TUGAS AKHIR. Diajukan untuk memenuhi salah satu persyaratan memperoleh gelar Ahli Madya D3 Farmasi. Oleh PAULINA RATRI TYAS PRIHASTUTI M

perpustakaan.uns.ac.id

digilib.uns.ac.id

PENGARUH PENGGUNAAN MATRIKS KITOSAN BERAT MOLEKUL RENDAH DAN MATRIKS KITOSAN BERAT MOLEKUL MEDIUM TERHADAP SIFAT FISIS DAN PROFIL DISOLUSI TABLET LEPAS LAMBAT TEOFILIN

TUGAS AKHIR

Diajukan untuk memenuhi salah satu persyaratan memperoleh gelar Ahli Madya D3 Farmasi

Oleh PAULINA RATRI TYAS PRIHASTUTI M 3508062

DIPLOMA 3 FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS SEBELAS MARET SURAKARTA commit to user 2011

i


digilib.uns.ac.id

commit to user


digilib.uns.ac.id

PERNYATAAN

Dengan ini saya menyatakan bahwa tugas akhir ini adalah hasil penelitian saya sendiri dan tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar apapun di suatu perguruan tinggi, serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diteliti oleh orang lain, kecuali secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka. Apabila di kemudian hari dapat ditemukan adanya unsur penjiplakan maka gelar yang telah diperoleh dapat ditinjau dan atau dicabut.

Surakarta, 29 Juli 2011

PAULINA RATRI TYAS .P NIM. M 3508062

commit to user iii


digilib.uns.ac.id

PENGARUH PENGGUNAAN MATRIKS KITOSAN BERAT MOLEKUL RENDAH DAN MATRIKS KITOSAN BERAT MOLEKUL MEDIUM TERHADAP SIFAT FISIS DAN PROFIL DISOLUSI TABLET LEPAS LAMBAT TEOFILIN PAULINA RATRI TYAS PRIHASTUTI Jurusan D3 Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sebelas Maret Surakarta INTISARI Asma sering dijumpai di masyarakat. Sediaan konvensional tidak cocok untuk terapi asma dibanding sediaan lepas lambat. Penelitian ini bertujuan untuk menentukan karakteristik kitosan sebagai matriks pembawa obat sediaan tablet lepas lambat teofilin, mengetahui pengaruh kitosan terhadap sifat fisis dan profil disolusi tablet lepas lambat dan perbedaan pengaruh kitosan berat molekul rendah dan medium terhadap sifat fisis dan profil disolusi tablet lepas lambat teofilin. Penelitian menggunakan metode pentabletan granulasi basah dan disolusi untuk mengetahui profil pelepasan obatnya. Formula yang digunakan: F1 (kontrol negatif) tanpa matriks, F2 (kontrol positif) dengan matriks HPMC, F3 dengan matriks kitosan BM rendah, dan F4 dengan matriks kitosan BM medium. Dilakukan uji sifat fisis granul meliputi: waktu alir, sudut diam dan pengetapan, uji sifat fisis tablet meliputi: keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan dan waktu hancur, serta uji disolusi. Hasil data dianalisa dalam bentuk diagram batang dan dibandingkan dengan acuan standar. Hasil penelitian menunjukkan kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium berpengaruh terhadap sifat fisis dan profil disolusi tablet lepas lambat teofilin tetapi tidak memiliki karakteristik sebagai matriks pembawa sediaan tablet lepas lambat. Tablet dengan matriks kitosan BM rendah memiliki sifat fisis lebih bagus dan profil disolusi lebih tinggi dibanding kitosan BM medium.

Kata kunci: teofilin, kitosan, tablet lepas lambat, profil disolusi

commit to user iv


digilib.uns.ac.id

THE EFFECTS MATRIX OF CHITOSAN LOW MOLECULAR WEIGHT AND MATRIX OF CHITOSAN MEDIUM MOLECULAR WEIGHT TOWARD PHYSICAL PROPERTIES AND DISSOLUTION PROFILE OF SUSTAINED RELEASE THEOPHYLLINE TABLET PAULINA RATRI TYAS PRIHASTUTI Departement of Pharmacy, Faculty of Mathematic and Science Sebelas Maret University ABSTRACT Asthma is frequently found in the society. Conventional preparation is not appropriate for asthma therapy compared with the sustained release preparation. This research aims to determine the character of chitosan as the sustained release tablet preparation medicine carrier matrix theophylline, to find out the effect of chitosan on physical properties and sustained release tablet dissolution profile, and the difference of low and medium molecular weight of chitosan effects on the physical properties and profile of sustained release tablet dissolution theophylline. This study used a wet granulation tablet method and dissolution to find out the profile of its medicine release. The formula used were: F1 (negative control) without matrix, F2 (positive control) with HPMC matrix, F3 with matrix chitosan low molecular weight, and F4 with matrix chitosan medium molecular weight. The granule physical properties tests were done including: flow time, stationary angle and tapping; the tablet physical properties test included: weight uniformity, hardness, brittleness, and shattered time; and dissolution test. The result of data was analyzed in graphical form and compared with the standard reference. The result of research showed that all of chitosan affected the physical properties and profile of sustained release tablet dissolution theophylline but it did not had characteristic as the sustained release tablet preparation carrier matrix. Tablet with matrix chitosan low molecular weight had better physical properties and higher dissolution profile than chitosan medium molecular weight.

Keywords: theophylline, chitosan, sustained release tablet, dissolution profile

commit to user v


digilib.uns.ac.id

MOTTO

Dan apa saja yang kamu minta dalam doa dengan penuh kepercayaan, kamu akan menerimanya (Matius 21:22) Bersukacita dalam pengharapan, sabarlah dalam kesesakan, dan bertekunlah dalam doa (Roma 12:12) Ucap syukur dalam segala hal dan percaya semua akan dijadikan NYA indah tepat pada waktunya (Penulis)

commit to user vi


digilib.uns.ac.id

PERSEMBAHAN

Dengan segenap rasa syukur kepada Allah Bapa Yang Maha Baik, karya ini saya persembahkan kepada :

Ayah dan Ibu tercinta, atas doa, cinta dan kasih sayang yang tak pernah putus sehingga saya mampu mewujudkan harapannya Kakak dan adik, serta keluarga dan saudara-saudaraku terkasih Almamaterku

commit to user vii


digilib.uns.ac.id

KATA PENGANTAR

Penulis mengucapkan Puji dan Syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah mencurahkan berkat dan kasih-NYA sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan Tugas Akhir yang berjudul “Pengaruh Penggunaan Matriks Kitosan Berat Molekul Rendah dan Matriks Kitosan Berat Molekul Medium Terhadap Sifat Fisis dan Profil Disolusi Tablet Lepas Lambat Teofilin” Penelitian ini dilakukan secara in vitro menggunakan Dissolution Tester dan bertujuan untuk mengetahui pengaruh kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium terhadap sifat fisis dan profil pelepasan obat. Penelitian ini merupakan penelitian hibah pekerti yang dibiayai sepenuhmya oleh DIPA Universitas Sebelas Maret dan sebagai tugas akhir yang disusun dan diajukan dengan tujuan sebagai syarat untuk memperoleh gelar Ahli Madya pada Jurusan Diploma 3 Farmasi Universitas Sebelas Maret Surakarta. Penulisan tugas akhir ini selesai berkat bantuan dan dukungan dari berbagai pihak. Oleh karena itu pada kesempatan ini penulis ingin menyampaikan terimakasih kepada : 1. Prof. Dr. Ravik Karsidi M.S selaku rektor Universitas Sebelas Maret 2. Ir. Ari Handono Ramelan, M.Sc., Ph.D selaku dekan FMIPA UNS 3. DP2N DIRJEN DIKTI melalui Hibah Penelitian Kerjasama Antar Perguruan Tinggi (HIBAH PEKERTI) Tahun 2010 dengan pengusul Bapak Ahmad Ainurofig M.Si., Apt dan Bapak I.F Nurcahyo S.Si., M.Si yang telah memberikan bantuan biaya penelitian yang dilakukan penulis commit to user viii


digilib.uns.ac.id

4. Bapak Ahmad Ainurofiq, M.Si., Apt

selaku Ketua Prodi Diploma 3

Farmasi Universitas Sebelas Maret Surakarta serta pembimbing tugas akhir yang telah mencurahkan perhatian, nasehat, dan bimbingan hingga terselesainya penulisan tugas akhir ini 5. Ibu Estu Retnaningtyas N., S.TP. M.Si selaku Pembimbing Akademik 6. Bapak Anang Kuncoro R.S S.Si., Apt dan Ibu Rita Rakhmawati M.Si., Apt sebagai penguji yang telah memberikan motivasi selama penulis menyelesaikan tugas akhir ini 7. Ayah, Ibu, Kakak, Adik dan semua keluarga yang telah memberikan doa, kasih sayang dan perhatian yang tiada henti kepada penulis sehingga terselesaikannya tugas akhir ini 8. Teman-teman penelitian “Montmorilonit-Kitosan” (Mas Rahmat, Mas Agus, Uji, Niken, Firdha, Kristin), teman-teman Diploma 3 Farmasi UNS angkatan 2008, dan semua teman-teman terbaik pelepas dahaga (Ratna, Tika, Nurul, Niska, Awal, dkk), terimakasih atas kebersamaannya selama ini, tetap semangat dan selamat berjuang. Penulis menyadari walaupun telah berusaha maksimal, namun dalam penyusunan tugas akhir ini masih banyak kekurangannya. Oleh karena itu penulis mengharapkan saran dan kritik yang berguna agar bisa lebih baik lagi di masa yang akan datang. Penulis berharap semoga tugas akhir ini dapat bermanfaat bagi penulis maupun bagi kita semua. Amin. Surakarta, 29 Juli 2011 commit to user ix

Penyusun


digilib.uns.ac.id

DAFTAR ISI Halaman Judul ........................................................................................................... i Halaman Persetujuan ................................................................................................. ii Halaman Pernyataan .................................................................................................. iii Intisari ....................................................................................................................... iv Abstract ..................................................................................................................... v Halaman Motto .......................................................................................................... vi Halaman Persembahan .............................................................................................. vii Kata Pengantar .......................................................................................................... viii Daftar Isi .................................................................................................................... x Daftar Tabel .............................................................................................................. xiv Daftar Gambar ........................................................................................................... xv Daftar Lampiran ........................................................................................................ xvi Daftar Singkatan ........................................................................................................ xvii BAB I

PENDAHULUAN A. Latar Belakang .................................................................................. 1 B. Perumusan Masalah ........................................................................... 2 C. Tujuan Penelitian ............................................................................... 3 D. Manfaat Penelitian ............................................................................. 3

BAB II

LANDASAN TEORI A. Tinjauan Pustaka ............................................................................... 5 1. Tablet ............................................................................................. 5 2. Tablet Lepas Lambat ..................................................................... 11 commit to user

x


digilib.uns.ac.id

3. Matriks .......................................................................................... 15 4. Tinjauan Bahan ............................................................................ 16 1) Kitosan ..................................................................................... 16 2) Teofilin ..................................................................................... 17 3) HPMC ...................................................................................... 18 4) Laktosa ..................................................................................... 18 5) Magnesium Stearat ................................................................... 18 6) Musilago Amily 10% ............................................................... 18 7) Talk .......................................................................................... 19 8) Amprotab ................................................................................. 19 5. Disolusi .......................................................................................... 19 B. Kerangka Pemikiran .......................................................................... 20 C. Hipotesis ............................................................................................ 21 BAB III

METODOLOGI PENELITIAN A. Metode Penelitian .............................................................................. 22 B. Tempat dan Waktu Penelitian ............................................................ 22 C. Alat dan Bahan .................................................................................. 23 D. Prosedur Penelitian ............................................................................ 23 1. Formula Penelitian ......................................................................... 23 2. Prosedur Pembuatan Granul .......................................................... 24 3. Prosedur Pengujian Sifat Fisis Granul .......................................... 24 4. Prosedur Pentabletan ..................................................................... 25 5. Prosedur Pengujian Sifat Fisis Tablet ............................................ 26 commit to user

xi


digilib.uns.ac.id

6. Prosedur Pengujian Disolusi .......................................................... 27 E. Diagram Alir Cara Kerja .................................................................... 29 F. Pengolahan dan Analisa Data ............................................................ 31 BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN A. Pembuatan Granul ............................................................................. 32 B. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Granul ................................................ 32 1. Uji Waktu Alir Granul ................................................................... 33 2. Uji Sudut Diam Granul .................................................................. 35 3. Uji Pengetapan ............................................................................... 37 C. Pentabletan ......................................................................................... 39 D. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Tablet ................................................. 41 1. Uji Keseragaman Bobot Tablet ..................................................... 41 2. Uji Kerapuhan Tablet .................................................................... 44 3. Uji Kekerasan Tablet ..................................................................... 45 4. Uji Waktu Hancur Tablet .............................................................. 46 E. Uji Disolusi Tablet ............................................................................. 48 1. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum .................................. 48 2. Penentuan Kurva Baku Teofilin .................................................... 48 3. Profil Disolusi ................................................................................ 49

BAB V

PENUTUP A. Kesimpulan ........................................................................................ 53 B. Saran .................................................................................................. 53

Daftar Pustaka ........................................................................................................... 54 commit to user

xii


digilib.uns.ac.id

Lampiran ................................................................................................................. 56

commit to user xiii


digilib.uns.ac.id

DAFTAR TABEL Tabel 1. Persyaratan penyimpangan bobot rata-rata ....................................... 10 Tabel II. Rancangan formula penelitian .......................................................... 23 Tabel III. Hasil pemeriksaan sifat fisis granul ................................................ 33 Tabel IV. Hasil pemeriksaan kompresibilitas granul ...................................... 40 Tabel V. Hasil pemeriksaan sifat fisis tablet ................................................... 41

commit to user xiv


digilib.uns.ac.id

DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Profil kadar obat versus waktu yang menunjukkan bentuk sediaan konvensional dan sediaan sustained release ................... 14 Gambar 2. Struktur kitosan .............................................................................. 16 Gambar 3. Struktur molekul teofilin ............................................................... 17 Gambar 4. Diagram alir untuk metode granulasi basah .................................. 29 Gambar 5. Diagram alir prosedur penelitian .................................................... 30 Gambar 6. Diagram waktu alir granul tanpa pelicin ....................................... 34 Gambar 7. Diagram waktu alir granul dengan pelicin .................................... 34 Gambar 8. Diagram sudut diam granul tanpa pelicin ..................................... 36 Gambar 9. Diagram sudut diam granul dengan pelicin ................................... 36 Gambar 10. Diagram indeks pengetapan granul ............................................. 38 Gambar 11. Diagram keseragaman bobot tablet ............................................. 42 Gambar 12. Diagram koefisien variasi tablet .................................................. 43 Gambar 13. Diagram kerapuhan tablet ........................................................... 44 Gambar 14. Diagram kekerasan tablet ............................................................ 46 Gambar 15. Diagram waktu hancur tablet ..................................................... 47 Gambar 16. Kurva baku teofilin ...................................................................... 49 Gambar 17. Profil pelepasan obat teofilin semua formula .............................. 50

commit to user xv


digilib.uns.ac.id

DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Perhitungan Formula .................................................................. 56 Lampiran 2. Uji Waktu Alir Granul ................................................................ 58 Lampiran 3. Uji Sudut Diam Granul ............................................................... 59 Lampiran 4. Uji Pengetapan Granul ................................................................ 60 Lampiran 5. Uji Keseragaman bobot tablet .................................................... 61 Lampiran 6. Uji Kerapuhan Tablet ................................................................. 63 Lampiran 7. Uji Waktu Hancur Tablet ........................................................... 64 Lampiran 8. Uji Kekerasan Tablet .................................................................. 65 Lampiran 9. Penentuan Panjang Gelombang dan Kurva Baku ....................... 66 Lampiran 10. Hasil Disolusi Tablet F1 Pengenceran 50X .............................. 68 Lampiran 11. Hasil Disolusi Tablet F2 Pengenceran 20X .............................. 70 Lampiran 12. Hasil Disolusi Tablet F3 Pengenceran 50X .............................. 72 Lampiran 13. Hasil Disolusi Tablet F4 Pengenceran 50X .............................. 74 Lampiran 14. Hasil Disolusi Gabungan .......................................................... 76 Lampiran 15. Gambar Granul semua formula ................................................. 77 Lampiran 16. Gambar Tablet semua formula ................................................. 78

xvicommit to user


digilib.uns.ac.id

DAFTAR SINGKATAN BM BV cps CV HPMC kg mg Mg Stearat ppm rpm SD USP µg

: Berat Molekul : Brookfield Viscosity : centripoise : Coefficient of Variation : Hydroksipropil methylcellulosum : kilogram : miligram : magnesium stearat : part per million : rotasi per menit : Standar Deviasi : United State Pharmacope : mikrogram

xvii to user commit


digilib.uns.ac.id

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah Asma merupakan penyakit yang masih banyak dijumpai di masyarakat baik tingkat ringan maupun kronis (menahun). Telah banyak obat asma yang diformulasikan dalam bentuk sediaan padat (tablet), cair (injeksi) dan aerosol. Akan tetapi sediaan tersebut yang merupakan sediaan konvensional yaitu dosis pemakaian berkali-kali dalam sehari, tidak cocok digunakan untuk mencegah dan untuk terapi serangan asma jika dibandingkan dengan sediaan lepas lambat (sustained release) atau pelepasan terkendali (Anggraini, 2008). Tujuan diberikannya sediaan obat lepas lambat adalah konsentrasi zat aktif dalam plasma dipertahankan, lambat dan selalu konstan dengan fluktuasi yang minimal. Beberapa keuntungan sediaan lepas lambat antara lain adalah menghasilkan efek yang lebih seragam, mengurangi iritasi saluran cerna dan efek samping lain berkaitan dengan dosis, mengurangi fluktuasi konsentrasi zat aktif dalam darah di sekitar rata-rata, serta menghasilkan manfaat ekonomi bagi pasien (Siregar dan Wikarsa, 2010). Teofilin memiliki waktu paro yang relatif pendek (8,1 jam) dan jendela terapetik yang sempit yaitu 10-20 µg/mL. Formulasi teofilin dalam bentuk sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk sediaan lepas lambat dapat menjamin kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk commit to user 1


digilib.uns.ac.id 2

mengkonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut (Bayomi et al., 2001). Salah satu syarat bahan dapat digunakan sebagai matriks pembawa obat antara lain adalah mempunyai gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan senyawa obat (Nangia, 2006). Kitosan mempunyai potensi untuk membentuk ikatan hidrogen karena mempunyai gugus fungsional –OH, –O– dan gugus amida sisa deasetilasi kitin. Teofilin memiliki struktur dengan gugus fungsional keton dan amina, sehingga kitosan dan teofilin dapat berikatan dengan ikatan hidrogen (Ainurofiq, 2010). Perbedaan berat molekul pada kitosan akan mempengaruhi sifat dari kitosan. Dengan penggunaan variasi berat molekul kitosan, dapat diperoleh perbedaan pengaruh kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium terhadap sediaan tablet lepas lambat. Uji disolusi merupakan suatu uji untuk mengetahui pelepasan obat secara in vitro serta profil farmakokinetik obat dalam tubuh. Berdasarkan data uji disolusi dapat digunakan untuk menentukan variasi yang cocok untuk digunakan sebagai sediaan tablet lepas lambat teofilin. B. Perumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan tersebut dapat dirumuskan suatu permasalahan yaitu sebagai berikut : 1. Bagaimanakah pengaruh kitosan sebagai matriks sediaan lepas lambat terhadap sifat fisis tablet teofilin? 2. Bagaimanakah pengaruh kitosan sebagai matriks sediaan lepas lambat tablet teofilin terhadap profil disolusi teofilin? commit to user


digilib.uns.ac.id 3

3. Apakah ada perbedaan pengaruh kitosan dengan berat molekul rendah dan kitosan dengan berat molekul medium terhadap sifat fisis maupun profil disolusi teofilin? C. Tujuan Penelitian Penelitian ini secara umum bertujuan untuk menentukan karakteristik kitosan sebagai matriks pembawa obat dengan sediaan tablet lepas lambat teofilin untuk obat asma. Secara khusus penelitian ini bertujuan : 1. Mengetahui pengaruh kitosan sebagai matriks sediaan lepas lambat terhadap sifat fisis tablet teofilin. 2. Mengetahui pengaruh kitosan sebagai matriks sediaan lepas lambat tablet teofilin terhadap profil disolusi teofilin. 3. Mengetahui perbedaan pengaruh kitosan dengan berat molekul rendah dan kitosan dengan berat molekul medium terhadap sifat fisis maupun profil disolusi teofilin. D. Manfaat Penelitian Manfaat yang diharapkan penelitian ini yaitu: 1. Mengetahui informasi khusus tentang pengaruh kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium sebagai matriks sediaan lepas lambat teofilin terhadap sifat fisis tablet teofilin. 2. Mengetahui informasi tentang pengaruh kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium sebagai matriks sediaan lepas lambat teofilin terhadap profil disolusi teofilin. commit to user


digilib.uns.ac.id 4

3. Mengetahui informasi tentang perbedaan pengaruh kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium sebagai matriks sediaan lepas lambat teofilin terhadap uji sifat fisis dan profil disolusi teofilin.

commit to user


digilib.uns.ac.id

BAB II LANDASAN TEORI A. Tinjauan Pustaka 1. Tablet Berdasarkan Farmakope Indonesia (1979), tablet adalah sediaan padat kompak yang dibuat secara cetak, dalam bentuk tabung pipih atau sirkuler, kedua permukaannya rata atau cembung mengandung satu jenis bahan obat atau lebih dengan atau tanpa zat tambahan. Zat tambahan yang digunakan dapat berfungsi sebagai zat pengisi, zat pengembang, zat pengikat, zat pelicin, zat pembasah atau zat lain yang cocok. Tablet merupakan bahan obat dalam bentuk sediaan padat yang biasanya dibuat dengan penambahan bahan tambahan farmasetika yang sesuai. Tablet– tablet dapat berbeda–beda dalam ukuran, bentuk, berat, kekerasan, ketebalan, daya hancurnya dan dalam aspek lainnya tergantung pada cara pemakaian tablet dan metode pembuatannya. Kebanyakan tablet digunakan pada pemberian obat– obat secara oral, dan kebanyakan dari tablet ini dibuat dengan penambahan zat warna, zat pemberi rasa, dan lapisan–lapisan dalam berbagai jenis. Tablet lain yang penggunaannya dengan cara sublingual, bukal atau melalui vaginal, tidak boleh digunakan secara oral. Tablet dibuat terutama dengan cara kompresi (Ansel, 1989). Beberapa keunggulan utama tablet dijelaskan oleh Lachman et al (1994) adalah sebagai berikut : commit to user 5


digilib.uns.ac.id 6

a. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan kemampuan terbaik dari semua bentuk sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta variabilitas kandungan yang paling rendah. b. Tablet merupakan bentuk sediaan yang ongkos pembuatannya paling rendah. c. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling ringan dan paling kompak. d. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling murah dan mudah untuk dikemas serta dikirim. e. Pemberian tanda pengenal produk pada tablet paling mudah dan murah, tidak memerlukan langkah pekerjaan tambahan bila menggunakan permukaan pencetak yang bermonogram atau berhiasan timbul. f. Tablet paling mudah ditelan serta paling kecil kemungkinan tertinggal di tenggorokan,

terutama

bila

bersalut

yang

memungkinkan

pecahnya/hancurnya tablet tidak segera terjadi. g. Tablet bisa dijadikan produk dengan profil pelepasan khusus, seperti pelepasan di usus atau produk lepas lambat. h. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling mudah untuk di produksi secara besar–besaran. i. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang memiliki syarat pencampuran kimia, mekanik, dan stabilitas mikrobiologi yang paling baik.

commit to user


digilib.uns.ac.id 7

Bahan pembantu untuk tabletasi adalah : a. Bahan pengisi Pengisi diperlukan bila dosis tidak cukup untuk membuat bulk. Pada obat yang berdosis cukup tinggi bahan pengisi tidak diperlukan (misalnya aspirin, antibiotik tertentu). Pengisi dapat juga ditambah karena alasan kedua yaitu memperbaiki daya kohesi sehingga dapat dikempa langsung atau memacu aliran. Bahan pengisi harus memiliki kriteria yaitu : 1) Harus non toksik dan dapat memenuhi peraturan–peraturan dari negara dimana produk akan dipasarkan. 2) Harus tersedia dalam jumlah yang cukup di semua negara tempat produk itu dibuat. 3) Harganya harus cukup murah. 4) Tidak boleh saling berkontradiksi (misalnya sukrosa), atau karena komponen (misalnya natrium) dalam tiap segmen/bagian dari populasi. 5) Secara fisiologi harus inert/netral. 6) Harus stabil secara fisis dan kimia, baik dalam kombinasi dengan berbagai obat atau komponen tablet lain. 7) Harus bebas dari segala jenis mikroba. 8) Harus color compatible (tidak boleh mengganggu warna) 9) Bila obat itu termasuk sebagai makanan (produk–produk vitamin tertentu), pengisi dan bahan pembantu lainnya harus mendapat persetujuan sebagai bahan aditif pada makanan. 10) Tidak boleh mengganggu bioavailabilitas obat (Lachman et al., 1994). commit to user


digilib.uns.ac.id 8

b. Bahan pengikat Pengikat merupakan suatu zat adhesif yang ditambahkan pada formulasi tablet. Peranan pengikat adalah untuk memberikan kohesivitas yang diperlukan untuk mengikat partikel-partikel padat di bawah pengempaan untuk membentuk suatu tablet yang kompak. Dalam proses granulasi basah, pengikat meningkatkan pembesaran ukuran untuk membentuk granul sehingga dapat memperbaiki mampu alir campuran selama proses pembuatan. Pengikat juga dapat memperbaiki kekerasan tablet dengan meningkatkan gaya intragranular dan juga antargranular. Dalam proses kempa langsung, pengikat sering bertindak sebagai pengisi dan memberi sifat ketermampatan pada campuran serbuk. Sifat kohesif pengikat dapat mengurangi friabilitas tablet dan dapat membantu meningkatkan penampilannya. Walaupun tujuan penggunaan pengikat dalam formulasi tablet bukan untuk mempengaruhi disintegrasi dan laju disolusi, sifat-sifat ini dapat dimodifikasi sehubungan dengan keterbasahan formulasi yang diubah (Siregar dan Wikarsa, 2010). c. Bahan pelincir. Bahan pelincir dapat memenuhi fungsi yang berbeda, sehingga akan menjadi lebih bermanfaat jika diklasifikasikan lebih lanjut menjadi bahan pengatur aliran, bahan pelicin, dan bahan pemisah bentuk. 1) Bahan pengatur aliran memperbaiki daya luncur dan daya guliran bahan yang akan ditabletasi. Karena itu menjamin terjadinya keteraturan aliran dari corong pengisi melalui sepatu pengisi ke dalam lubang ruang cetak. Mengurangi penyimpangan masa dan meningkatkan ketepatan takaran commit to user


digilib.uns.ac.id 9

tablet. Contoh : talk, magnesium dan aluminium stearat, aerosil, polietilenglikol, stearil. 2) Bahan pelicin mengurangi gesekan logam (stempel di dalam lubang ruang cetak) dan gesekan tablet (atau masa yang ditabletasi) dengan logam. Memudahkan pengeluaran tablet. Contoh : talk, magnesium dan aluminium stearat, asam stearat, pati, polietilenglikol, parafin. 3) Bahan pemisah hasil cetakan mengurangi lekatnya masa tablet atau tablet pada stempel dan dinding ruang cetak. Menimbulkan kilap pencetakan. Contoh : lemak terhidrogenasi, emulsi silikon, parafin, kalsium (Voigt, 1994). d. Bahan penghancur Bahan penghancur ditambahkan untuk memudahkan pecahnya atau hancurnya tablet ketika berkontak dengan cairan saluran pencernaan. Dapat berfungsi menarik air ke dalam tablet, mengembang dan menyebabkan tablet pecah menjadi bagian–bagiannya. Fragmen–fragmen tablet itu mungkin sangat

menentukan

kelarutan

selanjutnya

dari

obat

dan

tercapai

bioavailabilitas yang diharapkan (Lachman et al., 1994). Tablet yang baik bila memenuhi persyaratan dibawah ini: a. Memenuhi keseragaman ukuran Diameter tablet tidak boleh lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet (Anonim, 1979).

commit to user


digilib.uns.ac.id 10

b. Memenuhi keseragaman bobot Tablet harus memenuhi syarat keseragaman bobot yang ditetapkan sebagai berikut: Ditimbang 20 tablet, dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh lebih dari 2 tablet yang menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan dalam kolom A dan tidak boleh satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih dari harga kolom B. Jika perlu dapat digunakan 10 tablet dan tidak satu tablet yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan dalam kolom A maupun kolom B, yang dapat dilihat pada Tabel I (Anonim, 1979). Tabel I. Persyaratan Penyimpangan Bobot Rata-Rata Bobot rata-rata 25 mg atau kurang 26 mg sampai dengan 150 mg 151 mg sampai dengan 300 mg Lebih dari 300 mg

Penyimpangan bobot rata-rata dalam % A 15 10 7,5 5

B 30 20 15 10

c. Memenuhi waktu hancur Menentukan waktu hancur tablet tidak bersalut: pengujiannya dilakukan dengan lima tablet dimasukkan kedalam keranjang dan diturun-naikkan secara teratur 30 kali tiap menit. Tablet dinyatakan hancur, jika tidak ada bagian tablet yang tertinggal diatas kasa, kecuali fragmen dari zat penyalut. Bila tidak dinyatakan waktu untuk menghancurkan kelima tablet tidak lebih dari 15 menit untuk tablet tidak bersalut dan tidak lebih dari 60 menit untuk tablet bersalut gula atau selaput (Anonim, 1979). commit to user



d. Kekerasan Menurut Voigt, (1994), tablet yang diuji kekerasannya diletakkan dalam sebuah alat logam kecil pada hardness tester dan tekanannya diatur sedemikian rupa sehingga tablet stabil ditempatnya dan jarum penunjuk berada pada skala 0. Dengan memutar alirnya, tablet akan terjepit semakin kuat dengan menaiknya tekanan tablet secara lambat, yang ditransfer melalui sebuah per sedemikian lama, sampai akhirnya tablet tersebut pecah. Besarnya tekanan dapat dibaca langsung pada skala dalam bentuk kilogram. e. Kerapuhan Alat pengujian friabilitas untuk laboratorium dikenal sebagai friabilator roche. Alat ini memperlakukan sejumlah tablet terhadap gabungan pengaruh goresan dan guncangan dengan memakai sejenis kotak plastik yang berputar dengan kecepatan 25 rpm, menjatuhkan tablet sejauh enam inci pada setiap putaran. Biasanya tablet yang telah ditimbang diletakkan dalam alat itu, kemudian dijalankan sebanyak 100 putaran. Tablet itu kemudian dibersihkan dan ditimbang ulang. Kehilangan berat lebih kecil dari 0,5% sampai 1% masih dapat dibenarkan (Lachman et al., 1994). 2. Tablet Lepas Lambat Tablet lepas lambat merupakan tablet yang memberikan sejumlah zat aktif awal yang cukup untuk menimbulkan kerja dengan cepat terhadap respon terapi yang diinginkan dan sejumlah zat aktif tambahan yang mempertahankan respon terapi yang ditimbulkan oleh konsentrasi awal selama beberapa jam yang diinginkan melebihi masa kerja yang diberikan dari suatu dosis konvensional; commit to user



respon terapi awal yang diinginkan dipertahankan karena pelepasan konsentrasi terapi yang diinginkan sama dengan kecepatan zat aktif yang dieliminasi atau di nonaktifkan (Siregar dan Wikarsa, 2010). Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya produk lain dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan–lahan supaya penglepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat. Tipe obat yang disebutkan terakhir umumnya dikenal tablet atau kapsul yang kerjanya controlled release, delayed release, sustained action, prolonged action, sustained release, prolonged release, timed release, slow release, extended action atau extended release. Tujuan dari teknik

penglepasan

terkendali

untuk

membuat

bentuk

sediaan

yang

menyenangkan, dapat diberikan sendiri yang menghasilkan pemasukan obat yang stabil. Kelebihan–kelebihannya termasuk : 1. Aktivitas obat diperpanjang di siang dan malam hari 2. Mampu untuk mengurangi terjadinya efek samping 3. Mengurangi frekuensi pemberian obat 4. Meningkatkan kepatuhan pasien 5. Mampu membuat lebih rendah biaya harian bagi pasien karena lebih sedikit satuan dosis yang harus digunakan (Ansel, 1989). Selain kelebihan, sediaan tablet lepas lambat juga mempunyai kekurangan atau keterbatasan, antara lain : commit to user



1. Harga per unit sediaan lepas lambat umumnya lebih mahal dibanding sediaan konvensional yang mengandung zat aktif yang sama. 2. Tidak semua jenis zat aktif dapat dijadikan bahan yang sesuai untuk pembuatan formulasi lepas lambat per oral. 3. Pemberian sediaan lepas lambat tidak memungkinkan penghentian terapi dengan segera. 4. Adanya dose dumping yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat melepas dengan cepat. 5. Sediaan lepas lambat dosis tunggal biasanya mengandung jumlah total zat aktif lebih besar daripada kandungan zat aktif sediaan yang biasa diberikan dalam bentuk konvensional dosis tunggal. 6. Sediaan lepas lambat yang cenderung tetap utuh dapat bersangkutan pada suatu tempat di sepanjang saluran cerna (Siregar dan Wikarsa, 2010). Kebanyakan bentuk sediaan sustained release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan penglepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya, secara tepat menghasilkan efek terapetik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang, biasanya 8 sampai 12 jam. Keunggulan tipe bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit dosis (Ansel, 1989).

commit to user



Gambar 1. Profil kadar obat versus waktu yang menunjukkan bentuk sediaan konvensional dan sediaan sustained release (Ansel, 1989).

Teknologi yang sering digunakan dalam formulasi tablet lepas lambat menurut Siregar dan Wikarsa (2010) adalah: a. Sistem matriks Sistem matriks merupakan sistem yang paling sederhana dan sering digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat. Bahan aktif didispersikan secara homogen di dalam pembawa (matriks). Matriks yang sering digunakan dapat digolongkan menjadi matriks hidrofilik, malam-lemak, dan plastik. Campuran tersebut kemudian dicetak menjadi tablet. b. Penyalutan Teknologi penyalutan sering digunakan pada bahan aktif berbentuk serbuk, pellet mengandung bahan aktif atau tablet. Lapisan penyalutan ini berfungsi mengendalikan ketersediaan bahan aktif dalam tubuh. Penyalutan bahan aktif dapat dilakukan dengan metode mikroenkapsulasi, disolusi, dosis berdenyut, dan difusi.

commit to user



3. Matriks Suatu matriks dapat digambarkan sebagai pembawa padat inert yang di dalamnya obat tersuspensi (tercampur) secara merata. Matriks digolongkan menjadi 3 karakter (Lachman et al., 1994) yaitu: a. Matriks tidak larut, inert Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil klorida dan kopolimer akrilat, etilselulosa telah digunakan sebagai dasar untuk banyak formulasi di pasaran. Tablet yang dibuat dari bahan-bahan ini didesain untuk dimakan dan tidak pecah dalam saluran cerna. b. Matriks tidak larut, terkikis. Matriks jenis ini mengontrol pelepasan obat melalui difusi pori dan erosi. Bahan-bahan yang termasuk dalam golongan ini adalah asam stearat, stearil alkohol, malam carnauba, polietilen glikol monostearat, trigliserida, dan malam jarak. c. Matriks Hidrofilik Sistem ini mampu mengembang dan diikuti oleh erosi dari bentuk gel sehingga obat dapat terdisolusi dalam media air. Matriks hidrofilik diantaranya adalah metil selulosa, hidroksietil selulosa, hidroksipropil metilselulosa, natrium karboksimetilselulosa, natrium alginat, xanthan gum dan carbopol. Bila bahanbahan tersebut kontak dengan air, maka akan terbentuk lapisan matriks terhidrasi. Lapisan ini bagian luarnya akan mengalami erosi sehingga menjadi terlarut.

commit to user



4. Tinjauan Bahan 1) Kitosan Kitosan adalah polimer yang bersifat mudah mengalami biodegradasi dan polisakarida hidrofilik non toksik dengan daya serap tinggi (Honary et al., 2009). Sumber kitosan sangat melimpah di alam terutama dari hewan golongan crustaceans seperti udang dan kepiting. Indonesia merupakan negara bahari yang sangat melimpah akan sumber–sumber kitosan seperti udang (Purnawan, 2008). Melimpahnya sumber kitosan ini dapat dijadikan alternatif untuk bahan matriks pembawa sediaan tablet lepas lambat. Gambar struktur kitosan dapat dilihat pada Gambar 2.

Gambar 2. Struktur Kitosan (Purnawan, 2008)

Dari suatu penelitian secara in vivo dengan menggunakan kitosan dalam penelitian pelepasan obat, ditemukan bahwa kitosan dapat melepaskan obat pada suatu tingkat secara konstan. Kitosan efektif untuk penelitian pelepasan obat (Lee and Kang, 2006). Sifat-sifat kitosan dapat dibedakan, salah satunya dari berat molekulnya (Purnawan, 2008). Pembuatan kitosan dengan variasi berat molekul dapat dilakukan dengan beberapa metode. Kitosan berat molekul rendah dapat diproduksi secara kimia atau dengan melalui proses depolimerisasi enzimatis dari kitosan. Dari kitosan berat molekul commit to user medium dapat dilakukan depolimerisasi pada larutan asam lemah sulfat



panas dan memperoleh kitosan berat molekul rendah (Zamani and Taherzadeh, 2010). Salah satu syarat bahan dapat digunakan sebagai matriks pembawa obat antara adalah mempunyai gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan senyawa obat (Nangia, 2006). Kitosan mempunyai potensi untuk membentuk ikatan hidrogen karena mempunyai gugus fungsional –OH, –O– dan gugus amida sisa deasetilasi kitin. Teofilin dengan struktur seperti pada gambar 3 mempunyai gugus fungsional keton dan amina, sehingga kitosan dan teofilin dapat berikatan dengan ikatan hidrogen (Ainurofig, 2010). 2) Teofilin Teofilin mengandung satu molekul air hidrat atau anhidrat. Mengandung tidak lebih dari 97% dan tidak lebih dari 102,0%

, dihitung

terhadap yang dikeringkan. Berupa serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa pahit, dan stabil di udara. Teofilin sukar larut dalam air tetapi lebih mudah larut dalam air panas, mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam ammonium hidroksida, agak sukar larut dalam etanol dalam kloroform dan dalam eter (Anonim, 1995). Struktur teofilin dapat dilihat pada Gambar 3.

Gambar 3. Struktur Molekul Teofilin (Anonim, 1995)

commit to user



3) HPMC HPMC adalah polimer hidrofilik yang digunakan dalam formulasi bentuk sediaan lepas lambat per oral. HPMC merupakan faktor yang sangat dominan dalam memperlambat kecepatan disolusi teofilin dalam matriks (Siswanto dan Subagyo, 2006). 4) Laktosa Pemerian dari laktosa adalah berupa serbuk hablur; putih; tidak berbau; rasa agak manis. Kelarutan larut dalam 6 bagian air, larut dalam 1 bagian air mendidih; sukar larut dalam etanol (95%) P, praktis tidak larut dalam kloroform p dan dalam eter P (Anonim, 1979). 5) Magnesium Stearat Magnesium stearat mengandung tidak kurang dari 6,5% dan tidak lebih dari 8,5% MgO, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemeriannya serbuk halus; putih; licin dan mudah melekat pada kulit; bau lemah khas. Kelarutan praktis larut dalam air, dalam etanol (95%) P dan dalam eter P (Anonim, 1979). 6) Musilago Amily 10% Menurut Pharmacopee V (1929), musilago amily dibuat dengan cara mencampur 2 bagian pati gandum dengan 98 bagian air, kemudian merebus campuran tersebut dan mengaduknya hingga diperoleh masa cairan yang rata. Musilago amily tidak boleh ada dalam persediaan karena mudah ditumbuhi oleh bakteri, sehingga harus selalu dibuat baru. commit to user



7) Talk Talk adalah magnesium silikat hidrat alam, kadang–kadang mengandung sedikit aluminium silikat. Pemerian dari talk adalah berupa serbuk hablur, sangat halus licin, mudah melekat pada kulit, bebas dari butiran, warna putih atau putih kelabu. Talk memiliki kelarutan yang tidak larut dalam hampir semua pelarut (Anonim, 1979). 8) Amprotab Amprotab merupakan nama dagang dari amylum yang artinya amprotab ini sama dengan amylum. Amprotab adalah amylum protablet yang dikhususkan untuk bahan tambahan dalam pembuatan tablet. Dalam hal ini, jenis amylum yang dipakai adalah amylum manihot (pati singkong). Dalam Farmakope Indonesia edisi ketiga mengatakan bahwa amylum manihot merupakan pati yang diperoleh dari umbi akar Manihot utissima Pohl (family euphorbiaceae) atau beberapa spesies Manihot lain. Pemerian dari amylum manihot ini adalah berupa serbuk halus, kadang–kadang berupa gumpalan kecil, putih, tidak berbau, tidak berbusa. Kelarutan dari amylum ini adalah praktis tidak larut dalam air dingin dan dalam etanol (95%) P (Anonim, 1979). 5. Disolusi Disolusi adalah proses suatu zat solid memasuki pelarut untuk menghasilkan suatu larutan. Disolusi secara singkat didefinisikan sebagai proses suatu solid melarut. Bentuk sediaan farmasetik solid dan bentuk sediaan sistem terdispersi solid dalam cairan setelah dikonsumsi kepada seseorang akan terlepas dari sediaannya dan mengalami disolusi dalam media commit to user



biologis, diikuti dengan absorbsi zat aktif ke dalam sirkulasi sistemik dan akhirnya menunjukkan respons klinis (Siregar dan Wikarsa, 2010). Uji disolusi merupakan suatu uji untuk mengetahui pelepasan obat secara in vitro menggunakan alat disolution tester. Melalui percobaan ini dapat diketahui profil farmakokinetik obat dalam tubuh. Pengujian ini juga dapat mengetahui laju pelepasan obat yang seragam pada setiap batch. Uji menggunakan alat model USP dengan pengendalian pada volume medium yang dipakai, kecepatan (rpm) uji, batas waktu, serta prosedur penentuan kadar. Toleransi uji dinyatakan sebagai persen jumlah atau kadar dari obat yang larut selama batas waktu yang ada (Lachman et al., 1994).

B. Kerangka Pemikiran Sediaan lepas lambat (sustained release) merupakan sediaan yang lebih cocok digunakan sebagai obat pencegah dan terapi serangan asma dibandingkan bentuk sediaan konvensional (dosis pemakaian yang berkali-kali dalam sehari). Teofilin dijadikan sediaan lepas lambat karena memiliki waktu paro yang relatif pendek dan indeks terapetik yang sempit yaitu 10-20 µg/mL. Formulasi sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih seragam, kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk sediaan lepas lambat dapat menjamin kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengkonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut. Untuk mendapatkan sediaan tablet lepas lambat, dibutuhkan zat pembawa obat yang tepat pula. Salah satu syarat bahan dapat digunakan sebagai matriks commit to user



pembawa obat antara lain adalah mempunyai gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen dengan senyawa obat. Kitosan dapat digunakan sebagai matriks tablet lepas lambat karena strukturnya yang mempunyai gugus keton dan amina sehingga dapat membentuk ikatan hidrogen antara teofilin dengan kitosan itu sendiri sehingga pelepasan teofilin dapat dikontrol. Serangkaian langkah penelitian yang dilakukan dimulai dari pembuatan granul dengan metode granulasi basah, pentabletan, pengujian sifat fisis tablet untuk mengetahui kualitas tablet, dan uji disolusi untuk mengetahui profil pelepasan teofilin secara in vitro selama kurun waktu tertentu dan dianalisa dalam bentuk grafik.

C. Hipotesis Berdasarkan karakteristik masing-masing bahan dapat diduga bahwa : 1. Kitosan sebagai matriks sediaan lepas lambat teofilin berpengaruh terhadap sifat fisis tablet teofilin. 2. Kitosan sebagai matriks sediaan lepas lambat tablet teofilin dapat menghasilkan profil pelepasan obat yang menunjukkan sediaan lepas lambat. 3. Perbedaan berat molekul pada matriks kitosan berpengaruh pada sifat fisis tablet maupun profil pelepasan obat dari sediaan tablet teofilin lepas lambat.

commit to user


digilib.uns.ac.id

BAB III METODOLOGI PENELITIAN

A. Metode Penelitian Metode penelitian yang dilakukan dalam penelitian ini adalah eksperimental laboratorium untuk memperoleh data hasil. Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan 4 formula yang terdiri dari F1 sebagai kontrol negatif yaitu tablet tanpa matriks, F2 sebagai kontrol positif yaitu tablet dengan matriks HPMC, F3 dan F4 sebagai formula penelitian yaitu tablet dengan matriks kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium. Pada pembuatan tablet digunakan metode granulasi basah, dilanjutkan dengan uji sifat fisis granul, uji sifat fisis tablet, dan uji disolusi digunakan untuk mendapatkan profil pelepasan obat. B. Tempat dan Waktu Penelitian Tempat penelitian merupakan sumber diperolehnya data yang dibutuhkan dari masalah yang akan diteliti. Penelitian dilakukan di Laboratorium Teknologi Farmasi FMIPA Universitas Sebelas Maret Surakarta, Laboratorium Kimia Pusat Universitas Sebelas Maret Surakarta dan Laboratorium Teknologi Farmasi Universitas Setia Budi. Waktu pelaksanaan penelitian dari Agustus–Desember 2010.

commit to user 22



C. Alat dan Bahan Alat : Neraca analitik (Sartorius BP 221 S & Ohaus), Ph meter (Hanna 8514), Mesin Tablet Single Punch (Korsch, Jerman), Oven / Mesin Pengering, Corong stainless, Stopwatch, Volumenometer, Hardness tester (Stokes Monsanto), Disintegration tester, Friability tester (Roche), Alat uji Disolusi tipe dayung (Erweka DT 600), Spektrofotometer UV-VIS (Genesys 10, Thermo), Alat pencampur modifikasi, Alat gelas & alat pendukung lain. Bahan : Teofilin, Kitosan Berat Molekul Rendah (Sigma Aldrich dengan BV = 20.000 cps), Kitosan Berat Molekul Medium (Sigma Aldrich dengan BV = 200.000 cps), HPMC, Laktosa, Amprotab, Musilago Amily 10%, Mg Stearat, Talk.

D. Prosedur Penelitian 1. Formula Penelitian Rancangan formula yang digunakan dalam penelitian dapat dilihat pada Tabel II Tabel II. Rancangan Formula Penelitian

BAHAN (mg) Teofilin Laktosa Amprotab HPMC Kitosan BM Rendah Kitosan BM Medium Mg Stearat Talk Musilago Amily 10%

FORMULA (mg) F1 F2 F3 200 200 200 137,5 95 95 137,5 95 95 0 85 0 0 0 85 0 0 0 1 1 1 9 9 9 commit to user 15 15 15

F4 200 95 95 0 0 85 1 9 15



Keterangan : F1 : Kontrol Negatif (Tanpa Matriks) F2 : Kontrol Positif (Matriks HPMC) F3 : Matriks Kitosan Berat Molekul Rendah F4 : Matriks Kitosan Berat Molekul Medium

2. Prosedur Pembuatan Granul Penelitian ini dilakukan dengan 3 kali replikasi untuk masing–masing formula. Langkah yang dilakukan dalam pembuatan granul dengan metode granulasi basah yaitu sebagai berikut : a) Teofilin dan komponen matriks (HPMC/kitosan BM medium dan kitosan BM rendah sesuai dengan komposisi formula), amprotab serta laktosa dicampur hingga homogen dalam mesin pencampur selama 10 menit. b) Ditambahkan musilago amily 10% (10 gram amprotab dalam 100 ml larutan) hingga terbentuk massa granul. c) Massa granul basah diayak dengan ayakan 16 mesh. d) Granul basah dikeringkan dalam oven pada suhu 60º C selama 3 jam. e) Granul yang telah kering diayak dengan ayakan 18 mesh. f) Granul kering dicampur dengan Mg Stearat dan Talk dalam mesin pencampur (tumbling) selama 5 menit. Prosedur penelitian secara lebih rinci dapat dilihat pada Gambar 4 dan 5. 3. Prosedur Pengujian Sifat Fisik Granul 1) Uji waktu alir dan sudut diam granul Sejumlah granul seberat 100 g dimasukkan lewat sebuah corong alat yang ujung tangkainya tertutup. Setelah itu penutup corong dibuka dan granul dibiarkan mengalir sampai habis. Waktu alirnya dicatat dengan stopwatch user keluar. Sudut diamnya diukur yaitu dari saat dibuka sampaicommit seluruhto granul


25 digilib.uns.ac.id

yaitu pada diameter dan tinggi granul dengan menggunakan jangka sorong (minimal 2 arah pengukuran). Pengukuran sudut diam dilakukan sebelum dan setelah penambahan bahan pelicin (Voigt, 1994).

Keterangan : α = Sudut diam (º) t = tinggi kerucut (cm) D = diameter kerucut (cm) 2) Uji Pengetapan Sejumlah granul dimasukkan kedalam volumenometer secara perlahan-lahan dan hati-hati sampai volume 100 ml. Kemudian alat dijalankan dan perubahan volume akibat perlakuan getaran dicatat (Lachman et al., 1994). Pengamatan dilakukan setelah volume serbuk tidak mengalami perubahan lagi (volume konstan) yang besarnya diungkapkan dalam persamaan berikut: T= Keterangan: T = Indeks pengetapan (%) Vo = Volume awal granul sebelum perlakuan (ml) Vt = Volume granul akhir (ml) 4. Prosedur Pentabletan Granul yang telah dilakukan uji sifat fisis, dicetak dengan menggunakan mesin tablet Single Punch dengan bobot masing–masing tablet 500 mg. commit to user



Prosedur pentabletan dapat dilihat pada Gambar 5. Dalam proses pentabletan ini, kekerasan tablet dikendalikan antara 6-7 kg. 5. Prosedur Pengujian Sifat Fisik Tablet 1) Uji Keseragaman Bobot Sejumlah 20 tablet ditimbang satu persatu, dihitung bobot rata-rata tiap tablet dan penyimpangan bobotnya, SD serta dihitung CV (Anonim, 1979). CV = Keterangan : X = Bobot purata tablet SD = Standar Deviasi CV = Coefficient of Variation 2) Uji Waktu Hancur Tablet dimasukkan dalam keranjang, turun-naikkan keranjang secara teratur 30 kali tiap menit. Tablet dikatakan hancur jika tidak ada bagian tablet yang tertinggal diatas kas (Anonim, 1979). 3) Uji Kerapuhan Dua puluh tablet dibebasdebukan dengan penghisap debu. Kemudian ditimbang dengan seksama, baru dimasukkan kedalam alat pengukur kerapuhan tablet (friability tester). Alat dijalankan selama 4 menit atau 100 kali putaran. Kemudian tablet dikeluarkan dari alat dan dibebasdebukan

lagi

baru

ditimbang

commit to user

(Lachman

et

al.,

1994).



Kerapuhan tablet dihitung dari pengurangan berat tablet akibat perlakuan, diungkapkan dengan persamaan berikut ini : Kerapuhan = 4) Uji Kekerasan Diperiksa dengan hardness tester digital, sebuah tablet diletakkan pada alat dengan skala awal 0, kemudian alat diputar searah jarum jam. Skala pada alat dibaca pada saat tablet pecah dan harga yang diperoleh merupakan bilangan yang menyatakan kekerasan tablet (Voigt, 1994). 6. Prosedur Pengujian Disolusi Meliputi beberapa tahap sebagai berikut : 1) Penentuan panjang gelombang maksimum Larutan induk teofilin dibuat dengan cara sebagai berikut: 200 mg teofilin ditimbang seksama lalu dilarutkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 100 ml. Dari larutan ini kemudian diambil 1,0 ml dan diencerkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 100 ml. Larutan ini diamati absorbansinya pada panjang gelombang 200–350 nm sehingga diketahui panjang gelombang yang memiliki serapan maksimum (Ainurofiq, 2010). 2) Pembuatan kurva baku Larutan induk teofilin dibuat dengan cara sebagai berikut: 200 mg teofilin ditimbang seksama lalu dilarutkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 100 ml, kemudian diambil 1,0 ml dan diencerkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 100 ml. Dari larutan induk teofilin ini diambil 1,0 ml; 2,0 ml; commit to 8,0 userml sehingga diperoleh konsentrasi 3,0 ml; 4,0 ml; 5,0 ml; 6,0 ml; 7,0 ml;



dalam ppm. Masing–masing diencerkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 10 ml sehingga diperoleh konsentrasi ppm. Seri larutan tersebut diukur serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum teofilin. Dibuat kurva regresi linear antara kadar teofilin dan serapannya sehingga diperoleh persamaan regresi linear yang selanjutnya digunakan untuk menentukan kadar teofilin dalam uji disolusi (Ainurofiq, 2010). 3) Uji disolusi Uji disolusi sediaan lepas lambat teofilin menggunakan alat disolusi model USP XXIII dengan pengaduk dayung dilakukan dengan cara sebagai berikut: a) Medium dapar fosfat pH 7,2 sebanyak 500 ml dimasukkan ke dalam labu disolusi, pengaduk dayung diatur pada kecepatan 100 rpm dengan jarak pengaduk dayung dari dasar adalah 2,5 cm. Tablet ditimbang dan dimasukkan ke dalam labu disolusi. Suhu percobaan dipertahankan berada dalam kisaran 37 ± 0,5°C. b) Sampel diambil pada menit ke 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 sebanyak 10 ml. Sampel yang diambil diganti dengan medium disolusi baru dalam jumlah yang sama sehingga volume medium disolusi tetap. c) Sampel diukur serapannya pada spektrofotometer λmax teofilin (272 nm) (Ainurofiq, 2010).

commit to user



E. Diagram Alir Cara Kerja

Penimbangan komponen

Pencampuran

Penambahan bahan pengikat

Pembuatan massa granul

Pengayakan granul basah

Pengeringan

Penimbangan

Pengayakan granul kering

Penambahan fase eksternal

Pentabletan

Gambar 4. Diagram Alir untuk Metode Granulasi Basah

commit to user



Laktosa

Teofilin

Amprotab

Matriks

dicampur dalam mesin pencampur 10 menit Campuran Serbuk

Musilago Amily 10%

Massa Granul Diayak (16mesh) Granul Basah Dikeringkan dlm oven (60°C, 3 jam), Diayak (18 mesh) Dicampur dalam mesin pencampur 5 menit

Mg Stearat dan Talk

Granul Kering

Massa Tablet

Uji sifat fisis granul sebelum dan sesudah penambahan bahan pelicin

Tablet

Uji sifat fisis tablet

Data

Keterangan Matriks : F1 : Kontrol Negatif (Tanpa Matriks) F2 : Kontrol Positif (Matriks HPMC) F3 : Matriks Kitosan Berat Molekul Rendah F4 : Matriks Kitosan Berat Molekul Medium

Analisa data

Gambar 5. Diagram Alir Prosedur Penelitian

commit to user

Uji Disolusi



F. Pengolahan dan Analisa Data Pengolahan dan analisa data pada penelitian dilakukan dengan menggunakan 2 metode yaitu : a. Data yang diperoleh dari pengujian dibandingkan dengan persyaratan dan ketentuan yang tercantum dalam Farmakope Indonesia dan pustaka-pustaka lain yang bersangkutan. b. Pengolahan data dengan menampilkan diagram batang dengan menggunakan microsof excel 2007.

commit to user


digilib.uns.ac.id

BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

A. Pembuatan Granul Pembuatan granul dalam penelitian ini dilakukan dengan menggunakan metode granulasi basah yaitu metode pembuatan granul dengan penambahan larutan atau musilago sebagai bahan pengikat. Dalam pembuatan granul ini, digunakan musilago amily 10%. Semua bahan (zat aktif dan bahan tambahan) dalam formula dicampur homogen dengan menggunakan mesin pencampur. Penambahan bahan pengikat dilakukan jika semua bahan sudah tercampur homogen, kemudian ditambahkan bahan pengikat sedikit demi sedikit hingga terbentuk massa granul. Setelah massa granul diperoleh, dilakukan pengayakan basah dengan

menggunakan

ayakan nomor

16 untuk

mendapatkan granul. Setelah diayak, dilakukan pengeringan menggunakan oven dengan suhu 60º C. Setelah granul kering, kembali dilakukan pengayakan dengan ayakan nomor 18 untuk memperkecil variasi ukuran granul dan untuk mendapatkan keseragaman granul.

B. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Granul Pemeriksaan sifat fisis granul dilakukan bertujuan untuk mengetahui apakah granul telah memenuhi persyaratan sehingga dapat menghasilkan tablet yang bermutu baik. Pemeriksaan sifat fisis granul terdiri dari beberapa macam uji seperti uji waktu alir granul, uji sudut diam granul, dan uji commit to user 32



pengetapan

(tapping test). Pengujian dilakukan tanpa dan dengan

menggunakan bahan pelicin dengan tujuan untuk mengetahui pengaruh bahan pelicin terhadap masing-masing pengujian. Gambar granul dapat dilihat pada Lampiran 15 dan hasil pemeriksaan sifat fisis granul dapat dilihat pada Tabel III. Tabel III. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Granul Pengujian

F1

F2

F3

F4

Sudut Diam

(-) pelicin

29,173 ±0,896

28,325 ± 0,411

30,973 ±1,362

32,413 ±1,018

(+) pelicin

29,750 ±1,081

28,026 ±1,160

30,334 ±2,131

32,010 ±0,503

Waktu Alir

(-) pelicin

11,520 ± 1,533

11,081 ± 0,608

14,572 ±2,675

18,152 ±3,219

(+) pelicin

10,750 ±1,655

9,887 ± 0,532

10,396 ±1,794

16,077 ±3,652

Pengetapan (%) 12,031 ±3,517 13,411 ± 6,221 14,063 ±1,977 Keterangan : F1 = Kontrol Negatif (Granul tanpa menggunakan matriks) F2 = Kontrol Positif (Granul dengan matriks HPMC) F3 = Kitosan BM Rendah (Granul dengan matriks kitosan BM rendah) F4 = Kitosan BM Medium (Granul dengan matriks kitosan BM medium) Sudut diam, waktu alir, dan pengetapan diperoleh dari 3 kali replikasi

16,706 ±6,294

1. Uji Waktu Alir Granul Uji waktu alir granul adalah salah satu uji sifat fisis granul yang sangat penting karena dari hasil uji ini akan berpengaruh pada keseragaman bobot tablet yang dihasilkan. Suatu granul yang baik adalah granul yang memiliki fines tidak lebih dari 10% dari berat granul (Soetopo dkk., 2006). Fines ini akan berfungsi untuk mengisi ruang kosong antar granul sehingga akan membantu kekompakan dalam tablet. Uji waktu alir dilakukan dengan cara menghitung waktu yang dibutuhkan oleh granul untuk mengalir dalam corong uji. Waktu alir granul akan menunjukkan kualitas granul dari lamanya waktu yang dibutuhkan granul untuk mengalir dalam corong. Waktu alir granul commit to user yang baik adalah kurang dari 10 detik untuk 100 gram serbuk, dengan



demikian kecepatan alirnya lebih dari 10 gram/detik (Voigt, 1994). Semakin cepat waktu yang dibutuhkan maka semakin baik kualitas granul tersebut. Pengujian ini dilakukan dengan dan tanpa menggunakan bahan pelicin untuk mengetahui pengaruh bahan pelicin dalam pengujian waktu alir. Secara teori pemakaian bahan pelicin akan memperbaiki waktu alir granul sehingga kualitas granul menjadi semakin baik dan akan membantu proses pentabletan untuk mendapatkan tablet yang bagus. Hasil pengujian waktu alir dapat dilihat pada Gambar 6 dan 7.

Gambar 6. Diagram Waktu Alir Granul tanpa Pelicin

commit to user Gambar 7. Diagram Waktu Alir Granul dengan Pelicin



Semua formula pada penelitian ini, sebelum ditambahkan bahan pelicin memiliki waktu alir yang tidak bagus yaitu lebih dari 10 detik, padahal granul yang baik seharusnya memiliki kecepatan alir kurang dari 10 detik sehingga tidak memenuhi syarat. Waktu alir yang tercantum dalam Gambar 6 dan 7 dilakukan pada granul sebelum dan sesudah ditambah bahan pelicin magnesium stearat dan talk dengan perbandingan (1:9), menunjukkan bahwa penambahan bahan pelicin tersebut efektif meningkatkan waktu alir granul. Granul dengan menggunakan bahan kitosan baik yang BM rendah ataupun BM medium memiliki waktu alir granul yang lebih jelek jika dibanding dengan kontrol positif maupun kontrol negatif. Hal ini disebabkan bentuk granul yang dihasilkan dari bahan kitosan adalah ringan atau kurang berbobot sehingga gaya gravitasi granul kecil, akibatnya waktu alir granul kurang baik. Sifat alir granul mempengaruhi kemampuan mengalirnya granul ke dalam mesin pencetak tablet. Jika kecepatan alir granul baik, maka pengisian granul ke dalam ruang kompresi tablet juga konstan sehingga tablet yang dihasilkan mempunyai bobot yang seragam. 2. Uji Sudut Diam Granul Uji sudut diam merupakan pengujian kualitas sifat fisis granul dari sudut yang dibentuk oleh granul setelah granul diberi perlakuan. Dalam hal ini, granul dilewatkan melalui sebuah corong dan diukur sudut yang dibentuk oleh granul tersebut. Suatu granul memiliki sifat alir yang bagus apabila mempunyai sudut diam 25º-45º (Siregar dan Wikarsa, 2010). Pengujian dilakukan dengan dua variasi yaitu perlakuan tanpa pelicin dan dengan commit to user



pelicin. Hasil uji sudut diam pada penelitian ini dapat dilihat pada Gambar 8 dan 9.

Gambar 8. Diagram Sudut Diam Granul tanpa Pelicin

Gambar 9. Diagram Sudut Diam Granul dengan Pelicin

Hasil pemeriksaan uji sudut diam pada diagram diatas, diperoleh bahwa semua granul merupakan granul yang baik, dibuktikan dengan sudut diam yang berada di dalam rentang standar yang dipersyaratkan yaitu sudut diam commit to user antara 25º-45º (Lachman et al., 1994). Sudut diam yang tercantum dalam



Gambar 8 dan 9 dilakukan pada granul sebelum dan sesudah ditambah bahan pelicin dan menunjukkan penambahan bahan pelicin tersebut efektif untuk menurunkan sudut diam granul, kecuali kontrol negatif. Kontrol negatif mengalami kenaikan sudut diam sesudah penambahan bahan pelicin. Hal ini lebih disebabkan kurang homogennya pelicin pada granul sehingga mengakibatkan hasil yang diperoleh tidak sesuai dengan yang dipersyaratkan. Granul dengan bahan kitosan berat molekul medium dengan maupun tanpa bahan pelicin memiliki sudut diam tertinggi hal ini berhubungan dengan waktu alir dari granul tersebut juga terlalu besar sehingga sudut diam yang dibentuk juga lebih besar. Berdasarkan data tersebut waktu alir granul kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium sebanding dengan sudut diam granul kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium. 3. Uji Pengetapan Uji pengetapan menjadi bagian dari uji sifat fisis granul yang turut menentukan kualitas granul dengan menggunakan indeks pengetapan sebagai parameternya. Indeks pengetapan granul ditentukan setelah dilakukan penghentakan terhadap sejumlah granul dengan suatu alat sehingga diperoleh granul yang mampat (berat konstan). Semakin kecil harga indeks pengetapan maka semakin baik sifat fisis granul. Sifat fisis massa granul dikatakan baik jika memiliki harga indeks pengetapan lebih kecil dari 20% (Lachman et al., 1994). Indeks pengetapan granul pada penelitian ini dapat dilihat pada Gambar 10.

commit to user



Gambar 10. Diagram Indeks Pengetapan Granul

Hasil pemeriksaan uji pengetapan mengindikasikan bahwa semua granul tersebut merupakan granul yang baik. Semua granul memiliki indeks pengetapan kurang dari 20%. Waktu alir granul berbanding lurus dengan pengetapan, sehingga seharusnya waktu alir yang kecil akan menghasilkan pengetapan yang kecil pula. Waktu alir kontrol negatif lebih besar dari kontrol positif sehingga seharusnya indeks pengetapan kontrol negatif juga lebih besar dari kontrol positif, tetapi data yang dihasilkan adalah indeks pengetapan kontrol negatif lebih kecil dibanding dengan kontrol positif. Ini disebabkan karena bentuk granul kontrol negatif yang sudah sedikit rapuh sehingga pada saat dihentakkan penurunan volumenya sedikit. Kecilnya penurunan volume ini menyebabkan nilai indeks pengetapannya juga kecil. Kontrol positif memiliki bentuk granul lebih bagus tetapi ada rongga antar partikel yang disebabkan sedikitnya granul yang ukuran kecil sehingga ketika dilakukan penghentakan mengalami penurunan volume yang besar, akibatnya commit to user hasil indeks pengetapan juga besar.



Dari semua uji sifat fisis granul yang telah dilakukan, hasil yang diperoleh menyatakan bahwa dari semua granul pada penelitian ini, granul matriks kitosan BM medium selalu memiliki hasil pengujian yang lebih jelek dibandingkan dengan hasil pengujian pada granul yang lainnya. Granul dengan bahan kitosan BM medium memiliki waktu alir paling lama, sudut diam paling besar dan indeks pengetapan paling tinggi.

Hal ini

mengindikasikan bahwa granul dengan matriks kitosan berat molekul medium memang tidak memiliki karakteristik yang baik untuk digunakan sebagai bahan pembuat tablet.

C. Pentabletan Bobot tablet yang dicetak untuk masing-masing formula dibuat sama yaitu 500 mg dengan kekerasan tablet dikendalikan antara 6-7 kg. Kekerasan ini dikendalikan dengan pengaturan kedalaman punch. Uji kompresibilitas adalah uji yang dilakukan untuk menentukan tablet dengan kekerasan sesuai dengan formula tablet yang diinginkan. Dalam penelitian ini, kekerasan tablet dikendalikan antara 6–7 kg sehingga dilakukan penentuan posisi punch yang tepat untuk mendapatkan kekerasan yang diinginkan tersebut. Suatu granul dikatakan memiliki kompresibilitas yang baik apabila granul tersebut mudah dikempa untuk memadat menjadi tablet dan dengan pemberian tekanan yang kecil sudah menghasilkan tablet dengan kekerasan yang tinggi dan kerapuhan yang kecil. Pengujian dilakukan 3 kali untuk memperoleh kedalaman punch paling tepat sehingga diperoleh commit to user



tablet dengan kekerasan yang dikendalikan 6-7 kg. Hasil uji kompresibilitas dapat dilihat pada Tabel IV. Tabel IV. Hasil pemeriksaan kompresibilitas granul Kedalaman Punch atas (mm) 0 1,125 2,25 3,375 4,5 5,625 6,188

6,75

P1 0,35 1,4 13,7 13 -

F1 P2 0,2 1 2,6 7 12 -

P3 0,2 0,85 2,7 7 10,7 -

P1 0,1 1,1 6,6 8,4 -

Kekerasan Tablet (kg) F2 F3 P2 P3 P1 P2 0,4 1,4 0,1 0,3 4,2 0,75 0,3 3,2 2 2,4 7 13,2 5,2 6,2 14 13,7 8,1 13,2 12,1 12,6 -

P3 0,1 0,3 2,5 6,8 -

P1 0,75 2,7 8,9 8,9 -

F4 P2 0,1 0,3 0,1 0,3 3,4 7,2 -

P3 0,3 1,4 6,4 7,5 -

Keterangan : P = Percobaan F1 = Kontrol Negatif (Tablet tanpa menggunakan matriks) F2 = Kontrol Positif (Tablet dengan matriks HPMC) F3 = Kitosan BM Rendah (Tablet dengan matriks kitosan BM rendah) F4 = Kitosan BM Medium (Tablet dengan matriks kitosan BM medium) - = Tidak terbentuk tablet sehingga tidak dilakukan pengukuran kekerasan

Hasil dari uji kompresibilitas tablet yang tercantum pada Tabel IV menunjukkan bahwa pada masing-masing formula memiliki kedalaman punch atas yang berbeda untuk mendapatkan tablet dengan kekerasan 6-7 kg. Pada kedalaman punch atas 2,25-5,625 mm belum bisa menghasilkan kekerasan tablet yang diinginkan. Kompresibilitas dilakukan pada masingmasing replikasi dengan mencari ukuran punch atas yang tepat untuk mendapatkan tablet dengan kekerasan yang diinginkan. Hasil akhir dari uji kompresibilitas ini adalah bahwa untuk mendapatkan tablet dengan kekerasan 6-7 kg pada masing-masing replikasi, diperoleh pada kedalaman punch atas 6,188 mm.

commit to user



D. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Tablet Pemeriksaan sifat fisis tablet yang dilakukan terdiri dari uji keseragaman bobot tablet, uji kerapuhan tablet, uji kekerasan dan uji waktu hancur tablet. Uji sifat fisis ini secara umum bertujuan untuk mengetahui kualitas tablet yang dihasilkan sehingga diharapkan dapat memenuhi kriteria tablet yang baik, yang sesuai dengan persyaratan yang dikehendaki, dan secara khusus untuk mengetahui pengaruh matriks HPMC, kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium dalam pembuatan tablet sehingga diperoleh tablet yang memenuhi persyaratan sifat fisis tablet yang baik. Gambar tablet dapat dilihat pada Lampiran 16 dan hasil pemeriksaan sifat fisis tablet dapat dilihat pada Tabel V. Tabel V. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Tablet Keseragaman Kekerasan Kerapuhan bobot (mg) (kg) (%) F1 478,700 ± 2,003 6,698 ± 0,495 2,620 ± 2,674 F2 495,650 ± 2,834 6,629 ± 1,841 0,735 ± 0,350 F3 494,200 ± 3,019 6,110 ± 1,800 1,847 ± 1,643 F4 499,000 ± 3,671 6,018± 0,678 1,270 ± 1,507 Keterangan : F1 = Kontrol Negatif F2 = Kontrol Positif F3 = Kitosan BM Rendah F4 = Kitosan BM Medium Hasil keseragaman bobot diperoleh dari penimbangan 20 tablet Hasil kekerasan diperoleh dari 3 kali replikasi Hasil kerapuhan diperoleh dari 3 kali replikasi Hasil waktu hancur diperoleh dari pengujian terhadap 6 tablet

Matriks

Waktu hancur (menit) 1,864±0,456 0,794±0,302 1,175±0,547 1,353±0,589

1. Uji Keseragaman Bobot Tablet Keseragaman bobot tablet akan berpengaruh pada kualitas tablet. Keseragaman bobot ini akhirnya juga berpengaruh pada keseragaman kadar zat aktif dari tablet. Keseragaman bobot tablet dipengaruhi oleh sifat alir dari commit to user granul dimana dengan sifat alir granul yang baik maka pengisian granul ke



dalam hopper pada mesin tablet juga bisa konstan sehingga bobot dari tablet yang dihasilkan juga seragam. Tablet tidak bersalut dengan bobot lebih dari 300 mg, jika ditimbang satu per satu tidak boleh lebih dari 2 tablet yang masing–masing bobotnya menyimpang dari 5% dari bobot rata–rata dan tidak ada 1 tablet pun yang menyimpang lebih dari 10% dari bobot rata–rata tablet (Anonim, 1979). Rentang penyimpangan bobot pada penelitian ini secara rinci dapat dilihat pada Lampiran 5. Berdasarkan dari data keseragaman bobot pada Tabel V diatas, setelah dibandingkan dengan penyimpangan bobot tablet, untuk keempat formula tersebut tidak ada satupun tablet yang menyimpang dari persyaratan sehingga semua formula memenuhi persyaratan di Farmakope Indonesia Edisi III. Hasil pengujian keseragaman bobot dapat dilihat pada Gambar 11.

Gambar 11. Diagram Keseragaman Bobot Tablet

commit to user



Selain keseragaman bobot, dapat dicari pula keseragaman kadar zat aktif dimana dikatakan memenuhi keseragaman kadar zat aktif apabila nilai CV ≤ 5%. Hasil pengujian keseragaman zat aktif dapat dilihat pada Gambar 12.

Gambar 12. Diagram Koefisien Variasi Tablet

Hasil pengujian keseragaman zat aktif pada Gambar 13 menunjukkan bahwa tablet kontrol negatif dan kontrol positif memiliki keseragaman kadar zat aktif yang memenuhi syarat yaitu ≤ 5%. Tablet dengan matriks kitosan berat molekul rendah maupun kitosan berat molekul medium memiliki keseragaman kadar zat aktif yang jelek dibandingkan dengan tablet kontrol negatif maupun kontrol positif. Tablet dengan matriks kitosan berat molekul medium memiliki nilai CV paling besar karena sejak awal pemeriksaan granul, tablet dengan matriks kitosan berat molekul medium memiliki sifat alir yang jelek sehingga pada pentabletannya juga dihasilkan tablet yang variasi. Namun berdasarkan parameter keseragaman bobot di Farmakope commit to user Indonesia Edisi III, semua formula sudah memenuhi persyaratan keseragaman



bobot tablet. Tablet dengan matriks kitosan berat molekul rendah memiliki keseragaman bobot yang lebih bagus karena memiliki sifat fisis granul yang lebih bagus pula dibanding tablet dengan matriks kitosan berat molekul medium. 2. Uji Kerapuhan Tablet Kerapuhan tablet menjadi bagian dari pengujian sifat fisis tablet. Pengujian dilakukan dengan cara menghitung pengurangan berat tablet sebelum dan setelah diberikan perlakuan yaitu tablet dikocok dengan alat yang berputar dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit (Friability Tester) dan dibebasdebukan. Kerapuhan tablet merupakan ketahanan tepi atau permukaan tablet dalam melawan tekanan mekanik dan menunjukkan jumlah zat yang terserpih akibat proses gesekan. Kerapuhan tablet dipengaruhi oleh kekerasan tablet. Semakin tinggi kekerasan tablet maka kerapuhan tablet semakin kecil (Saraswati, 2009). Tablet yang bagus memiliki kerapuhan antara 0,5% - 1% (Lachman et al., 1994). Hasil pengujian kerapuhan tablet dapat dilihat pada Tabel V dan Gambar 13.

commit to user

Gambar 13. Diagram Kerapuhan Tablet



Hasil pengujian kerapuhan tablet menunjukkan bahwa dari keempat formula tablet yang ada pada penelitian ini, hanya tablet kontrol positif yang memiliki nilai kerapuhan yang sesuai dengan ketentuan yaitu 0,735 % dan ketiga formula yang lain memiliki kerapuhan yang menyimpang dan tidak memenuhi syarat. Hal ini dikarenakan pada kontrol positif menggunakan HPMC yang memiliki sifat mudah mengembang bila kontak dengan air dan dapat berikatan baik dengan bahan pengikatnya. Akibatnya HPMC lebih kompresibel sehingga tablet yang dihasilkan akan utuh dan tidak mudah rapuh, dibuktikan dengan persentase kerapuhan yang kecil. Tablet kontrol negatif memiliki kerapuhan yang tinggi karena bentuk granul yang sedikit rapuh sehingga ketika dilakukan pentabletan juga dihasilkan tablet yang kurang bagus yaitu dengan kerapuhan tingga. Tablet dengan matriks kitosan berat molekul rendah dan kitosan berat molekul medium memiliki nilai kerapuhan yang tidak memenuhi syarat karena keduanya memiliki sifat fisis granul yang kurang bagus sehingga ketika dilakukan pentabletan akan diperoleh tablet dengan kerapuhan yang lebih jelek jika dibanding dengan kontrol positif. 3. Uji Kekerasan Tablet Dalam penelitian ini, kekerasan yang dibutuhkan tablet untuk menjadi tablet lepas lambat yang diinginkan adalah memiliki kekerasan antara 6-7 kg. Hasil pengujian kekerasan tablet dapat dilihat pada Gambar 14.

commit to user



Gambar 14. Diagram Kekerasan Tablet

Hasil pengujian kekerasan tablet yang tercantum dalam Diagram 14 menunjukkan bahwa semua formula memiliki kekerasan sesuai dengan yang diinginkan yaitu dikendalikan antara 6-7 kg. Kekerasan tablet dikendalikan antara 6-7 kg dengan tujuan untuk mempermudah dalam mengevaluasi waktu hancur dan disolusi. 4. Uji Waktu Hancur Tablet Waktu hancur tablet adalah waktu yang dibutuhkan tablet untuk hancur. Tablet dapat diabsorbsi oleh tubuh dalam keadaan terlarut. Kelarutan tablet dapat dilihat dari waktu hancur tablet karena uji waktu hancur tablet dapat menunjukkan hilangnya secara fisik bentuk tablet. Waktu hancur tablet dapat dipengaruhi oleh banyaknya bahan pengikat. Semakin banyak bahan pengikat maka semakin keras tablet yang dihasilkan sehingga waktu hancur tablet semakin lama. Dalam Farmakope Indonesia Edisi III dikatakan bahwa waktu commit to user



hancur tablet yang bagus adalah tidak lebih dari 15 menit. Hasil pemeriksaan waktu hancur tablet dapat dilihat pada Gambar 15.

Gambar 15. Diagram Waktu Hancur Tablet

Hasil pemeriksaan pengujian waktu hancur tablet menunjukkan bahwa semua formula memiliki waktu hancur tablet kurang dari 15 menit. Tablet dengan matrik kitosan BM rendah dan tablet dengan matrik kitosan BM medium memiliki waktu hancur lebih besar dibanding dengan kontrol positif dan lebih kecil dibanding dengan kontrol negatif. Tablet dengan matriks kitosan BM rendah memiliki waktu hancur tablet yang lebih kecil (lebih cepat hancur) dibanding tablet dengan matriks kitosan BM medium. Hal ini dikarenakan semakin panjang rantai karbon maka semakin besar berat molekul dan semakin bersifat non polar, yang menyebabkan kelarutan semakin kecil dan waktu hancur lama sehingga tablet dengan matriks kitosan BM medium lebih sulit hancur bila dibandingkan dengan tablet dengan matriks kitosan BM rendah.

commit to user



E. Uji Disolusi Tablet Uji disolusi tablet dilakukan untuk mengetahui profil pelepasan teofilin dari tablet. Uji disolusi ini dilakukan dengan medium berupa larutan dapar fosfat pH 7,2 yang suhunya diatur agar sama dengan suhu tubuh yaitu 37±0,5°C dengan waktu disolusi 6 jam untuk menggambarkan profil pelepasan zat aktifnya dan pengukuran dilakukan mulai dari menit ke 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300, 360. Langkah yang dilakukan dalam rangkaian pengujian disolusi ini adalah sebagai berikut : 1. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Pengukuran panjang gelombang serapan maksimum teofilin dengan menggunakan medium dapar fosfat 7,2. Pengukuran panjang gelombang serapan maksimum dilakukan secara scanning pada panjang gelombang serapan 200-300 nm karena dari penelitian yang pernah dilakukan sebelumnya mengatakan bahwa teofilin memiliki panjang gelombang maksimum sebesar 272 nm (Siswanto, 2006). Hasil pengukuran diperoleh panjang gelombang maksimum 272 nm dengan absorbansi 0,724. Maksud dari pengukuran panjang gelombang ini adalah untuk mengetahui pada panjang gelombang berapa dapat diperoleh absorbansi yang maksimal, dan panjang gelombang yang diperoleh ini yang nantinya dijadikan dasar untuk pengukuran absorbansi–absorbansi berikutnya. 2. Penentuan Kurva Baku Teofilin Kurva baku dibuat dari 200 mg teofilin yang dilarutkan dalam 100 ml larutan dapar fosfat pH 7,2 dan diambil 1 ml untuk dilarutkan lagi dalam 100 commit to user



ml larutan dapar fosfat pH 7,2. Larutan untuk kurva baku dibuat variasi kadar mulai dari 2 ppm hingga 16 ppm dan diukur serapannya pada panjang gelombang serapan maksimum yang sudah diukur sebelumnya tadi. Dari hasil pembuatan kurva baku ini diperoleh harga koefisien korelasi (r) sebesar 0,999 sehingga diperoleh garis yang mendekati linier. Gambar kurva baku teofilin dapat dilihat pada Gambar 16.

Gambar 16. Kurva Baku Teofilin

Persamaan regresi linier kurva baku yang diperoleh dari plot antara kadar teofilin dengan absorbansi adalah Y = 0,0615X + 0,0159 dengan nilai r = 0,999. Dari persamaan yang diperoleh dari kurva baku ini dapat untuk menentukan konsentrasi obat yang lepas. 3. Profil Disolusi Profil disolusi merupakan suatu gambaran yang dapat menunjukkan pelepasan obat yang ditampilkan dalam suatu grafik hubungan antara konsentrasi dengan waktu. commit Profil pelepasan obat rata-rata dari keempat to user



formula dapat dilihat pada Gambar 17 dan secara lebih rinci dijelaskan di Lampiran 10.

Gambar 17. Profil Pelepasan Obat Teofilin Semua Formula

Profil pelepasan obat dapat diketahui dengan pengujian disolusi secara in vitro yaitu pengujian untuk mengetahui pelepasan zat aktif obat yang dilakukan di luar tubuh (dengan alat dissolution tester) dan tidak menggunakan probandus. Profil pelepasan obat ini terdiri dari 4 formula dengan perbedaan pada matriks pembawa obatnya. Dua formula digunakan sebagai kontrol, yaitu kontrol negatif tanpa menggunakan matriks, memiliki profil pelepasan obat konvensional yaitu obat dengan pemberian dosis berulang dan kontrol positif dengan matriks HPMC memiliki profil pelepasan obat lepas lambat (sustained release). Dua formula lain adalah dengan menggunakan matriks kitosan BM rendah dan matriks kitosan BM medium, dimana keduanya juga diharapkan memiliki profil pelepasan obat yang lepas lambat. commit to user



Kontrol negatif melepaskan obat secara lebih cepat (konvensional) sehingga bukan merupakan profil untuk sediaan lepas lambat. Kontrol positif melepaskan obat sedikit demi sedikit, lebih lambat dibanding kontrol negatif dan dapat dikatakan sebagai profil pelepasan obat lepas lambat. Kedua matriks yaitu kitosan BM rendah dan kitosan BM medium sebagai pembawa obat diharapkan memiliki profil pelepasan obat mendekati kontrol positif. Namun, profil pelepasan obat dengan matriks kitosan BM rendah dan kitosan BM medium yang ditampilkan pada Gambar 17 tidak menunjukkan profil pelepasan lepas lambat. Terjadi dose dumping yaitu sejumlah besar zat aktif dari sediaan obat melepas dengan cepat. Dose dumping terjadi pada sekitar menit ke 40 pada kitosan BM rendah dan sekitar menit ke 60 pada kitosan BM medium. Tablet dengan matriks kitosan BM rendah maupun kitosan berat BM melepaskan teofilin dalam jumlah besar di awal disolusi. Hal ini disebabkan oleh sifat kitosan yang amorf sehingga tidak mampu mengikat teofilin dengan baik sehingga langsung hancur dan melepaskan teofilin. Kitosan BM rendah dan kitosan BM medium memiliki profil pelepasan obat yang sama tetapi profil pelepasan obat pada tablet dengan matriks kitosan BM rendah pada sekitar menit ke 30 hingga akhir disolusi lebih tinggi dibanding dengan profil pelepasan obat pada tablet dengan matriks kitosan BM medium. Hal ini disebabkan semakin panjang rantai atau semakin besar berat molekul pada kitosan maka kelarutan semakin kecil. Kitosan BM rendah memiliki kelarutan lebih besar (lebih mudah larut) dibandingkan dengan kitosan BM medium sehingga teofilin yang terlepas juga lebih banyak. commit to user



Akibatnya profil pelepasan obatnya berada diatas profil pelepasan pada kitosan berat molekul medium. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kitosan BM rendah dan kitosan BM medium tidak dapat digunakan sebagai matriks pembawa obat dalam sediaan tablet lepas lambat teofilin. Hal ini ditunjukkan dengan profil pelepasan obat yang tidak lepas lambat dan terjadi dose dumping. Penelitian sebelumnya yang dilaporkan Oliveira (2005) menghasilkan bahwa kitosan secara langsung tidak bisa digunakan sebagai matriks pembawa obat dalam sediaan lepas lambat, tetapi harus diubah dulu menjadi kitosan hidrogel dengan dibuat ikatan silang dengan aldehid untuk mendapatkan sifat mengembang (swelling).

commit to user


digilib.uns.ac.id

BAB V PENUTUP A. Kesimpulan 1. Kitosan BM rendah dan kitosan BM medium berpengaruh terhadap sifat fisis tablet yaitu kurang memiliki karakteristik sebagai bahan pembuat tablet sehingga memiliki sifat fisis tablet yang lebih jelek dibandingkan dengan tablet kontrol positif maupun kontrol negatif. 2. Kitosan BM rendah dan kitosan BM medium berpengaruh terhadap profil disolusi yaitu tidak memiliki karakteristik sebagai matriks pembawa dalam pembuatan sediaan tablet lepas lambat. 3. Perbedaan berat molekul pada matriks kitosan (berat molekul rendah dan berat molekul medium) berpengaruh terhadap sifat fisis tablet dan profil pelepasan obat yang dihasilkan. Tablet dengan matrik kitosan BM rendah memiliki sifat fisis lebih bagus dibanding tablet dengan matrik kitosan BM medium. Tablet dengan matriks kitosan BM rendah memiliki profil pelepasan obat lebih tinggi dibanding tablet matriks kitosan BM medium. B. Saran Berdasarkan hasil dari penelitian ini, kitosan murni tidak memiliki karakteristik sebagai matriks pembawa sediaan lepas lambat. Untuk mendapatkan kitosan sebagai matriks sediaan lepas lambat, disarankan perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai modifikasi kitosan menjadi kitosan hidrogel. Kitosan hidrogel memiliki sifat mengembang lebih bagus sehingga lebih berpotensi untuk menjadi matriks pembawa sediaan tablet lepas lambat. commit to user 53

TUGAS AKHIR. Diajukan untuk memenuhi salah satu persyaratan memperoleh gelar Ahli Madya D3 Farmasi. Oleh PAULINA RATRI TYAS PRIHASTUTI M

Recommend Documents