Farmakoterapie astmatu v graviditě a laktaci

Farmakoterapie astmatu v graviditě a laktaci Pharmacotherapy of Asthma During Pregnancy and Breast Feeding Bronislava Novotná Alergologie, Interní-gastroenterologická klinika, FN, Brno-Bohunice

SOUHRN Astma je jedno z nejčastějších vážných chronických onemocnění, které komplikuje průběh těhotenství. Prevalence těhotných pacientek s astmatem stoupá. The American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI) a the American College of Obstetric and Gynecologists (ACOG) vydala doporučení pro užití nových léků pro léčbu astmatu a alergie. Podle the American Academy of Pediatrics a podle WHO Working Group on drugs and human lactation jsou všechny léky, používané pro léčbu astmatu v době kojení, bezpečné. Klíčová slova: asthma bronchiale, těhotenství, kojení, farmakoterapie SUMMARY Asthma is the most common potencially serious illness to complicate pregnancy. Overall, the prevalence of pregnancies complicated by asthma is increasing. The American College of Allergy, Asthma and Immunology (ACAAI) and the American College of Obstetric and Gynecologists (ACOG) position paper provides reccomendation regarding the use of newer asthma and allergy medications during pregnancy. All antiasthma medications have been classified as compatible with breast feeding by the American Academy of Pediatrics and WHO Working Group on drugs and human lactation. Key words: asthma bronchiale, pregnancy, brest feeding, farmacotherapy

Úvod Průduškové astma je nejčastější vážné chronické onemocnění, které komplikuje těhotenství (16). Prevalence astmatu v těhotenství stoupá. V kanadské retrospektivní kohortové studii, která trvala od roku 1991 do roku 1993, byl zjištěn nárůst prevalence z 4,8 % v roce 1991 na 6,9 % v roce 1993 (2). Stoupá také užití léků během těhotenství obecně. Brazilská studie sledovala 1620 těhotných žen od července do září 1993. Prevalence užití nejméně jednoho léku byla 97,3 % s průměrem 4,2 léku na ženu. Léky pravidelně předepisované představovalo 94,4 % a volně prodejné 33,5 % (7). Recentní finská prospektivní kohortová studie ukázala, že 120 žen užívalo analgetika během těhotenství bez ohledu na gestaci a 9 % užívalo medikaci pravidelnou, obvykle pro astma, onemocnění štítné žlázy a hypertenzi (9). Dánská analýza 16 001 primipar 12 týdnů před koncepcí a 12 týdnů po porodu se soustředila na stanovení fetálního a neonatálního rizika. Léky, které byly zařazeny do tzv. bezpečné skupiny, užívalo v těhotenství 40,9 % žen a po porodu 43,5 %. Studie uzavírá, že vysoké procento dánských žen užívalo jeden nebo více léků z vysoce rizikových skupin (15). Největší sledování užití léků během těhotenství provedlo WHO.

Studie zahrnovala 14 778 těhotných žen ze 22 zemí ze 4 kontinentů. Celkem 84 % těchto žen užívalo medikaci během těhotenství, což představovalo v průměru 2,9 (1-15) preskripcí na jednu ženu. Tento přehled nepočítal léky volně prodejné. Tuto tzv. medikalizaci těhotenství dávají do souvislosti s tím, že je používána řada léků dokonce u normálně probíhajícího těhotenství a podání jedněch léků vede snadno k užití jiných (21). Výskyt vrozených vad S užíváním léků v těhotenství je spojena obava pro možný vznik vrozených vad. Vrozená vada se vyskytuje při narození u 2-3 % dětí, z toho 25 % je genetického původu a 65 % neznámé etiologie. Pouze 2-3 % vrozených vad je spojeno s užitím léků. Účinek daného léku na vyvíjející se zárodek záleží na několika faktorech. Ze strany léku jde o přesnou molekulární strukturu a nosič, na který je lék navázán, mechanizmus jeho působení a přestup do vyvíjejících se tkání, na dávce léku a také na lékových interakcích. Důležité je také trvání léčby. Ze strany dítěte je velmi důležitý gestační věk, ve kterém se zárodek setká s působením léku (1, 6, 8). Během preembryonální fáze (od koncepce do 17 dnů, tj. 3 dny po chybějící menstruaci) se koná implantace, tvorba blastocysty a gastrulace. Během tohoto období je výsledkem působení léku na vyvíjející se tkáň buď smrt, potrat anebo resorpce. Možné je také přežití pomocí multiplikace totipotentních buněk, které nahradí buňky poškozené. Fáze embryonální (od 18 do 55 dnů po koncepci) je období organogeneze, které je obdobím maximální senzitivity buněk. Dochází k rychlé diferenciaci a vzniklé změny jsou ireparabilní. Během fáze fetální ( od 56 dnů po menstruaci do porodu) jsou účinky léků limitovány na defekty růstu, funkční ztráty a méně na velké strukturální abnormality (8). Rozsah fenotypické exprese u postižených dětí je extrémně široký. Vnímavost je variabilní a je vysvětlována dědičností určitého setu genů, které reagují s teratogenním agens a mění normální morfogenetickou dráhu, čímž vzniká vrozená vada (6). Farmakokinetika léků během těhotenství (1) Během těhotenství dochází ke změnám ve farmakokinetice léků. Je prodlouženo plnění žaludku z 50 na 80-130 minut, což způsobuje, že je oddáleno dosažení vrcholu koncentrace léku. Je také prodloužený transit-time tenkého střeva, ale klinický význam tohoto nálezu je nejasný. Změny v lékové absorpci v těhotenství nejsou omezeny jen na zažívací trakt. Se stoupajícím respiračním minutovým objemem jsou sledovány změny v absorpci plynů (anestetická agens) a aerosolů (inhalační bronchodilatancia), jejich absorpční rychlost stoupá. Po absorpci jsou léky dopraveny do tělesných tekutin a tkání. Stoupá množství celkové tělesné tekutiny k osmi litrům, klesá hladina sérových proteinů (albumin k 10 g/l) a stoupá celkové množství tělesného tuku o 3-4 kg. Všechny tyto změny představují zvýšený objem pro distribuci léků a mění se též koncentrace léků, které se vážou na proteiny a tuky. Během těhotenství je padesátiprocentní zvýšení glomerulární filtrace, což způsobí zvýšení kreatininové clearance na 150-200 ml/ min ve srovnání s průměrně 100 ml/ min u netěhotných osob. Výsledkem je zvýšená clearance léků vylučovaných ledvinami. Vlivem vyšší koncentrace progesteronu je zvýšený jaterní metabolizmus. Koncentrace léků, které se metabolizují játry v plazmě, klesá. To se týká teofylinu, kdy objem distribuce je redukován o 20-50 % a jeho poločas je prodloužen o 30 %. Proto zvláště ve třetím trimestru je nebezpečí jeho toxicity, pokud je zvýšená jeho plazmatická koncentrace. Placenta Placenta je lipidová bariéra jedné vrstvy syncytiotrofoblastů. Léky přecházejí většinou pasivní difuzí a koncentrace, která je dosažena, bude záviset nejen na koncentračním gradientu, ale také na lipidové rozpustnosti léku, jeho stupni ionizace, i na jeho vazbě na proteiny a jiné buněčné komponenty. Placenta má také řadu transportních nosičských „carrier“ mechanizmů pro aminové kyseliny, serotonin, neo-epinefrin, organické kationty a peptidové transportéry. Placenta obsahuje cytochrom P 450 a peptidázy. Placenta je špatnou bariérou distribuce léků mezi matčiným a fetálním oběhem. Redukuje více než brání fetus před expozicí léků nebo chemikálií. Faktory, které určují průnik léku přes placentu,

zahrnují vlastnosti léku (nízký stupeň ionizace, lipofilie, nízká proteinová vazba a molekulární váha Ł 600 Da) a vlastnosti placenty (krevní proud, koncentrační hydrostatický, proteinový a pH gradient, stárnutí placenty a transportéry živin). Mezi dodatečné faktory jsou řazeny fetální růst a metabolizmus, tkáňová vazba a zdravotní stav matky. Zdroje informací o bezpečnosti léků v těhotenství Zvířecí studie Výhodou zvířecích studií je zhodnocení mnoha subjektů za poměrně krátký čas. Ne všechny zvířecí druhy jsou adekvátně vnímavé k teratogenním účinkům léků. Na základě zvířecích studií může být predikováno 75 % pozitivních lidských teratogenů. Falešně negativní výsledky jsou vysoké a dosahují až 25 %. Testy s talidomidem u myší neprokázaly nežádoucí účinky, naopak kortikosteroidy u myší způsobily rozštěp rtu a není prozatím důkaz, že terapeutické dávky kortikosteroidů způsobují tyto změny u lidí. Proto je interpretace nálezů diskutabilní. Postmarketingové informace mohou být získány třemi způsoby. Kazuistikami, studiemi (case control) a prospektivními kohortovými studiemi.

Kazuistiky poskytují informace, které vedou k podezření na riziko, protože nemůže být vyloučena koincidence výskytu sporadických vrozených vad. Case-control studie sledují obvykle dvě skupiny. V první skupině jsou pacienti s onemocněním, které studujeme, a druhá skupina je bez onemocnění. Obě skupiny pak srovnáváme ve vztahu k expozici k faktoru, který je podezřelý z toho, že je příčinou onemocnění. Prospektivní kohortové studie také sledují dvě skupiny pacientů. Jednu s expozicí k určitému agens a druhou bez této expozice. Je analyzován rozdíl v následujícím výskytu onemocnění. (1, 10, 17, 18, 21). Léčba astmatu v těhotenství V péči o astma v těhotenství jsou velmi důležitá dvě nefarmakologická opatření, a to odstranění spouštěčů hlavně alergenů a cigaretového kouře a zvážení pokračování ve specifické imunoterapii. Není doporučováno tuto léčbu zahajovat. Pracovní skupina (the Working Group on Asthma and Pregnancy), kterou ustanovil národní program (National Asthma Education and Prevention Program) (13), zdůrazňuje stupňovitý přístup k farmakoterapii a opatrný přístup ke snižování a zvyšování léčby. Je nutné stálé monitorování zdravotního stavu a pacientkám s perzistentním astmatem je doporučována léčba protizánětlivá. Lékem první volby jsou kromony, je-li však potřeba léčba inhalačními kortikosteroidy (ICS), je doporučeno začínat s budesonidem, viz dále. Inhalované beta-2 agonisté jsou doporučovány jako záchranná medikace. Postavení nových léků v léčbě astmatu v těhotenství ukazují níže uvedené přehledy.

Postavení nových léků v léčbě astmatu Salmeterol - středně těžké astma s dobrou odpovědí před těhotenstvím - pacientky neadekvátně kontrolované středními dávkami ICS, Ipratropium - akutní astma, kdy není zlepšení po první inhalaci beta-2 agonisty, Nedocromil - u pacientek s dobrou odpovědí před těhotenstvím, p.o.kortikosteroidy - I. trimestr - zvýšený výskyt rozštěpu patra, proto z vitální indikace a tam, kde není jiná bezpečná terapeutická možnost = IV. st. astmatu. Inhalační kortikosteroidy Budesonid - u pacientek s dobrou odpovědí před těho tenstvím n pokud začínáme s ICS během těhotenství, n pokud mají vysoké dávky jiných ICS k adekvátní kontrole Flutikason - u všech s dobrou odpovědí před těho tenstvím. antileukotrieny Montelukast, Zafirlukast - u nezvladatelného astmatu s jedinečnou odpovědí před těhotenstvím. Tak jako mimo graviditu, je potřeba vypracovat písemný plán dlouhodobé léčby a léčby akutních exacerbací, která je namířena na normalizaci plicních funkcí a na udržení adekvátní oxygenace, proto je potřeba zajistit suplementaci kyslíkem a agresivní a časnou léčbu systémovými kortikosteroidy. Vysoké hladiny cirkulujícího progesteronu vysvětlují změny v odpovědi beta-2 adrenergních receptorů. Z obav z medikace v těhotenství je často podceněna, nebo nesprávně stanovena tíže astmatu a nedostatečně agresivně léčena akutní exacerbace (20). Nekontrolované astma přináší větší riziko pro matku a dítě než antiastmatická farmakoterapie. Péče o astma by měla být integrována s péčí porodnickou s monitorováním fetálního růstu. Je doporučována časná sonografie (16-18 týden gestace) s denním sledováním pohybů dítěte ke zhodnocení aktivity plodu. Léčba astmatu v období kojení (laktace) Všechny léky, které jsou požity matkou, přestupují do mateřského mléka, obvykle v množství Ł 2 % dávky . Lidské mléko je suspenze tuku a proteinů v roztoku karbohydrátů a minerálů. Vylučování léků do mléka může být dosaženo vazbou na proteiny mléka, nebo na povrch tukových granulí mléka. Léky se mohou také vázat na lipidy. Schopnost jakéhokoli léku přestoupit do mateřského mléka závisí na velikosti jeho molekuly, vazbě na proteiny mléka, na rozpustnosti v tucích a na ionizaci. Neméně důležitá je také farmakokinetika léku v organizmu matky, prokrvení mléčné žlázy a její anatomie a fyziologie. Léky přestupují do mléka pasivní difuzí podle koncentračního gradientu. Některé léky přestupují do mléka aktivním transportem, jiné transcelulární difuzí, což se týká léků s malými a se středně velkými molekulami. Je publikována řada tabulek koncentrací léků v mateřském mléku, je často udáván poměr mezi mlékem a plazmou. Význam tabulek je omezený a dává pouze informaci o tom, že lék je přítomnen v mléce. Nemáme dostatek informací o množství, které skutečně dítě z mléka získá, protože neměříme množství léku v krvi nebo moči dítěte. Klinický význam přestupu léku do mléka závisí také na množství mléka, které dítě přijme a na frekvenci kojení. Podle the American Academy of Pediatrics a the WHO Working Group on drugs and human lactation (1) všechny léky užité v léčbě astma jsou při kojení bezpečné (1, 11, 14, 19, 21). Podrobnější rozbor jednotlivých léků používaných k léčbě astmatu a alergie je uveden níže. Kojení - použití jednotlivých léků Perorální podání Prednison - z orální dávky 5m prednisonu bylo objeveno 0,14 % radioaktivity (Tr*) na 1 litr mateřského mléka. Teofyliny - je třeba udržovat terapeutickou hladinu v séru matky 8-12 mg/ml, vrchol koncentrace v mléce se objevuje za 2 hod. po vrcholu v plazmě matky

n dítě - metabolizace na kofein ve fetálních játrech, n - zvýšená senzitivita se může objevit i při adekvátních hladinách (Ł10 mg/ml) - neklid, zvracení, arytmie Inhalační podání Salbutamol - v doporučených dávkách bez postižení uterinnní a fetální cirkulace. Terbutalin - inhalačně bezpečný. Ipratropium - nejsou nežádoucí účinky v doporučených dávkách. Kromony - < 10 % inhalované dávky je systémově absorbováno neprochází placentou. ICS - nejsou známy údaje o přestupu do mateřské ho mléka. Antihistaminika- léčba souběžné alergické rýmy Nesedativní (cetirizin, loratadin, terfenadin) - bezpeč né, sedativní- redukce tvorby mléka (antiserotoninový efekt). Příprava pacientky s astmatem k porodu (4, 13, 15, 21) Ve většině případů se péče o pacientku s astmatem při porodu neliší od obvyklého postupu. Pacientka by měla pokračovat v pravidelné léčbě. Před přijetím je doporučováno měření PEFR po 12 hodinách. Je potřeba zajistit adekvátní hydrataci a dostatečnou analgesii ke snížení rizika bronchospasmu. Pacientkám na systémových kortikosteroidech (kortikodependentních) i těm, které v posledních 4 týdnech užívaly celkové kortikosteroidy, musí být podáno 100 mg hydrocortisonu po 8 hodinách i.v. i v dalších 24 hodinách k prevenci adrenální krize. Pro indukci porodu je vhodné podat prostaglandin E2 (PGE2) gel (Prostin). Oxytocin je lékem volby pro indukci porodu. PGE2 i Oxytocin jsou indikovány v péči o spontánní nebo indukovaný abort nebo krvácení post partum. Lumbální anestézie také redukuje spotřebu kyslíku a snižuje minutovou ventilaci během porodu.Pro analgézii by měl být užit fentanyl. Regionální anestézie je vhodná, ačkoli ve 2 % může indukovat bronchospazmus. Zatímco mechanická ventilace redukuje práci dechových svalů, může však paradoxně zvýšit bronchospazmus. Sedace u intubovaných pacientek může redukovat bronchospasmus. Droperidol má bronchodilatační účinky. Také halogenovaná anestetika - Halothan je účinný v prevenci a reverzi bronchokonstrikce. Halogenované plyny však přecházejí přes placentu a mohou způsobit fetální depresi při porodu. Jsou účinnými myometrálními myorelaxantii. Lékaři musí proto počítat s léčbou uterinní atonie. Závěr Asthma bronchiale je nejčastější chronické vážné onemocnění v těhotenství. Počet pacientek s astmatem bude stoupat v souvislosti s celosvětovým nárůstem alergických onemocnění.Všechny těhotné pacientky s astmatem vyžadují pravidelné sledování u astmatologa. Podle mezinárodních doporučení, recentně podle position paper AAACI (The American Academy Allergology and Clinical Immunology) jsou všechna farmaka použitá v léčbě astmatu v těhotenství i v době kojení relativně bezpečná. Některá modernější, se kterými nejsou prozatím dlouhodobé zkušenosti, mají vymezené použití převážně pro těžké, na léčbu nereagující případy. V České republice není běžně dostupný metodický pokyn či standard, jak přistupovat k jednotlivým lékům během těhotenství a kojení, jako je tomu u AAACI i Americké pediatrické akademie. V dostupných seznamech léků (Pharmidex, Remedia, Compendium) se setkáváme s opatrnými formulacemi, které pocházejí od farmakcentických firem, zvláště o informacích v I. trimestru. V příbalových letácích jsou informace z dob registrace léků v naší republice, které nejsou aktualizovány s novými poznatky. Lékař, který zodpovídá za léčbu pacientky s astmatem v těhotenství a za ještě nenarozené dítě a v době kojení za zdraví kojence, stojí před rozhodnutím. Má postupovat podle nejmodernějších výsledků vědy, což představuje doporučení AAACI, které není u nás právně závazné, nebo respektovat zastaralá nebo nedostatečná doporučení? Je řada studií, které dokládají, že čím lépe je astma v těhotenství kontrolované, tím menší komplikace se vyskytují během porodu i v perinatálním období. Jako lékaři jsme dále ve velmi složité situaci vhledem k poměrně vysokému výskytu vrozených vad (2-3 % při narození). Z toho jen 2-3 % je sdruženo s použitím léků. Přesto antiastmatická léčba, kterou bychom indikovali, by mohla být pak laickou veřejností považována automaticky za příčinu. Diskuze v Národním domě

nevyústila v naději, že v nejbližší době (2-3 let) bude moci ministerstvo zdravotnictví uspokojivě tuto problematiku řešit. Proto dodatečně po úvaze navrhuji založení národního registru, podobnému (l2) tomu, který založila the American College of Allergy, Asthma and Immunology Registry for Allergic, Asthmatic Pregnant patients (RAAPP). Navrhuji název Národní registr pro alergické a astmatické pacientky v těhotenství (RAAPT). Podobné aktivity jsou vyvíjeny na úrovni ČR pro kojení a je plánováno založení Národního laktačního centra (11).

MUDr. Bronislava Novotná alergologie, Interní-gastroenterologická klinika FN, Brno-Bohunice Jihlavská 20 639 00 Brno e-mail:[email protected]

Literatura 1. Abrams RS, Hoffman CP. Use of Medication During Pregnancy and Lactation: General Considerations. In: Michael Schatz, Robert S.Zeiger, Henry N. Claman eds. Asthma and Immunological Diseases in Pregnancy and Early Infancy. New York: Marcel Dekker, Inc., 1998; 137-156. 2. Alexander S et al. Perinatal outcomes in women with asthma during pregnancy.Obstetric & Gynecology 1998; 92(3): 435- 440. 3. Audus KL. Controling drug delivery across the placenta. European Journal of Pharmacological Science 1999; (8): 161-165. 4. Cousins L. Fetal oxygenation, assessment of fetal well-being, and obstetric management of the pregnant with asthma .J.Allergy Cl Immunol 1999; 103: S 343-349. 5. Dombrowski MP. The Obstetrical Management of Pregnant Asthmatics. In: Michael Schatz, Robert S. Zeiger, Henry N.Claman eds. Asthma and Immunological Diseases in Pregnancy and Early Infancy. New York, Marcel Dekker Inc. 1998; 487-497. 6. Teratology RH.: general consideratios and principles. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: S 337-342. 7. Gomes KR et al. Prevalence of use of medicines during pregnancy and its relationship to maternal facotrs. Revista de Saude Publica 1999;33 (3): 246-254. 8. Hanretty KP et al. Identifying Abnormalities . In: Prescribing in Pregnancy, London, British Med.Journal Books 1995: 8-21. 9. Heikkila AM et al. Use of medication during pregnancy-a cohort study on use and policy of prescribing. Annales chirurgiae et gynaecologiae 1994; 83 (Supp 208): 80-83. 10. Irl C, Hasfors J. Assessing the Safety of Drugs in Pregnancy. The Role of Prospective Cohort Studies. Drug Safety 2000; 22 (3): 169-177. 11. Jirsová E. et al. Léky a kojení. Praktický lékař 2001; 81(3): 118-123. 12. Lipkowitz MA. The American College of Allergy ,Asthma and Immunology registry For Allergic, Asthmatic Pregnant Patients (RAAPP). J Allergy Clin Immunol 1999;103: S 364-372. 13. Luskin AT. On overview of the recommendations of The Working Group on Asthma and Pregnancy. J. Allergy Cl Immunol 1999; 103: 350-353. 14. Nelson-Piercy C, Moore GJ. Treatment of Asthma. In: P. C. Rubin. Prescribing in Pragnacy Brit. Med. Journal Books, 199, 47-57. 15. Olesen C et al. Prescribing during pregnancy and lactation with reference to the Swedish classification system. A -based study among Danish women. The Euromap. Group. Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica 1999; 78 (8): 686- 692. 16. Position paper. The use newer asthma and allergy medications during pregnancy. Ann Allergy, Asthma &Immunol. 2000; 84: 475- 480. 17. Rosa F. Database in the management of the effects of drugs during pregnncy. J Allergy Cl Immunol 1999; 103: 360-361. 18. Schatz M. Asthma Treatment During Pregnancy.What Can Be Safely Taken? Drug Safety 1997; 16 (5): 342-350. 19. Scialli AR. Pregnancy Effects of Specific Medication Used to Treat Asthma and immunological

Diseases. In Michael Schatz, Robert S.Zeiger, Henry N. Claman eds. Asthma and Immunological Diseases in Pregnancy and Early Infancy. Marcel Dekker Inc., New York 1998; 157-227. 20. Tan KS,Thomson NC. Asthma in Pregnancy. Am J Med 2000; 109 (9): 727-733. 21. Yaffe SJ. Introduction. In: Gerald G. Briggs, Roger K. Freeman, Sunner J. Yafee. Drugs in Pregnancy and Lactation-a reference quide to fetal and neonatal risk. 5th ed.Charles W. Mitchell etd.Williams & Wilkins, Baltimore, 1998, xiii-xix.