinfekční prostředek. Je rovněž součástí indické medicíny Ayurvédy a čínské tradiční medicíny (Lodha a Bagga, 2000). Kurkumin zvyšuje produkci žluči, chrání játra před toxickým poškozením, má protizánětlivý účinek a je účinným scavengerem volných radikálů. Pomáhá také odbourávat tuky a snižovat cholesterol. Z těchto i dalších důvodů se stal kurkumin předmětem zájmu moderní medicíny a je o něm uvažováno jako o potenciálním léčivu některých typů zhoubného bujení a rovněž některých neurodegenerativních chorob, zejména Alzheimerovy nemoci (Park a Kim, 2002). Nedávno byla zahájena II. fáze klinického zkoušení této přírodní látky jako potenciálního léčiva Alzheimerovy nemoci a tento článek podává souhrnný přehled o výsledcích souvisejicích s možností využití kurkuminu v psychiatrii.

Chemie kurkuminu Kurkumin

(1,7-bis[4-hydroxy-3-methoxyfenyl]-1,6-heptadien-3,5-dion,

C21H20O6,

CAS

No

458-37-7, mol. hm. 368.39, b.t. 183 °C) je nenasycený polyfenolický diketon (obr. 1).

Konjugace dvojných vazeb s dvěmi aromatickými benzenovými jádry je důvodem jeho barevnosti. V substanci má kurkumin oranžovou barvu a jeho roztoky v organických rozpouštědlech a tucích jsou intenzivně žluté. Ve vodě se kurkumin nerozpouští. Vedle kurkuminu byly v kurkumě nalezeny další dvě látky podobné struktury, demetoxykurkumin a bisdemetoxykurkumin. Pro tuto skupinu chemických látek se vžil název kurkuminoidy (Tonnesen, 1992). Biologicky nejúčinnější látkou je kurkumin, kterého je v kurkumě nejvíce. V poslední době byly v kurkumě nalezeny i další kurkuminoidy, ale jejich množství je ve srovnání s kurkuminem minoritní (Park a Kim, 2002).

Obrázek 1: Chemická struktura kurkuminu, nejvýznamnějšího kurkuminoidu kurkumy dlouhé (Curcuma longa L.)

Toxikologie kurkuminu Kurkumin je prakticky netoxická látka se slabým dráždivým účinkem na sliznice. Projeví se pouze při vniknutí látky do oka nebo při požití velkého množství látky. Kůži však nedráždí a ani inhalace látky není nebezpečná. Dráždivý účinek kari je způsoben jinými komponentami, nikoliv kurkuminem. Žádné literární údaje o akutní nebo chronické toxicitě látky nebyly nalezeny. Bylo prokázáno, že kurkumin není mutagenní, naopak vykazuje silnou antimutagenní aktivitu (Nagabhushan et al., 1987) a není genotoxický (Pal a Pal, 2000). Kometový test však prokázal, že kurkumin dělá zlomy DNA a jeho účinek je zvyšován přítomností chrómu (Blasiak et al., 1999). Farmakokinetika kurkuminu V experimentu na myších bylo ukázáno, že po i.p. podání kurkuminu v dávce 100 mg/kg jsou jeho hladiny v plazmě 15 min. po podání asi 2,25 µg/ml. Jednu hodinu po podání byly v tenkém střevě, slezině, játrech a ledvinách nalezeny koncentrace 177,04, 26,06, 26,90, resp. 7,51 µg/g. Jeho hladiny v mozku byly podstatně nižší, pouze 0,41 µg/g (Pan et al., 1999). U člověka je kurkumin dobře vstřebáván z GIT a prochází i přes neporušenou kůži, ale v některých orgánech, jako jsou např. ledviny, byl nalezen jen ve stopách (Lambert et al., 2005). Ve vysoké koncentraci byl naopak zjištěn v tlustém střevě. Šest až osm hodin po ingesci dávky 3 600 mg kurkuminu to bylo 12,7 ± 5,7 nmol/g u zdravých osob a 7,7 ± 1,8 nmol/g u pacientů s kolorektálním karcinomem (Garcea et al., 2005). V ostatních tkáních byly nalezeny podstatně nižší koncentrace, v periferní krvi jen stopová množství. U potkana, myši i u člověka je kurkumin metabolizován převážně na dihydro-, tetrahydroa hexahydrokurkumin (Lin et al., 2000) a ve formě glukoronátů a sulfátů je vylučován močí

(Ireson et al., 2002). V plazmě a moči byly tyto konjugáty nalezeny v koncentracích 10 nmol/L (Garcea et al,. 2004; Sharma et al., 2004). Perorální podávání extraktu kurkumy i samotného kurkuminu není spojeno s žádnými nežádoucími reakcemi a je dobře snášeno i pacienty s kolorektálním karcinomem (Sharma et al., 2002).

Farmakodynamika kurkuminu Kurkumin má řadu významných farmakologických aktivit. Vykazuje antioxidační a protizánětlivé účinky, chrání hepatocyty a neurony před účinkem některých látek, má antibakteriální, antimutagenní a antialergenní účinky, zasahuje do procesu dělení buněk a apoptózy, inhibuje některé enzymy apod. (Araujo a Leon, 2001). Pro jeho široký farmakologický záběr, snadnou dostupnost a zanedbatelnou toxicitu je mu věnována mimořádná pozornost jako potenciálnímu léčivu řady chorob. Lákavé je zejména jeho použití jako chemoprofylaktika a chemoterapeutika některých druhů rakoviny, zejména kolorektálního karcinomu (Narayan, 2004) a v poslední době je o něm uvažováno jako o léčivu některých neurodegenerativních chorob, zejména Alzheimerovy nemoci (Anonym, 2005). Antioxidační účinky. Antioxidační účinky kurkuminu byly prokázány v mnoha studiích in vitro (např. Cole et al., 2004; Sumanont et al., 2004; Weber et al., 2005) i in vivo (např. Kalpana a Menon, 2004; Kempaiah a Srinivasan, 2004; Padmaja a Raju, 2004). Kurkumin blokuje homocysteinem indukovanou dysfunkci endothelu koronárních artérií, produkci peroxidových radikálů a NO (Ramaswami et al., 2004) a inhibuje peroxidaci lipidů (Naidu a Thippeswamy, 2002; Daniel et al., 2004). Schopnost kurkuminu inhibovat peroxidaci lipidů je větší než u alfa-tokoferolu (Sreejayan a Rao, 1994). Kurkumin účinně chrání organizmus před oxidativním stresem (Hsuuw et al., 2005). Biologicky účinnou formou kurkuminu jako antioxidantu je pravděpodobně jeho dimer (Masuda et al., 2002). Protizánětlivé účinky. Kurkumin je inhibitorem cyklooxygenázy-2 (COX-2) (Reddy a Rao, 2002) a jeho protizánětlivý účinek je srovnatelný s účinkem ibuprofenu (Banerjee et al., 2003). Kurkumin inhibuje lipopolysacharidem (LPS)-indukovanou produkci TNFalpha, interleukinu (IL)-1beta a aktivaci NFkappaB v lidských monocytech (Lukita-Atmadja et al., 2002). Inhibuje také proliferaci buněk a indukuje apoptózu (Dorai et al., 2001). Recentní výzkumy ukazují, že kurkumin reguluje expresi a aktivitu matrixových metaloproteináz (metaloproteinázy 2 a 9), které hrají klíčovou úlohu při degradaci a remodelování extracelulární matrix při zánětlivých procesech a při procesech hojení (Swarnakar et al., 2005). Anti-amyloidogenní účinky. Kurkumin má silný anti-amyloidogenní efekt. Inhibuje akumulaci beta-amyloidního peptidu (Abeta) a vznik Abeta fibril. Rovněž destabilizuje již vytvořené Abeta fibrily v CNS (Ono et al., 2004), inhibuje agregaci Abeta40 a tvorbu amyloidních plaků. Je lepším inhibitorem agregace Abeta než ibuprofen a naproxen (Yang et al., 2005). Již nízké dávky kurkuminu v dietě (5000 ppm) transgenních myší s modelovou Alzheimerovou nemocí (Tg2576) způsobily

signifikantní

snížení

oxidativního

poškození

proteinů

a IL-1beta,

zvýšení

proinflamatorního cytokinu v mozku, snížení astrocytického markeru GFAB, snížení nerozpustných i rozpustných forem Abeta a amyloidních plaků o 43 až 50 %. Hladina amyloidního prekurzoru (APP) však nebyla redukována (Lim et al., 2001). Kurkumin jako vychytávač volných radikálů. Kurkumin interaguje přímo se superoxidovým anionem (O2-) a hydroxylovým radikálem (OH) a funguje jako scavenger volných radikálů (Biswas et al., 2005).

Preklinické studie Farmakologický profil kurkuminu splňuje velmi dobře současnou představu o léku, který by dokázal antagonizovat patologické změny probíhajícíí v mozku lidí postižených Alzheimerovou nemocí (Grundman et al., 2002), i když etiologie nemoci samotné zůstává stále nejasná. Látka, která vykazuje antioxidační a protizánětlivé účinky a navíc blokuje tvorbu Abeta v mozku, jak to bylo u kurkuminu mnohokrát prokázáno, rozhodně stojí za to, aby byla vyzkoušena v klinickém experimentu. Když byl kurkumin srovnáván s jinými protizánětlivými léčivy, nevedl si špatně.Všechna nesteroidní protizánětlivá léčiva testovaná na myším modelu Alzheimerovy nemoci (APPsw), jako např. ibuprofen, omega-3-mastné kyseliny a vitamin E byly méně účinné než kurkumin (Cole et al., 2004). Kurkumin má také neuroprotektivní účinek a snižuje produkci peroxynitritu (Thiyagarajan a Sharma, 2004), jehož podíl na neurodegenerativních pochodech v mozku byl opakovaně prokázán (Patočka, 2003).

Klinické studie Většina klinických studií je zaměřena na testování kurkuminu jako vhodného léčiva v onkologii, nikoliv v psychiatrii. Klinické pilotní studie s kurkuminem prokázaly, že látka je zcela bezpečná až do dávky 3,6 g při p.o. podání (Gescher, 2004) a že tato dávka je farmakologicky účinná u lidí s kolorektálním karcinomem (Garcea et al., 2005) a je účinná i v chemoprevenci (Hsu et al., 2002). Také prospektivní studie prováděné v I. fázi klinického zkoušení byly orientovány na pacienty s rakovinou (Cheng et al., 2001; Sharma et al., 2004). Kurkumin byl podáván skupině 25 pacientů perorálně v dávkách od 1,0 do 12,0 g/den až po dobu 3 měsíců (Cheng et al., 2001). Po dávkách 4,0; 6,0 a 8,0 g/den se v séru ustálily koncentrace 0,51 ± 0,11 µM, 0,63 ± 0,06 µM, resp. 1,77 ± 1,87 µM. Pro II. fázi klinického zkoušení byla doporučená denní dávka 3,8 g kurkuminu po dobu 4 měsíců (Sharma et al., 2004). Na základě výsledků laboratorních zkoušek, preklinických studií, jakož i na základě výsledků I. fáze klinického zkoušení, v nichž bylo prokázáno, že kurkumin je zcela bezpečnou a netoxickou látkou se silnými anti-oxidačními a protizánětlivými účinky a současně zasahuje příznivě do tvorby Abeta, bylo rozhodnuto ověřit jej v kontrolované klinické studii u pacientů s Alzheimerovou nemoci. Sponzory a realizátory tohoto projektu se staly John Douglas French Foundation a Institute for the Study of Aging pod vedením Dr. Ringmana (2003) z Kalifornské

univerzity. Jedná se o dvojitě slepou, placebem kontrolovanou studii na pacientech s mírným a středním stupněm Alzheimerovy nemoci, jimž bude na dvou dávkových úrovních podáván preparát Curcumin C3 Complex, což je standardizovaný extrakt připravený z kurkumy dlouhé (Curcuma longa L.) postupem, na nějž získala americká společnost Sabinsa Corporation v roce 1999 patent (US Patent #5,861,415, 1999). Tento standardizovaný preparát obsahuje směs tří kurkuminoidů – kurkuminu, demetoxykurkuminu a bisdemetoxykurkuminu – přibližně v poměrech, v jakých se nacházejí v mateřské rostlině. Tato klinická studie byla oficiálně zahájena v červenci 2003 náborem pacientů, kterých by mělo být 33. Podmínkou pro zařazení do studie byl věk nejméně 50 let u mužů i žen, pravděpodobná diagnóza Alzheimerovy nemoci bez jiné psychiatrické nebo neurologické nemoci v anamnéze, znalost angličtiny, aby bylo možné provádět testování kognitivních funkcí, možnost monitoringu při každé klinické návštěvě, stabilizované dávky inhibitorů cholinesteráz a memantinu nejméně 3 měsíce před vstupem do studie a u ostatních léků nejméně 1 měsíc. Důvodem pro nezařazení do studie byla současná nebo čerstvá psychická nemoc (bipolární porucha, schizofrenie), nekontrolovaná systémová choroba (chronické počkození ledvin nebo jater, špatně kontrolovaný diabetes nebo angina pectoris), gastrointestinální krvácení nebo vřed, alkoholizmus nebo jiná toxikománie, familiární, autozomálně dominantní Alzheimerova nemoc způsobená mutací známého genu (presenilin-1, presenilin-2 nebo APP), užívání nesteroidních antiflogistik (např. ibuprofen, naproxen) nebo aspirinu v denní dávce větší než 325 mg, užívání antikoagulancií (heparin), antioxidantů (Gingko biloba, coenzym Q10), vitaminu E v dávkách vyšších než 2000 IU denně a vitaminu C v dávkách vyšších než 500 mg denně. Plán předpokládá, že studie bude dokončena v prosinci 2006 a do konce roku 2007 bude zkompletována tak, aby bylo možné její výsledky publikovat. Kromě kognitivních a behaviorálních ukazatelů bude laboratorně sledováno oxidativní poškození, zánětlivé procesy, hladiny Abeta a tau proteinu, celkový plazmový cholesterol, LDL, HDL, Apo E a koncentrace kurkuminu a jeho metabolitů v plazmě. V průběhu této klinické studie nejsou a zřejmě ani nebudou zveřejňovány žádné informace.

Epidemiologické studie Vzhledem k tomu, že v některých oblastech světa, např. v Indii, je spotřeba koření s kurkuminem veliká, zatímco v jiných oblastech zanedbatelná, měly by existovat signifikantní rozdíly ve výskytu některých nemocí v uvedených populacích. Nabízí se tedy možnost zjistit pomocí dobře postavených epidemiologických studií, zda kurkumin má či nemá očekávaný účinek, zejména pokud jde o jeho vliv na kognitivní funkce. Celá věc má však háček. Životní styl v rozvojových zemích s největší spotřebou kurkuminu je natolik odlišný, že vzájemné srovnávání může být obtížné (Chandra et al., 1994). Existují veliké rozdíly nejen ve výživě, ale také v dostupnosti lékařské péče, v délce střední délky života, ve vzdělání apod. (Ganguli et al.,

1996). Existuje několik epidemiologických studií, které srovnávají četnost kognitivních poruch u populace v Indii (venkovská oblast Ballabgarh) a v USA (oblast Monongahela Valley v Pensylvánii) (Chandra et al., 1998). Do tohoto mezinárodního projektu je zapojeno několik univerzitních pracovišť v USA a Indii a sledovaná kohorta lidí zahrnuje více než 5000 probandů (Fillenbaum et al., 1999; Pandav et al., 2002). Pomocí řady kognitivních testů bylo zjištěno, že incidence Alzheimerovy nemoci ve sledované části Indie je 3,24 na 100 tisíc obyvatel (1,46–6,14 pro interval spolehlivosti 0,95) u části populace 65 let a starší a 1,74 (0,84–3,20) u části populace 55 let a starší. Ve věkové skupině Američanů ≥ 65 let byly nalezeny hodnoty 17,5/100 tisíc, tedy signifikantně vyšší (Chandra et al., 2001). Protože výskyt alely epsilon4 pro apolipoprotein E (ApoE) je rizikovým faktorem pro vznik Alzheimerovy choroby (Patočka et al., 1998), byla sledována četnost jednotlivých alel v populaci. V oblasti Ballabgarh byl vyšetřen genotyp pro ApoE u 4450 lidí ve stáří 55–95 let. Frekvence výskytu jednotlivých alel byla 0,039 pro ApoE2, 0,887 pro ApoE3 a 0,073 pro ApoE4 (Thelma et al., 2001). Tak nízká frekvence výskytu ApoE4 nebyla dosud nalezena v žádné populaci. V evropské populaci je to 0,07 (ApoE2), 0,78 (ApoE3) a 0,14 (ApoE4) V indické populaci byla nalezena nejen nízká prevalence ApoE4, ale také nízká prevalence Alzheimerovy nemoci. Korelace mezi ApoE4 a Alzheimerovou nemocí však byla stejná, jako v populaci americké (Ganguli et al., 2000).

Nežádoucí účinky Z dosud publikovaných výsledků klinického testování kurkuminu jakož i z jeho dlouhodobého používání v podobě koření je zjevné, že se jedná o mimořádně dobře snášenou látku, s minimálními nebo dokonce žádnými nežádoucími účinky.

Závěr Kurkumin se svým zajímavým farmakologickým profilem, nízkou toxicitou a zanedbatelnými nežádoucími účinky představuje látku, která by se mohla uplatnit v moderní medicíně. Mohla by nalézt uplatnění i v psychiatrii jako antidementivum u Alzheimerovy nemoci a rozšířit tak sortiment dosavadních léčiv – inhibitorů cholinesteráz a memantinu.

Prof. RNDr. Jiří Patočka, DrSc. Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzita obrany, Hradec Králové Třebešská 1575, 500 01 Hradec Králové

e-mail: [email protected]

LITERATURA Ammon HP, Wahl MA. Pharmacology of Curcuma longa. Planta Med 1991; 57:1–7. Anonym. Common spice may slow Alzheimer’s. Health News 2005; 11:2. Araujo CC, Leon LL. Biological activities of Curcuma longa L. Mem Inst Oswaldo Cruz 2001; 96:723–8. Banerjee M, Tripathi LM, Srivastava VM, Puri A, Shukla R. Modulation of inflammatory mediators by ibuprofen and curcumin treatment during chronic inflammation in rat. Immunopharmacol Immunotoxicol 2003; 25:213–24. Biswas SK, McClure D, Jimenez LA, Megson IL, Rahman I. Curcumin induces glutathione biosynthesis and inhibits NF-kappaB activation and interleukin-8 release in alveolar epithelial cells: mechanism of free radical scavenging activity. Antioxid Redox Signal 2005; 7:32–41. Blasiak J, Trzeciak A, Malecka-Panas E, Drzewoski J, Iwanienko T, Szumiel I, Wojewodzka M. DNA damage and repair in human lymphocytes and gastric mucosa cells exposed to chromium and curcumin. Teratog Carcinog Mutagen 1999; 19:19–31. Cole GM, Morihara T, Lim GP, Yang F, Begum A, Frautschy SA. NSAID and antioxidant prevention of Alzheimer’s disease: Lessons from in vitro and animal models. Ann N Y Acad Sci 2004; 1035:68–84. Daniel S, Limson JL, Dairam A, Watkins GM, Daya S. Through metal binding, curcumin protects against lead- and cadmium-induced lipid peroxidation in rat brain homogenates and against lead-induced tissue damage in rat brain. J Inorg Biochem 2004; 98:266–75. Dorai T, Cao YC, Dorai B, Buttyan R, Katz AE. Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer. III. Curcumin inhibits proliferation, induces apoptosis, and inhibits angiogenesis of LNCaP prostate cancer cells in vivo. Prostate 2001; 47:293–303. Fillenbaum GG, Chandra V, Ganguli M, Pandav R, Gilby JE, Seaberg EC, Belle S, Baker C, Echement DA, Nath LM. Development of an activities of daily living scale to screen for dementia in an illiterate rural older

population in India. Age Ageing 1999; 28:161–8. Ganguli M, Chandra V, Gilby JE, Ratcliff G, Sharma SD, Pandav R, Seaberg EC, Belle S. Cognitive test performance in a community-based nondemented elderly sample in rural India: the Indo-U.S. Cross-National Dementia Epidemiology Study. Int Psychogeriatr 1996; 8:507–24. Ganguli M, Chandra V, Kamboh MI, Johnston JM, Dodge HH, Thelma BK, Juyal RC, Pandav R, Belle SH, DeKosky ST. Apolipoprotein E polymorphism and Alzheimer disease: The Indo-US Cross-National Dementia Study. Arch Neurol 2000; 57:824–30. Garcea G, Berry DP, Jones DJ, Singh R, Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ. Consumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients: assessment of curcumin levels in the colorectum and their pharmacodynamic consequences. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14:120–5. Gescher A. Polyphenolic phytochemicals versus non-steroidal anti-inflammatory drugs: which are better cancer chemopreventive agents? J Chemother 2004; 16, Suppl 4:3–6. Garcea G, Jones DJ, Singh R, Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ, Berry DP. Detection of curcumin and its metabolites in hepatic tissue and portal blood of patients following oral administration. Br J Cancer 2004; 90:1011–5. Grundman M, Grundman M, Delaney P. Antioxidant strategies for Alzheimer’s disease. Proc Nutr Soc 2002; 61:191–202. Hsu CH, Chuang SE, Hergenhahn M, Kuo ML, Lin JK, Hsieh CY, Cheng AL. Pre-clinical and early-phase clinical studies of curcumin as chemopreventive agent for endemic cancers in Taiwan. Gan To Kagaku Ryoho 2002; 29, Suppl 1:194–200. Hsuuw

YD,

Chang

CK,

Chan

WH,

Yu

JS.

Curcumin

prevents

methylglyoxal-induced oxidative stress and apoptosis in mouse embryonic stem cells and blastocysts. J Cell Physiol 2005 May 10; (Epub ahead of print). Chainani-Wu N. Safety and anti-inflammatory activity of curcumin: a component of tumeric (Curcuma longa). J Altern Complement Med 2003; 9:161–8. Chandra V, DeKosky ST, Pandav R, Johnston J, Belle SH, Ratcliff G, Ganguli M. Neurologic factors associated with cognitive impairment in

a rural elderly population in India: the Indo-US Cross-National Dementia Epidemiology Study. J Geriatr Psychiatry Neurol 1998; 11:11–7. Chandra V, Ganguli M, Ratcliff G, Pandav R, Sharma S, Gilby J, Belle S, Ryan C, Baker C, Seaberg E, et al. Studies of the epidemiology of dementia: comparisons between developed and developing countries. Aging (Milano) 1994; 6:307–21. Chandra V, Pandav R, Dodge HH, Johnston JM, Belle SH, DeKosky ST, Ganguli M. Incidence of Alzheimer’s disease in a rural community in India: the Indo-US study. Neurology 2001; 57:985–9. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, Ko JY, Lin JT, Lin BR, Ming-Shiang W, Yu HS, Jee SH, Chen GS, Chen TM, Chen CA, Lai MK, Pu YS, Pan MH, Wang YJ, Tsai CC, Hsieh CY. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res 2001; 21:2895–900. Ireson CR, Jones DJ, Orr S, Coughtrie MW, Boocock DJ, Williams ML, Farmer PB, Steward WP, Gescher AJ. Metabolism of the cancer chemopreventive agent curcumin in human and rat intestine. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11:105–11. Jain SK. Ethnobotany and research on medicinal plants in India. Ciba Found Symp 1994; 185:153-64; discussion 164–8. Kalpana C, Menon VP. Modulatory effects of curcumin on lipid peroxidation and antioxidant status during nicotine-induced toxicity. Pol J Pharmacol 2004; 56:581–6. Kempaiah RK, Srinivasan K. Influence of dietary curcumin, capsaicin and garlic on the antioxidant status of red blood cells and the liver in high-fat-fed rats. Ann Nutr Metab 2004; 48:314-20. (Epub 2004 Oct 1). Lambert JD, Hong J, Yang GY, Liao J, Yang CS. Inhibition of carcinogenesis by polyphenols: evidence from laboratory investigations. Am J Clin Nutr 2005; 81(1 Suppl):284S–291S. Lim GP, Chu T, Yang F, Beech W, Frautschy SA, Cole GM. The curry spice curcumin reduces oxidative damage and amyloid pathology in an Alzheimer transgenic mouse. J Neurosci 2001; 21:8370–7. Lin JK, Pan MH, Lin-Shiau SY. Recent studies on the biofunctions and biotransformations of curcumin. Biofactors 2000; 13:153–8. Lodha R, Bagga A.Traditional Indian systems of medicine. Ann Acad Med

Singapore 2000; 29:37–41. Lukita-Atmadja W, Ito Y, Baker GL, McCuskey RS. Effect of curcuminoids as anti-inflammatory agents on the hepatic microvascular response to endotoxin. Shock 2002; 17:399–403. Masuda T, Toi Y, Bando H, Maekawa T, Takeda Y, Yamaguchi H. Structural identification of new curcumin dimers and their contribution to the antioxidant mechanism of curcumin. J Agric Food Chem 2002; 50(9):2524–30. Nagabhushan M, Amonkar AJ, Bhide SV. In vitro antimutagenicity of curcumin against environmental mutagens. Food Chem Toxicol 1987; 25:545–7. Naidu KA, Thippeswamy NB. Inhibition of human low density lipoprotein oxidation by active principles from spices. Mol Cell Biochem 2002; 229:19–23. Narayan S. Curcumin, a multi-functional chemopreventive agent, blocks growth of colon cancer cells by targeting beta-catenin-mediated transactivation and cell-cell adhesion pathways. J Mol Histol 2004; 35:301–7. Ono K, Hasegawa K, Naiki H, Yamada M. Curcumin has potent anti-amyloidogenic effects for Alzheimer’s beta-amyloid fibrils in vitro. J Neurosci Res 2004; 75:742–50. Padmaja S, Raju TN. Antioxidant effect of curcumin in selenium induced cataract of Wistar rats. Indian J Exp Biol 2004; 42:601–3. Pal A, Pal AK. Studies on the genotoxicity of turmeric extracts in bacterial system. Int J Antimicrob Agents 2000; 16:415–7. Pan MH, Huang TM, Lin JK. Biotransformation of curcumin through reduction and glucuronidation in mice. Drug Metab Dispos 1999; 27:486–94. Pandav R, Mehta A, Belle SH, Martin DE, Chandra V, Dodge HH, Ganguli M. Data management and quality assurance for an International project: the Indo-US Cross-National Dementia Epidemiology Study. Int J Geriatr Psychiatry 2002; 17:510–8. Park SY, Kim DS. Discovery of natural product from Curcuma longa that protect cells from beta-amyloid insult: a drug discovery effort against Alzheimer’s disease. J Nat Pod 2002; 65:1227–31.

Patočka J. Peroxynitrite and neurodegenerative disorders. Homeostasis Health Dis 2003; 41:250–255. Patočka J, Tichý M, Řípová D, Jirák R. Apolipoprotein E jako rizikový faktor demence. Psychiatrie 1998; 2:109–111. Ramaswami G, Chai H, Yao Q, Lin PH, Lumsden AB, Chen C. Curcumin blocks homocysteine-induced endothelial dysfunction in porcine coronary arteries. J Vasc Surg 2004; 40:1216–22. Reddy BS, Rao CV. Novel approaches for colon cancer prevention by cyclooxygenase-2 inhibitors. J Environ Pathol Toxicol Oncol 2002; 21:155–64. Ringman J. Curcumin in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. Official Title: A Phase II, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Safety and Tolerability of Two Doses of Curcumin C3 Complex versus Placebo in Patients with mild to Moderate Alzheimer’s Disease http://clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00099710?order=1. Sharma RA, Euden SA, Platton SL, Cooke DN, Shafayat A, Hewitt HR, Marczylo TH, Morgan B, Hemingway D, Plummer SM, Pirmohamed M, Gescher AJ, Steward WP. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance. Clin Cancer Res 2004; 10:6847–54. Sharma RA, McLelland HR, Hill KA, Ireson CR, Euden SA, Manson MM, Pirmohamed M, Marnett LJ, Gescher AJ, Steward WP. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral Curcuma extract in patients with colorectal cancer. Clin Cancer Res 2001; 7:1894–900. Sreejayan Rao MN. Curcuminoids as potent peroxidation. J Pharm Pharmacol 1994; 46:1013–6.

inhibitors

of

lipid

Sumanont Y, Murakami Y, Tohda M, Vajragupta O, Matsumoto K, Watanabe H. Evaluation of the nitric oxide radical scavenging activity of manganese complexes of curcumin and its derivative. Biol Pharm Bull 2004; 27:170–3. Swarnakar S, Ganguly K, Kundu P, Banerjee A, Maity P, Sharma AV. Curcumin regulates expression and activity of matrix metalloproteinases 9 and 2 during prevention and healing of indomethacin-induced gastric ulcer. J Biol Chem 2005; 280:9409-15. Epub 2004 Dec 22. Thelma BK, Juyal RC, Dodge HH, Pandav R, Chandra V, Ganguli M. APOE polymorphism in a rural older population-based sample in India. Hum Biol

2001; 73:135–44. Thiyagarajan M, Sharma SS. Neuroprotective effect of curcumin in middle cerebral artery occlusion induced focal cerebral ischemia in rats. Life Sci 2004; 74:969–85. Tonnesen HH. Chemistry of curcumin and curcuminoids. ACS Symposium Ser 1992; 506,143–153. US Patent #5,861,415, “Bioprotectant Composition, Method of Use and Extraction Process of Curcuminoids.” January 19, 1999. Weber WM, Hunsaker LA, Abcouwer SF, Deck LM, Vander Jagt DL. Anti-oxidant activities of curcumin and related enones. Bioorg Med Chem 2005; 13:3811–20. Yang F, Lim GP, Begum AN, Ubeda OJ, Simmons MR, Ambegaokar SS, Chen PP, Kayed R, Glabe CG, Frautschy SA, Cole GM. Curcumin inhibits formation of amyloid beta oligomers and fibrils, binds plaques, and reduces amyloid in vivo. J Biol Chem 2005; 280:5892–901. (Epub 2004 Dec 7.)