Farmakoterapie v dětské gastroenterologii: akutní a chronická průjmová onemocnění. Astrid Šuláková KDL FN Ostrava Frýdlant n.O. 26.4.2014
AKUTNÍ PRŮJMOVÁ ONEMOCNĚNÍ definice APO: • náhlé onemocnění se ↑ obsahem tekutin ve stolici – >10 ml/kg/den u dětí – > 200 g/den u dospělých
z praktického hlediska: • ztráta konzistence stolice a ↑ frekvence na 3/den • neplatí pro zdravé kojené dítě (5-6 stolic norma) • trvá nejdéle 2 týdny – déletrvající = chronický závažnost onemocnění: – věk a stav výživy – kojenci !! vysoké % CTV a omezená kompenzační kapacita ledvin → ↑ riziko dehydratace
EPIDEMIOLOGIE USA • kumulativní incidence 1 hospit./23-27 dětí do 5 let • APO je příčinou 20 % návštěv u lékaře u dětí do 2 let věku, 10 % ve věku do 3let • po zahájení očkování proti rotavirům došlo k poklesu onemocnění Rozvojové země: • každé dítě do 5 let onemocní průjmem 3x/rok, v některých oblastech 6-8x/rok • malnutrice - porucha růstu, ↑mortalita • chudoba a špatná hygiena
EPIDEMIOLOGIE Mortalita a morbidita • 2. místo v příčině úmrtí u dětí do 5 let věku • nejvíce ohrožené – děti původně nedonošené • infekční průjem není závislý na pohlaví, ale u dívek je častěji C. jejuni a HUS (EHEC-shiga toxin) • virové průjmy nejčastěji malé děti: – rotaviry+adenoviry časté zejména do 2 let – astroviry+noroviry časté do 5 let
ETIOLOGIE
ETIOLOGIE
PATOGENEZE 1. OSMOTICKÝ PRŮJEM • nestrávené živiny: – mono a disacharidy, sorbitol, laktuloza ↑osmotickou nálož v distálním tenkém střevu a kolon – stolice jsou kyselé, pH < 5
• hladovění zlepšuje symptomy • magnezium jako projímadlo → osmotický průjem bez poklesu pH
PATOGENEZE 2. SEKREČNÍ PRŮJEM • bakteriální toxiny, GI peptidy, žlučové kyseliny, mastné kyseliny, projímadla: – aktivace AMP, GMP, cytokinů → sekrece vody a elektrolytů do lumen, osmolalita je normální – bez morfologického postižení sliznice – průjem vodnatý, velký objem – přetrvává i při vyloučení stravy
• invaze bakterií - zánětlivý infekční průjem – přítomnost krve, zvýšené množ. Leu ve stolici
PATOGENEZE 3. ZVÝŠENÁ MOTILITA • neformované stolice nemají zvýšený objem • zkrácený transit time • dráždivý tračník, hypertyreoza… 4. KOMBINACE PŘÍČIN
KLINICKÝ OBRAZ • průběh ovlivněn etiologickým agens: – virové APO: stolice vodnaté, nauzea, zvracení, teplota a bolesti břicha, trvá 1-3 dny – bakteriální APO: stolice vodnaté, nebo s hlenem a krví, teploty vysoké, zimnice, výrazné bolesti břicha, trvá 1-2 týdny
• komplikace: – dehydratace, invaginace, toxický, hypovolemický šok, křeče na podkladě iontové dysbalance
TERAPIE 1. REHYDRATACE (p.o./i.v.) • perorální – enterotoxické bakterie při sekrečním průjmu nepoškozují absorpční schopnost sliznice – glukozo-sodíkový kotransport ( 1 glu + 2 Na+)
• WHO roztok: 90 mmol/l natria, – v oblastech cholerových průjmů – v rozvinutých zemích – nadbytek Na+ periorbitální, perimaleolární edémy, ↑ dráždivost
TERAPIE • ESPGHAN: – Na 60 mmol/l + K 20 mmol/l + Cl 25 mmol/l + citráty 10 mmol/l + glukoza 74-111 mmol/l
• osmolalita 200-250 mOsm/kg • ORS terapie je bezpečná, efektivní, až 96 % nemocných nemusí být léčeno i.v. rehydratací • p.o. je stále nedostatečně využívána, i.v. nadužívána Zcela nevhodné nápoje: • s malým obsahem Na a vysokou osmolalitou (Coca (Pepsi)-Cola, jablečný džus, osmolalita 493-770 mOsm/kg • čaj, kuřecí vývar
ORS v ČR • • • • • •
Kulíšek Kulíšek forte (+ zázvor) ORS Iontia Prebio (děti >3 roky a dospělé) HIPP ORS 200 (obsahuje mrkev a rýži) Vodníček Baby (od 8.dne věku) Enhydrol (od 8.dne věku)
Dávkování ORS • určit stupeň dehydratace • ORS během 3-4 hodin: – < 5 %: – 5-10 %:
30-50 ml/kg 50-100 ml/kg
• po dosažení rehydratace podávat ORS ke krytí průběžných ztrát (10 ml/1 zvracení, průjmovou stolici • pokud známky dehydratace přetrvávají i po 4 hod, podávat ORS dalších 6-12 hodin
TERAPIE 2. REALIMENTACE • rychlá rehydratace – rychlá realimentace • řada studií prokázala prospěšnost časné realimentace – úprava střevní permeability – minimalizace ztrát bílkovin a energie – neprodlužuje průjem, nezhoršuje zvracení
• kojené děti dále kojit – MM zmenšuje počet stolic a zkracuje dobu nemoci • nekojené děti – mléko, které pily před nemocí • bezlaktozové mléko – pouze v případě, že se průjem zhoršil po zavedení realimentace, na 1-2 týdny • starší děti: pyré – jablka, brambory, rýže, kukuřice, kuřecí maso, suchary, starší pečivo
TERAPIE 3. FARMAKOTERAPIE – ATB • nejsou většinou nutná • indikována vždy u infekce shigelami, G. lamblia, Vibrio cholerae a invazivní Entamoeba histolytica • indikována v závislosti na okolnostech: – protrahované infekce EPEC – infekce EIEC se sérologickou, genetickou a patogenní podobností se shigelami – infekce Yersinií u pacientů se srpkovitou anemií – infekce salmonelami při ↑ riziku invazivního onemocnění: • • • • •
u velmi malých kojenců (do 6 měs. věku), mají-li teploty /pozitivní HK hemoglobinopatie maligní onemocnění HIV, poruchy imunity, imunomodulační terapie chronické onemocnění GIT, těžká kolitida
fidaxomycin
TERAPIE Antiemetika • většinou mají řadu nežádoucích účinků – nepoužívat u kojenců a malých dětí Léky ovlivňující motilitu • loperamid, diphenoxylát, kodein – zpomalují střevní motilitu – kontraindikovány při infekci invazivními kmeny – mohou být užity u refrakterních případů infekce Cryptosporidium
TERAPIE Adsorbencia – SMECTIT – přírodní aluminiomagneziový silikát – pojí se s hlenem střevní sliznice a vyvazuje enterotoxiny, exotoxiny, bakterie a rotaviry – zkracuje dobu trvání akutního onemocnění – doplněk k rehydratační terapii (ESPGHAN) – aktivní uhlí, cholestyramin, kaolin-pektinové přípravky nejsou doporučované
TERAPIE Léky tlumící sekreci • racecadotril – tlumí sekreci v jejunu – inhibuje střevní enkefalinázu a brání odbourávání endogenních opioidů (enkefalinů) v GIT, tím sekreci vody a elektrolytů do střeva – doplněk rehydratační terapie ORS při závažných vodnatých průjmech (ESPGHAN) – snižuje počet stolic, zkracuje dobu trvání a potřebu ORS
HIDRASEC sáčky 10 a 30 mg, tobolky 100 mg • 1,5 mg/kg na jednu dávku (odpovídá 1 až 2 sáčkům), třikrát denně v pravidelných intervalech
TERAPIE Probiotika • virové vodnaté průjmy (rotaviry) • mírně zkracují onemocnění (o 17-30 hod) • účinek závisí na: – použitém probiotiku • Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus reuteri
– dávce • vyšší efekt při dávce > 1010 CFU denně po dobu 5 dní
– více účinná, jsou-li podána brzy
PREVENCE VAKCÍNY – k prevenci rotavirových průjmů, p.o. • RotaTeq (pentavalentní G1, G2,G3,G4, P1A8) – začátek očkování mezi 6-12 týd. věku – 3 dávky v intervalu 4-10 týdnů – 3. dávka nejpozději ve 32 týdnech věku
• Rotarix (kvadruvalentní G1, G3, G4, G9) – aplikuje se 2x ve věku 6-24 týd.
• preventivní účinek u 74-78 % všech rotavirových infekcí
PREVENCE PROBIOTIKA • Průjem cestovatelů (většinou ETEC) – Saccharomyces boulardii – směs Lactobacillus acidophillus + Bifidobacterium bifidum
• Postantibiotický průjem – Lactobacillus GG – Saccharomyces boulardii (snížení rizika průjmu 3x)
• doporučuje se podávat atb a probiotikum v odstupu 2 hodin
PREVENCE PASIVNÍ PREVENCE NEBO TERAPIE • existují údaje o možném pozitivním účinku globulinů nebo hyperimunního kolostra u průjmů vyvolaných rotaviry, E. coli nebo shigelou • rutinní podávání globulinů není doporučováno
CHRONICKÁ PRŮJMOVÁ ONEMOCNĚNÍ DEFINICE: • > 3 průjmových stolic denně po dobu delší 14 dnů • v dif. dg. je nutno přihlížet k věku pacienta, charakteru stolice, klinickému stavu pacienta TERAPIE • v závislosti na příčině průjmu
jablko, hruška, švestka > 150 ml/kg/den
NESPECIFICKÉ STŘEVNÍ ZÁNĚTY U DĚTÍ • 25 % NSZ se manifestuje v dětství a adolescenci • časný věk manifestace = rizikový faktor nemoci → agresivní multimodální terapie • Crohnova nemoc (CN) – chronické penetrující zánětlivé střevní onemocnění postihující kteroukoliv část GIT (DÚ-rektum) • ulcerozní kolitida (UC) – chronické relabující zánětlivé onemocnění tlustého střeva s kontinuálním postižením sliznice od rekta proximálně v různém rozsahu – u dětí často extenzivní typ – pankolitida
TERAPIE NSZ U DĚTÍ • PSDG vydala doporučení pro diagnostiku a terapii NSZ u dětí (2012). • Zdrojem jsou doporučení ECCO, ESPGHAN, BSPGHAN. • www.gastroped.cz
SPECIFIKA TERAPIE NSZ U DĚTÍ • rizikový fenotyp NSZ – agresivita, extenzivní chování • riziko trvalé poruchy růstu (zejm. CN) při pozdním zahájení nebo nevhodném vedení terapie • včasné zahájení, agresivní přístup: – omezení KS na minimální možnou dobu – včasné zařazení IS terapie – kontinuální intenzivní terapie i v době remise – biologická léčba – léčba anemie
INDUKCE REMISE CN • EEV 6-8 týdnů (MODULEN, jiný sipping/ sondová ) – účinnost srovnatelná s KS – minimální než. účinky (Critch 2012) – zlepšení nutrice a obnova lineárního růstu (zejm. u CN) – 120 % DEP vypočtené na ideální H/V pro umožnění růstu
• kortikosteroidy p.o., i.v. – nedostatečný efekt EEV a není nutná BL – prednison 1 mg/kg/den – methylprednisolon 0,8 mg/kg/den – budesonid není doporučovaný (menší účinnost) – suplementace vit D + Ca – PPI nejsou paušálně doporučované
INDUKCE REMISE CN • biologická léčba (IFX, ADA) – vysoká aktivita, rozsáhlé postižení tenkého střeva, perianální postižení, významná růstová retardace, nepříznivá rodinná anamnéza – akcelerovaná step-up, nebo top-down terapie
• 5-ASA, atb nejsou v indukci jako monoterapie indikované, nebyla prokázána jejich účinnost • topický 5-ASA doporučen jako doplňková terapie
UDRŽOVACÍ TERAPIE CN AZATHIOPRIN 2-2,5 (3) mg/kg/den 6-MP 1,5 mg/kg/den – zahajujeme již v indukční fázi u středně těžkou-těžkou f. – 1 relaps – dosažení remise za přispění KS – po chirurgické terapii, není-li indikována BL
MTX – terapie AZA/6-MP nemá efekt – 15 mg/m2 i.m., s.c., p.o., 1x týdně, Ac. folicum 10 mg p.o. – monitorace plicních a jaterních fcí, KO
UDRŽOVACÍ TERAPIE CN BIOLOGICKÁ LÉČBA
a-TNF
INFLIXIMAB 5 (10)mg /kg/den, 0.,2.,6. týd., co 8 týd. – rozhodnutí o udržovací terapie v 10. týdnu
ADALIMUMAB – 100 mg/m2 (max. 160 mg)… 50 mg/m2 (max. 80 mg)… 25 mg/m2 (max. 40 mg) co 14 dnů – rozhodnutí o udržovací terapii za 6-12 týdnů od zahájení terapie
konkomitantní terapie: AZA, MTX
OSTATNÍ UDRŽOVACÍ TERAPIE CN kortikosteroidy – u dětí není přípustná
5-ASA – nehrají významnou roli
antibiotika (metronidazol, ciprofloxacin) – kontroverzní v udržovací terapii CN – terapie perianální, fistulující formy
probiotika, omega-3 MK, červi (Trichuris suis) – není dostatek dokládajících účinnost v udržovací terapii CN u dětí
• refrakterní CN (CAVE compliance) → CyA, tacrolimus, mykofenolát, thalidomid, sargramostin, natalizumab, certolizumab, vedolizumab, aferéza granulocytů, autologní Tx krvetvorných bb. X chirurgická terapie
INDUKCE REMISE UC • terapie se řídí aktivitou nemoci (PUCAI) - většina dětí má v době dg. extenzivní typ onemocnění (pankolitidu)
5-ASA - p.o., klysmata – 50-100 mg/kg/den – u mírné a středně těžké v kombinaci s KS – rekt. aplikace v kombinaci s p.o. (účinnější)
kortikosteroidy prednison 1 mg/kg/den max. 40 mg – středně těžká UC s celkovými symptomy – těžká forma bez celkových projevů – středně těžká f., u které se nepodařilo navodit remisi 5-ASA
steroid dependency – relaps do 3 měs. po vysazení KS – podávání KS nemohlo být ukončeno během 14-16 týdnů
INDUKCE REMISE UC BIOLOGICKÁ TERAPIE – trvale zvýšena aktivita UC – steroid dependentní, refrakterní UC, u které nelze dosáhnout dlouhodobé remise s 5-ASA ani AZA – IFX v akutním stavu jako bridge therapy k léčbě thiopuriny (IFX ukončeno po 4-8 měs.)
ATB a probiotika – u mírné a středně těžké UC – u dětí není dostatek důkazů
UDRŽOVACÍ TERAPIE UC 5-ASA AZA, 6-MP – – – –
neúčinnost, intolerance 5-ASA relaps > 2x ročně steroid-dependency extraintestinální projevy
MTX – selhání/intolerance thiopurinů
CyA (tacrolimus) – těžká, fulminantní ataka u AZA naivních podáváme spolu s AZA
Biologická terapie (IFX, ADA) ATB, probiotika – není dostatek dat aferéza granulocytů, IVIG, červi – není dostatek dat
Děkuji za pozornost.
