Specifická alergenová imunoterapie v praxi

farmakoterapie, imunoterapie

Specifická alergenová imunoterapie v praxi Allergen-specific immunotherapy in practice VÍT PETRŮ

Centrum alergologie a klinické imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha SOUHRN Specifická alergenová imunoterapie je jedinou účinnou kauzální léčbou, která může modifikovat přirozený průběh alergických onemocnění a navodit vznik alergen-specifické imunologické tolerance. Od doby zavedení subkutánní imunoterapie v roce 1911 byly studovány i některé alternativní aplikační postupy, jako orální, slizniční, intranazální, bronchiální a další. V současné klinické praxi je používána aplikace podkožní a sublinguální. Podání alergenu může být spojováno s lokálními a někdy i systémovými vedlejšími reakcemi. Vzrůstající dostupnost autorizovaných alergenových produktů s prokázanou kvalitou, bezpečností a účinností působí nejen vyšší prospěch pacientům, ale také zvyšuje u regulatorních orgánů obecné akceptování alergenové imunoterapie jako pevně stanovené léčby alergie. Klíčová slova: alergie, specifická alergenová imunoterapie

SUMMARY Allergen-specific immunotherapy is the only effective causal treatment that can modify the natural history of allergic diseases and induce allergenspecific immune tolerance. Since of the introduction subcutaneous immunotherapy in 1911 several alternative allergen application strategies have been investigated, using the oral, mucosal, intranasal, bronchial as well as other routes. In current clinical practice immunotherapy is delivered either subcutaneous or sublingually. Allergen administrations may bee associated with local, and in some cases, even systemic allergic sideeffects. Increased availability of authorized allergen products with proven quality, safety and efficacy lead to an improved benefit for allergic patients and also improved general acceptans of allergen-specific immunotherapy as an established treatment of allergy by regulatory agencies. Key words: allergy, allergen-specific immunotherapy

Úvod Specifická alergenová imunoterapie (SIT) je exkluzivním léčebným postupem oboru alergologie a klinická imunologie. Mechanismus účinku SIT je vysvětlován navozením perzistující (mnohaleté?) alergen-specifické tolerance. Této tolerance je dosaženo ovlivněním porušené funkce alergen-specifických paměťových T- a B-lymfocytů. SIT významnou měrou přispívá k potlačení alergického zánětu, centrální roli hraji T-regulační buňky. Supresí aktivity Th2 buněk se snižuje produkce prozánětlivých cytokinů IL-4, IL-5, IL-13, je potlačena diferenciace, přežívání a aktivace žírných buněk, eozinofilů a bazofilů (na ní se podílí také IL-10 a TGF-beta), je indukována produkce IgG4 a suprimována produkce IgE protilátek (1). Léčba SIT je indikována především tam, kde není možné provést účinnou a komplexní alergenovou eliminaci, tj. především u alergie pylové, roztočové, plísňové a hmyzí. Je to jediný způsob, který může pozitivně ovlivnit přirozený vývoj nemoci, zabránit vzniku astmatu a dalších alergií v rámci alergického pochodu. U alergie hmyzí je tato léčba jedinou prevencí rozvoje těžké anafylaxe včetně úmrtí (2).

Alergie 3/2013

V roce 2011, kdy jsme slavili 100leté výročí vzniku léčby alergenovou imunoterapií, vydala Evropská akademie alergie a klinické imunologie (EAACI) Evropskou deklaraci o imunoterapii. V ní oslovuje vlády a politiky s žádostí o to, aby byla na vládní i mezinárodní úrovni věnována větší pozornost problematice alergií. Dle tohoto prohlášení je zapotřebí, aby došlo ke koordinaci snah o zlepšení zdravotního stavu alergiků i zdravotní péče o ně, aby bylo zvyšováno obecné povědomí o prevenci a léčbě, včetně imunoterapie alergenové (3). To platí i pro nás. Dle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) v České republice v letech 2006–2012 neustále klesá počet nemocných léčených SIT (obr. 1, 2). Pokud jsou tyto údaje relevantní (je obecně znám laxní přístup lékařů k hlášení statistických údajů), svědčí to o určitém podcenění významu alergenové imunoterapie lékaři našeho oboru.

Terminologie Tak, jak prošla léčba SIT za dobu své existence určitým vývojem, stejně se měnilo i názvosloví. Kdysi jsme užívali termín „desenzibilizace“. Potom, když se objevila

197

farmakoterapie, imunoterapie

Obr. 1: Počet pacientů, u nichž byla zahájena SIT v r. 2006−2012

Obr. 2: Procento pacientů alergologických ordinací, léčených SIT v letech 2006−2012

námitka, že léčba zcela senzibilizaci nelikviduje, ale jenom ji snižuje, se tento název pozměnil na „hyposenzibilizace“. Vývoj názvosloví šel potom přes „alergenová imunoterapie“ (AIT) k „specifická imunoterapie“ (SIT) či „specifická alergenová imunoterapie“ (SAIT) až k dnes doporučovanému termínu „alergen-specifická imunoterapie“ (ASIT). V naší odborné literatuře někdy užívaný termín „desenzitizace“ je pouze doslovným překladem z angličtiny a nevyjadřuje nic jiného než původní název „desenzibilizace“. V praktickém užití této léčby není nutno přísně trvat na přesném terminologickém označení. To se bude velmi pravděpodobně s vývojem našeho poznání bližších mechanismů i aplikačních způsobů měnit. Jenom je třeba, abychom si všichni rozuměli a věděli, o čem je řeč.

198

Doporučené postupy Tak, jak názvosloví prošlo určitým vývojem, měnily se (ale i různily) výrobní postupy alergenových vakcín i klinická praxe. Potřeba zkvalitnění alergenových přípravků i léčebných postupů, včetně jejich účinnosti a bezpečnosti, vedla k vytvoření doporučených postupů. Ty byly vypracovány skupinami expertů na podkladě výsledků studií prováděných dle pravidel medicíny založené na důkazech (EBM – evidence-based medicine). Tak v roce 1998 vychází doporučení Světové alergologické organizace s názvem „Standards for practical allergen-specific immunotherapy“ (4), které se stalo i základním materiálem pro vznik našeho českého doporučení s názvem

Alergie 3/2013

farmakoterapie, imunoterapie „Průvodce specifickou alergenovou imunoterapií“ (5). Postupně byly zveřejněny aktualizace a další standardy, blíže objasňující principy terapie včetně správné cesty aplikace, dávek, léčby SIT u dětí apod. (6,7,8). Náš průvodce SIT byl aktualizován v roce 2009 (9), v blízké době bude zapotřebí text opět inovovat.

Cesty aplikace Základní aplikační způsob užívaný od roku 1911 a dnes už nikým nezpochybňovaný, je injekční, subkutánní (SCIT). Od roku 1955, kdy Franklad publikoval první studii týkající se této terapie, existuje již řada kvalitních literárních sdělení prokazujících efektivitu SCIT (4,6,7,). Intradermální imunoterapie (IDIT) má také poměrně starou historii, první literární údaj pochází z roku 1926 (10). Ve srovnání s terapií subkutánní je aplikováno menší množství látky, proto se diskutuje o možnosti využití tam, kde klasická SCIT působí velké lokální reakce nebo u atopického ekzému. Že má tato aplikační forma racionální jádro, prokázala studie Rotioriho a kol. (11), která prokázala, že opakovaná nitrokožní injekce pylového alergenu u polinotiků vede nejen k postupnému zmenšování lokální kožní reakce, ale má i příznivou laboratorní odezvu, projevující se vzestupem koncentrace specifických IgG protilátek. I když orální forma imunoterapie (OIT), tj. polykání modifikovaných inhalačních alergenů ve formě tablet, kapslí, kapek apod., je známa od roku 1984, klinický efekt byl prokázán jen v několika případech. Častou komplikací léčby byly projevy gastrointestinální a kožní (urtikarie), proto se od OIT ustoupilo (12). Stejně tak se neužívá inhalační aplikace léčebných alergenů (LBIT – lokální bronchiální imunoterapie). Léčebný účinek byl malý, výsledky nesignifikantní ve srovnání s placebem, riziko navození závažných forem bronchospasmu bylo naopak velké (12). Od 70. let 20. století je známa lokální nazální imunoterapie (LNIT), do dnešní doby byly publikovány více než dvě desítky studií dle EBM, hodnotících tento způsob podání. Vodní nebo práškovou formou byly aplikovány pyly, roztoči nebo plísně se snahou o léčebné ovlivnění alergické rýmy. Byly zaznamenány lokální vedlejší účinky, nedošlo k ovlivnění projevů nosních nebo plicních a terapie nevykazovala dlouhodobý systémový efekt. Proto je LNIT limitována užitím k jen předsezonní profylaxi (13). Sublinguální imunoterapie (SLIT) se objevila trochu později (1986), zpočátku se užívaly pouze kapky. V roce 1998 Pasalaqua a kol. zveřejnili výsledky léčby podjazykovými tabletami. Teprve v roce 2009 byl publikován standard léčby SLIT: WAO Position paper: Sublinqual immunotherapy (14). Jedná se o léčebný způsob preferovaný především v Evropě, do USA si nachází cestu teprve v posledním roce. V současnosti je prokázána její účinnost a bezpečnost, jak u dospělých, tak i dětí. Zcela novou aplikační variantou jsou sublinguální disperzní tablety s alergeny travních pylů (15). Epikutánní imunoterapie (ECIT) byla zkoušena především u alergie pylové, léčebný přípravek proniká přes

Alergie 3/2013

stratum corneum po mikroporanění pokožky odtržením nalepené náplasti nebo okluzí, podobně, jako je tomu při atopy patch testech. Navozuje pouze lokální vedlejší reakce projevující se dermatitidou (16). Metoda je zatím ve stadiu zkoušek a studia. Zcela experimentální aplikační cestou, studovanou na zvířatech i lidských dobrovolnících, je intralymfatická imunoterapie (ILIT). Přímá injekce alergenů do tříselných mízních uzlin umožňuje významně snížit počet i objem dávek (17).

Klinická praxe V naší republice má alergenová imunoterapie dlouhou tradici, na jejímž začátku stáli manželé Josef a Karla Liškovi. Léčba prošla svým zákonitým vývojem, postupně bylo opuštěno užívání tuzemských nestandardizovaných alergenových vakcín. V klinické praxi se dnes běžně užívá SCIT a SLIT (kapky, tablety), většinou dle klasických dávkovacích schémat, méně urychlené aplikace (rush, cluster). Rozhodování o indikaci léčby napomáhá stále více se rozvíjející komponentová laboratorní diagnostika. Neexistuje jednotný postup nebo doporučený algoritmus při výběru léčebného přípravku a jeho aplikační formy. Lékař ordinující alergenovou imunoterapii se řídí výsledkem klinického i laboratorního vyšetření, zohledňuje sociekonomický status i kvalitu spolupráce pacienta, vzdálenost jeho bydliště a dopravní dostupnost alergologické ordinace, věk, komorbidity, toleranci injekcí apod. Je ovlivněn také svými praktickými zkušenostmi, zvyklostmi, ekonomickými možnostmi a smlouvami s pojišťovnami. U dětí je upřednostňována sublinguální aplikace před injekční, v případě alergie na travní pyly u menších dětí formy kapkové před tabletovými. Lidé zapomnětliví a méně pečliví požadují raději léčbu injekční, studenti a podnikatelé s polinózou preferují terapii předsezonní před kontinuální celoroční. Orientační znázornění ceny a nákladů na léčbu jednotlivými u nás dostupnými přípravky v prvním roce terapie (dle zkušeností vyplývajících z praxe našeho pracoviště) ukazují obr. 3 a 4. Subkutánní podání injekce provádí vždy po předchozím vyšetření lékař oboru alergologie a klinická imunologie, nebo sestra – absolventka specializačního kurzu z tohoto oboru (NCO NZO Brno). Od roku 2014 i sestra – absolventka certifikovaného kurzu „Specifická ošetřovatelská péče o pacienty s alergickými a dalšími imunopatologickými stavy“, organizovaného IPVZ Praha. Na některých pracovištích je zvykem ve snaze o zmenšení rizika vzniku vedlejších reakcí provádět imunoterapii (především injekční) pod clonou antihistaminik. To však není běžně doporučováno, proto takovýto postup by neměl být pravidlem. Blokátory histaminových receptorů mohou sice tlumit projevy intolerance léčby, ale v některých případech, kdy dojde k vynechání aplikace léku pacientem, může být toto opomenutí rizikové a odmaskuje nesnášenlivost alergenové vakcinace vznikem anafylaxe. Existuje dokonce jedna experimentální práce na myších, dokumentující zvýšení senzibilizace a snížení efektu léčby SCIT hmyzí alergie (18).

199

farmakoterapie, imunoterapie

Obr. 3: Výše doplatku placeného pacientem v prvním roce léčby SIT v Kč

Obr. 4: Výše nákladů placených pojišťovnou v prvním roce léčby SIT v Kč

Rizika a benefity SIT může být riziková i prospěšná. Jak pro nemocné, tak i pro lékaře, tuto léčbu ordinující a provádějící. Pacienti se musí smířit s určitou finanční zátěží, kterou jim terapie přínáší, ztrátou času léčbě věnovaného možná po přechodou dobu i s horší kvalitou jejich života (vedlejší reakce, bolest při injekci apod.). Lékař ordinující SIT „nese svou kůži na trh“. Hrozí komplikace léčby, její neúspěch, finanční problémy s pojišťovnami spojené s nárůstem nákladů, někdy i soudní spory a ztráta dobré pověsti. Léčba však ve většině případů vede ke zlepšení zdravotního stavu nemocného, k menší spotřebě antialergických léků, zmenšuje se riziko rozvoje nových forem

200

alergie. Častější návštěvy u lékaře vedou k lepší zdravotní péči a nakonec po absolovávání několikaleté terapie i k vyší kvalitě života. Benefitem pro lékaře je nejen jeho subjektivní dobrý pocit z léčebného úspěchu a věhlas, který mu opakovaně pozitivní výsledek přináší, ale i jistota udržení si pacienta ve své péči na dobu 3–5 let. Lokální reakce po aplikaci jsou spíše život znepříjemňující než ohrožující. V posledních letech se zdůrazňuje požadavek na jednotné hodnocení systémových reakcí při alergenové imunoterapii, viz tab. 1 a 2 (19,20). Subkutánní cesta podání je významně rizikovější než podjazyková. První fatální reakce po injekční aplikaci pylové vakcíny byla popsána v roce 1932. Reference o 26 případech úmrtí v intervalu 10 let ve Velké Británii v roce

Alergie 3/2013

farmakoterapie, imunoterapie Tab. 1: Hodnocení systémových reakcí při SCIT Stupeň 1

Stupeň 2

Stupeň 3

Stupeň 4

Pruritus, urtikarie nebo Anioedém nebo Rýma nebo Svědění hrdla nebo Kašel nebo Reakce spojivek nebo Nauzea, cefalea

Projevy na více systémech nebo Astma (kašel, dušnost, sípání nebo Bolesti břicha, zvracení, průjem nebo Křeče dělohy

Astma nereagující na bronchodilatační léčbu nebo Edém laryngu, jazyku, uvuly

Respirační selhání bez či se ztrátou vědomí nebo Hypotenze bez či se ztrátou vědomí

Tab. 2: Hodnocení reakcí při SLIT Symptom

Stupeň 1 – mírný

Stupeň 2 – střední

Stupeň 3 – silný

Pruritus/otok rtu, jazyka, úst nebo Iritace hrdla Nauzea Bolesti břicha Zvracení Průjem Bušení srdce Edém uvuly

Neobtěžující a nevyžadující symptomatickou léčbu ani přerušení SLIT

Obtěžující nebo Vyžadující symptomatickou léčbu ale ne přerušení SLIT

Stupeň 2 a přerušení SLIT

1986 vedla k dlouhodobému zákazu této terapie na britských ostrovech. V letech 1973−2007 zemřelo v USA na anafylaxi pro SCIT 82 lidí (1 úmrtí na 2,5 miliónu aplikací). Od roku 2007 do počátku roku 2012 však o žádné letální reakci už nebylo referováno (15,21,22). Nejčastější příčinou úmrtí byla neadekvátní léčba anafylaxe (opomenutí podání adrenalinu), aplikace injekce pacientům s perzistujícím astmatem pod nedostatečnou kontrolou, event. polinotikům při akutních projevech jejich choroby v pylové sezoně. Vedlejší reakce při SLIT jsou nezávažné, většinou lokální a dobře léčitelné. Bylo publikováno několik epizodických případů anafylaxe, reakce nikdy nebyla fatální (22). Příčinou byla chyba v dávkování či užití nestandardizovaného alergenu. Anafylaxí po SLIT jsou potenciálně více ohroženi ti, kteří měli celkovou reakci po SCIT.

Závěr Jak již bylo řečeno, SIT je exkluzivním léčebným postupem oboru alergologie a klinická imunologie. Vzhledem k tomu, že se jedná v některých případech o léčbu finančně náročnou a s možnými komplikacemi, může být zdrojem problémů jak ze strany plátců zdravotního pojištění, tak ze strany poskytovatelů zdravotních služeb a samozřejmě i pacientů. Profitovat ale z tohoto léčebného postupu mohou všichni. Zdravotní pojišťovny se snaží co nejvíce ušetřit. Proto hledají všechny možné způsoby, jak dosáhnout svého

Alergie 3/2013

cíle. Přitom je prokázáno, že léčba SIT ve svém důsledku snižuje spotřebu farmak, brání rozvoji dalších klinických forem alergie, zmenšuje počet návštěv u lékaře apod. Lékaři, pokud chtějí léčit své alergické pacienty moderně, racionálně a kauzálně, tak zcela správně využívají nových léčebných postupů. Tím navyšují svoje náklady a stávají se nejen zcela nedobrovolnými plátci různých regulačních poplatků, ale i sponzory pojišťoven a alergiků. A protože jsou často zahlceni nejen pacienty, ale i stále se zvyšující administrativou, přesouvají různé výkony včetně aplikace injekčních vakcín na své sestry (většinou neoprávněné k tomuto výkonu). Pacienti jsou pořád stejní, někteří dobře spolupracující, jiní mají adherenci k léčbě nedostatečnou. Problém působí i výše doplatku za alergenovou terapii, nutnost dojíždět k lékaři na injekce, pokud je tento aplikační způsob uskutečňován, platba regulačních poplatků u dospělých nemocných, riziko vedlejších reakcí a podobně. Přes všechny tyto problémy se ve většině případů vyplatí léčbu specifickou alergenovou imunoterapií provádět, financovat i podstupovat.

LITERATURA 1. Jutel M, Akdis CA. Immunological mechanisms of allergenspecific immunotherapy. Allergy 2011;66:6,725-732. 2. Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW et al.Standards for practical allergen-specific immunotherapy. EAACI Immunotherapy Task Force, Allergy 2006; 61 (Suppl 82): 1-20.

201

farmakoterapie, imunoterapie 3. EAACI: A European declaration on immunotherapy, 2011. 4. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. WHO postion paper. Allergen immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53 (Suppl.54):1-42. 5. Rybníček O, Seberová E et al. Průvodce specifickou alergenovou imunoterapií, 2004 Praha, ČIPA. 6. Calderon MA, Larenas D, Kleine-Tebbe J et a. EAACI Position Paper: Dose-response relationship in allergen-specific immunotherapy. Allergy 2011; 66 (10):1345-1369. 7. Calderon MA, Cardona V, Demoly P. One hundred years of allergen immunotherapy. European academy of allergy and clinical immunology celebration: Review of unaswered questions. Allergy 2012; 67(4):462-476. 8. Calderon MA, Gerth van Wijk R, Eichler I et al. EAACI Position Paper: Perspectives on allergen-specific immunotherapy in children, PAI 2012; 23(4):300-306. 9. Rybníček O, Seberová E et al. Průvodce specifickou alergenovou imunoterapií, 2009 Praha, ČIPA. 10. Phillips EW. Relief of hey-fever by intradermal injections of pollen extract. J Am Med Assoc 1926; 86.182-4. 11. Rotiori GI,Shamji N, Durham SR et al. Repeated low-dose intradermal allergen injection supresses allergen-induced cutaneus late response. JACI 2012; 130(4):918-924. 12. Kägi MK, Wüthrich B. Different methods of local allergenspecific immunotherapy. Allergy 2002;57:379-388. 13. Passalacqua G,Canonica GW. Local nasal specific immunotherapy for allergic rhinitis. Allergy, Asthma & Clin Immunol 2006, 2:117-123. 14. Canonica GW, Bousquet J, Casale T et al. Sublingual Immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper 2009. World Allergy Organization Journal 2009;2(11):223-281. 15.Senti G, von Moos S, Kündig TM. Epicutaneus allergen administration: Is this the future of allergen-specific immunotherapy?Allergy 2011;66(6):798-809.

202

16. Špičák V. Století specifické alergenové imunoterapie. Sublinguální alergenová imunoterapie. Alergie 2011;13(Suppl 1):4-24. 17. Hylander T, Latif L, Petersson-Westin U et al. Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: An efective and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic rhinitis. JACI 2013;131(2):412-420. 18. Johansen P, Senti G, Martínez-Gómez M et al. Medication with antihistamines impairs allergen-specific immunotherapy in mice. Clin Exp Allergy 2008;38(3):512-19. 19. Cox L, Larenas-Lineman D, Lockey RF et al. Speaking the same language: The WAO subcutaneous immunotherapy systemic reaction grading system. JACI 2010; 125 (3):569-74. 20. Passalaqua G et al. Grading local side effects of SLIT: Speaking the same language. JACI submited. 21. Valace DV. Anaphylaxis in the allergist‘s office: Preparing your office and staff for medical emergencies. Allergy Asthma Proceedings 2013;34 (2):120-131. 22. Canonica GW, Cox L, Pawankar R. Sublingual immunotherapy WAO Position Paper 2012 update. In press.

doc. MUDr. Vít Petrů, CSc. Centrum alergologie a klinické imunologie Nemocnice Na Homolce Roentgenova 2 150 30 Paha 5 e-mail: [email protected]

Alergie 3/2013