Farmakoterapie poruch nervového systému Magdalena Šustková
Možné příčiny demence • Alzheimerova choroba • Vaskulární příčiny (např. multi-infarktová demence) • Demence u parkinsonismu • Huntingtonova choroba • Pickova choroba • Creutzfeldt-Jacobova choroba
DEGENERATIVNÍ DEMENCE Pickova tělíska
VASCULÁRNÍ DEMENCE
FRONT0TEMPORÁLNÍ DEMENCE Nespecifické histologické změny
ALZHEIMEROVA NEMOC LEWYHO
Podle D. Knopmana, 1999
Demence při ParkinsoTĚLÍSKA nově chorobě
Alzheimerova nemoc • Nemoc diagnostikována u 50-60% pacientů s demencí ve stáří; 2x častěji u žen • Progredující porucha paměti, prostorové orientace, ztráta intelektuálních a sociálních dovedností, emocionální labilita • Úbytek neuronů – zejména v hipokampu a předním mozku; možný familiární výskyt AN (extracelulární plaky agregovaného beta-amyloidu -- nadměrný vstup Ca2+ do neuronů – mechanismy neurotoxicita)
• Nejvýrazněji poškozena cholinergní aktivita v oblastech významných pro kognitivní a paměťové funkce
Příčiny Alzneimerovy choroby • Genetika – zvýšená tvorba nebo snížená metabolizace amyloidu – Downův sy, presenilin, apolipoprotein E
• Stáří • Prostředí – mozkový úraz, dieta, vzdělání, duševní aktivita, fyzická aktivita, stres – Psychosociální stres (duševní otřesy v dětství, úmrtí rodiče, nemoc partnera ve stáří, velmi těžká fyzická práce během života…)
PLAKY A KOŠÍČKY • Beta-amyloidní plaky jsou ložiska proteinů a buněčného materiálu která se hromadí okolo nervových buněk • Neurofibrilární košíčky jsou zkroucené fibrily které se hromadí uvnitř nervových buněk
Beta-amyloidní plaka
Neurofibrilární košíček
Neurofibrilární košíčky
Neurony mají vnitřní opěrnou strukturu částečně tvořenou mikrotubuly. Tau protein pomáhá stabilizovat mikrotubuly. U Alzheimerovy choroby, tau je více fosforylováno, neváže se na mikrotubuly a mikrotubuly kolabují.
VZHLED MOZKU
NORMÁLNÍ
ALZHEIMEROVA CHOROBA
Pet Scan normálního mozku
Pet Scan mozku u Alzheimerovy choroby
STÁŘÍ GENETIKA PROSTŘEDÍ
β-AMYLOID
FOSFORYLACE TAU
KYSLÍKOVÉ VOLNÉ RADIKÁLY
SELHÁNÍ TAU
PORUCHA NERVOVÉ BUŇKY DEMENCE
GENETIKA
Znaky Alzheimerovy choroby • Progresivní celková ztráta paměti • Poruchy prostorové orientace (parietálního lalok) • Zhoršení sociálních dovedností, ztráta zájmu, úsilí, iniciativy a intelektu • Deprese, strach, agresivita, citová labilita, nesoustředěnost, agitace • Poruchy spánku
Léky u Alzheimerovy choroby • Kognitiva: • Inhibitory cholinesterázy (donepezil, rivastigmin, galantamin; fysostigmin) • Inhibitor NMDA receptorů (memantin) •
• Nootropika: • Piracetam • •
Meklofenoxát Pyritinol
• Vazodilatancia mozkových cév (dihydroergotamin, flunarizin, cinnarizin)
• Ostatní léčiva: Prekurzory acetylcholinu (ACH) (lecitin); Zlepšení využití prekurzoru ACH (acetyl-L-karnitin); Agonisté acetylcholinergních receptorů (pilokarpin, arekolin, milamelin, xanomelin)
• • • •
Neurotropní růstové faktory Antiflogistika Inhibitory Ca2+ kanálů Antioxidancia
• Neuroleptika (risperidon, tiaprid)
IAChE • I když mechanismy účinků se liší, léčebná účinnost je srovnatelná • Donepezil – AChEI – nekompetitivní, reversibilní 4-6 týdenní kroky (5, 10)
• Rivastigmine – AChEI, BuChEI – nekompetitivní, reversibilní 2 týdenní kroky (1.5, 3, 4.5, 6) • Galantamine – AChEI – kompetitivní, reversibilní; allosterická modulace nAChR; 4 týdenní kroky (4, 8, 12)
ÚČINKY A METABOLISMUS ACETYLCHOLINU Astroglie
Presynaptické nervové zakončení
RECEPTORY N = nicotinový
ACh
M = muscarinový BuChE
ACh = acetylcholinový
BuChE
M receptor
N receptor
GALANTAMINE
RIVASTIGMINE
ACh
AChE
AChE Postsynaptické nervové zakončení
MECHANISMUS ÚČINKU MEMANTINU Nekompetitivní inhibitor NMDA receptorů s nízkou až střední afinitou, rychlá kinetika, závislý na membránovém potenciálu – Blokuje efekty abnormální glutamátové aktivity která může vést k poškození nervových buněk a kognitivní dysfunkci – Zachovává fysiologickou aktivaci NMDA receptorů nutnou pro učení a paměť Source: Danysz W, et al. Neurotoxicity Res. 2000;2:85-87.
PATOLOGICKÁ AKTIVACE NMDA RECEPTORŮ Abnormálni klidový stav
Šum
Porucha přenosů impulsů
Signal
Chronická neurodegenerace
Šum
Reprinted from Neuropharmacology, Vol 38, CG Parsons, W Danysz, G Quack. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist—a review of preclinical data, pages 735-767, copyright 1999, with permission from Elsevier.
Signal není zaregistrován
Glutamát Magnesium Calcium
MEMANTINE BLOKUJE PATOLOGICKOU AKTIVACI NMDA RECEPTORŮ Abnormálni klidový stav
Ca2+
Memantine blokuje patologickou aktivaci
M
Memantine zlepšuje registraci signálu
Ca2+
M
Šum
Šum
Reprinted from Neuropharmacology, Vol 38, CG Parsons, W Danysz, G Quack. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist—a review of preclinical data, pages 735-767, copyright 1999, with permission from Elsevier.
Signal Šum
M
Glutamát Magnesium Calcium Memantine
BEZPEČNOST A SNÁŠLIVOST MEMANTINU • Žádné klinicky důležité rozdíly mezi skupinami na memantinu a placebu v – Nežádoucích příhodách – Fysiologických hodnotách – Laboratorních výsledcích – EKG
• Memantine v dávce 20 mg/den – Je stejně bezpečný jako placebo – Je dobře snášen pro léčení Alzheimerovy choroby
• Memantine je dobře snášen v kombinaci s cholinesterasovým inhibitorem
Memantine+Donepezil u těžké a velmi těžké Alzheimerovy choroby 4
P=.06
P=.03 P<.001
P=.006
*P<.001 †P<.001 Zlepšení
2 1 0
Zhoršení
Průměrná změna v SIB od výchozí hodnoty
3
-1 -2
Memantine+Donepezil
-3
Placebo+Donepezil
-4 n= n=
0
4
8
12
18
24
Konec
198 197
197 194
190 180
185 169
181 164
171 153
198 196
Týden *OC analysis. †LOCF analysis.
Adapted from Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324.
ANTIAMYLOIDNÍ LÉKY Látky resp. postupy spíše slibné, než aktuálně • LY450139 – inhibitor -sekretásy, nebezpečí inhibice „Notch“ signálu, krátký poločas • R-flurbiprofen – selektivní inhibitor sekretásy, navodí pokles amyloidu A-42 • Tramiprosate – inhibuje vazbu A a heparinu, která způsobuje agregaci do fibril, snižuje rozpustný amyloid a plaky
Huntingtonova nemoc • Hyperkinetická porucha (x PN je hypokinetická) – výskyt abnormálních pohybů urč. svalových skupin (chorea) • Neuropatologický nález nejvýraznější v bazálních gangliích; největší neurodegenerace cholinergní a GABA-ergní neurony; dopaminergní aktivita je zvýšená (vlivem GABA desinhibice) • Pohybová porucha spojena s demencí – nejčastěji ve středním věku (30-50 let); dědičně přenášena autosomálně dominantním genem (bílkovina huntingtin – napomáhá procesům excitotoxicity a apoptózy)
Léky Huntingtonovy choroby • Neuroleptika (antidopaminergika na specifických receptorech) – léčba nepostihuje
demenci (demence - zřejmě postižení kortikálních neuronů)
• Deplece dopaminu: (ALE závažné NÚ – deprese, hypotenze) • Reserpin • Meserpin • Tetrabenazin
• Centrální myorelaxancia - zmírňování motorických příznaků: • Baklofen
• Léky snižující excitotoxicitu – ke zpomalení progrese demence
Možné příčiny demence • Alzheimerova choroba • Vaskulární příčiny (např. multi-infarktová demence) • Demence u parkinsonismu • Huntingtonova choroba • Pickova choroba • Creutzfeldt-Jacobova choroba
DEGENERATIVNÍ DEMENCE Pickova tělíska
VASKULÁRNÍ DEMENCE
FRONT0TEMPORÁLNÍ DEMENCE Nespecifické histologické změny
ALZHEIMEROVA NEMOC LEWYHO
Podle D. Knopmana, 1999
Demence při ParkinsoTĚLÍSKA nově chorobě
Možné příčiny demence – další typy • Vaskulární demence – poměrně častá demence – tromby - infarkty, stavy sníženého prokrvení mozku, krvácení do mozku, nemoc malých cév (Binswanger) – IAChE, nootropika - vazodilatancia
• Demence s Lewyho tělísky – následek mutace synucleinového genu (synuclein inhibuje apoptózu); projevy - kolísání kognitivních funkcí a pozornosti, zrakové, sluchové halucinace, paranoa,extrapyramodivé příznaky, pády bez příčiny
• Frontotempolární demence (+ event. další tauopatie) – genová mutace tau, atrofie laloku, změna osobnosti (odbržděnost, apatie atp.)
Společný mechanismus neurodegenerace amiloid TAU
-SYNUCLEIN
PRP
TVORBA FIBRIL
DYSFUNKCE A SMRT NEURONU
Lehká MILD N I e N D z E á P v E I N s D El N o C s E t
Středně MODERATE těžká
MEMORY Paměť PERSONALITY osobnost SPATIAL orientace DISORIENTATION APHASIA Apraxie APRAXIA afázie CONFUSION AGITATION zmatenost INSOMNIA agitovanost
Terminální SEVERE Těžká TERMINAL Inkontinence RESISTIVENESS INCONTINENCE iluze, EATING poruchy DIFFICULTIES jídla a MOTOR IMPAIRMENT chůze
insomnie
ČAS TIME
Neschopnost BEDFAST MUTE chůze a řeči, DYSPHAGIA poruchy INTERCURRENT polykání, INFECTIONS infekce
CÍLE LÉČBY DEMENCÍ N E Z Á V I S L O S T
KVALITA ŽIVOTA DŮSTOJNOST
POHODA
ČAS
SMYSLUPLNÁ ČINNOST POHYBLIVOST
DEPRESE
KŽ INTERNÍ PROBLÉMY
POHODA
PSYCHIATRICKÉ PŘÍZNAKY
OBECNÉ PEČOVÁNÍ
Bojovnost
Rezistivita
Odmítnutí jídla
SOCIALNÍ PROSTŘEDÍ
Závislost na druhých
Opakovaná vokalizace Neschopnost Nespavost začít smysluplnou činnost
Zhoršení funkcí
DEMENCE OSOBITOST
Opuštění
Porucha nálady Desorientace v prostoru
Rušení jiných residentů
FYSICKÉ PROSTŘEDÍ
Halucinace Bludy Úzkost Agitace (Neklid)
Apatie
LÉKAŘSKÁ PÉČE
