Tijdschrift voor Urologie

Colofon

Inhoud

Het Tijdschrift voor Urologie wordt uitgegeven onder auspiciën van de Nederlandse Vereniging voor Urologie en is een uitgave van Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media. Verschijnt achtmaal per jaar. ©Bohn Stafleu van Loghum 2014 ISSN 2211-3037

Tijdschrift voor Urologie

Redactie dr. H.G. van der Poel (hoofdredacteur) TvU: prof. dr. P.F.A. Mulders (sectieredacteur), drs. M.T.W.T. Lock, dr. R.P. Meijer, dr. B.F.M. Blok De Urograaf: dr. A.N. Vis (sectieredacteur), drs. M.C. Hovius, dr. M.S. Rahnama’i, drs. R.E. Stuurman-Wieringa, drs. M.J. Yska International Advisory Board prof. dr. H. Van Poppel, Leuven, België; prof. dr. C.F. Heyns †, Tygerberg, Zuid-Afrika Redactieadviesraad prof. dr. C.H. Bangma, drs. A.E. Boeken Kruger, prof. dr. J.L.H.R. Bosch, dr. M.F. van Driel, drs. J.F. Felderhof, drs. F.M.J.A. Froeling, drs. E.A. Heldeweg, dr. A.J.M. Hendrikx, prof. dr. I.J. de Jong, prof. dr. T.P.V.M. de Jong, prof. dr. Ph.E.V.A. van Kerrebroeck, prof. dr. A.A.B. Lycklama à Nijeholt, prof. dr. E.J.H. Meuleman, prof. dr. T.M. de Reijke, prof. dr. J.A. Schalken, drs. T. Tuytten Uitgever/Redactieadres Uitgever: R. Kroeks Uitgeverij Bohn Stafleu van Loghum, Postbus 246, 3990 GA Houten. Redactiesecretariaat mw. P.C.A. Rijntjes, tel. 030-638 37 98 of [email protected] Het overnemen en vermenigvuldigen van artikelen en berichten uit dit tijdschrift is slechts geoorloofd met bronvermelding en na schriftelijke toestemming van de uitgever. Het verlenen van toestemming tot publicatie in deze uitgave houdt in dat de Standaardpublicatievoorwaarden van Springer Media, gedeponeerd bij de KvK te Utrecht onder dossiernummer 32107635 van toepassing zijn, tenzij schriftelijk anders is overeengekomen. De Standaardpublicatievoorwaarden zijn in te zien op www.bsl.nl (onder auteurs), of kunnen bij de uitgever worden opgevraagd. Advertentieverkoop Paul Bakker, tel. 030-638 39 28, [email protected]; Gertjan Verhoog, tel. 030-638 37 65, g.verhoog@bsl. nl; Peter de Jong, tel. 030-638 38 88, [email protected] Abonnementenadministratie Klantenservice Bohn Stafleu van Loghum, Postbus 246, 3990 GA Houten, tel. 030-638 37 36, fax 030638 39 99. Voor informatie en bestellingen raadpleeg www.bsl.nl. Nieuwe abonnementen Het abonnement kan elk gewenst moment ingaan en wordt automatisch verlengd, tenzij twee maanden voor de vervaldatum schriftelijk is opgezegd. Adreswijziging Bij wijziging van de tenaamstelling en/of het adres verzoeken wij u de adresdrager met de gewijzigde gegevens op te sturen naar de afdeling Klantenservice (adres zie boven). Abonnementsprijzen Abonnementsprijs (print + online toegang): € 81,50. Abonnementsprijs (enkel online toegang): € 48,90 Het tijdschrift wordt gratis toegezonden aan de leden van de Nederlandse Vereniging voor Urologie. Levering en diensten geschieden volgens de voorwaarden van Springer Media, gedeponeerd bij de Kamer van Koophandel te Utrecht onder dossiernummer 32107635 op 17 juni 2010. De voorwaarden zijn in te zien op www.bsl.nl of worden de koper op diens verzoek toegezonden.

Antibiotische behandeling van infectieuze complicaties en urosepsis na een transrectale prostaatbiopsie of goudmarkerimplantatie 134 G.J. van der Wielen, O.E. van Rossum-Arguedas Flores, J.A. Bellaar Spruyt en F.M.J.A. Froeling

Hormonale en reproductieve factoren in de ontwikkeling van blaaskanker 139 L. Egbers, S.H. Vermeulen, L.A.L.M. Kiemeney en G.W. Verhaegh

Laparoscopische en retroperitoneoscopische adrenalectomie voor bijnierziekten: vergelijking van perioperatieve uitkomsten 144 N.A. Ali, F.C.H. d’Ancona, H.J.L.M. Timmers, J. Deinum, S.A.A. Willems, J.M.M. Groenewoud en J.F. Langenhuijsen

Case report. Een GIST-tumor gecombineerd met een niercelcarcinoom en oncocytoom 150 M.M. Hobijn, J. van der Hoeven en R.E. Stuurman-Wieringa

Editorial Het gebruik van antibiotica kan leiden tot ongewenste resistentie. Wat de precieze rol van antibiotische profylaxe voor prostaatbiopten in resistentieontwikkeling is, is onduidelijk. In een recente publicatie in het British Journal of Urology uit Engeland (Hanna et al., 2014) toonden prebiopsie rectal swaps ciprofloxacine antibioticaresistentie aan in 3,7% van de onderzochte mannen, maar geen van deze mannen kreeg koorts na prostaatbiopten onder ciprofloxacineprofylaxe. Aan de andere kant moest 0,3% van de mannen na prostaatbiopten onder antibioticaprofylaxe worden opgenomen met koorts nadien en bijna de helft had een ciproxineresistente bacterie in de bloedkweek. In Nederland lijkt, op basis van de getallen van Van der Wielen et al. in dit nummer van ons tijdschrift, de resistentie voor ciprofloxacine na profylaxe, vergelijkbaar met die in Engeland, op ongeveer 40% te liggen. Het percentage patiënten met urosepsis (2%) na prostaatbiopten was in de Nederlandse studie klaarblijkelijk een stuk hoger dan in de Engelse groep patiënten. Opvallend in de studie van Van der Wielen et al. is de hoge resistentie voor andere antibiotica dan ciprofloxacine in de patiënten met een kweek na biopten. Hun plan om nitrofurantoïne nader te onderzoeken, als alternatief profylacticum, is interessant gezien de opvallend lagere resistentie voor dit middel. De conclusie dat koorts na biopten intraveneus behandeld dient te worden, is een helder advies dat duidelijk met de patiënt besproken dient te worden alvorens over te gaan tot biopten. En tot slot, met name in het licht van de steeds vaker toegepaste transrectale MRI-geleide biopten, moeten we de perineale route niet vergeten, waarbij infecties aanmerkelijk minder vaak voorkomen. H.G. van der Poel, hoofdredacteur

Lidmaatschap Nederlandse Vereniging voor Urologie www.nvu.nl

Nederlandse Vereniging voor Urologie

B e h a n d e l i n g v a n i n f ec t i e n a p r o s t a a t b i o p s i e o f g o u d m a r k e r i m p l a n t a t i e

Antibiotische behandeling van infectieuze complicaties en urosepsis na een transrectale prostaatbiopsie of goudmarkerimplantatie G.J. van der Wielen, O.E. van Rossum-Arguedas Flores, J.A. Bellaar Spruyt en F.M.J.A. Froeling*

Samenvatting

Summary

Introductie: In Nederland ontwikkelen jaarlijks naar schatting 1100 patiënten koorts na een prostaatbiopsie. Deze studie wil advies geven voor antibiotische behandeling van koorts na het nemen van transrectale prostaatbiopten of na transrectale goudmarkerimplantatie op basis van de gevonden resistentiepatronen. Materiaal: Patiënten bij wie een prostaatbiopsie of goudmarker implantatie is uitgevoerd vanaf 2008 tot en met 2011 werden onderzocht. Eén uur voor de ingreep werd ciprofloxacine ingenomen. Patiënten werden geïnstrueerd zich te melden bij koorts boven 38,5 °C. Patiënten met een positieve urine- en/ of bloedkweek na de ingreep werden geïncludeerd. Resultaten: Er werden 1435 biopsieën of goudmarkerimplantaties verricht. Bij 40 verrichtingen (3,0%) werd een positieve kweek (18 bloed- en 30 urinekweken) gevonden met 27 maal (2,0%) een urosepsis. Resistentie inclusief intermediaire gevoeligheid voor ciprofloxacine, amoxicilline/clavulaanzuur en cotrimoxazol zijn respectievelijk 52%, 39% en 55%. Voor cefuroxim en tobramycine is dit respectievelijk 16% en 20%. Conclusie: Patiënten met koorts na het nemen van prostaatbiopten of na goudmarkerimplantatie zouden behandeld moeten worden met intraveneuze antibiotica. Trefwoorden: infectie, resistentie, prostaatcarcinoom, prostaatbiopten, goudmarker

Antibiotic treatment of infectious complications and urosepsis after transrectal prostate biopsy and fiducial marker implantation. Introduction: In the Netherlands an estimated 1100 patient develop fever after prostate biopsies. This study gives advice on treatment of fever after transrectal prostate biopsies or transrectal fiducial marker implantation based on resistance patterns. Materials: Patients who underwent prostate biopsy or marker implantation between 2008 and 2011 were investigated. One hour before the procedure ciprofloxacin was administered orally. Patients were instructed to contact us when having fever above 38,5 °C. Patients with a positive culture after the procedure were included. Results: A total of 1435 procedures were performed. After 40 procedures (3,0%) a positive culture (18 blood- and 30 urine cultures) was found and after 27 procedures (2,0%) a urosepsis. Resistance plus intermediate sensitivity for ciprofloxacin, amoxicillin/clavulanic acid and cotrimoxazole were 52%, 39% and 55%, respectively. For cefuroxime and tobramycin these were 16% and 20%, respectively. Conclusion: Fever after prostate biopsy or marker implantation should be treated with intravenous antibiotics. Keywords: infection, antibiotic resistance, prostate cancer, biopsy, fiducial marker.

*

dr. G.J. van der Wielen, aios urologie

drs. O.E. van Rossum-Arguedas Flores, aios urologie drs. J.A. Bellaar Spruyt, anios urologie drs. F.M.J.A. Froeling, uroloog Alle auteurs zijn verbonden aan het HagaZiekenhuis, afdeling Urologie. Correspondentie [email protected]

134

Introductie In 2011 werden in Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief 28145 prostaatbiopsiesessies geregistreerd; jaarlijks worden er in Nederland meer dan 10.000 patiënten gediagnosticeerd met prostaatcarcinoom.1,2 Volgens de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Urologie moet eenmalig ciprofloxacine als antibiotische profylaxe gegeven worden. In de richtlijn wordt de zorg uitgesproken over de toenemende resistentie voor ciprofloxacine. Een Canadese studie laat zien dat er toename is van infectieuze complicaties en dat deze voor een groot deel wordt veroorzaakt door toename van ciprofloxacineresistentie.3 Loeb et al. publiceerden recentelijk een studie over de Nederlandse situatie. In deze studie werd echter slechts een resistentie tegen het fluorchinolon norfloxacine Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

van 14,5% gevonden bij patiënten met koorts na prostaatbiopten. Op ciprofloxacine werd niet getest.5 Ondanks antibiotische profylaxe ontwikkelt 4% van de patiënten koorts en wordt 1-3,5% van de patiënten opgenomen in het ziekenhuis nadat transrectale prostaatbiopten zijn genomen.4,5 Op basis van deze percentages schatten we dat in Nederland alleen al jaarlijks zo’n 1100 patiënten koorts ontwikkelen na een transrectale prostaatbiopsie, van wie er tot wel 1000 worden opgenomen in het ziekenhuis. Tevens zijn er patiënten overleden door infectieuze complicaties na een transrectale prostaatbiopsie.6,7 Indien na de prostaatbiopsie de diagnose prostaatkanker wordt gesteld, zal een aanzienlijk deel van de patiënten een transrectale goudmarkerimplantatie ondergaan in verband met externe radiotherapie. Ook hierbij ontwikkelt 4% van de patiënten koorts ondanks antibiotische profylaxe.8 Om patiënten met infectieuze complicaties na een transrectale prostaatbiopsie of een goudmarkerimplantatie adequaat te kunnen behandelen, is informatie over de resistentiepatronen noodzakelijk. Het doel van deze studie is een concreet advies te geven over de aanvankelijke blinde antibiotische behandeling van infectieuze complicaties na een prostaatbiopsie of een goudmarkerimplantatie op basis van de gevonden resistentiepatronen. Materiaal Alle patiënten die tussen januari 2008 tot en met december 2011 een prostaatbiopsiesessie of een goudmarkerimplantatie hadden ondergaan, werden retrospectief onderzocht. In ons ziekenhuis worden de prostaatbiopsie en de goudmarkerimplantatie transrectaal verricht. Antibiotische profylaxe bestond uit ciprofloxacine per os 1 uur voor de verrichting, conform de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Urologie. De dosis was 500 mg of 750 mg, afhankelijk van de ziekenhuislocatie. Patiënten werden geïnstrueerd door de arts en door middel van een folder om zich te melden bij koorts boven 38,5 °C of andere klachten. Alle patiënten met een positieve bloed- en/of urinekweek na de prostaatbiopsie of de goudmarkerimplantatie werden geïncludeerd. Patiënten met een transurethrale of suprapubische katheter of andere corpora aliena in de urinewegen werden geëxcludeerd. Ook patiënten met een urineweginfectie voorafgaand aan de verrichting werden geëxcludeerd. Tevens werd gekeken of patiënten een sepsis ontwikkelden. Sepsis is een reactie van het lichaam veroorzaakt door een infectie. Deze reactie wordt een systemic inflammatory respons syndrome (SIRS) genoemd. Om aan de SIRS-criteria te voldoen, moeten twee of meer van de volgende criteria aanwezig zijn: lichaamstemperatuur > 38,5 °C of < 35,0 °C, hartfrequentie > 90 Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

slagen per minuut, ademhalingsfrequentie > 20 per minuut of arteriële CO2-spanning < 32 mmHg of de noodzaak van beademing, en/of leukocyten >12.000/ mm3 of < 4000/mm3 of immature vormen > 10%.9 Bovendien werd gekeken of er een correlatie is tussen de infectieuze complicaties en diabetes mellitus, prostaatvolume groter dan 40 cc of het nemen van meer dan tien prostaatbiopten tijdens één sessie. De geïncludeerde patiënten werden op deze items vergeleken met een dubbel aantal op leeftijd gematchte controlepatiënten die geen infectieuze complicaties ontwikkelden. De Fisher-exacttest werd gebruikt om een statische correlatie aan te tonen. Resultaten Een totaal aantal van 1214 patiënten ondergingen 1353 prostaatbiopsiesessies en 82 goudmarkerimplantaties in ons ziekenhuis vanaf 2008 tot en met 2011. Van de 44 patiënten met positieve kweken na de ingreep werden er vijf geëxcludeerd: drie patiënten hadden een transurethrale katheter. Eén patiënt had een positieve urinekweek voorafgaand aan de ingreep en één patiënt bleek zijn antibiotische profylaxe toch niet te hebben ingenomen. Er bleven 39 patiënten en veertig verrichtingen over voor de analyse. Er werden achttien positieve bloedkweken en dertig positieve urinekweken gevonden na deze veertig verrichtingen (3,0%). De mediane tijdsduur tussen de ingreep en de positieve kweek was twee dagen. De veertig verrichtingen bestonden uit 38 prostaatbiopsiesessies en twee goudmarkerimplantaties. Drieëndertig (2,4%) patiënten ontwikkelden koorts na de ingreep. In 27 gevallen (2,0%) werd voldaan aan de SIRS-criteria. Eén patiënt voldeed tweemaal aan de SIRS-criteria na zowel de eerste prostaatbiopsie als na herbiopten. In kweken werd steeds een monocultuur gevonden, op één kweek na, waarin naast een Escherichia coli een lage hoeveelheid Staphylococcus sapro phyticus werd gekweekt. Bij patiënten met zowel een positieve urine- als bloedkweek werd in beide kweken steeds dezelfde bacterie gevonden. De monoculturen lieten 34 maal een Escherichia coli zien, driemaal een Klebsiella pneumoniae, eenmaal een Enterococcus faecalis en eenmaal een Staphylococcus aureus. De antibiogrammen van de urine- en bloedkweken laten een hoog percentage resistentie en intermediaire gevoeligheid zien voor de meest gebruikte orale antibiotica, behalve voor nitrofurantoïne (figuur 1). De antibiotica die alleen intraveneus toegediend worden, laten een lage resistentie en intermediaire gevoeligheid zien. Slechts eenmaal werd een bacterie (Escherichia coli) gekweekt die zowel voor cefuroxim als tobramycine resistent was. Er werd geen significante correlatie aangetoond tussen het ontwikkelen van een infectieuze complicatie en prostaatvolume groter dan 40 cc (p = 0,84) of het 135


Tabel 1. Risicofactoren die in diverse studies een correlatie

amoxicilline

hebben met het ontwikkelen van infectieuze complicaties na

augmentin cefuroxim

transrectale prostaatbiopten.

ceftriaxone resistent intermediair gevoelig

ciprofloxacine cotrimoxazol nitrofurantoïne tobramycine

diabetes mellitus prostaatvolume > 40 cc > 10 prostaatbiopten in 1 sessie antibioticumgebruik < 4 weken vóór biopsie

trimethoprim 0% 20% 40% 60% 80% 100%

Figuur 1. Percentage resistentie plus intermediaire gevoeligheid

ziekenhuisopname < 4 weken vóór biopsie buitenlandse reis < 4 weken vóór biopsie

op basis van de antibiogrammen van de patiënten met een positieve urine- en/of bloedkweek na een prostaatbiopsie of een goudmarkerimplantatie.

nemen van meer dan tien prostaatbiopten in één sessie (p = 1,00). Wel werd er een trend gevonden voor diabetes mellitus (p = 0,09). Discussie Allereerst benadrukt deze studie dat een transrectale prostaatbiopsie of een goudmarkerimplantatie niet zonder risico’s is, zeker in een tijd van toenemende resistentie. In 27 gevallen (2,0%) voldeed de patiënt zelfs aan de SIRS-criteria, oftewel, 27 maal is een urosepsis ontwikkeld na de ingreep. Het daadwerkelijke aantal patiënten zou zelfs hoger kunnen liggen indien er patiënten zijn die bij infectieuze complicaties naar een ander ziekenhuis zijn gegaan. Dit moet worden meegewogen in het besluit prostaatbiopten te nemen. Het is uiterst belangrijk om zorgvuldig te bepalen of het nemen van een prostaatbiopt geïndiceerd is, onder meer door een urineweginfectie uit te sluiten, die immers ook een verhoogd prostaatspecifiek antigen (PSA) kan verklaren en door bijvoorbeeld www.prostaatwijzer.nl te gebruiken. Bovendien laat een analyse van het beloop van het PSA in de Polyp Prevention Trial zien dat 44% van de mannen met een PSA > 4,0 ng/ml op een later moment weer een PSA onder de 4,0 ng/ml heeft.10 De auteurs van die studie adviseren dan ook om bij een eenmalig verhoogd PSA dit PSA enkele weken later nogmaals te bepalen. Loeb et al. onderzochten patiënten in de Rotterdamse sectie van de ERSPC.4 Tussen 1993 en 2008 werden 10.474 prostaatbiopsieën verricht. Tot 2008 werd cotrimoxazolprofylaxe gegeven, daarna ciprofloxacine. De incidentie van koorts was 4,2% en van ziekenhuisopname 0,8%. Zowel diabetes mellitus als een prostaatvolume > 40 cc was gecorreleerd met koorts na een prostaatbiopsie. Alleen bij ziekenhuisopnamen waren antibiogrammen beschikbaar. Er waren 46 patiënten met een positieve kweek of kweken. Er werd niet getest op ciprofloxacine, maar wel op het fluorchinolon norfloxacine. Er werd, in tegenstelling tot in onze studie, een lage resistentie, lager dan 20%, gezien tegen augmentin en het fluorchinolon. Wel werd er een hoge resistentie, rond de 80%, tegen cotrimoxazol gezien, 136

wat als profylaxe werd gebruikt. De lage resistentie voor augmentin en norfloxacine wordt mogelijk verklaard doordat de studie al in 1993 begon en de resistentie in de loop der jaren is toegenomen. Daarnaast waren er alleen kweken beschikbaar in een subgroep patiënten die werd opgenomen in het ziekenhuis. Ook andere studies laten zien dat diabetes mellitus een verhoogd risico geeft op koorts na het nemen van prostaatbiopten.3,11 Ook is er een correlatie gevonden met het nemen van meer dan tien biopten tijdens één biopsiesessie.3 Daarnaast wordt ook gebruik van een antibioticum, een ziekenhuisopname of een buitenlandse reis binnen vier weken voorafgaand aan de prostaat biopsie genoemd.3,12 Het is dus aan te raden de prostaatbiopten in dat geval enkele weken uit te stellen. Tabel 1 toont een overzicht van deze risicofactoren. Taylor et al. onderzochten het gebruik van rectal swabs in een niet-gerandomiseerde studie.13 In totaal werd bij 112 patiënten een rectal swab gedaan voorafgaand aan de prostaatbiopten. Deze swab werd gekweekt in een medium met ciprofloxacine. Hierdoor groeien alleen ciprofloxacineresistente bacteriën uit in de kweek. Op basis van het antibiogram kan dan vervolgens gerichte antibiotische profylaxe gegeven worden bij patiënten met ciprofloxacineresistente bacteriën. 22 patiënten hadden een ciprofloxacineresistente bacterie in de kweek en kregen gerichte antibiotische profylaxe. Geen van de patiënten bij wie een rectal swab was afgenomen, kreeg infectieuze complicaties. In een controlegroep van 345 patiënten ontwikkelden negen patiënten (2,6%) infectieuze complicaties, waarbij zevenmaal op basis van een ciprofloxacineresistente bacterie. Volgens een kosten-batenanalyse in het artikel is het nemen van rectal swabs ook kosteneffectief, aangezien er minder behandelingen voor de infectieuze complicaties nodig zijn. Thompson et al. deden een onderzoek naar transperineale prostaatbiopten, waarbij 45 patiënten werden verdeeld over drie groepen.14 Vijftien patiënten kregen placeboprofylaxe en ondergingen het nemen van transrectale prostaatbiopten. Alle patiënten hadden een positieve bloedkweek in een bloedafname 5 minuten na de procedure en vier patiënten waren symptomatisch met een temperatuur boven 37,6 °C of koude Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

rillingen. Een andere groep van vijftien patiënten kreeg 1 g cefamandol als antibiotische profylaxe, gevolgd door transrectale biopten. Acht patiënten hadden een positieve bloedkweek en slechts één patiënt was daarbij symptomatisch. Nog een andere groep van vijftien patiënten onderging transperineale prostaat biopten zonder antibiotische profylaxe. Slechts zes patiënten hadden een positieve bloedkweek en geen enkele patiënt werd symptomatisch. Vis et al. vergeleken transperineale prostaatbiopten in Florence versus transrectale prostaatbiopten in Rotterdam binnen de ERSPC-studie.15 In Rotterdam kreeg 3,1% van de 1687 patiënten antibiotische behandeling in verband met infectieuze complicaties ondanks antibiotische profylaxe. Alhoewel in Florence geen antibiotische profylaxe werd gegeven bij de transperineale biopsie, moest slechts 0,7% van de 431 pa tiënten antibiotisch behandeld worden in verband met infectieuze complicaties. Onze studie laat ook zien dat transrectale goudmarker implantatie tot infectieuze complicaties kan leiden. Dit is in overeenstemming met de studie van Langen huijsen et al., waarbij 4% van de 209 patiënten koorts ontwikkelde na transrectale goudmarkerimplantatie.8 In diverse klinieken in Nederland worden goudmarkers met succes transperineaal geïmplanteerd onder lokale verdoving in een poliklinische setting.16,17 Moman et al. vergeleken de transperineale met de transrectale goudmarkerimplantaties.16 Van 2001 tot 2005 werden 402 patiënten transrectaal geïmplanteerd onder ciprofloxacineprofylaxe gedurende drie dagen. Twee patiënten ontwikkelden een urosepsis. Criteria van urosepsis werden niet gemeld, evenmin als het aantal patiënten met koorts. Van de 512 patiënten die sinds 2005 transperinaal werden geïmplanteerd onder dezelfde profylaxe ontwikkelde geen enkele patiënt een urosepsis. Nitrofurantoïne is het enige orale antibioticum in onze studie waarvoor een lage resistentie werd gevonden. Vooralsnog wordt altijd aangenomen dat de weefselconcentratie in de prostaat te laag zou zijn voor een adequate antibiotische behandeling van een urineweginfectie bij de man. Op dit moment verrichten wij een studie naar de weefselconcentratie in de prostaat van diverse orale antibiotica, waaronder nitrofurantoïne. Aan de hand van weefselchips van een transurethrale resectie van de prostaat wordt gekeken of de weefselspiegel van nitrofurantoïne niet hoger is dan tot nu toe werd aangenomen.

kunnen worden. De keus van het antibioticum zal afhangen van het beleid van het ziekenhuis. In ons ziekenhuis is de richtlijn deze patiënten intraveneus te behandelen met cefuroxim en zo nodig tobramycine toe te voegen. Gezien de toenemende resistentie voor antibiotica is het de vraag of transrectale prostaatbiopten en goudmarkerimplantatie met blinde antibiotische profylaxe in de toekomst nog haalbaar zullen zijn. Mogelijke alternatieven zijn gerichte antibiotische profylaxe naar aanleiding van rectal swabs of transperineale prostaatbiopten en transperineale goudmarkerimplantatie zonder antibiotische profylaxe. Literatuur 1. Casparie M, Tiebosch AT, Burger G, et al. Pathology databanking and biobanking in The Netherlands, a central role for PALGA, the nationwide histopathology and cytopathology data network and archive. Cell Oncol. 2007;29:19-24. 2. Integraal kankercentrum Nederland. http://www.cijfersoverkanker. nl/meest-voorkomende-soorten-52.html. 3. Carignan A, Roussy JF, Lapointe V, et al. Increasing risk of infectious complications after transrectal ultrasound-guided prostate biopsies: time to reassess antimicrobial prophylaxis? Eur Urol. 2012 Sep;62:453-9. 4. Loeb S, Heuvel S van den, Zhu X, et al. Infectious complications and hospital admissions after prostate biopsy in a European randomized trial. Eur Urol. 2012;61:1110-4. 5. Nam RK, Saskin R, Lee Y, et al. Increasing hospital admission rates for urological complications after transrectal ultrasound guided prostate biopsy. J Urol. 2010;183:963-8. 6. Carlson WH, Bell DG, Lawen JG, et al. Multi-drug resistant E. coli urosepsis in physicians following transrectal ultrasound guided prostate biopsies - three cases including one death. Can J Urol. 2010;17:5135-7. 7. Carmignani L, Picozzi S, Spinelli M, et al. Bacterial sepsis following prostatic biopsy. Int Urol Nephrol. 2012;44:1055-63. 8. Langenhuijsen JF, Lin ENJT van, Kiemeney LA, et al. Ultrasoundguided transrectal implantation of gold markers for prostate localization during external beam radiotherapy: complication rate and risk factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69:671-6. 9. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992;20:864-74. 10. Eastham JA, Riedel E, Scardino PT, et al. Variation of serum prostate-specific antigen levels: an evaluation of year-to-year fluctuations. JAMA. 2003;289:2695-700. 11. Simsir A, Kismali E, Mammadov R, et al. Is it possible to predict sepsis, the most serious complication in prostate biopsy? Urol Int. 2010;84:395-9.

Conclusie Gezien de hoge resistentie voor orale antibiotica moeten patiënten met infectieuze complicaties en/of urosepsis na een transrectale prostaatbiopsie of een goudmarkerimplantatie laagdrempelig worden behandeld met antibiotica die alleen intraveneus gegeven Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

12. Patel U, Dasgupta P, Amoroso P, et al. Infection after transrectal ultrasonography-guided prostate biopsy: increased relative risks after recent international travel or antibiotic use. BJU Int. 2012;109:1781-5. 13. Taylor AK, Zembower TR, Nadler RB, et al. Targeted antimicrobial prophylaxis using rectal swab cultures in men undergoing

137


transrectal ultrasound guided prostate biopsy is associated with

16. Mutanga TF, Boer HC de, Wielen GJ van der, et al. Stereographic

reduced incidence of postoperative infectious complications and

targeting in prostate radiotherapy: speed and precision by daily

cost of care. J Urol. 2012;187:1275-9.

automatic positioning corrections using kilovoltage/megavoltage

14. Thompson PM, Pryor JP, Williams JP, et al. The problem of infection after prostatic biopsy: the case for the transperineal approach. Br J Urol. 1982;54:736-40. 15. Vis AN, Boerma MO, Ciatto S, et al. Detection of prostate cancer:

image pairs. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jul 15;71:1074-83. 17. Moman MR, Heide UA van der, Kotte AN, et al. Long-term experience with transrectal and transperineal implantations of fiducial gold markers in the prostate for position verification in

a comparative study of the diagnostic efficacy of sextant transrectal

external beam radiotherapy; feasibility, toxicity and quality of life.

versus sextant transperineal biopsy. Urology. 2000;56:617-21.

Radiother Oncol. 2010;96:38-42.

138

Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

Hormonale en reproductieve factoren in de ontwikkeling van blaaskanker

Hormonale en reproductieve factoren in de ontwikkeling van blaaskanker L. Egbers, S.H. Vermeulen, L.A.L.M. Kiemeney en G.W. Verhaegh*

Samenvatting Bij mannen wordt drie tot vier keer vaker blaaskanker vastgesteld dan bij vrouwen. Historische verschillen in rookgedrag en beroepsblootstelling verklaren de hogere incidentie bij mannen niet geheel. Er zijn aanwijzingen voor hormonale factoren in de etiologie van blaaskanker. In-vitrostudies en diermodellen suggereren dat de androgeenreceptor een essentiële rol speelt bij de carcinogenese en progressie van blaaskanker. Soortgelijke studies naar de invloed van oestrogenen en de oestrogeenreceptor leiden tot tegenstrijdige resultaten en naar de rol van progesteron en de progesteronreceptor is nog weinig onderzoek gedaan. Epidemiologische studies naar reproductieve en hormonale factoren laten vaak inconsistente resultaten zien. Echter, grote patiëntcontrole- en cohortonderzoeken laten consistent zien dat pariteit het risico op blaaskanker verlaagt. Hormoontherapie met oestrogenen in combinatie met progesteron lijkt het risico ook te verlagen. Verdere onderzoeken zijn nodig om te bepalen hoe geslachtshormonen de tumorontwikkeling in het urotheel kunnen beïnvloeden. Trefwoorden: blaaskanker, hormoontherapie, androgeenreceptor, oestrogeenreceptor, pariteit

Summary Hormonal and reproductive factors in the development of bladder cancer In men, the incidence of bladder cancer is about three times higher compared to women. Historical differences in smoking and occupational exposure do not fully explain this higher incidence in men. There is evidence for the involvement of hormonal factors in the etiology of bladder cancer. Several studies, including animal models, suggest that the androgen receptor plays a key role in the carcinogenesis and progression of bladder cancer. Similar studies on the influence of estrogen and the estrogen receptor are more contradictory,

*

drs. L. Egbers, onderzoeker, afdeling Health Evidence

dr. ir. S.H. Vermeulen, senior onderzoeker, afdeling Health Evidence

and the role of progesterone and its receptor is still fairly unexplored. Epidemiological studies of reproductive and hormonal factors often show inconsistent results. However, large case-control and cohort studies have consistently shown that parity reduces the risk of bladder cancer. Hormonal therapy using a combination of estrogens and progesterone seems to reduce the risk as well. Further studies are needed to determine how sex hormones influence urothelial carcinogenesis. Keywords: bladder cancer, hormonal therapy, androgen receptor, estrogen receptor, parity

Introductie In tegenstelling tot prostaat- en borstkanker, wordt blaaskanker doorgaans niet beschouwd als een hormoongerelateerde kankersoort. Er is door epidemiologische en laboratoriumstudies wel toenemend bewijs voor een hormonale rol in de ontwikkeling van blaaskanker. Bij mannen wordt drie tot vier keer vaker blaaskanker vastgesteld dan bij vrouwen.1 De hogere prevalentie van roken bij mannen in het verleden wordt vaak aangenomen als de verklaring voor het verhoogde risico bij mannen. Echter, de incidentie van blaaskanker bij mannen blijft sterk verhoogd ten opzichte van die bij vrouwen, ook nadat vrouwen al enkele decennia geleden een inhaalslag maakten wat betreft rookgedrag. Daarnaast is de incidentie bij mannen ook hoger in de niet-rokende populatie.2,3 Na correctie voor roken en beroepsblootstellingen hebben mannen nog steeds een ongeveer twee tot vier keer zo hoog risico op het krijgen van blaaskanker, vergeleken met vrouwen.2-4 In tegenstelling tot de situatie bij de meeste andere vormen van kanker presenteren vrouwen zich echter vaker met minder gunstige tumorkarakteristieken en hebben ze een slechtere prognose, ook na correctie voor tumor stadium.5,6 In-vitrostudies en dierproeven hebben bewezen dat blootstelling aan geslachtshormonen de vorming en groei van tumoren in de blaas kan beïnvloeden. In dit artikel geven wij een overzicht van de inzichten omtrent de rol van hormonen en hormoonreceptoren in de ontwikkeling van blaaskanker.

prof. dr. L.A.L.M. Kiemeney, epidemioloog, afdeling Health Evidence en afdeling Urologie dr. G.W. Verhaegh, senior onderzoeker, afdeling Urologie Alle auteurs zijn verbonden aan het Radboudumc, Nijmegen. Correspondentie [email protected] Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

Androgenen en de androgeenreceptor Studies naar androgeenreceptor (AR) expressie in blaastumoren leiden niet tot eenduidige resultaten. In ongeveer de helft van alle tumoren wordt, middels immunohistochemische analyse, AR-expressie gevonden (figuur 1).7 139


Figuur 1. Androgeenreceptorexpressie in blaastumoren. Immunohistochemie voor een AR-positief (A) en een AR-negatief (B) hooggradig urotheelcelcarcinoom, na kleuring met het AR-specifieke antilichaam AR441 (Dako), dat de kern van AR-bevattende cellen aankleurt. AR-positiviteit is gebaseerd op het product van kwantiteit (percentage cellen positief) en intensiteit (mate van positiviteit). Vergroting: x200. (Figuur overgenomen uit Mir et al.8)

In de meerderheid van de studies wordt ook een negatieve associatie gevonden tussen AR-expressie en tumoren waarvan de gradering en het tumorstadium hoger is.7 Echter, in de grootste studie tot nu toe, met tumoren van 472 patiënten, werd AR-expressie in slechts 13% van de blaastumoren gevonden, waarbij de AR-positiviteit in spierinvasieve pT2-tumoren het hoogste was (respectievelijk 9%, 29% en 9% van de pTa/T1-, pT2-, en pT3/T4-tumoren).8 Verschillen in patiëntenpopulaties of verschillen in de immunohistochemische methoden zouden deze discrepanties in AR-positiviteit kunnen verklaren. Een andere theorie is dat de ontwikkeling van spierinvasieve stadia van blaaskanker aanvankelijk wordt gereguleerd door androgenen en dat de tumorgroei in een verder gevorderd stadium androgeenonafhankelijk verloopt.9 Een meer overtuigend bewijs voor de rol van andro genen in de ontwikkeling van blaaskanker komt uit dierstudies. Een overzicht van de dierstudies is weergegeven in tabel 1 (zie www.nvu.nl). Blaaskanker wordt sneller en vaker geïnduceerd door de carcinogene stof N-butyl-N-4-hydroxy-butylnitrosamine (BBN) in mannelijke dan in vrouwelijke muizen of ratten.10-12 In de studie van Bertram en Craig uit 1972, ontwikkelden mannelijke muizen na toediening van BBN eerder blaaskanker dan vrouwelijke muizen (gemiddeld na respectievelijk 190 en 253 dagen).10 Diverse onafhankelijke studies tonen aan dat in mannelijke knaagdieren ook vaker BBN-geïnduceerde tumoren worden gevormd dan in vrouwelijke dieren (resp. in 6092% versus 18-42% van de behandelde dieren).11,12 Dit verschil in blaaskankerontwikkeling tussen mannelijke en vrouwelijke dieren werd duidelijk minder na castratie van mannelijke dieren.10-14 Gecastreerde muizen of ratten behandeld met testosteron daarentegen, hadden dezelfde incidentie en tijd tot tumorvorming als nietgecastreerde dieren.10,15 In een onderzoek met ARknock-outmuizen kreeg geen van de muizen blaaskan140

ker, noch de mannelijke, noch de vrouwelijke.11,16 Echter, na behandeling met dihydrotestosteron (DHT) werd bij 25% van de mannelijke AR knock-outmuizen blaaskanker geïnduceerd door BBN, wat erop wijst dat androgenen ook onafhankelijk van de AR een effect kunnen hebben.11 Dit blijkt ook uit de verhoogde door carcinogeen geïnduceerde tumorvorming na testosteronbehandeling van vrouwelijke dieren.10,12-14 Een recent in-vitro-onderzoek suggereert ook dat de AR in het urotheel de carcinogenese van urotheelcellen bevordert.16 Menselijke urotheelcellen die waren getransfecteerd met AR vormden meer kolonies na toevoeging van het carcinogeen methylcholanthreen dan urotheelcellen met een controlevector. Al deze studies tonen aan dat androgenen en de AR een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van blaaskanker, en dat androgeen deprivatietherapie een reële optie is voor blaastumoren die een bepaalde mate van AR-expressie vertonen. Het mechanisme van de androgeen- en AR-afhankelijke inductie van blaastumoren is in een aantal studies onderzocht. De proliferatie van menselijke AR-positieve cellen kan worden gestimuleerd met androgenen; antiandrogenen heffen dit effect op.11,17 De humane blaaskanker xenograft R198 liet na transplantatie in de blaas van muizen versnelde tumorgroei zien na de toediening van 5α-DHT.13 Androgeendeprivatie via castratie of AR-remming, via toediening van het antiandrogeen flutamide, daarentegen remmen de groei van AR-positieve tumoren.11,17 Ook remming van de AR-translatie (met siRNAs) leidde tot remming van de tumorgroei, wat gepaard ging met verminderde cel deling en verhoogde apoptotische celdood.18 Het benigne urotheel van AR-knock-outmuizen vertoonde minder DNA-schade en bracht significant meer p53eiwit tot expressie dan het urotheel van AR+-muizen.16 Dit betekent dat de AR in het urotheel de p53 DNAherstelcascade remt, wat kan leiden tot accumulatie van DNA-schade, resulterend in carcinogenese. Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

Het cytochroom P450-enzym, dat in de blaas verantwoordelijk is voor het omzetten van amines tot genotoxische stoffen, komt bij ratten in de blaas in hogere concentraties voor bij mannetjes dan bij vrouwtjes. Castratie van ratten leidt tot de downregulatie van P450 CYP4B1; testosteronsupplementen herstellen de hoeveelheid CYP4B1.19 In een andere studie werd gevonden dat AR-signalen de hoeveelheid UDP-glucuronosyl transferase (UGT) verlagen; UGT is een fase II-enzym dat verantwoordelijk is voor het onschadelijk maken van blaascarcinogenen.20 In vrouwelijke muizen werden ook hogere UGT-niveaus gemeten dan in mannelijke muizen, terwijl in gecastreerde muizen en in mannelijke AR-knock-outmuizen verhoogde UGT-niveaus werden gevonden.20 Behandeling met DHT verlaagde de expressie van UGT’s in een humane urotheelcellijn; flutamide neutraliseerde dit effect. De resultaten van al deze studies wijzen er dus op dat androgeensignalen een direct effect kunnen hebben op de proliferatie en overleving van urotheelcellen, maar ook indirect werken via het activeren of deactiveren van carcinogenen. Verder onderzoek is vereist om deze mechanismen verder te ontrafelen.

Ook in een tweede studie was de tumorincidentie lager wanneer ratten waren behandeld met het bioactieve oestrogeen, ethinylestradiol.26 De groei van de R198tumorxenograft in muizen werd geremd wanneer deze behandeld werden met 17β-estradiol.13 Deze resultaten impliceren dat oestrogenen de vorming van een blaastumor kunnen remmen of voorkomen. In tegenstelling tot bovengenoemde resultaten vonden Teng et al. dat oestrogenen in vitro de proliferatie van urotheel en blaaskankercellen stimuleerden.27 Bovendien hebben drie studies aangetoond dat tamoxifen en raloxifen, die beide de oestrogeenreceptor blokkeren, de proliferatie van blaaskankercellen in vitro en de groei van blaastumoren in vivo kunnen remmen.21,28 Ook is de tumorincidentie na BBN-behandeling lager in zowel mannelijke als vrouwelijke ERβ-knock-outmuizen vergeleken met controlemuizen.29 In een fase II-trial met patiënten (n = 26) met spierinvasief of gemetastaseerd blaaskanker werd echter geen effect gevonden van een behandeling met tamoxifen in combinatie met chemotherapie.30 Het effect van de chemotherapie is in deze groep patiënten mogelijk superieur boven het effect van de tamoxifenbehandeling.

Oestrogenen en de oestrogeenreceptor De rol van oestrogenen en de oestrogeenreceptor (ER) in de ontwikkeling van blaastumoren is minder duidelijk en minder consistent in de verschillende studies. De ER kan proliferatie, apoptose, migratie en invasie beïnvloeden; dit is afhankelijk van de relatieve expressie van ERα versus ERβ en van het type ligand (oestrogeen of anti-oestrogeen). In twee studies werd expressie van ERα in slechts 1-5% van de blaastumoren aangetoond.21,22 In een derde studie daarentegen werd ERα in 51 van de 188 (27%) blaastumoren gevonden.23 In deze laatste studie werd ERα ook aangetoond in 50% van de gezonde urotheelweefsels. ERβ is het voornaamste subtype van de ER in gezond urotheel. ERβexpressie is in 22-81% van blaastumoren aangetoond.21-25 In het merendeel van de studies werd een significant hogere ERβ-expressie gevonden in hooggradige en invasieve tumoren vergeleken met laaggradige en niet-invasieve tumoren. Ook was ERβexpressie een onafhankelijke voorspeller voor progressie bij patiënten met een niet-invasieve tumor.24 Echter, in andere studies was ERβ-expressie juist geassocieerd met laaggradige en niet-invasieve tumoren, en werd er een verband gevonden tussen ERβ-expressie en een langere recidiefvrije overleving.25 De rol van oestrogenen in de ontwikkeling van blaaskanker is in diverse dierstudies uitvoerig onderzocht. In vrouwelijke ratten, blootgesteld aan BBN, met een bilaterale ovariëctomie kwamen vaker tumoren voor dan bij controleratten.12 Mannelijke ratten behandeld met di-ethylstilbestrol (DES) hadden een lagere tumorincidentie dan controleratten, ook na castratie.

Progesteron Over de rol van progesteron in gezond blaasweefsel en blaastumoren is weinig bekend. De progesteronreceptor (PR) werd in een studie in 1986 aangetoond in vier van de zes tumorweefsels.31 In een meer recente studie kon de PR echter in geen van de 198 geanalyseerde tumoren aangetoond worden.22


Pariteit geassocieerd met verlaagd risico Epidemiologische studies naar de associatie tussen reproductieve factoren en blaaskankerrisico laten geen sterke verbanden zien en zijn niet altijd consistent. Echter, een inverse relatie tussen pariteit en risico op blaaskanker is, al dan niet significant, in verschillende cohort- en patiëntcontroleonderzoeken aangetoond.32-36 Vrouwen die geen kinderen hebben gekregen, hebben een 1,3-1,7 keer verhoogd risico op blaaskanker vergeleken met vrouwen die wel kinderen hebben gekregen. Enkele studies die de associatie tussen pariteit en blaaskankerrisico apart analyseren voor rokers en niet- rokers, suggereren dat deze associatie verschillend is voor rokers en niet-rokers.33,35 Zo is er bij rokers geen effect van pariteit, terwijl pariteit bij niet-rokers zorgt voor een twee keer zo kleine kans op blaaskanker. Wellicht is de rol van roken zo groot dat het effect van pariteit bij rokers niet zichtbaar is, of wordt het effect van pariteit tegengewerkt door de anti-oestrogene werking van roken.35 Het verlaagde risico lijkt te ontstaan bij de eerste zwangerschap, omdat er bij de meeste studies geen trend zichtbaar is met betrekking tot het aantal kinderen. Het werkingsmechanisme van het effect van pariteit is 141


niet bekend. De oestrogeen- en progesteronniveaus stijgen enorm tijdens een zwangerschap. Tijdens de zwangerschap ontstaan er ook veranderingen in structuur, functie, histologie en celdifferentiatie in de blaas.37 Mogelijk zorgen de grote stijgingen van oestrogeen- en progesteronniveaus voor sommige van deze veranderingen. Het is echter niet duidelijk of en welke veranderingen in de blaas het risico op kanker op latere leeftijd beïnvloeden. Menopause en blaaskankerrisico De effecten van andere reproductieve factoren op blaaskankerrisico zijn minder duidelijk dan die van pariteit. Menopauze op vroege leeftijd is in een aantal studies in verband gebracht met een verhoogd blaaskankerrisico, terwijl in diverse andere studies geen (significante) associatie tussen menopauze en blaaskankerrisico werd gevonden.33,36,38 Een meta-analyse van zeven patiëntcontrole- en cohortonderzoeken toont aan dat vrouwen met een vroege menopauze een 1,49 (95%-betrouwbaarheidsinterval 1,25-1,78) keer verhoogd risico hebben op blaaskanker.34 Bij postmenopauzale vrouwen zijn afnamen in oestrogeenniveaus in verband gebracht met disfunctioneren van de blaas, zoals incontinentie, en met urineweginfecties.39 Een aantal epidemiologische studies hebben aangetoond dat regelmatig optredende urineweginfecties geassocieerd zijn met een verhoogd blaaskankerrisico, al zijn de gegevens hierover niet geheel consistent.40 Het is in theorie mogelijk dat vrouwen met een vroege menopauze eerder en vaker urineweginfecties krijgen met een verhoogd blaaskankerrisico als gevolg, al moet dit laatste verder onderzocht worden.

trouwens in zijn algemeenheid van belang om hormonale effecten op blaaskanker te kunnen meten; dit dient in de toekomst verder te worden uitgezocht.34,38 Conclusie Er zijn aanwijzingen vanuit laboratorium- en epidemiologisch onderzoek dat een rol is weggelegd voor hormonale factoren in de carcinogenese van de blaas. Met behulp van in-vitro- en dierstudies is aangetoond dat met name androgenen en de androgeen receptor een belangrijke rol spelen in de blaascarcinogenese. Het therapeutisch effect van hormoontherapie, zoals androgeendeprivatie of anti-androgeentoediening, dient verder onderzocht te worden in klinische studies, mogelijk met een patiëntenpopulatie met enkel AR-positieve tumoren. Ook oestrogenen lijken invloed te hebben op tumorvorming en -progressie, al leiden laboratoriumstudies hieromtrent niet tot eenduidige resultaten. Epidemiologische studies naar de oestrogeenbehandeling van postmenopauzale vrouwen tonen geen verandering in blaaskankerrisico, maar laten wel consistent zien dat pariteit het risico verlaagt. Welke werkingsmechanismen aan deze resultaten ten grondslag liggen, blijft onduidelijk. Toekomstige onderzoeken moeten uitwijzen hoe de afzonderlijke geslachtshormonen carcinogenese in de blaas beïnvloeden en welke preventieve en therapeutische maatregelen hieruit kunnen voortvloeien. Literatuur* 1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer.

Effect van anticonceptiepil en hormoontherapie Exogene blootstelling aan hormonen met de anticonceptiepil en postmenopauzale hormoontherapie (HT) in relatie tot blaaskanker is ook onderzocht. Een metaanalyse van zes studies naar het gebruik van de anticonceptiepil en blaaskankerrisico liet geen significante associatie zien.33 Kabat et al. vonden echter wel een trend voor een verlaagd risico met een toenemend aantal jaren anticonceptiegebruik.36 Het effect van HT op blaaskankerrisico lijkt af te hangen van de samenstelling van de HT. Vijf studies hebben gekeken naar verschillende HT-samenstellingen. HT die alleen bestaat uit oestrogeen lijkt het risico op blaaskanker niet te veranderen. HT die bestond uit oestrogeen in combinatie met progesteron (EPT) reduceerde het blaaskankerrisico met 30-70%.32,33 Het aantal EPT-gebruiksters in deze studies was echter laag (14-26 gebruiksters), en de bevindingen waren slechts in twee studies statistisch significant. De meest recente en grootste cohortstudie met 103 EPT-gebruikers vond geen verlaagd blaaskankerrisico voor EPT-gebruiksters.36 De latentietijd bij orale anticonceptie en HT-gebruik lijkt 142

2010;127:2893-917. 2. Freedman ND, Silverman DT, Hollenbeck AR, et al. Association between smoking and risk of bladder cancer among men and women. JAMA. 2011;306:737-45. 3. Hartge P, Harvey EB, Linehan WM, et al. Unexplained excess risk of bladder cancer in men. J Natl Cancer Inst. 1990;82:1636-40. 4. Hemelt M, Yamamoto H, Cheng KK, Zeegers MP. The effect of smoking on the male excess of bladder cancer: a meta-analysis and geographical analyses. Int J Cancer. 2009;124:412-9. 5. Palou J, Sylvester RJ, Faba OR, et al. Female gender and carcinoma in situ in the prostatic urethra are prognostic factors for recurrence, progression, and disease-specific mortality in T1G3 bladder cancer patients treated with bacillus Calmette-Guerin. Eur Urol. 2012;62:118-25. 6. Mungan NA, Aben KK, Schoenberg MP, et al. Gender differences in stage-adjusted bladder cancer survival. Urology. 2000;55:876-80. 7. Li Y, Izumi K, Miyamoto H. The role of the androgen receptor in the development and progression of bladder cancer. Jpn J Clin Oncol. 2012;42:569-77. 8. Mir C, Shariat SF, Kwast TH van der, et al. Loss of androgen receptor expression is not associated with pathological stage, grade, gender or outcome in bladder cancer: a large multi-institutional study. BJU Int. 2011;108:24-30. Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

9. Gakis G, Stenzl A. Gender-specific differences in muscle-invasive bladder cancer: the concept of sex steroid sensitivity. World J Urol. 2013;31:1059-64. 10. Bertram JS, Craig AW. Specific induction of bladder cancer in mice by butyl-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine and the effects of hormonal modifications on the sex difference in response. Eur J Cancer. 1972;8:587-94. 11. Miyamoto H, Yang Z, Chen YT, et al. Promotion of bladder cancer development and progression by androgen receptor signals. J Natl Cancer Inst. 2007;99:558-68. 12. Okajima E, Hiramatsu T, Iriya K, et al. Effects of sex hormones on development of urinary bladder tumours in rats induced by N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitrosamine. Urol Res. 1975;3:73-9. 13. Reid LM, Leav I, Kwan PW, et al. Characterization of a human, sex steroid-responsive transitional cell carcinoma maintained as a tumor line (R198) in athymic nude mice. Cancer Res. 1984;44:4560-73. 14. Imada S, Akaza H, Ami Y, Koiso K, et al. Promoting effects and mechanisms of action of androgen in bladder carcinogenesis in male rats. Eur Urol. 1997;31:360-4. 15. Pour PM, Stepan K. Induction of prostatic carcinomas and lower urinary tract neoplasms by combined treatment of intact and castrated rats with testosterone propionate and N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine. Cancer Res. 1987;47:5699-706. 16. Hsu JW, Hsu I, Xu D, et al. Decreased tumorigenesis and mortality from bladder cancer in mice lacking urothelial androgen receptor. Am J Pathol. 2013;182:1811-20. 17. Johnson AM, O’Connell MJ, Miyamoto H, et al. Androgenic dependence of exophytic tumor growth in a transgenic mouse

a comparative analysis of clinicopathological features and survival outcomes according to receptor expression. Urol Oncol. 2011;29:43-51. 25. Han B, Cui D, Jing Y, et al. Estrogen receptor beta (ERbeta) is a novel prognostic marker of recurrence survival in non-muscleinvasive bladder cancer potentially by inhibiting cadherin switch. World J Urol. 2012;30:861-7. 26. Shirai T, Tsuda H, Ogiso T, et al. Organ specific modifying potential of ethinyl estradiol on carcinogenesis initiated with different carcinogens. Carcinogenesis. 1987;8:115-9. 27. Teng J, Wang ZY, Jarrard DF, Bjorling DE. Roles of estrogen receptor alpha and beta in modulating urothelial cell proliferation. Endocr Relat Cancer. 2008;15:351-64. 28. George SK, Tovar-Sepulveda V, Shen SS, et al. Chemoprevention of BBN-Induced Bladder Carcinogenesis by the Selective Estrogen Receptor Modulator Tamoxifen. Transl Oncol. 2013;6:244-55. 29. Hsu I, Chuang KL, Slavin S, et al. Suppression of ERbeta signaling via ERbeta knockout or ERbeta antagonist protects against bladder cancer development. Carcinogenesis. 2014;35:651-61. 30. Hsu CH, Chen J, Wu CY, et al. Combination chemotherapy of cisplatin, methotrexate, vinblastine, and high-dose tamoxifen for transitional cell carcinoma. Anticancer Res. 2001;21:711-5. 31. Noronha RF, Rao BR. Sex hormone receptors in localized and advanced transitional cell carcinoma of urinary tract in humans. Urology. 1986;28:401-3. 32. Daugherty SE, Lacey JV, Jr., Pfeiffer RM, et al. Reproductive factors and menopausal hormone therapy and bladder cancer risk in the NIH-AARP Diet and Health Study. Int J Cancer. 2013;133:462-72. 33. Davis-Dao CA, Henderson KD, Sullivan-Halley J, et al. Lower risk

model of bladder cancer: a role for thrombospondin-1. BMC Urol.

in parous women suggests that hormonal factors are important in

2008;8:7.

bladder cancer etiology. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.

18. Wu JT, Han BM, Yu SQ, et al. Androgen receptor is a potential therapeutic target for bladder cancer. Urology. 2010;75:820-7. 19. Imaoka S, Yoneda Y, Sugimoto T, et al. Androgen regulation of CYP4B1 responsible for mutagenic activation of bladder carcinogens in the rat bladder: detection of CYP4B1 mRNA by competitive reverse transcription-polymerase chain reaction. Cancer Lett. 2001;166:119-23. 20. Izumi K, Zheng Y, Hsu JW, et al. Androgen receptor signals regulate UDP-glucuronosyltransferases in the urinary bladder: a potential mechanism of androgen-induced bladder carcinogenesis. Mol Carcinog. 2013;52:94-102. 21. Shen SS, Smith CL, Hsieh JT, et al. Expression of estrogen receptors-alpha and -beta in bladder cancer cell lines and human bladder tumor tissue. Cancer. 2006;106:2610-6. 22. Bolenz C, Lotan Y, Ashfaq R, Shariat SF. Estrogen and progesterone hormonal receptor expression in urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2009;56:1093-5. 23. Miyamoto H, Yao JL, Chaux A, et al. Expression of androgen and

2011;20:1156-70. 34. Dietrich K, Demidenko E, Schned A, et al. Parity, early menopause and the incidence of bladder cancer in women: a case-control study and meta-analysis. Eur J Cancer. 2011;47:592-9. 35. Cantor KP, Lynch CF, Johnson D. Bladder cancer, parity, and age at first birth. Cancer Causes Control. 1992;3:57-62. 36. Kabat GC, Kim MY, Luo J, et al. Menstrual and reproductive factors and exogenous hormone use and risk of transitional cell bladder cancer in postmenopausal women. Eur J Cancer Prev. 2013;22:409-16. 37. Wijma J, Weis Potters AE, de Wolf BT, et al. Anatomical and functional changes in the lower urinary tract during pregnancy. BJOG. 2001;108:726-32. 38. Pelucchi C, La Vecchia C, Negri E, et al. Smoking and other risk factors for bladder cancer in women. Prev Med. 2002;35:114-20. 39. Robinson D, Cardozo LD. The role of estrogens in female lower urinary tract dysfunction. Urology. 2003;62:45-51. 40. La Vecchia C, Negri E, D’Avanzo B, et al. Genital and urinary tract diseases and bladder cancer. Cancer Res. 1991;51:629-31.

oestrogen receptors and its prognostic significance in urothelial neoplasm of the urinary bladder. BJU Int. 2012;109:1716-26. 24. Tuygun C, Kankaya D, Imamoglu A, et al. Sex-specific hormone

* Het aantal referenties in dit artikel is aan een maximum gebonden en daarom niet uitputtend.

receptors in urothelial carcinomas of the human urinary bladder:


143

L a p a r o s c o p i s c h e e n r e t r o p e r i t o n e o s c o p i s c h e a d r e n a l ec t o m i e v o o r b i j n i e r z i e k t e n

Laparoscopische en retroperitoneoscopische adrenalectomie voor bijnierziekten: vergelijking van perioperatieve uitkomsten N.A. Ali, F.C.H. d’Ancona, H.J.L.M. Timmers, J. Deinum, S.A.A. Willems, J.M.M. Groenewoud en J.F. Langenhuijsen*

Samenvatting Doel: Vergelijking van transperitoneale laparoscopische adrenalectomie (TLA) en posterieure retroperitoneoscopische adrenalectomie (PRA) bij patiënten met bijnierziekten. Opzet: Observationeel retrospectief onderzoek op basis van prospectief verzamelde gegevens. Methoden: De data van alle opeenvolgende patiënten die werden geopereerd tussen 2007 en 2012 voor bijnierpathologie zijn verzameld in een SPSS 20.0 database. Patiënten hebben een unilaterale of bilaterale TLA of PRA ondergaan. Het verschil tussen unilaterale TLA en PRA in bloedverlies, operatieduur en opnameduur zijn berekend met algemene lineaire modellen. De verschillen in peri- en postoperatieve complicaties zijn geanalyseerd met een logistisch regressiemodel. Resultaten: De gegevens van 169 adrenalectomieën bij 156 patiënten zijn geanalyseerd. De diagnoses waren primair hyperaldosteronisme (n = 73), hypercortisolisme (n = 24), feochromocytoom (n = 38), niet-endocrien actief adenoom (n = 11), metastase (n = 4), bijnierschorscarcinoom (n = 2), bijniercyste (n = 3) en hemangioom (n = 1). Het gemiddelde verschil in bloedverlies tussen unilaterale PRA (16,5 ml; SD = 33) en TLA (71,1 ml; SD = 122,5) was 54,3 ml (p = 0,006; 95%-BI = 16,2-92,3). Het gemiddelde verschil in operatieduur tussen unilaterale PRA (85 min; SD = 36) en TLA (120 min; SD = 40) was 41 minuten (p = 0,000; 95%-BI = 24-58). Het gemiddelde verschil in opnameduur was 0,8 dagen (PRA 3,7 dagen; SD = 1,1 en TLA 4,8 dagen; SD = 1,9) (p = 0,022; 95%-BI = 0,1-1,6). De perioperatieve complica-

*

N.A. Ali, student geneeskunde

dr. F.C.H. d’Ancona, uroloog, afdeling Urologie dr. H.J.L.M. Timmers, internist-endocrinoloog, afdeling Endocriene ziekten dr. J. Deinum, internist, afdeling Algemene Interne Geneeskunde drs. S.A.A. Willems, anesthesioloog, afdeling Anesthesiologie drs. J.M.M. Groenewoud, statisticus, afdeling Statistiek dr. J.F. Langenhuijsen, uroloog, afdeling Urologie Alle auteurs zijn verbonden aan het Radboud Adrenal Center, Radboudumc, Nijmegen. Correspondentie [email protected]

144

ties waren mild en kwamen vaker voor bij PRA (OR = 0,308; p = 0,029; 95%-BI = 0,107-0,886). Postoperatieve complicaties verschilden niet significant (OR = 0,538; p = 0,303; 95%BI = 0,166-1,751). Conclusie: PRA is een veilige operatietechniek voor benigne bijnierpathologie met een potentieel geringere operatieduur en kortere opnameduur dan TLA.

Summary Transperitoneal laparosopic adrenalectomy (TLA) and posterior retroperitoneoscopic adrenalectomy (PRA) in patients with adrenal diseases. Comparison of perioperative outcome Objective: Comparison of transperitoneal laparosopic adrena lectomy (TLA) and posterior retroperitoneoscopic adrena lectomy (PRA) in patients with adrenal diseases. Design: Observational retrospective study using prospectively collected data. Method: Between 2007 and 2012, characteristics from all consecutive patients with an operation indication for adrenal pathology were prospectively collected in an SPSS 20.0 database. Patients underwent either a unilateral or bilateral TLA or PRA, respectively. The differences in blood loss, operation time and duration of hospital stay between unilateral techniques were calculated with general linear models. Peroperative and postoperative complications were analyzed using a logistic regression model. Results: Data of 169 adrenalectomies from 156 patients were analyzed. Pathology showed hyperaldosteronism (n = 73), hypercortisolism (n = 24), phaeochromo-cytoma (n = 38), non-producing adenoma (n = 11), metastasis (n = 4), cortical carcinoma (n = 2), cyst (n = 3) and hemangioma (n = 1). The mean difference in blood loss between unilateral PRA (16.5 ml; SD = 33) and TLA (71.1 ml; SD = 122.5) was 54.3 ml (p = 0.006; 95%-BI = 16.2-92.3). The mean difference in operation time between unilateral PRA (85 min; SD = 36) and TLA (120 min; SD = 40) was 41 minutes (p = 0.000; 95%-BI = 24-58). The mean difference in hospital stay was 0.8 days (PRA 3.7 dagen; SD = 1.1 and TLA 4.8 days; SD = 1.9) (p = 0.022; 95%-BI = 0.1-1.6). Peroperative complications were minor and occurred more frequently in PRA (OR = 0.308; p = 0.029; 95%-BI = 0.107-0.886). Postoperative complications did not differ significantly (OR = 0.538; p = 0.303; 95%-BI = 0.166-1.751). Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

Conclusion: PRA is a safe technique for benign adrenal tumor surgery with potentially fewer operating time and shorter hospital stay than with TLA.

Introductie Bij goedaardige bijnierpathologie gaat het om aandoeningen waarvoor vaak chirurgie noodzakelijk is. Een belangrijk voorbeeld is primair hyperaldosteronisme (PHA). Sinds de introductie van de aldosteron-renineratio als screening op PHA is de herkenning en daarmee de prevalentie van deze aandoening duidelijk toegenomen. Door de huidige schattingen dat ongeveer 8% van de patiënten met hypertensie deze aandoening heeft, is het duidelijk dat nog lang niet alle patiënten met PHA als zodanig herkend worden.1 PHA reageert goed op spironolacton of eplerenon, reden dat sommige artsen diagnostiek naar onderliggende oorzaak overbodig achten. Deze medicatie moet dan echter levenslang gebruikt worden en heeft veel bijwerkingen. Bovendien, een aanzienlijk deel van deze patiënten, tot zelfs 67%, heeft een aldosteronproducerend adenoom in de bijnier waarvoor chirurgie een betere optie is.1 Indien al deze patiënten ook daadwerkelijk gediagnosticeerd worden, zal het aantal bijnieroperaties significant gaan toenemen. De nadelen hiervan zijn het ontstaan van wachtlijsten en een toename van directe kosten voor de gezondheidszorg. Daarom is niet alleen de patiënt gebaat bij een korte operatieduur met geringe complicaties en een korte opnameduur in het ziekenhuis, deze dienen ook het algemeen belang. Een korte operatieduur met geringe complicaties en een korte opnameduur kunnen alleen worden bereikt met een minimaal invasieve operatietechniek, zoals de laparoscopische bijnierverwijdering. Vanaf de introductie van de transperitoneale laparoscopische adrenalectomie (TLA) door Gagner et al.2 in 1992 is deze benadering geleidelijk de gouden standaard geworden voor kleine benigne bijniertumoren.3 Daarna zijn ook andere technieken ontwikkeld, zoals de retroperitoneoscopische adrenalectomie (RA),4 die via laterale (LRA) of posterieure (PRA) benadering kunnen worden uitgevoerd. De TLA wordt het meest frequent toegepast, omdat deze intra-abdominale werkruimte biedt en de anatomische structuren herkenbaar zijn. RA heeft deze voordelen niet. Bij grote tumoren van de bijnier (> 6 cm) wordt over het algemeen een TLA verricht. RA bij kleinere benigne tumoren kan echter voordelen hebben, zoals de kortere route naar de bijnier en het overbodig zijn van mobilisatie van de abdominale organen, wat minder risico op beschadiging met zich meebrengt. Het peritoneum blijft intact, waardoor mogelijk minder postoperatieve pijn ontstaat en na eerdere intra-abdominale chirurgie kan de operatie niet gecompliceerd worden door adhesies. Naar onze mening kunnen de voordelen die RA met Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

zich meebrengt, leiden tot verbetering van perioperatieve uitkomsten in vergelijking met TLA. In dit artikel vergelijken wij daarom de resultaten van 169 transperitoneale laparoscopische en posterieure retroperitoneoscopische bijnieroperaties. Patiënten en methoden In dit retrospectieve onderzoek hebben wij de resultaten geanalyseerd van patiënten met bijnierpathologie die TLA of PRA ondergingen. Hiervoor zijn de gegevens gebruikt van alle opeenvolgende bijnieroperaties vanaf 2007, die vanaf toen in een prospectief verzamelde database (SPSS statistics 20.0) werden bijgehouden. De operaties zijn door twee urologen uitgevoerd. Het ging om benigne bijnierpathologie of, in enkele zeldzame gevallen, om een metastase van een maligniteit elders, waarbij altijd voor de transperitoneale benadering werd gekozen. De perioperatieve uitkomsten, zoals bloedverlies, operatieduur, opnameduur en complicaties, hebben wij vergeleken tussen TLA en PRA. Het bloedverlies werd gemeten in de zuigpot en indien dit onduidelijk was, werd een schatting gemaakt door het operatieteam. De operatieduur werd gedefinieerd als de tijd tussen de eerste huidincisie en de laatste huidhechting. De opnameduur liep vanaf de operatiedag tot en met de dag van ontslag uit het ziekenhuis. Wij hebben onderscheid gemaakt tussen directe perioperatieve complicaties en postoperatieve complicaties die binnen dertig dagen na de ingreep zijn opgetreden. Preoperatieve voorbereiding

Bij alle patiënten met een primair hyperaldosteronisme werden preoperatief de elektrolytstoornissen gecorrigeerd en werd de bloeddruk medicamenteus adequaat ingesteld. Patiënten met een hypercortisolisme kregen perioperatief een steroïdstressschema. De voorbereiding op de operatie bij patiënten met een feochromocytoom bestond uit minimaal tien dagen behandeling met zowel α- als β-blokkade. Operatietechniek

TLA werd onder algehele anesthesie verricht met de patiënt in zijligging op een korrelmatras. Bij de linkszijdige TLA zijn standaard drie trocarts gebruikt en bij de rechtszijdige TLA vier trocarts, waarvan een 5mmtrocart diende voor het opspannen van de lever (figuur 1A). De trocarts bestonden uit een 10mm-trocart voor de camera en een 5mm- en een 10mm-trocart voor het instrumentarium. Al naargelang de progressie werd soms een extra 5mm-trocart ter assistentie geplaatst. De introductie van de eerste trocart was via de open Hasson-techniek en de intra-abdominale druk werd op 12 mmHg ingesteld. PRA werd onder algehele anesthesie in buikligging 145


uitgevoerd met flexie van heup- en kniegewrichten en ondersteuning van de knieën met beensteunen en gelpads (Jackknife-positie). Standaard zijn drie trocarts gebruikt waaronder een 10mm-ballontrocart onder de punt van de twaalfde rib, die werd geplaatst na stomp openen van de fascie en het creëren van de retroperitoneale ruimte met de vinger. Daarna werd op de vinger scherp een 5mm-trocart geplaatst ter hoogte van de punt van de elfde rib en een 10mm-trocart lateraal van de lange rugspieren, ongeveer 4 cm onder de costovertebrale hoek (figuur 1B). Door middel van CO2-insufflatie en een druk van 20 mmHg werd de retroperitoneale ruimte ontwikkeld. Statistische analyse

Voor de statistische analyses hebben wij SPSS statistics 20.0 gebruikt. Het gemiddelde verschil in bloedverlies, operatieduur en opnameduur tussen unilaterale TLA en PRA werd berekend met algemene lineaire modellen, waarbij bloedverlies, operatie- en opnameduur als afhankelijke variabelen werden verklaard uit het type behandeling en een aantal mogelijk verstorende variabelen. De verschillen in perioperatieve en postoperatieve complicaties werden geanalyseerd met behulp van een logistisch regressiemodel waarbij de kans op een perioperatieve of postoperatieve complicatie werd geschat. Het type operatie is altijd in het model opgenomen als verklarende variabele met PRA als referentiecategorie. Voor de odds ratio die voortvloeien uit dit model betekent een score > 1 dan ook dat de kans op een complicatie groter was bij TLA dan bij PRA. Als mogelijke verstorende variabelen zijn geslacht, zijde van adrenalectomie, leeftijd, BMI, diameter van de tumor en operatie-indicatie opgenomen. Een p-waarde van < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd. Indien mogelijk werd een 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) voor een associatiemaat of modelparameter uitgerekend. Voor de patiënten met zowel een bilaterale TLA als een bilaterale PRA is slechts beschrijvende statistiek toegepast, omdat het aantal patiënten in deze groepen klein was. Resultaten In de periode van februari 2007 tot november 2012 verrichtten wij 169 adrenalectomieën bij 156 patiënten (tabel 1). Vanaf februari 2011 hebben wij de PRA-techniek geïntroduceerd die daarna als voorkeursbenadering werd gehanteerd bij patiënten met een benigne bijniertumor, een BMI < 35 en tumordiameter ≤ 6 cm, op basis van gegevens in de literatuur. De patiënten die tijdens de leercurve zijn geopereerd, werden meegenomen in de analyse. Bij de patiënten met een hypercortisolisme (n = 24) werd twaalf keer een bilaterale adrenalectomie verricht (ziekte van Cushing). Bij de patiënten met een 146

AB Figuur 1. A. Positie van de trocarts voor de rechtszijdige transperitoneale laparoscopische adrenalectomie (LTA), met de eerste cameratrocart para-umbilicaal (1), de tweede in de midclaviculaire lijn (2), de derde in de voorste axillaire lijn (3) en de vierde onder het xifoïd om de lever op te spannen (4). B. Linkszijdige posterieure retroperitoneoscopische adrenalectomie. De cameratrocarts bevinden zich onder de punt van de twaalfde (1) en de elfde (2) rib en 4 cm onder de costovertebrale hoek.

bijniermetastase betrof het een metastase van longcarcinoom (n = 1), niercelcarcinoom (n = 2) of neuroendocriene tumor (n = 1). Bij twee patiënten werd een bijnierschorscarcinoom verwijderd zonder preoperatieve verdenking op maligniteit. De overige tumoren waren cysten (n = 3) en een hemangioom (n = 1). Het bloedverlies was gemiddeld significant minder bij unilaterale PRA dan bij TLA (tabel 2). Ook de operatie- en de opnameduur waren significant korter bij unilaterale PRA. Bij vergelijking tussen de eerste en de tweede serie TLA’s met PRA werden die verschillen kleiner (tabel 3). Bij patiënten met PHA was er geen significant verschil in opnameduur tussen TLA en PRA (-0,1 dag; p = 0,886; 95%-BI = -2,155-1,862). Bij bilaterale procedures was een trend zichtbaar ten gunste van PRA voor bloedverlies en operatieduur, maar niet voor opnameduur. Perioperatieve complicaties kwamen vaker voor bij PRA en waren vrijwel altijd mild van aard (Clavien-Dindo-classificatie graad I). Bij vier rechter TLA’s trad een leverkapselletsel op en bij twee linker TLA’s een miltkapselletsel. Deze letsels konden ongemoeid worden gelaten of door middel van lokale hemostase met een trombine- en fibrinogeenactiverend middel worden verzorgd. Een arterieletsel dat optrad, heeft geleid tot ischemie van een deel van de bovenpool van de nier. Er was een diafragmaletsel dat retroperitoneoscopisch werd gehecht met positieve beademingsdruk zonder noodzaak tot thoraxdrainage nadien. De postoperatieve complicaties verschilden niet significant tussen beide unilaterale groepen. Bij beide technieken was onvoldoende progressie door overmatig vet de reden voor conversie. Bij TLA vond Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

conversie plaats naar open adrenalectomie en bij PRA naar TLA. Bij één patiënt was re-operatie nodig in verband met een restadenoom na incomplete verwijdering tijdens PRA door slecht zicht en overmatig/ adhesief vet (Clavien-Dindo-classificatie graad III). Bij een patiënt met feochromocytoom, die 24 weken zwanger was tijdens TLA, trad ruim vier weken na de operatie intra-uteriene vruchtdood op. Mogelijk heeft preoperatieve ernstige hypertensie geleid tot placentainsufficiëntie. Omdat de complicatie na dertig dagen optrad, is deze niet gerekend tot de (operatiegerelateerde) postoperatieve complicaties. Beschouwing In deze retrospectieve studie beschrijven wij de resultaten van 169 laparoscopische adrenalectomieën. Het betreft een update van eerder gepubliceerde resultaten in een kleiner cohort van honderd patiënten.5 Het doel van deze studie was analyse van eventuele voordelen van PRA ten opzichte van TLA. De resultaten laten zien dat bij benigne bijnierpathologie de PRA-benadering veilig is en potentieel kan leiden tot geringere operatieduur en kortere opnameduur dan de TLA-benadering. Wereldwijd zijn er diverse studies naar laparoscopische bijnierchirurgie verricht. Een belangrijk resultaat komt

Tabel 1. Patiëntkarakteristieken. patiënten (n = 156)

TLA (n = 115)

PRA (n = 41)

man

56 (48,7%)

20 (48,8%)

vrouw

59 (51,3%)

21 (51,2%)

leeftijd

48 jaar (SD = 12) 55 jaar (SD = 12)

BMI

28 kg/m2 (SD = 6) 25 kg/m2 (SD = 7)

diameter tumor*

2,8 cm (SD = 2,4) 2,6 cm (SD = 1,7)

links rechts bilateraal

55 (47,8%) 51 (44,3%) 9 (7,8%)

24 (58,5%) 13 (31,7%) 4 (9,8%)

53 (46,1%) 16 (13,9%) 28 (24,3%) 8 (6,9%)

20 (48,8%) 8 (19,5%) 10 (24,4%) 3 (7,3%)

4 (3,5%) 2 (1,7%) 4 (3,5%)

0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

primair hyperaldosteronisme hypercortisolisme feochromocytoom niet-endocrien actief adenoom metastase bijnierschorscarcinoom overig

* Bepaald door de patholoog-anatoom of, indien ontbrekend, gemeten op preoperatieve CT-scan. BMI = body mass index; LTA = transperitoneale laparoscopische adrenalectomie; PRA = posterieure retroperitoneoscopische adrenalectomie.

Tabel 2. Peri- en postoperatieve resultaten verdeeld over unilaterale en bilaterale TLA- en PRA-groepen. resultaten

unilateraal TLA (n = 106)

unilateraal PRA (n = 37)

gem. verschil (TLA- bilateraal TLA PRA)/odds ratio* (n = 9)

bilateraal PRA (n = 4)

gem. bloedverlies (ml) 71,1 (SD 122,5)

16,5 (SD 33)

54,3 (p = 0,006; 95%- 237,8 BI = 16,2-92,3) (SD 519,1)

53,8 (SD 67,3)

gem. operatieduur (min.)

120 (SD 40)

85 (SD 36)

41 (p = 0,000; 95%BI = 24-58)

242 (SD 75)

160 (SD 82)

gem. opnameduur (dagen)

4,8 (SD1,9)

(SD 1,1)

0,8 (p = 0,022; 95%- 6,3 (SD 3,8) BI = 0,1-1,6)

7,8 (SD 4,9)

perioperatieve complicaties

arterieletsel (n = 1) leverletsel (n = 4) miltletsel (n = 2) conversie (n = 2)

peritoneumletsel (n = 4) 0,308 (p = 0,029; 95% conversie (n = 1) diafragmaletsel (n = 1) BI = 0,107-0,886) conversie (n = 1) restadenoom (n = 1)

conversie (n = 1)

postoperatieve complicaties

decompensatio neuralgie (n = 1) 0,538 (p = 0,303; 95% littekenbreuk (n = 1) boezemfibrilleren cordis (n = 1) pneumonie (n = 1) BI = 0,166-1,751) (n = 1) koorts e.c.i. (n = 1) wondinfectie (n = 1) littekenbreuk (n = 2) urineweginfectie (n = 1) wondinfectie (n = 1) * Gemiddeld verschil/odds ratio tussen de unilaterale TLA- en PRA-groepen, gecorrigeerd voor verstorende variabelen. TLA = transperitoneale laparoscopische adrenalectomie; PRA = posterieure retroperitoneoscopische adrenalectomie. Tabel 3. Leercurve-effect voor verschillen tussen unilaterale TLA en PRA. resultaten

vergelijking tussen unilaterale TLA 0-53 en PRA-totaal*

vergelijking tussen unilaterale TLA 54-106 en PRA-totaal*

gem. bloedverlies (ml)

82,1 (p = 0,001; 95%-BI = 33,9-130,3)

31,8 (p = 0,027; 95%-BI = 3,7-59,8)

gem. operatieduur (min.)

56 (p = 0,000; 95%-BI = 40-72)

17 (p = 0,024; 95%-BI = 2-31

gem. opnameduur (dagen)

1,4 (p = 0,000; 95%-BI = 0,8-2,1)

0,8 (p = 0,027; 95%-BI = 0,1-1,5)

perioperatieve complicaties

OR = 0,257; p = 0,062; 95%-BI = 0,062-1,070

OR = 0,350; p = 0,116; 95%-BI = 0,094-1,296

postoperatieve complicaties OR = 0,324; p = 0,207; 95%-BI = 0,056-1,867 OR = 0,859; p = 0,830; 95%-BI = 0,215-3,442 * Dit betreft alle PRA’s. TLA = transperitoneale laparoscopische adrenalectomie; PRA = posterieure retroperitoneoscopische adrenalectomie.


147


van een Chinese studie naar RA.6 In deze retrospectieve studie met achthonderd patiënten concluderen de auteurs dat RA effectief en technisch veilig is voor bijnieraandoeningen. In een andere grote studie met 520 patiënten en in overige studies met kleinere patiëntenaantallen komen de auteurs tot dezelfde conclusies.7-10 In Nederland hebben Schreinemakers et al. in 2009 de resultaten beschreven van honderd PRA-procedures.11 Ook in die studie is de conclusie dat PRA een veilige, snelle en effectieve behandeling is voor bijniertumoren. In onze studie is het mogelijk om TLA en PRA in een groot patiëntencohort met elkaar te vergelijken. Sung et al. hebben vergelijkend onderzoek gedaan naar zowel RA als TLA en vinden beide technieken even veilig en effectief.4 Er kunnen echter situaties zijn waarbij de RA-techniek de voorkeur heeft. Bij deze situaties moet men denken aan eerdere intra-abdominale chirurgie met adhesies of bijniertumoren met retrocavale extensie. Ook andere auteurs geven aan dat RA de voorkeur kan hebben in specifieke omstandigheden.12-14 Naast deze studies zijn er enkele systematische reviews en meta-analyses verschenen waarin geanalyseerd werd of er verschillen zijn tussen RA en TLA. Door Nigri et al. werd aangetoond dat er geen statistisch significante verschillen zijn tussen RA en TLA in bloedverlies, operatieduur, opnameduur en complicaties.15 De conclusie is dat beide benaderingen veilig zijn en weinig morbiditeit geven. Uit een andere meta-analyse blijkt dat beide technieken gelijkwaardige uitkomsten hebben, maar dat RA mogelijk geassocieerd is met kortere opnameduur indien deze uitgevoerd wordt door ervaren chirurgen in gespecialiseerde ziekenhuizen.16 De enige gerandomiseerde studie op dit gebied van Rubinstein et al. laat zien dat de totale herstelduur na RA korter is dan na TLA.17 Uit onze resultaten komt naar voren dat unilaterale PRA statistisch significant minder bloedverlies geeft dan TLA. Aangezien er in zijn algemeenheid weinig bloedverlies is bij deze ingreep, staat de klinische relevantie hiervan ter discussie. PRA heeft verder tot gemiddeld 41 minuten operatieduur winst geleid, een klinisch relevant verschil. Na correctie voor de leercurve van TLA worden de verschillen minder groot, maar ook de leercurve van PRA, die na grotere aantallen waarschijnlijk zichtbaar wordt, zou moeten worden verdisconteerd. De PRA-techniek wordt over het algemeen als complex bestempeld, maar na het doorlopen van de leercurve is een korte operatieduur haalbaar.8,18 Bij de bilaterale PRA is door de buikligging het peroperatief draaien van de patiënt overbodig geworden en kan een grotere reductie van de operatieduur worden bereikt. Een dag kortere opnameduur na PRA lijkt klinisch relevant en kan tot kostenbesparing leiden. De vraag die gesteld moet worden, is of dit zuiver aan de chirurgische techniek te wijten is, of dat de 148

tijdsgeest waarin steeds kortere opnameduur na laparoscopische ingrepen een rol speelt hierop van invloed is. Het herstel van het milieu interne is tevens vaak een bepalende factor voor de opnameduur. Ter nadere differentiatie hebben wij selectief naar de patiënten gekeken die PRA ondergingen bij PHA, omdat daarbij de interne component minder een rol speelt; bij deze groep patiënten werd geen significant verschil aangetoond in opnameduur. Perioperatieve complicaties kwamen in deze studie vaker voor bij PRA, mogelijk door bias van het kleinere patiëntenaantal in die groep. Ook speelt de leercurve van PRA hier waarschijnlijk een rol, vooral bij het optreden van peritoneumletsels, die overigens altijd zonder consequenties bleven. Als voor de leercurve wordt gecorrigeerd, zijn de complicaties gelijk. De overige complicaties waren in zowel de TLA- als de PRA-groep zonder gevolgen voor de patiënt, behalve het restadenoom na PRA bij een patiënt met een hoge BMI en adhesief vet, waardoor re-operatie noodzakelijk was. Ook bij de littekenbreuken na TLA waren re-interventies noodzakelijk. De conversies, die in strikte zin geen complicaties zijn, geven een indruk van de complexiteit van de technieken die met name bij hoge BMI toeneemt. Ook is het goed zich te realiseren dat eventuele conversie vanuit buikligging bij PRA extra risico inhoudt, omdat de patiënt gedraaid moet worden in laterale decubitushouding, wat tijdrovend is en bij acute bloeding tot ernstige situaties zou kunnen leiden. De tekortkomingen van deze studie zijn het retrospectieve karakter met alle beperkingen van dien, zoals selectiebias. De verschillen in ervaring met beide operatietechnieken en de leercurve moeten worden meegewogen bij het beoordelen van de resultaten. Ons centrum neemt een uitzonderlijke positie in door de grote aantallen patiënten die we opereren: het aantal bijnieroperaties in ons centrum is tussen 2007 (n = 12) en 2012 (n = 62) geleidelijk sterk gestegen. De resultaten van een hoogvolumecentrum zijn dan ook niet zonder meer te extrapoleren naar de algemene praktijk. PRA is een technisch uitdagende ingreep die beperkt wordt door gebrek aan anatomische herkenningspunten en daardoor specifieke risico’s met zich meebrengt. TLA werd verricht door twee ervaren laparoscopische operateurs en PRA door een operateur met ervaring in beide technieken en daardoor zijn de resultaten evenmin te veralgemeniseren. Ook een multidisciplinair team inclusief gespecialiseerde anesthesiologen is van belang. Het verdient aanbeveling om een, bij voorkeur, multicentrische gerandomiseerde studie te doen naar beide operatietechnieken. Hiermee zou definitief een uitspraak kunnen worden gedaan over de techniek van voorkeur. Tot op heden is de postoperatieve pijn en het langetermijnherstel met terugkeer in het arbeidsproces nog te veel onderbelicht geweest. Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

De ervaring met de techniek, de voorkeur van de operateur en het aantal bijnieroperaties per centrum en per operateur zijn momenteel van doorslaggevend belang bij de keuze van de operatietechniek. Bij patiënten met een lage BMI (< 35) en een kleine bijnier tumor (≤ 6 cm ) is ons inziens PRA de techniek van voorkeur. In ieder geval dragen de minimaal invasieve technieken bij aan het streven naar korte opnameduur en geringe complicaties. Ervaring met beide technieken maakt optimalisatie en individualisering van de behandeling mogelijk.

7. Walz MK, Alesina PF, Wenger FA, et al. Posterior retroperitoneoscopic adrenalectomy – results of 560 procedures in 520 patients. Surgery. 2006 Dec;140(6):943-8; discussion 948-50. 8. Lee CR, Walz MK, Park S, et al. A comparative study of the transperitoneal and posterior retroperitoneal approaches for laparoscopic adrenalectomy for adrenal tumors. Ann Surg Oncol. 2012 Aug;19(8):2629-34. 9. Zonca P, Cambal M, Labas P, Jacobi CA. Retroperitoneoscopic adrenalectomy with dorsal approach. Rozhl Chir. 2012 Apr;91(4):235-40. 10. Dickson PV, Alex GC, Grubbs EG, et al. Posterior retroperitoneoscopic adrenalectomy is a safe and effective

Conclusie PRA en TLA zijn veilige operatietechnieken. PRA heeft bij patiënten met een kleine benigne bijnier tumor en een lage BMI door potentieel geringere operatieduur en kortere opnameduur mogelijk voordelen ten opzichte van TLA.

alternative to transabdominal laparoscopic adrenalectomy for pheochromocytoma. Surgery. 2011 Sep;150(3):452-8. 11. Schreinemakers JM, Kiela GJ, Vriens MR, et al. Endoscopic posterior adrenalectomy; results of 100 procedures in University Medical Center Utrecht. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B399. 12. Hisano M, Vicentini FC, Srougi M. Retroperitoneoscopic adrenalectomy in pheochromocytoma. Clinics (Sao Paulo). 2012;67

Literatuur 1. Jansen PM, Boomsma F, Meiracker AH van den. The Dutch ARRAT investigators. Aldosterone-to-renin ratio as a screening test for primary aldosteronism - The Dutch ARRAT Study. Neth J Med. 2008;66(5):220-8. 2. Gagner M, Lacroix A, Gagner M, et al. Laparoscopic adrenalectomy in Cushing’s syndrome and pheochromocytoma. N Engl J Med. 1992 Oct 1;327(14):1033. 3. Smith CD, Weber CJ, Amerson JR. Laparoscopic adrenalectomy: New gold standard. World J Surg. 1999 Apr;23(4):389-96. 4. Sung GT, Hsu TH, Gill IS. Retroperitoneoscopic adrenalectomy:

Suppl 1:161-7. 13. Dogra PN, Gautam G, Ansari MS. Retroperitoneoscopic adrenalectomy for phaeochromocytoma in a morbidly obese patient: a case report. Int Urol Nephrol. 2007;39(1):99-101. 14. Varela JE. Retroperitoneoscopic adrenalectomy for pheochromocytoma in a morbidly obese. Obes Surg. 2009;19(8):1180-2. 15. Nigri G, Rosman AS, Petrucciani N, et al. Meta-analysis of trials comparing laparoscopic transperitoneal and retroperitoneal adrenalectomy. Surgery. 2013 Jan;153(1):111-9. 16. Constantinides VA, Christakis I, Touska P, Palazzo FF. Systematic

lateral approach. J Endourol. 2001 Jun;15(5):505-11; discussion

review and meta-analysis of retroperitoneoscopic versus

511-2.

laparoscopic adrenalectomy. Br J Surg. 2012 Dec;99(12).

5. Langenhuijsen JF, D’Ancona FCH. Laparoscopische en retroperitoneoscopische adrenalectomie: de resultaten bij 100 patiënten. Tijdschr Urol. 2012;5:117-121. 6. Zhang X, Fu B, Lang B, Zhang J, et al. Technique of anatomical

17. Rubinstein M, Gill IS, Aron M, et al. Prospective, randomized comparison of transperitoneal versus retroperitoneal laparoscopic adrenalectomy. J Urol. 2005 Aug;174(2):442-5; discussion 445. 18. Barczyński M, Konturek A, Gołkowski F, et al. Posterior

retroperitoneoscopic adrenalectomy with report of 800 cases.

retroperitoneoscopic adrenalectomy: a comparison between the

J Urol. 2007;177:1254-7.

initial experience in the invention phase and introductory phase of the new surgical technique. World J Surg. 2007 Jan;31(1):65-71.


149

E e n GIST - t u m o r g ec o m b i n ee r d m e t ee n n i e r ce l c a r c i n o o m e n o n c o c y t o o m

Case report. Een GIST-tumor gecombineerd met een niercelcarcinoom en oncocytoom M.M. Hobijn, J. van der Hoeven en R.E. Stuurman-Wieringa*

Samenvatting Een 45-jarige vitale man werd geanalyseerd op de polikliniek Urologie vanwege recidiverende urineweginfecties en een echografische afwijking in de linker nier. Bij nadere analyse en chirurgische behandeling bleek sprake van een gastro-intestinale stromale tumor, een tweetal niet nader geclassificeerde niercelcarcinomen in de linker nier en een oncocytoom in de rechter nier. Bij deze combinatie van tumoren moet worden gedacht aan het Carney-Stratakissyndroom, wat middels DNA-analyse bij deze patiënt werd bevestigd. Typisch voor dit syndroom is een mutatie in het SDHB-gen, zonder mutatie in het proto-oncogen c-kit of PDGFRα. De combinatie met een oncocytoom werd slechts één keer eerder beschreven. Bij alle SDHB-mutatiedragers wordt jaarlijks onderzoek geadviseerd met evaluatie door keel-, neusen oorarts en endocrinoloog. Trefwoorden: GIST, niercelcarcinoom, oncocytoom, CarneyStratakissyndroom, SDHB-gen

Summary A GIST tumor combined with a renal cell carcinoma and oncocytoma A 45 year old healthy man was evaluated with recurrent urinary tract infections. Ultrasound of the kidneys was performed and showed an abnormal aspect of the left kidney. Further analysis and surgical treatment showed a gastrointestinal stromal tumor, two unclassified renal cell carcinomas in the left kidney and an oncocytoma in the right kidney. This combination of tumors can appear in Carney-Stratakis syndrome and was confirmed by DNA analysis in this patient. This syndrome is characterized by a mutation in the SDHB-gene and the lack of a mutation in the c-kit or PDGFRα-gene. The combination with an oncocytoma was only reported once.

*

drs. M.M. Hobijn, anios urologie, thans aangenomen

voor de opleiding tot uroloog drs. J. van der Hoeven, uroloog

In all patients with SDHB-mutations yearly investigation is advised by otorhinolaryngologist and endocrinologist. Keywords: GIST, renal cell carcinoma, oncocytoma, CarneyStratakis syndrome, SDHB-gene

Introductie Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST’s) zijn niet-epitheliale mesenchymale tumoren van de tractus digestivus. Volgens de Maag Lever Darm Stichting zijn er in Nederland jaarlijks ongeveer 250 tot 300 nieuwe patiënten met een GIST. De tumorcellen ontstaan door een mutatie in het proto-oncogen c-kit (tyrosineproteïne kinase) of PDGFRα in de mesenchymale stamcel van Cajal.1 GIST’s komen met name voor in de maag (60-70%) of dunne darm (25-35%) en in minder dan 10% in colon, rectum, appendix en oesofagus.2 Mutatie in c-kit-exonen 9, 11, 13, 17 en PDGFRα-mutatie in exonen 12, 14, 18 zijn verantwoordelijk voor deze aandoening.3 GIST dat is geassocieerd met paraganglioom staat bekend als het Carney-Stratakissyndroom (CSS). Dit is een autosomaal dominante aandoening met mutaties van de SDHB-, SDHC- en SDHD-genen, maar niet van c-kit of PDGFRα. CSS is daarom een familiaire aandoening en lijkt niet etnisch of geografisch gebonden te zijn. De prevalentie is zeer laag en precieze getallen hierover zijn niet bekend. GIST’s bij deze aandoeningen worden veroorzaakt door SDH-deficiëntie. SDH is werkzaam als tumorsuppressorgen. Een defect in SDH resulteert in enzymatische activiteit. Een van de effecten is de verhoging van de succinaatspiegel. Dit geeft onder andere een verhoogd HIF1-niveau, een belangrijk eiwit dat angiogenese stimuleert. Het SDHBgen ligt op chromosoom 1 en mutaties in dit gen zijn ook beschreven bij diverse verschillende vormen van niercelcarcinomen.1,4 10% van de patiënten met een SDHB-mutatie ontwikkelt niertumoren en GIST. Een oncocytoom bij een SDHBmutatie werd slechts één keer eerder beschreven.5

drs. R.E. Stuurman-Wieringa, uroloog Alle auteurs zijn verbonden aan het Reinier de Graaf Gasthuis, Delft. Correspondentie [email protected]

150

Casus Een 45-jarige vitale man werd eind 2011 verwezen naar de polikliniek Urologie in verband met aanhoudende mictieklachten na recidiverende urineweginfecties met bewezen Escherichia Coli (E. Coli) in de urine. Via de Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

huisarts werd reeds echografisch onderzoek van de nieren verricht, waarbij een vier centimeter grote uitstulping van de linker nier werd gezien, mogelijk passend bij een dromedary hump. Aanvullend had patiënt autistiforme kenmerken en werd, in verband met een onvervulde kinderwens, reeds een in-vitrofertilisatietraject gestart, waarbij een milde oligoasthenoteratozoöspermie (OAT) werd gevonden. Bij urologische analyse was er persisterend een positieve urinekweek met een E. Coli. Serumanalyse met controle van het hemoglobine, de bezinking, de elektrolytenhuishouding, het creatinine en het prostaatspecifiek antigeen (PSA) was ongestoord. Een CT-abdomen toonde een drietal forse solide afwijkingen in de linker nier, een klein ruimte-innemend proces in de rechter nier en een proces uitgaande van de maag, mogelijk doorlopend in de pancreas (figuur 1A). De analyse werd uitgebreid met een skeletscintigrafie en FDG-PET (figuur 1B) vanwege een sclerotisch aspect van het bekken rechts op de CT. De afwijking in het bekken was passend bij de ziekte van Paget. Het overige beeld was niet verdacht voor metastasen. Een thoraxfoto toonde geen afwijkingen. Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan non-Hodgkinlymfoom. Middels endo-echografie werd cytologisch materiaal verkregen. Dit materiaal toonde een mesenchymale tumor, die na histologische verwerking op een GIST werd geduid. Een gecombineerde chirurgisch-urologische operatie werd gepland, waarbij een laparoscopische partiële maagresectie en een laparoscopische radicale nefrectomie links werd verricht. Peroperatief bleek sprake van een verlittekening van het bulbaire deel van de urethra, waardoor katheterisatie problematisch was en waarvoor een suprapubische katheter werd geplaatst. Het postoperatieve beloop verliep voorspoedig. Patho-

logische analyse van de maag liet vrije snijvlakken zien en bewees een GIST van 6,5 cm met een mitose per 50 HPF en een tweetal niet nader geclassificeerde (NOS) niercelcarcinomen in de boven- en onderpool van de linkernier van respectievelijk 5,0 en 4,1 cm, zonder doorgroei in het kapsel of pyelum, geduid als Fuhrmann graad 2. Een tweede procedure werd verricht, bestaande uit een laparoscopische partiële nefrectomie aan de rechterzijde. Pathologische analyse toonde een oncocytoom van 0,7 cm. Immunohistochemie toonde zwak positieve cytoplasmatische kleuring in de tumorcellen (gelaedeerde cellen in zowel oncocytoom rechts, nier tumor links en GIST), bij sterker positieve interne controles op endotheelcellen. Later onderging patiënt een ongecompliceerde Sachse-procedure waarbij de bulbaire urethrastrictuur werd gekliefd. Patiënt werd vanwege de afwijkende immunohistochemie verwezen naar de klinisch geneticus, alwaar bij DNA-analyse een mutatie in het SDHB-gen op chromosoom 1 werd gevonden, zodat CSS kon worden bevestigd.

Figuur 1. CT-abdomen (A) en skeletscintigrafie en FDG-PET (B), met GIST (1), niercelcarcinoom in de bovenpool (2a) en de onderpool (2b) links, en een oncocytoom van de rechter nier (3). Tijdschrift voor Urologie oktober 2014 - nr. 6

151

E e n GIST - t u m o r g ec o m b i n ee r d m e t ee n n i e r ce l c a r c i n o o m e n o n c o c y t o o m

Bespreking vermoeden dat er mogelijk andere, nog onbekende De pathologische analyse van de tumoren bij onze pafactoren van invloed zijn bij deze patiënt. tiënt toonde geen mutaties in het proto-oncogen c-kit of PDGFRα aan, maar wel een zwak-positieve kleuring Conclusie van het succinate dehydrogenase B (SDHB) enzym. In deze casus werd een combinatie van GIST, twee Een combinatie van het ontbreken van c-kit- of NOS-niercelcarcinomen in de linker nier en een oncoPDGFRα-mutaties en de aanwezigheid van SDH-mucytoom in de rechter nier beschreven. Nadere analyse taties (SDHB, SDHC of SDHD) kan passen bij het wees op een mutatie in het SDHB-gen, passend bij het 1 CSS. In een klein percentage SDHB-mutatiedragers Carney-Stratakissyndroom. De combinatie van het worden ook niercelcarcinomen gezien. Dit zijn meestautosomaal dominante CSS met een oncocytoom werd al niercelcarcinomen van het heldercellige type, maar slechts eenmaal eerder beschreven. Daarnaast is het er zijn ook mutaties beschreven bij eosinofiele chrotype NOS-niercelcarcinoom nog niet eerder met CSS mofobe en papillaire niercelcarcinomen en oncocytogeassocieerd. Van belang is uit te zoeken of dit synmen.6 Niercelcarcinoom van het NOS-type wordt gedroom aanwezig is, omdat deze tumoren veelal resiszien in 1,4% van alle niercelcarcinomen (WHO-classitent zijn voor de huidige beschikbare behandeling ficatie niercelcarcinomen 2004) en heeft een relatief middels tyrosinekinaseremmers. Bij alle SDHB-mutaongunstige prognose met een vijfjaarsoverleving van tiedragers wordt jaarlijks onderzoek geadviseerd met 24%.7 evaluatie door de kno-arts en de endocrinoloog vanCSS wordt gekenmerkt door SDH-mutaties, maar zonwege het risico op glomustumor en feochromocytoom. der de bij GIST gebruikelijke mutatie in het proto- oncogen c-kit of PDGFRα, waardoor gesuggereerd Literatuur wordt dat GIST’s veroorzaakt kunnen worden door 1. Stratakis CA, Carney JA. The triad of paragangliomas, gastric stromal tumours and pulmonary chondromas (Carney triad), and defecte mitochondriale oxidatie. De identificatie van the dyad of paragangliomas and gastric stromal sarcomas (Carneyeen mutatie in de SDH-genen heeft geleid tot de ontStratakis syndrome): molecular genetics and clinical implications. dekking van een nieuwe moleculaire etiologie voor J Intern Med. 2009;266:43-52. GIST’s, waarbij er een tumorsuppressor lijkt te zijn voor SDH-enzymen. Hier ligt een nieuw veld open 2. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs): definition, occurrence, pathology, differential diagnosis and voor onderzoek naar de behandeling van GIST’s die molecular genetics. Pol J Pathol. 2003;54:3-24. niet reageren op de huidige beschikbare systemische 3. Lasota J, Miettinen M. Clinical significance of oncogenic KIT and behandeling met tyrosinekinaseremmers.1 Er zijn nog weinig families bekend met een SDHB-muPDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours. tatie. De op consensus gebaseerde Landelijke richtlijn Histopathology. 2008;53:245-66. voor Familiair Paraganglioom/Glomustumor/Feochro- 4. Gaal J, Stratakis CA, Carney JA, et al. SDHB immunohistochemistry: mocytoom (versie 2.0), adviseert vanwege het risico op a useful tool in the diagnosis of Carney-Stratakis and Carney triad een glomustumor en feochromocytoom erfelijkheidsgastrointestinal stromal tumors. Modern Pathology 2011;24:147-51. onderzoek middels DNA-analyse vanaf jongvolwassen 5. Henderson A, Douglas F, Perros P, et al. SDHB-associated renal leeftijd bij families met een bekende mutatie. oncocytoma suggests a broadening of the renal phenotype in Bij alle SDHB-mutatiedragers wordt periodiek onderhereditary paragangliomatosis. Fam Cancer. 2009;8(3):257-60. zoek geadviseerd vanaf 18 jaar, bestaande uit jaarlijks 6. Eng C. SDHB - A gene for all tumors? J Natl Cancer Inst. onderzoek door keel-, neusen oorarts (kno-arts), een 2008;100(17):1193-5. consult aan internist/endocrinoloog met eens per jaar 7. Amin MB, Amin MB, Tamboli P, et al. Prognostic impact of tweemaal 24-uursurine op catecholamines en metanehistologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms: an frines, een MRI-scan thorax/abdomen eenmaal per experience of 405 cases. Am J Surg Pathol. 2002;26(3):281-91. twee jaar en een MRI-scan van het hoofd-halsgebied 8. Bonache S, Martínez J, Fernández M, et al. Single nucleotide eenmaal per drie jaar. Bij patiënten met een reeds bepolymorphisms in succinate dehydrogenase subunits and citrate handelde afwijking moet afhankelijk van de kliniek de synthase genes: association results for impaired spermatogenesis. intensiteit van follow-up worden bepaald. Int J Androl. 2007;30(3):144-52. Opmerkelijk is de agressieve uiting van de SDHB- mutatie bij deze patiënt, terwijl de aangetroffen mutatie bij zijn 77-jarige vader tot op heden niet tot tumoren heeft geleid. De combinatie met subfertiliteit werd in 2007 door Bonache beschreven voor het SDHA-gen.8 Een relatie met het SDHB-gen werd vooralsnog niet gevonden. De combinatie van de agressieve uiting van de SDHBmutatie, subfertiliteit en autistiforme kenmerken doet 152


Tijdschrift voor Urologie

Recommend Documents