farmakoterapie, imunoterapie
Alergenová imunoterapie v léčbě průduškového astmatu Allergen immunotherapy in the treatment of bronchial asthma PETR POHUNEK
Dětská pneumologie, Pediatrická klinika, UK 2. LF a FN Motol, Praha
SOUHRN Alergenová imunoterapie je v léčbě alergických reakcí používána po více než sto let a za tu dobu se stala plnohodnotnou součástí péče o nemocné s alergickou symptomatologií. Její účinek byl již dostatečně prokázán a indikace standardizovány řadou doporučených postupů. Spornou oblastí po dlouhou dobu zůstávala role alergenové imunoterapie v léčbě astmatu. Astma se svou komplexní patogenetickou podstatou má ve většině případů úzký vztah k alergii, nicméně patogenetické děje jsou složitější než u ostatních alergických onemocnění a alergická reakce je jen jedním ze zúčastněných patogenetických dějů. Přesto se ukazuje, že alergenová imunoterapie má v léčbě alergického astmatu svou významnou úlohu a především u astmatu s jasnou vazbou na konkrétní alergen může významně zlepšit kontrolu nad nemocí. Klíčová slova: alergie, astma, alergenová imunoterapie, alergická rýma
SUMMARY Allergen immunotherapy has been utilized in a treatment of allergic reactions for more than hundred years and has been established as an integral part of a care for patients with allergic symptoms. Its effect has been sufficiently proven and its indications have been standardized by many published guidelines. In bronchial asthma, the role of allergen immunotherapy has for a long time been a matter of debate. While bronchial asthma is usually closely related to allergic sensitization, pathogenetic events in asthma are more complex than in other allergic diseases and allergy remains only one of the pathogenetic mechanisms involved. Despite this, allergen immunotherapy has been shown as one of the effective treatment modalities, and mainly in patients with clear involvement of a defined allergenic sensitization may improve overall control of the disease. Key words: allergy, asthma, allergen immunotherapy, allergic rhinitis
Alergická reakce Pojmem alergická reakce popisujeme abnormální odpověď imunitního systému při styku s látkami bílkovinné povahy (alergeny), které se obvykle běžně vyskytují v prostředí a u zdravého člověka žádnou významnou reakci nevyvolávají. Podkladem alergické reakce je alergická senzibilizace k příslušnému alergenu. Senzibilizace vzniká u atopického jedince s genetickou dispozicí k tvorbě alergických protilátek ve třídě IgE. Specifické protilátky ve třídě IgE jsou zaměřené proti příslušné proteinové struktuře alergenu. Při prvním kontaktu s alergenem dochází k vytvoření imunologické paměťové informace, na jejímž podkladě při jakémkoliv příštím kontaktu s konkrétním alergenem produkce protilátek probíhá rychle a bez odkladu. Vlastní alergická reakce pak probíhá v organismu pod vlivem Th2 lymfocytů s účastí mastocytů ve tkáních, případně bazofilů v krevním oběhu. Tyto buňky jsou jednak zásobárnou preformovaných aktivních mediátorů, jednak jsou schopny v rámci akutní
142
reakce řadu mediátorů vytvářet de novo a jen s mírným zpožděním je uvolňovat do svého okolí. Mastocyt může tyto mediátory někdy uvolnit i spontánně vlivem neimunologických podnětů. Při alergické reakci Th2-lymfocyty produkují interleukiny IL-4 a IL-13 a navozují tak tvorbu specifických IgE z B-lymfocytů. Produkcí IL-5 současně atrahují do místa reakce eozinofilní granulocyty, které jsou zároveň aktivovány. IgE se váže pomocí vysokoafinitních receptorů FcεRI na povrch mastocytů. Po přemostění těchto specifických protilátek alergenem je spuštěna kaskáda dějů, které vedou k porušení membrány žírné buňky, uvolnění granul obsahujících zmíněné aktivní působky a jejich vypuštění do tkání a krevního oběhu. Mezi tyto aktivní mediátory patří především histamin, leukotrieny, prostaglandiny, faktor aktivující destičky (PAF) a další. Imunoglobulin E se zároveň váže svým nízkoafinitním receptorem CD23 na B-lymfocyty a na buňky prezentující antigen. Eozinofily produkcí svých bazických proteinů poškozují epitelie sliznic, spouštějí oddálenou alergickou reakci a rozbíhají a udržují chronický alergický zánět v cílových orgánech.
Alergie 2/2011
farmakoterapie, imunoterapie Klinické projevy Klinické projevy akutní alergické reakce jsou výsledkem působení uvolněných mediátorů, které mají především významný vazoaktivní účinek. Dilatace cév působí otok a překrvení, zároveň dochází k dráždění nervových zakončení, což vede k iritaci a svědění, může docházet k spasmu hladkého svalu a tím k bronchospasmu a dušnosti nebo stahům střeva s bolestí břicha při potravinové reakci. Podle postiženého cílového orgánu se alergická reakce projevuje např. ekzémem, alergickou rýmou, alergickým zánětem spojivek, bolestmi břicha a průjmy nebo astmatickou obstrukční dušností. Nejzávažnější reakcí je reakce anafylaktická, při níž dojde k celkové systémové reakci s generalizovanou vazodilatací, poklesem krevního tlaku, poruše krevního oběhu až k rozvoji šoku, který může končit mozkovou a kardiální hypoperfuzí a smrtí. Tato nejtěžší alergická reakce je nejčastěji spojená s reakcí na bodnutí blanokřídlým hmyzem (včela, vosa) nebo s alergií na potraviny (arašídy, ořechy, některá exotická ovoce, mořské plody apod.), závažnou systémovou reakci často působí i latex. Z běžných látek v prostředí se jako celoroční alergeny nejčastěji uplatňují bílkoviny produkované roztoči domácího prachu (Dermatophagoides pteronyssinus), domácími zvířaty (kočka, pes, morčata, křečci apod.). Sezónní alergeny představují především pylová zrna stromů, travin, plevelných bylin, ale i vzdušné plísně. Každý alergik tak podle spektra své přecitlivělosti má jiné rizikové období a jinou sezónu, někteří nemocní mají alergické projevy celoročně. Zároveň se ale jednotliví alergici liší stupněm postižení jednotlivých orgánů i závažností postižení. Někteří svou alergii zvládají celkem snadno a v podstatě ji bez větších pocitů omezení tolerují, pro jiné představuje významné snížení kvality života nebo dokonce riziko vzniku těžkého stavu či ohrožení života.
Úloha alergické reakce u průduškového astmatu Jako průduškové astma označujeme poměrně heterogenní skupinu patologických dějů, jejichž společným jmenovatelem je chronický neinfekční zánět průduškové sliznice vedoucí k trvalému přísunu buněk zánětu do průduškové sliznice a prakticky nepřetržitému, ač ve své intenzitě variabilnímu, uvolňování patogenních mediátorů z efektorových buněk. Zatímco akutní astmatická reakce je obvykle způsobena vyplavením mediátorů akutní reakce z žírných buněk, chronický zánět a postupně progredující přestavba (remodelace) dýchacích cest je spíše působena bazickými proteiny uvolňovanými z aktivovaných eozinofilních granulocytů. V nedávné době byly popsány různé formy astmatu, dnes obvykle označované jako fenotypy, které se liší především podle různého podílu patogenetických mechanizmů. Zatímco v dětském věku kromě alergického astmatu vídáme také v značném zastoupení astma indukované virovou infekcí (1), v dospělosti se vedle alergického astmatu objevují i fenotypy eozinofilní nealergické nebo neeozinofilní (2,3). Významnou část alergického astmatu tvoří astma vázané na sezónní expozici alergenům pylovým. Pokud nejsou přidruženy další
Alergie 2/2011
alergenní podněty celoročního charakteru, může být takové astma svými klinickými příznaky limitováno jen na pylovou sezónu nebo její část. V těchto případech bývá často předmětem diskuzí, zda astma léčit celoročně jako u všech jeho ostatních forem, či zda stačí léčba podávaná skutečně jen po období pylové sezóny nebo její relevantní části podle senzibilizace nemocného jedince.
Možnosti léčby Léčba alergie se zaměřuje jednak na potlačení klinických příznaků, jednak se snaží omezit i alergickou reakci jako takovou. Významnou roli hrají proto antihistaminika blokující receptory pro histamin. Blokují účinek histaminu na receptorech a zabraňují tak vzniku edému, svědění, překrvení apod. Starší generace těchto léků mají výraznou nevýhodu v tom, že současně působí významně sedativně. Tato nežádoucí vlastnost je u nových generací těchto léků již potlačena. Podobnou úlohu mají antagonisté receptorů pro leukotrieny. Omezují účinek cysteinylových leukotrienů, které jsou dalšími velmi mocně působícími mediátory účastnými v alergické reakci. Proti antihistaminikům mají LTRA i větší účinek preventivní protizánětlivý a uplatňují se i jako dlouhodobá preventivní léčba astmatu. Potlačení již probíhající alergické reakce v tkáních je úlohou různých typů léků obsahujících kortikosteroidy, které podáváme preferenčně v topickém podání. Tyto vysoce protizánětlivě účinné léky mají ve svých topických formách co nejvíce potlačeny nežádoucí účinky a podstatně převažuje potřebný účinek protizánětlivý. Podávají se především formou nasálních aerosolů při alergické rýmě a v podobě aerosolových nebo práškových dávkovačů do průdušek při průduškovém astmatu. V topickém podání jsou důležité i u alergického ekzému. Určitou roli v léčbě mohou stále mít i o něco méně účinné léky blokující degranulaci žírných buněk – kromoglykát sodný a nedokromil sodný. Ty mohou snížit citlivost žírné buňky k degranulačním podnětům, a tak předcházet uvolnění aktivních mediátorů. Kromoglykát je dnes využíván hlavně v orálním podání při prevenci alergických potravinových reakcí, případně v očních kapkách při řešení alergické konjunktivitidy. Všechny tyto terapeutické možnosti ovšem řeší až vniklou situaci, tedy následky senzibilizace a alergické přecitlivělosti. Jedinou známou kauzální léčebnou metodou, která zasahuje přímo do vlastního procesu senzibilizace, je v současné době imunoterapie alergenem.
Alergenová imunoterapie (AIT) Alergenová imunoterapie (dříve nazývaná také hyposenzibilizace, specifická imunoterapie apod.) je v principu založena na podávání přesně definované alergenní substance v postupně se zvyšujících dávkách tak, aby došlo k navození tolerance a v důsledku při kontaktu s alergenem nedocházelo ke klinicky významným reakcím. První vědecké práce o alergenové imunoterapii se datují do období před sto lety, kdy především Noon a Freeman dokumentovali možnost použití alergenové imunoterapie výtažky travních pylů (4). Od té doby byla
143
farmakoterapie, imunoterapie alergenová imunoterapie používána v řadě různých forem a s použitím nejrůznějších alergenních extraktů od vodných extraktů pylů přes výtažky z včel a chemicky modifikované alergeny až po vysoce čištěné extrakty a nejnověji především rekombinantní alergeny. Studie popisující výsledky alergenové imunoterapie ukazovaly různý stupeň účinku a popisovaly i variabilní bezpečnost podávání, což v minulosti vedlo k řadě polemik o užitku a bezpečnosti tohoto léčebného přístupu (5–7). Řada studií nicméně její účinnost spolehlivě potvrdila (8). Principem působení alergenové imunoterapie je vytváření protilátek blokujících imunoglobuliny třídy E, změna v regulaci imunitní odpovědi změnou v aktivitě T-regulačních lymfocytů, případně i tvorba specifických IgG protilátek, blokujících alergen a znemožňujících tak indukci tvorby specifických IgE protilátek. U některých typů přecitlivělosti se více uplatňují i protilátky IgG4, tvořené namísto specifického IgE. V současné době je zřejmé, že AIT má své pevné místo v systému léčby, a to především tam, kde jde o monosenzibilizaci nebo o přecitlivělost na úzké spektrum alergenů. U polysenzibilizovaných pacientů je třeba léčit především dominantním alergenem nebo skupinou alergenů. Účinek je také lepší u jednodušších orgánových projevů, jakými jsou alergická rýma nebo alergická konjunktivitida. Nicméně i u astmatu, jehož projevy a exacerbace mají významnou vazbu na expozici konkrétnímu alergenu, má použití alergenové imunoterapie dobrý léčebný potenciál (9–12) a zřetelnou přídatnou hodnotu k farmakologické léčbě (13). K dosažení dostatečného účinku je třeba, aby alergenová imunoterapie byla soustavně podávána nejméně po dobu tří let, u většiny pacientů lze ale příznivé účinky zaznamenat již v prvním roce léčby.
Účinek alergenové imunoterapie u průduškového astmatu Účinnost alergenové imunoterapie na alergické astma byla často zpochybňována i přes existenci řady kontrolovaných studií a několika pozitivních metaanalýz, které potvrdily významný účinek na subjektivní a objektivní výstupní parametry u subkutánní i sublinguální formy AIT. Významná metaanalýza z roku 2010 se soustředila na hodnocení účinnosti subkutánní alergenové imunoterapie (SCIT) a rizika těžkých a potenciálně fatálních anafylaktických reakcí. Zahrnuty byly randomizované kontrolované studie, které použily různé formy alergenové imunoterapie k léčbě astmatu a uvedly nejméně jeden klinický výstup. Z 83 hodnocených klinických studií bylo 42 s alergenem roztoče domácího prachu, 27 s pylovými alergeny, 10 s alergeny zvířecích epitelií, 2 s cladosporiem, 2 s latexovým alergenem a šest s vícečetnými alergeny. Správná metodika alokace léčby byla nalezena pouze u 16 studií a byla patrná i významná heterogenita v metodách srovnávání výstupů. Celkově byla ale zjištěna účinkem imunoterapie významná redukce příznaků astmatu, potřebné protiastmatické medikace i snížení stupně bronchiální hyperreaktivity. Bylo zjištěno významné snížení příznakového
144
skóre astmatu (-0,59, 95% CI -0,83 až -0,35) a bylo třeba léčby AIT u tří pacientů (95% CI 3 - 5) k zabránění jednomu případu zhoršení astmatických příznaků. Celkově bylo třeba léčit AIT čtyři nemocné (95% CI 3 - 6) k zabránění jednomu případu zvýšené potřeby léčby. SCIT významně snížila bronchiální hypereaktivitu k specifickým alergenům a zároveň částečně potlačila i bronchiální hyperreaktivitu nespecifickou. Jasný účinek na funkci plic ovšem potvrzen nebyl. U jednoho z 16 léčených nemocných je možno očekávat lokání nežádoucí reakci, u jednoho z devíti nemocných léčených SCIT lze očekávat reakci systémovou jakékoliv intenzity. V jedné z hodnocených studií byl účinek AIT dokonce srovnatelný s aplikací inhalačních kortikosteroidů. Je ovšem zdůrazněno, že u SCIT musí být vždy brána v potaz možnost lokálních nebo systémových nežádoucích účinků (9). Indikací k AIT u alergického astmatu je především zřejmý podíl alergické senzibilizace na indukci nemoci a spouštění jejích exacerbací, nedostatečná kontrola nad nemocí při správně vedené farmakoterapii a prokázaném podílu alergické senzibilizace, nemožnost kvalitních opatření v prostředí a přítomnost dalších alergických komorbidit, především alergické rinokonjunktivitidy. Symptomatické astma pod nedostatečnou kontrolou nese ovšem vyšší riziko systémové reakce především při subkutánní injekční imunoterapii, a proto je při AIT u astmatu třeba větší opatrnosti a dohledu. Bezpečnější alternativou k subkutánní formě je sublingvální alergenová imunoterapie. Také SLIT je přínosná v léčbě alergického astmatu, což potvrzují publikované metaanalýzy (14-17) i doporučení iniciativy ARIA (18) i světových odborných organizací a iniciativ (WAO, EAACI, GA2LEN). Například metaanalýza shrnující účinnost SLIT u dospělých i dětských pacientů s alergickou rýmou a astmatem způsobeným alergií na roztoče prokázala významné snížení příznakového skóre alergické rýmy (-0,95, 95% CI 1,77 až -0,14), alergického astmatu (-0,95, 95% CI 1,74 až -0,15) i významné snížení užívání záchranné medikace (15). Většina studií AIT u astmatu využívala jediného alergenu, nicméně v praxi je třeba počítat s tím, že většina pacientů bývá polysenzibilizována. Je proto třeba volit k léčbě především dominantní alergen nebo skupinu alergenů, u nichž předpokládáme největší vliv na klinickou kontrolu nad nemocí. V menším počtu studií, které zkoumaly vliv AIT se současnou aplikací více alergenů, byly výsledky spíše sporné, nejistý přínos byl i v případech nemocných s astmatem pod kontrolou při farmakoterapii a úpravě životního prostředí s eliminací alergenu. Několik studií ovšem ukázalo, že AIT může zabránit rozvoji astmatu u pacientů s alergickou rýmou a senzibilizací k novým alergenům. Některé doporučené postupy doporučují AIT i jako aktivní prevenci rozvoje astmatu u rizikových nemocných s alergickou rýmou. Využití alergenové imunoterapie u dětí s astmatem uvádí jako účinnou léčebnou možnost i nedávný pediatrický konsensus pro péči o děti ve věku do 5 let (1).
Alergie 2/2011
farmakoterapie, imunoterapie Formy alergenové imunoterapie Při injekční aplikaci se alergeny podávají subkutánně v řadě začínající zcela minimální dávkou, která je zvyšována postupně podle příslušných protokolů. U sezónní alergie se s aplikací musí začít i několik měsíců před začátkem sezóny. Formy injekční imunoterapie jsou různé, využívají se i depotní aplikace nebo zrychlená/ultrarychlá schémata podávání, které systém významně zjednodušují a snižují počet nutných návštěv lékaře. Účinek léčby byl prokázán jak u dospělých, tak u dětí, a to nejen při potlačení příznaků alergie, ale i na snížení rizika rozvoje astmatu u dětí s alergickou rhinokonjunktivitidou v horizontu pěti až deseti let od začátku podávání tříletého cyklu alergenové imunoterapie (19,20). Pokrokem z pohledu komfortu i bezpečnosti pacienta bylo zavedení aplikace sublinguální (SLIT), kdy je alergen podáván v přesně definovaných řadách a intervalech v kapkové formě pod jazyk. Tato forma léčby se nejvíce rozšířila v posledních 10 letech a její účinnost byla potvrzena řadou kvalitních dvojitě zaslepených studií a shrnuta v několika metaanalýzách, z nichž některé byly publikovány i v rámci databáze Cochrane Collaborative Review (21). Účinek byl prokázán jak u dospělých, tak u dětí, a to u všech alergických projevů včetně alergického astmatu. SLIT má hlavní výhodu v tom, že je možno ji podávat doma, přitom její účinnost je podle řady studií srovnatelná s podáváním injekčním. I u SLIT byla prokázána efektivita zrychlených schémat podávání. Benefit sublinguální imunoterapie ukázaly i farmakoekonomické studie srovnávající SLIT s běžnou farmakologickou léčbou astmatu (22). Další zjednodušení aplikace pro pacienta přináší nová forma aplikace alergenových extraktů v podobě sublinguálních tablet. Tato forma má významnou výhodu v přesně definovaném množství alergenu v jedné tabletě, takže odpadá riziko chybného dávkování. Sublinguální tabletová forma je v současné době k dispozici pro léčbu alergické rýmy způsobené pyly trav s konjunktivitidou nebo bez konjunktivitidy u dospělých, dospívajících a dětí starších 5 let s klinicky relevantními symptomy s pozitivním kožním testem a/nebo pozitivním titrem IgE, specifickým pro pyly trav.
Závěr Alergenová imunoterapie zůstává zatím stále jedinou kauzální léčbou alergie (a to jak alergické rýmy, konjunktivitidy, tak u alergického astmatu), neboť zasahuje přímo do podstaty alergické reakce a blokuje vznik alergických protilátek. Její účinnost může být různá v závislosti na tom, jaká je senzibilizace konkrétního pacienta. Nejlepší účinek je prokazován u alergiků s úzkým spektrem přecitlivělosti. Tato forma léčby je obvykle kombinována i s dalšími léčebnými postupy (antihistaminika, topické formy kortikosteroidů). Z pohledu pacienta i jeho dodržování léčebného režimu je největším problémem potřeba dlouhodobého a zcela pravidelného podávání alergenové imunoterapie. Jakékoliv zjednodušení podávání zlepšuje spolupráci pacienta a zvyšuje pravděpodobnost,
Alergie 2/2011
že léčba bude správně prováděna i v celém rozsahu dokončena. Z tohoto pohledu jsou významné nové trendy zaměřené nejen na zlepšení komfortu pacienta, zkrácení léčebných schémat při zvýšení účinnosti léčby, ale i na snížení rizika závažných systémových reakcí. Slibné jsou z tohoto pohledu i nové rekombinantní alergeny, chimerické molekuly nebo alergenové fragmenty či peptidy.
LITERATURA 1. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, Eigenmann PA, Frischer T, Gotz M, Helms PJ, Hunt J, Liu A, Papadopoulos N, Platts-Mills T, Pohunek P, Simons FE, Valovirta E, Wahn U, Wildhaber J. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008;63:5-34. 2. Teřl M. Diagnostický přístup k astmatu prizmatem eozinofilie a alergie. Stud Pneumol Phtiseol 2009:127-128. 3. Wenzel SE. Phenotypes in asthma: useful guides for therapy, distinct biological processes, or both? Am J Respir Crit Care Med 2004;170:579-580. 4. Ring J, Gutermuth J. 100 years of hyposensitization: history of allergen-specific immunotherapy (ASIT). Allergy 2011;66:713724. 5. Cook PR, Farias C. The safety of allergen immunotherapy: a literature review. Ear Nose Throat J 1998;77:378-379, 383-378. 6. Malling HJ. Minimising the risks of allergen-specific injection immunotherapy. Drug Saf 2000;23:323-332. 7. Norman PS. Safety of allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1989;84:438-439. 8. Saltoun CA. Update on efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinitis and asthma. Allergy Asthma Proc 2002;23:377380. 9. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD001186. 10. Pipet A, Botturi K, Pinot D, Vervloet D, Magnan A. Allergenspecific immunotherapy in allergic rhinitis and asthma. Mechanisms and proof of efficacy. Respir Med 2009;103:800-812. 11. Spertini F, Reymond C, Leimgruber A. Allergen-specific immunotherapy of allergy and asthma: current and future trends. Expert Rev Respir Med 2009;3:37-51. 12. Cox L. Allergen immunotherapy and asthma: efficacy, safety, and other considerations. Allergy Asthma Proc 2008;29:580589. 13. Maestrelli P, Zanolla L, Pozzan M, Fabbri LM. Effect of specific immunotherapy added to pharmacologic treatment and allergen avoidance in asthmatic patients allergic to house dust mite. J Allergy Clin Immunol 2004;113:643-649. 14. Calamita Z, Saconato H, Pela AB, Atallah AN. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy 2006;61:1162-1172. 15. Compalati E, Passalacqua G, Bonini M, Canonica GW. The efficacy of sublingual immunotherapy for house dust mites respiratory allergy: results of a GA2LEN meta-analysis. Allergy 2009;64:1570-1579. 16. Compalati E, Penagos M, Tarantini F, Passalacqua G, Canonica GW. Specific immunotherapy for respiratory allergy: state of
145
farmakoterapie, imunoterapie the art according to current meta-analyses. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;102:22-28. 17. Penagos M, Compalati E, Tarantini F, Baena-Cagnani R, Huerta J, Passalacqua G, Canonica GW. Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:141-148. 18. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy 2008;63 Suppl 86:8-160. 19. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Host A, Koivikko A, Norberg LA, Valovirta E, Wahn U, Moller C. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007;62:943-948. 20. Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Host A, Koivikko A, Koller D, Norberg LA, Urbanek R,
146
Valovirta E, Wahn U, Moller C. Five-year follow-up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy 2006;61:855-859. 21. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy 2005;60:4-12. 22. Ariano R, Berto P, Incorvaia C, Di Cara G, Boccardo R, La Grutta S, Puccinelli P, Frati F. Economic evaluation of sublingual immunotherapy vs. symptomatic treatment in allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2009;103:254-259.
prof. MUDr. Petr Pohunek, CSc. Pediatrická klinika UK 2. lékařská fakulta a FN Motol V Úvalu 84 150 06 Praha 5 e-mail:
[email protected]
Alergie 2/2011
