Trombofiln Trombofilníí rizikový rizikový profil profil vv gravidit ě graviditě 25.10. 2010 Spolek lékařů českých doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc Trombotické centrum, ÚKBLD, VFN a 1. LF UKPraha
Fyziologická „hyperkoagulace“ v graviditě – dispozice: Fyziologická „hyperkoagulace“ v graviditě způsobená těhotenskými hormony - výsledek : • ↑ hladiny koagulačních f.: fibrinogenu, F V, VII, VIII, vWF • ↑ hladin inhibitorů fibrinolýzy: PAI-1, PAI-2, TAFI (trombin-activatable fibrinolysis inhibitor) • ↓ aktivity inhibitoru Proteinu S a vznik sekund. syndromu APC rezistence (zvýšení A1AT a aktivity protrombinu)
Fyziologická „hyperkoagulace“ v graviditě – kompenzace: Fyziologická gravidita – kompenzace: • hemodilucí • zvýšením koncentrace inhibitorů TFPI (tissue factor pathway inhibitor) • útlumem nespec. imunitní reakce - ↓ exprese CAM (E-selektin a ICAM-1) na povrchu endotelu • placentárními inhibitory koagulace – např. annexin V, alfa-makroglobulin aj.
TEN v těhotenství • u těhotných je incidence ŽT 6 x vyšší než u netěhotných • u těhotných (s anam. ŽT) dochází často k opak. ŽT • po sectio C. (SC), 3% operovaných ŽT • pokud není ŽT gravidních žen lege artis léčena končí až v 16 % plicní embolií
Fyziologickou „hyperkoagulaci“ v graviditě – potencují: 1/ Dědičné trombofilie: • FV Leiden • mutace F II G 20210A • deficit PC, AT III, PS, TM • Dědičně podmíněné zvýšení F VIII, F IX, F XI, MTHFR C677T s hyperhomocystenemií a j. 2/ Získané trombofilie: • způsobené produkcí zánětlivých cytokinů typu IL-1 (IL-beta, TNF alfa, IFN gama) • autoimunní - antifosfolipidový syndrom
Trombofilie v těhotenství Zvyšuje: •
Riziko vzniku TEN
•
Preeklampsie
•
HELLP syndrom (Hemolýza, EL - elevace jaterních enzymů v séru a LP – pokles počtu trombocytů)
Může být spojena i s poruchou placentace, s retardací plodu, nebo s potraty.
1/ Dědičné těhotenské trombofilie (riziko TEN dle OR*) zvýšená koncentrace koagulačních faktorů: mutace genu FII 20210G >A (homozygoti OR 23,89; heterozygoti OR 6,8) porušená regulace hemokoagulace: deficit antitrombinu (< 80% aktivity, OR 4,76) deficit proteinu C (< 70% aktivity, OR 4,69) deficit proteinu S (< 55% hladiny, OR 3,19), mutace genu FV Leiden (1691 G>A, homozygoti OR 34,4; heterozygoti OR 8,32) (* Míra relativního rizika)
Mutace MTHFR v těhotenství •
V současnosti nejsou polymorfizmy genu MTHFR (enzym 5,10-methylentetrahydrofolát reduktáza) považovány za trombofilní riziko, jejich asociace s těhotenskými ztrátami není signifikantní.
•
Pouze homozygotní forma MTHFR 677 CT je slabě asociována s rizikem preeklampsie (OR 1.32; 95% CI 1.05-1.66, p = 0.36), doporučujeme sledování v graviditě.
2/ Získané těhotenské trombofilie •
zvýšení koagulačních faktorů: FVIII, fibrinogenu, inhibitoru PAI-1 a snížení inhibitoru koagulace PS, které je fyziologické (postupně narůstající hladině estrogenů v II. a zejména III.trimestru), nebo vyvolané po podání gonadotropinů (asistované reprodukce)
•
autoimunní proces s tvorbou protilátek vůči fosfolipidům - antifosfolipidový syndrom
Antifosfolipidový syn. (AFS) • V 80% žilní a arteriální trombóza (APTT) • v 20% krvácení: inhibice F II (PT) nebo trombocytopenie • autoimunní onemocnění (Ab - IgG) • výskyt u nemocných s revmatickými chorobami pojiva • v těhotenství se AFS většinou poprvé manifestuje (důvod abortu)
Laboratorní diagnostika trombofilií Laboratorní dg. k zjištění trombofilie je doporučeno indikovat pouze selektivně: •
po opakovaných potratech (≥ 3) v 1. trimestru gravidity, nebo u každé ztráty plodu po tomto období gravidity
•
s pozitivní osobní nebo rodinnou anam. prodělané TEN
•
komplikace v graviditě: preeklampsie, retardace plodu nebo po abrupci placenty
Laboratorní diagnostika trombofilií Doporučená dg.: • aktivita antitrombinu, aktivita proteinu C, hladina proteinu S, koncentrace D-dimeru (je zvýšen), stanovení antifosfolipidového syndromu (lupus antikoagulans, protilátky proti kardiolipinům IgG a IgM, protilátky proti β2 –glykoproteinu 1), mutace FV Leiden a mutace genu protrombinu FII 20210G >A. Další dg.: individuálně ve specializovaných Trombotických centrech.
Antitrombotika používaná k profylaxi TEN v těhotenství •
Nízkomolekulární hepariny s.c. (LMWH)
•
Warfarin : prochází placentou /je kontraindikován/ (výjimkou je profylaxe u těhotných žen s mechanickou chlopenní náhradou)
•
Nefrakcionovaný heparin s.c.(UFH) - většinou se používá jen u renální insuficience (LMWH nevhodné)
LMWH používané k profylaxi TEN v těhotenství Výše profylaktické, nebo terapeutické dávky jednotlivých přípravků LMWH je uvedena výrobcem v SPC. Obvyklé profylaktické dávky: dalteparin 5000 j s.c. 1 x denně enoxaparin 0,4 ml (40 mg) s.c. 1 x denně nadroparin 0,4 ml s.c. 1 x denně (dle hmotnosti) Terapeutické dávky jsou vyšší, např. enoxaparin po 12 hodinách s.c. 1 mg/ kg váhy s.c.
Monitorace účinku LMWH v těhotenství •
Monitorace účinku léčby s LMWH: podle hladiny inhibice FXa (náběr za 4 hod po s.c. aplikaci LMWH). 1. Po profylaktické dávce LMWH : 0,2 - 0,4 IU/ml anti Fxa 2. Po terapeutické dávce LMWH: 0,6 - 1,0 IU/ml anti Fxa Současná kontrola: • hemogram, základní koagulace (AT, fibrinogen, APTT, PT, D-dimer) • Klinický stav (hemorrhagické diathezy, nebo TEN) • Zajištění komunikace: telefonického spojení, e-mail • Intervaly kontrol: vstupně a pak každých 4 - 6 týdnů po celou dobu sledování
Profylaxe TEN v těhotenství (8. ACCP) Podle Konsensu 8. ACCP z roku 2008 je indikován management, který má v graviditě zabránit: • •
opakování v minulosti prodělané TEN vzniku TEN (u trombofilií)
V rozhodování o způsobu profylaxe je doporučeno zvážit vliv dalších individuálních rizik (profit x riziko z podání antitrombotik)
Observace x profylaxe LMWH •
zjištění trombofilie
•
zhodnocení i dalších rizikových faktorů TEN: obesita (BMI > 30), rozsáhlé varixy, dehydratace, aktivní Ca, komorbidity (onemocnění srdce, plic, nespecifická střevní zánětlivá onemocnění, revmatické choroby, diabetes, hypertense, hypotyreoza aj.), immobilita, věk > 35 let, mnohočetné těhotenství, hyperemesis gravidarum, těhotenské komplikace v minulosti preeklampsie, opakované potraty ( ≥ 3 ), krevní transfuze, akutní závažné infekce) a anamnesa TEN v rodině (1. linie)
Profylaxe rekurence TEN v těhotenství • • • •
•
Bez trombofilie + v anam. 1 x externí důvod TEN: antepartálně klin. sledování S anam. TEN (důvod: těhotenství, léčba s estrogeny): antepartálně klin. sledování, nebo profylaxe LMWH Bez trombofilie + 1 x idiopat. TEN v anam.: antepartálně klinické pozorování nebo profylaxe s LMWH S trombofilií + 1 x TEN v anam.: antepartálně klinické pozorování nebo profylaxe s LMWH V šestinedělí u všech profylaxe LMWH !
Profylaxe rekurence TEN v těhotenství •
U trombofilií (deficit AT III, trvalá pozitivita AFS Ab, kombinovaná heteroz. mutace FVL i F II, nebo homoz. mutace FVL nebo F II) + 1 x TEN (antikoagulační léčba ukončena do gravidity): anterepartálně i v šestinedělí: profylaktické, nebo terapeutické dávky LMWH.
•
Opak. TEN (≥ 2) antepartálně i v šestinedělí profylaktické, nebo terapeutické dávky LMWH.
•
Warfarinizace pro TEN – změnit za LMWH v terapeutických dávkách. Postpartálně zpět.
Mechanická chlopeň v těhotenství • • •
•
potvrzené těhotenství – záměna warfarinu za LMWH v terap. dávce po 12 hod s.c.). Anti FXa (0,8 - 1,2 IU/ml) do 12. gestačního týdne, pak zpět warfarin spolu s LMWH pokud není dosaženo INR 2.0 (INR 2,5 - 3,0) 1 týden před plánovaným porodem (SC) se opět warfarin zamění za terapeutické dávky LMWH po 12 hod s.c., SC je možné provést za 12 hodin po poslední dávce LMWH po zástavě ranného krvácení zpět warfarin (udržovat INR 2,5 - 3,5), s LMWH do dosažení INR > 2,0
Sledování v těhotenství v TC •
Sledování ve specializovaných Trombotických centrech ve spolupráci s porodníky
•
Domácí aplikace injekcí LMWH s.c. po poučení a zacvičení
•
Profylaktická léčba s LMWH je bezpečná a bez výraznějších vedlejších účinků
