Tijdschrift voor Urologie

Colofon

Inhoud

Het Tijdschrift voor Urologie wordt uitgegeven onder auspiciën van de Nederlandse Vereniging voor Urologie en is een uitgave van Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media bv. Verschijnt achtmaal per jaar. ISSN 2211-3037

Tijdschrift voor Urologie

Redactie dr. H.G. van der Poel (hoofdredacteur) TvU: prof. dr. P.F.A. Mulders (sectieredacteur), drs. M.T.W.T. Lock, drs. R.P. Meijer, dr. J.H. van Roijen De Urograaf: drs. J. Schaafstra (sectieredacteur), drs. M.C. Hovius, dr. P.F.W.M. Rosier, drs. R.E. Stuurman-Wieringa International Advisory Board Prof. dr. H. Van Poppel, Leuven, België Prof. dr. C.F. Heyns, Tygerberg, Zuid-Afrika Redactieadviesraad prof. dr. C.H. Bangma, drs. A.E. Boeken Kruger, prof. dr. J.L.H.R. Bosch, dr. M.F. van Driel, drs. J.F. Felderhof, drs. F.M.J.A. Froeling, drs. E.A. Heldeweg, dr. A.J.M. Hendrikx, dr. I.J. de Jong, prof. dr. T.P.V.M. de Jong, prof. dr. Ph.E.V.A. van Kerrebroeck, prof. dr. A.A.B. Lycklama à Nijeholt, prof. dr. E.J.H. Meuleman, prof. dr. T.M. de Reijke, prof. dr. J.A. Schalken, drs. T. Tuytten Uitgever/Redactieadres Uitgeverij Bohn Stafleu van Loghum, Postbus 246, 3990 GA Houten, tel. 030-638 38 38 Redactie­ secretariaat mw. P.C.A. Rijntjes, tel. 030-638 37 98 of [email protected] Het overnemen en vermenigvuldigen van artikelen en berichten uit dit tijdschrift is slechts geoorloofd met bronvermelding en na schriftelijke toestemming van de uitgever. Het verlenen van toestemming tot publicatie in deze uitgave houdt in dat de Standaardpublicatievoorwaarden van Springer Media, gedeponeerd bij de KvK te Utrecht onder dossiernummer 32107635 van toepassing zijn, tenzij schriftelijk anders is overeengekomen. De Standaardpublicatievoorwaarden zijn in te zien op www.bsl.nl (onder auteurs), of kunnen bij de uitgever worden opgevraagd. Advertentieverkoop Paul Bakker, tel. 030-638 39 28, [email protected]; Gertjan Verhoog, tel. 030-638 37 65, [email protected]. Abonnementenadministratie Klantenservice Bohn Stafleu van Loghum, Postbus 246, GA Houten, tel. 030-638 37 36, fax 030-638 39 99. Voor informatie en bestellingen raadpleeg www.bsl.nl. Nieuwe abonnementen Het abonnement kan elk gewenst moment ingaan en wordt automatisch verlengd, tenzij twee maanden voor de vervaldatum schriftelijk is opgezegd. Adreswijziging Bij wijziging van de tenaamstelling en/of het adres verzoeken wij u de adresdrager met de gewijzigde gegevens op te sturen naar de afdeling Klantenservice (adres zie boven).

De schildwachtklierprocedure bij prostaatkanker. Huidige ervaring en nieuwe ontwikkelingen 

84

O.R. Brouwer, F.W.B. van Leeuwen, H.G. van der Poel, S. Horenblas, R.A. Valdés Olmos en W. Meinhardt

The histology of intraoperative biopsies of small renal masses treated with laparoscopic cryoablation

92

B.W. Lagerveld, H. van Dekken, G.J.L.H. van Leenders en J.A. van der Zee

Extent of nodal dissection in robot assisted laparoscopic prostatectomy and functional recovery

98

H.G. van der Poel, C. Tillier, W. de Blok en H.M. van Muilekom

Primair lymfoom van de prostaat

105

A.S. Figdor en P.M. Groenendijk

Editorial Nieuwe technieken hebben in snel tempo hun intrede gedaan in de Nederlandse urologie. De meeste ervan worden maar ten dele onderzocht, maar vinden in ons vakgebied vaak een goede voedingsbodem. Dat heeft denk ik te maken met de soms toch minder conventionele blik van urologen op hun vak. Zo dachten urologen dat de operatierobot een prostatectomie zou verbeteren en werd het systeem breed geïntroduceerd, zonder onomstotelijk wetenschappelijk bewijs. Ook HIFU en cryotherapy worden voor verschillende indicaties in meerdere ziekenhuizen toegepast. Hoe anders ligt dat bij nieuwe medicatie, die pas kan worden voorgeschreven na bewezen nut in grote studies. Dat nieuwe technieken snel hun weg vinden naar de praktijk verplicht ons als gebruikers extra kritisch te kijken naar de voor- en nadelen ervan. In dit nummer een aantal voorbeelden van deze kritische blik. Ter wille van de toepassing, maar meer nog vanwege de vergoeding van nieuwe technieken, is het belangrijk dat de resultaten nauwkeurig worden gedocumenteerd. Het is ook in het licht hiervan dat de NVU voor een scala aan behandelingen een centrale registratie in wil stellen, in de overtuiging dat een dergelijke registratie van groot nut zal zijn voor de vooruitgang in ons vak. H.G. van der Poel, hoofdredacteur

Abonnementsprijzen Jaarabonnement (incl. verzend- & administratie­kosten), particulieren en instellingen: e 72,95, studenten: e 36,48, losse nummers: e 13,95. Prijswijzigingen voorbehouden. Voor buitenlandse abonnees geldt een toeslag op deze prijzen. Het tijdschrift wordt gratis toegezonden aan de leden van de Nederlandse Vereniging voor Urologie. Levering en diensten geschieden volgens de voorwaarden van Springer Media, gedeponeerd bij de Kamer van Koophandel te Utrecht onder dossier­ nummer 32107635 op 17 juni 2010. De voorwaarden zijn in te zien op www.bsl.nl of worden de koper op diens verzoek toegezonden. Lidmaatschap Nederlandse Vereniging voor Urologie www.nvu.nl

Nederlandse Vereniging voor Urologie

De s c h i l d w a c h t k l ie r p r o ce d u r e b i j p r o s t a a t k a n k e r

De schildwachtklierprocedure bij prostaatkanker Huidige ervaring en nieuwe ontwikkelingen O.R. Brouwer, F.W.B. van Leeuwen, H.G. van der Poel, S. Horenblas, R.A. Valdés Olmos en W. Meinhardt 1

Samenvatting Introductie: Voor mannen met een verhoogd risico op kliermetastasen van een gelokaliseerd prostaatcarcinoom biedt de schildwachtklierprocedure een gevoelige methode voor detectie van kliermetastasen. In dit artikel beschrijven wij onze ervaringen en resultaten met deze techniek. Tevens beschrijven wij de waarde van het toevoegen van intraoperatieve fluorescentiebeeldgeleiding aan de gebruikelijke op radio-isotoop gebaseerde procedure door toepassing van een nieuwe hybride tracer die zowel radioactief als fluorescent is. Patiënten en methoden: Wij onderzochten retrospectief alle patiënten met histologisch bewezen prostaatkanker die tussen december 2005 en oktober 2010 in onze kliniek een diagnostische laparoscopische schildwachtklierprocedure ondergingen (n = 121, waarvan de eerste 35 met aanvullende bekkenklierdissectie). Tevens beschrijven wij een pilotstudie waarin 11 patiënten het afgelopen jaar robotgeassisteerde radio- en fluorescentiegeleide schildwachtklierbiopsie ondergingen. Circa 3 uur voor de ingreep vond transrectale intraprostatische toediening van de tracer plaats onder echogeleide. Hierna werden lymfoscintigrafische beeldvorming en SPECT-CT verricht om de schildwachtklieren te identificeren. Tijdens de operatie werden de schildwachtklieren gelokaliseerd met behulp van een laparoscopische gammaprobe en, met ingang van 2007, een mobiele gammacamera. Bij de 11 patiënten van de pilotstudie werd de exacte lokalisatie gevisualiseerd met behulp van een fluorescentielaparoscoop (n = 11).

1

drs. O.R. Brouwer, afdeling Urologie / Nucleaire

Geneeskunde dr. F.W.B. van Leeuwen, afdeling Radiologie dr. H.G. van der Poel, afdeling Urologie prof. dr. S. Horenblas, afdeling Urologie dr. R.A. Valdés Olmos, afdeling Urologie dr. W. Meinhardt, afdeling Urologie Alle auteurs zijn werkzaam in het Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam. Dr. F.W.B. van Leeuwen is tevens werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Correspondentie [email protected]

84

Resultaten: 49 van de 121 patiënten hadden een tumorpositieve schildwachtklier. Bij 37 patiënten (31%) werd een schildwachtklier buiten het uitgebreide dissectiegebied gevonden. Bij 5 patiënten was deze schildwachtklier tumorpositief. Bij de 35 patiënten bij wie na de schildwachtklierbiopsie ook een bilaterale bekkenklierdissectie volgde, werden geen foutnegatieve schildwachtklieren gevonden. Bij 14% van deze 35 patiënten was sprake van clavien III-complicaties, versus 5,8% van de groep met (uitsluitend) een schildwachtklierbiopsie (n = 86). Intraoperatieve fluorescentiebeeldvorming (n = 11) bleek met name van waarde in gebieden nabij de injectieplaats met een hoog radioactief achtergrondsignaal. Conclusies: De lymfeklierstatus bij prostaatkankerpatiënten kan goed en betrouwbaar vastgesteld worden met een laparoscopische schildwachtklierprocedure, met een lagere morbiditeit dan bij een uitgebreide bekkenklierdissectie. Deze methode kan bij 30% van de patiënten schildwachtklieren identificeren die buiten het uitgebreide dissectiegebied liggen, al zijn deze zelden de enige tumorpositieve lymfeklieren. Gecombineerde preoperatieve schildwachtklieridentificatie met laparoscopische radio- en fluorescentiegeleide schildwachtklierbiopsie is technisch mogelijk na intraprostatische injectie van ICG-99mTc-nanocolloïd, en heeft de potentie de intraoperatieve procedure verder te verfijnen. Trefwoorden: prostaatkanker, sentinel node, schildwachtklier, fluorescentie, beeldgeleide chirurgie

Summary Laparoscopic sentinel lymph node biopsy for prostate cancer: experience and innovation at the Netherlands Cancer Institute Introduction: Sentinel node biopsy for prostate cancer is a validated diagnostic procedure for the detection of lymph node metastases. In the present article, our experience with the technique is presented. In addition, we describe the added value of combining radio- and fluorescence guidance for robot-assisted sentinel node biopsy using a hybrid radioactive and fluorescent tracer. Patients and methods: We performed a retrospective analysis of all laparoscopic sentinel node procedures for prostate cancer at the Netherlands Cancer Institute between 2005 and 2010 (n = 121, the first 35 received a comfirmatory ePLND). 11  additional patients participated in a pilot study and underwent radio- and fluroescence guided robot-assisted sentiTijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

nel node biopsy. Approximately 3 hours prior to surgery, the tracer was transrectally injected into the prostate guided by ultrasound. Subsequently, lymphoscintigraphy and SPECT/ CT were performed in order to identify the sentinel nodes. Intraoperatively, sentinel nodes were localized using a laparoscopic gamma probe and portable gamma camera (since 2007). In the 11 pilot study patients, the sentinel nodes were subsequently visualized using a fluorescence laparoscope. Results: Of the 121 patients, 49 had a positive sentinel node. 37 patients (31%) had a sentinel node outside the ePLND template. In 5 cases this node was tumor bearing. No falsenegative sentinel nodes were found in the 35 patients who received a bilateral confirmatory ePLND. In these patients, the Clavien III complication rate was 14%. When only a sentinel node biopsy was performed (n = 86), this rate dropped to 5.8%. The addition of fluorescence imaging in the 11 pilot study patients particularly improved surgical guidance in areas with a high radioactive background signal such as the injection site. Conclusions: the laparoscopic sentinel node biopsy is a reliable tool for detecting prostate cancer lymph node metastases, yielding less complications compared to ePLND. Laparoscopic sentinel biopsy may show SNs outside the e-PLND template in 31% of patients. However, nodes that are exclusively positive in one of these areas are rare. Integration of preoperative sentinel node identification with radio- and fluorescence guided sentinel node biopsy is technically feasible, and may facilitate intraoperative sentinel node detection. Keywords: Prostate cancer, Sentinel node, Fluorescence, Image guided surgery

Oorspronkelijke publicaties Laparoscopic sentinel lymph node biopsy for prostate cancer: the relevance of locations outside the extended dissection area. Meinhardt W, Poel HG van der, Valdés Olmos RA, Bex A, Brouwer OR, Horenblas S. Prostate Cancer. 2011 Sep;18:2012(751753):1-4. Intraoperative laparoscopic fluorescence guidance to the sentinel lymph node in prostate cancer patients: clinical proof of concept of an integrated functional imaging approach using a multimodal tracer. Van der Poel HG, Buckle T, Brouwer OR, Valdés Olmos RA, van Leeuwen FWB. Eur Urol. 2011 Oct;60(4):826-33.

Introductie De aanwezigheid van kliermetastasen bij patiënten met prostaatkanker is van belang voor de prognose en beïnvloedt de therapiekeus (bijvoorbeeld de tijdsduur van adjuvante hormoonbehandeling of het meebestralen van een bekkenveld). Er is echter nog geen consensus over de beste manier om vroegtijdig deze lymfeklierstatus te bepalen. Een belangrijk voordeel van het chirurgisch stadiëren is dat met deze techniek ook microscopische metastasen kunnen worden gedetecteerd. Occulte lymfekliermetastasen zijn met hedendaagse beeldvorming (CT, MRI, PET) namelijk lastig Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

te detecteren.1-3 Het inschatten van het risico op kliermetastasen op basis van nomogrammen geeft geen accurate diagnose, wat bevestigd wordt door het feit dat Europese onderzoekers bij chirurgische stadiëring tweemaal zo frequent aangedane klieren vinden dan de (Amerikaanse) nomogrammen voorspellen.4 De betrouwbaarste stadiëringsmethode voor het ontdekken van lymfekliermetastasen is de bekkenklierdissectie. Hierbij is de uitgebreide klierdissectie (extended pelvic lymphadenectomy, ePLND) het meest accuraat, maar daar staat tegenover dat deze methode invasief is en gepaard gaat met potentiële morbiditeit zoals trombose, lymfoedeem en lymfokèles.4,5 Een alternatieve methode voor vroege detectie van kliermetastasen is de schildwachtklierbiopsie. De schildwachtklier (sentinel node, poortwachterklier, eerste-echelonklier) is de eerste lymfeklier waar de primaire tumor op draineert. De schildwachtklierstatus is indicatief voor de lymfeklierstatus bij de desbetreffende patiënt; deze methode pretendeert dus niet alle mogelijk aangedane lymfeklieren (hogere-echelonklieren) te identificeren.6 De schildwachtklierprocedure heeft zich ontwikkeld tot een betrouwbare methode met een lagere morbiditeit, en heeft als bijkomend voordeel dat er mogelijk (relevante) schildwachtklieren kunnen worden geïdentificeerd die buiten het uitgebreide dissectiegebied liggen.7-9 Teneinde de schildwachtklier te identificeren, staat intratumorale injectie van een radioactieve tracer (radio-isotoop) centraal, waarna het lymfedrainagepatroon van de tumor door middel van sequentiële lymfoscintigrafie met een gammacamera stapsgewijs in beeld kan worden gebracht. Op basis hiervan wordt preoperatief het onderscheid gemaakt tussen de schildwachtklier en hogere-echelonklieren. SPECTCT (single photon emission computed tomography with computed tomography) is een aanvullende, sensitievere beeldvormingsmodaliteit, waarbij de driedimensionale SPECT-beelden gefuseerd worden met CT-beelden. Hierdoor verschaft SPECT-CT nuttige informatie over de anatomische ligging van de schildwachtklier.10 Door de retentie van de radioactieve tracer in de lymfeklieren kunnen de schildwachtklieren vervolgens intraoperatief worden gelokaliseerd en geëxcideerd met behulp van een gammastralendetectieprobe, of de sensitievere mobiele gammacamera.11 De schildwachtklierprocedure bij prostaatkanker werd in 2005 in het Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis geïntroduceerd. In dit artikel beschrijven wij onze ervaringen en resultaten met deze techniek sindsdien. Tevens beschrijven wij de waarde van het toevoegen van intraoperatieve optische beeldgeleiding aan de gebruikelijke op radioisotoop gebaseerde procedure door toepassing van een nieuwe tracer die zowel radioactief als fluorescent is.

85

De s c h i l d w a c h t k l ie r p r o ce d u r e b i j p r o s t a a t k a n k e r

Patiënten en methoden Patiënten

We onderzochten retrospectief alle patiënten met histologisch bewezen prostaatkanker die tussen december 2005 en oktober 2010 in onze kliniek een diagnostische laparoscopische schildwachtklierprocedure ondergingen. Zoals ook in de EAU-richtlijnen beschreven staat, voeren wij alleen een laparoscopische schildwachtklierprocedure uit indien de uitslag mogelijk consequenties heeft voor het te voeren beleid. Bij patiënten met een intermediaire prognose (PSA > 10, gleasonscore > 6, of stadium > T2b), bieden wij bij een tumorpositieve schildwachtklier, naast bestraling van de prostaat, externe bestraling aan van iliacale en obturator klierstations, gecombineerd met 3 jaar androgeen ablatieve hormoontherapie. Overige kandidaten zijn patiënten bij wie na falen van lokale therapie een salvagebehandeling van de prostaat wordt overwogen; bij deze patiënten wordt bij een tumorpositieve schildwachtklier afgezien van een salvageprostatectomie, HIFU of cryobehandeling.

A

B

C

D

Figuur 1. Preoperatieve injectie en nucleaire beeldvorming. A) Intraprostatische tracertoediening vindt plaats onder transrectale echogeleide. Een mobiele gammacamera wordt gebruikt om tijdens de injectie adequate retentie van de radioactieve tracer in de prostaat te monitoren en te bevestigen. B) Planair lymfoscintigram 15 minuten na injectie. Rechts

Preoperatieve procedure

Gemiddeld 4 uur voor de operatie vindt intraprostatische injectie plaats van de tracer (99mTechnetium-nanocolloïd) onder transrectale echogeleide (TRUS). Hierbij wordt ongeveer 240 MBq in 0,4 ml toegediend, verdeeld over 4 depots (2 in elke prostaatkwab). Tijdens de injectie wordt sinds 2007 met behulp van een mobiele gammacamera (Sentinella®, Oncovision, Spanje, figuur 1A) gecontroleerd of er voldoende van het radio-isotoop geretineerd blijft in de prostaat, zodat er gecorrigeerd kan worden voor eventueel verlies naar de blaas en/of bloedbaan. Vervolgens wordt er op de afdeling nucleaire geneeskunde zowel 15 minuten als 2 uur na injectie een planair lymfo­scintigram vervaardigd. Door deze beelden te vergelijken, kan onderscheid gemaakt worden tussen schildwachtklieren en hogere-echelonklieren: de eerste lymfeklieren in een klierstation op het vroege lymfoscintigram worden beschouwd als schildwachtklieren. Lymfeklieren die op het tweede lymfoscintigram gevisualiseerd worden in hetzelfde klierstation of craniaal ervan, worden in de regel beschouwd als hogere-echelonklieren. Laat verschijnende klieren die in een naar dorsaal of ventraal (bijvoorbeeld buikwand) gelegen klierstation liggen, worden wel als schildwachtklier aangegeven. Naast de planaire lymfoscintigrafie 2 uur postinjectie wordt een SPECT-CT-scan (Symbia T®, Siemens, Duitsland) vervaardigd waarna de anatomische locatie van de geïdentificeerde schildwachtklieren wordt bepaald. Indien op de SPECT-CT een lymfeklier wordt geobserveerd die niet zichtbaar was op het lymfoscintigram, worden bovengenoemde criteria gebruikt om te bepalen of het een schildwachtklier of hogere-echelonklier betreft. Een voorbeeld van hoe het preoperatieve deel van de procedure in zijn werk gaat, is weergegeven in figuur 1. 86

wordt lateraal van de injectieplaats een zwak actieve focus gezien (1) en naar craniaal een meer actieve hotspot, derhalve beide aangeduid als mogelijke schildwachtklier. Aan de linkerzijde wordt in het gebruikelijke obturator/iliaca externagebied ten minste 1 schildwachtklier gevisualiseerd (3). C) De­axiale SPECT-CT-fusie toont dat de activiteit lateraal van de injectieplaats (figuur 1B1) berust op activiteit in de ductus deferens. Derhalve wordt de hotspot naar mediocraniaal (figuur 1B2) aangeduid als schildwachtklier. D) 3D-reconstructie van de SPECT-CT die zowel de obturatorschildwachtklier links als de schildwachtklier rechts net caudaal van de cavabifurcatie (buiten het uitgebreide dissectiegebied) toont.

Intraoperatieve procedure

Tijdens de operatie werden de preoperatief geïdentificeerde schildwachtklieren gelokaliseerd met behulp van een laparoscopische gammastralendetectieprobe (hierna gammaprobe genoemd, Europrobe, Euro Medical Instruments, Verenigd Koninkrijk). Sinds 2007 (na de eerste 40 patiënten) is deze methode verfijnd door gebruik te maken van een mobiele gammacamera (figuur 2A). Door op het uiteinde van de gammaprobe een radioactief 125I jodiumzaadje te bevestigen (figuur 2B), kan de gammaprobe in de richting van de schildwachtklier geleid worden: de gammacamera produceert een overzichtsafbeelding van het bekkengebied waarbij het systeem onderscheid maakt tussen de verschillende radio-isotopen (99mTc in de schildwachtklier en 125I van het jodiumzaadje op de gammaprobe). Tevens kan er na excisie van de schildwachtklieren opnieuw een overzichtsafbeelding gemaakt worden, om te controleren of alle schildwachtklieren succesvol verwijderd zijn (figuur 2C).11 Indien er aan een zijde van het lichaam preoperatief Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

A

B

C

Figuur 2  Laparoscopische schildwachtklierprocedure. A) Laparoscopische opstelling in de operatiekamer waarbij met een mobiele gammacamera (witte pijl) de radioactieve schildwachtklieren worden gevisualiseerd. B) Op de punt van de laparoscopische gammaprobe is een andere radioactieve bron (125I jodiumzaadje) bevestigd (witte pijl). Doordat deze op het scherm van de gammacamera apart kan worden weergegeven, kan deze methode worden gebruikt om (tweedimensionaal) naar de schildwachtklier te navigeren. C) Postexcisiecontrole waarbij de preexcisieafbeelding (1) die de twee schildwachtklieren aan die zijde weergeeft, wordt vergeleken met de postexcisieafbeelding (2) om zo complete verwijdering van het radioactieve signaal in de schildwachtklieren te bevestigen.

geen schildwachtklieren werden gevisualiseerd, werd aan deze zijde een klierdissectie verricht van de regionen rondom de arteria iliaca communis, iliaca interna, iliaca externa en fossa obturatorius. Bij de eerste 35 patiënten werd de schildwachtklierbiopsie aan elke zijde gevolgd door een uitgebreide laparoscopische bekkenklierdissectie (ePLND), waarbij de lymfeklieren rond de arteria iliaca communis tot aan de kruising van de ureter, de iliaca externa klieren, de iliaca internaklieren tot net voorbij de arteria vesicalis superior, en de obturatoriusklieren werden verwijderd. Ex vivo werden de schildwachtklieren geïsoleerd van het omliggende (vet)weefsel met de gammaprobe, en in een apart potje ingediend voor histopathologisch onderzoek volgens schildwachtklierprotocol.

Bij alle patiënten kon preoperatief met lymfoscintigrafie en SPECT-CT lymfatische drainage naar schildwachtklieren worden gevisualiseerd. Bilaterale drainage werd gevonden bij 109 patiënten, uitsluitend unilaterale drainage bij 12 patiënten. Bij 37 patiënten (31%) werden schildwachtklieren geïdentificeerd die buiten het uitgebreide bekkenklierdissectiegebied (ePLND) lagen (tabel 1). Intraoperatief werden al deze klieren gelokaliseerd en geëxcideerd met behulp van de gammaprobe, en sinds 2007 onder geleide van de mobiele gammacamera. Deze camera vergemakkelijkte de procedure en maakte het bovendien mogelijk om in de operatiekamer voor en na de excisie een afbeelding te maken. Door deze afbeeldingen met elkaar te vergelijken kon peroperatief bevestigd worden dat alle schildwachtklieren (compleet) verwijderd waren (figuur 2).11,12 Bij histopathologisch onderzoek werd in totaal bij 49 patiënten (40%) een tumorpositieve schildwachtklier gevonden. In 5 van de 37 patiënten met een schildwachtklier buiten het uitgebreide dissectiegebied was een dergelijke schildwachtklier tumorpositief (4% van alle pati-

Resultaten Tussen december 2005 en oktober 2010 ondergingen in totaal 121 prostaatkankerpatiënten een laparoscopische schildwachtklierprocedure: 107 patiënten met een intermediaire prognose die kandidaat waren voor externe radiotherapie, en 14 patiënten die kandidaat waren voor een salvagebehandeling van de prostaat.

Tabel 1. Locatie en histopathologische uitslagen van de schildwachtklieren buiten het uitgebreide bekkenklierdissectiegebied. locatie

aantal patiënten

tumorpositief

was het de enige tumorpositieve lymfeklier?

presacraal

9

1

ja

cloquet

8

1

nee

inguïnaal

7

0

para-aortaal

6

1

nee

buikwand

4

1

nee

pararectaal

1

0

dorsaal van de arteria iliaca communis

1

0

lateraal van de arteria iliaca externa

1

1

Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

ja

87

De s c h i l d w a c h t k l ie r p r o ce d u r e b i j p r o s t a a t k a n k e r

ënten, 10% van de klierpostieve patiënten). Bij 2 patiënten was deze schildwachtklier de enige tumorpositieve klier. Bij 4 (33%) van de 12 patiënten bij wie er preoperatief unilaterale drainage was geobserveerd, werd een tumorpositieve klier gevonden in het klierdissectiepreparaat aan de zijde waar geen schildwachtklieren waren gevonden op de preoperatief verkregen beelden. De karakteristieken van de 14 patiënten die kandidaat waren voor salvageprostatectomie staan weergegeven in tabel 2. Bij 6 van de 14 patiënten werd een tumorpositieve schildwachtklier gevonden (42%). Bij 7 van de 14 patiënten (50%) werd een schildwachtklier geïdentificeerd buiten het uitgebreide bekkenklierdissectiegebied, echter, in geen van deze gevallen was een dergelijke schildwachtklier tumorpositief. Bij de eerste 35 patiënten bij wie na de schildwachtklierbiopsie ook een bilaterale bekkenklierdetectie werd verricht, werd geen tumorpositieve lymfeklier gevonden in het dissectiepreparaat, terwijl de schildwachtklier tumornegatief was (0 fout-negatieven). Bij

5 van deze 35 patiënten was sprake van een clavien III-complicatie (14,2%, tabel 3). Nadat we de completerende uitgebreide bekkenklierdissectie hadden verlaten (de overige 86 patiënten), daalde dit percentage naar 5,8% (tabel 3). Deze afname gold met name voor de aan lymfokèle gerelateerde complicaties, en leidde tot een daling in het aantal reoperaties van 8,5% voor de uitgebreide bekkenklierdissectiegroep versus 2,3% voor de schildwachtklierbiopsiegroep. Gecombineerde radio- en fluorescentiegeleide schild­ wacht­klierbiopsie

Het intraoperatief lokaliseren van de schildwachtklieren met de gammaprobe en de mobiele gammacamera is niet altijd even gemakkelijk. Bovendien wordt de schildwachtklierbiopsie in toenemende mate bij de robotgeassisteerde prostatectomie uitgevoerd, waarbij het door de beperkte ruimte niet goed mogelijk is om de gammacamera boven de patiënt te positioneren. Met name schildwachtklieren dichtbij de prostaat (en dus de injectieplaats van de radioactieve tracer) zijn

Tabel 2. Patiëntkarakteristieken van de 14 kandidaten voor salvageprostatectomie met schildwachtklierresultaten. leeftijd in jaren

voorgaande behandeling, PSA ten tijde jaren tot recidief (jr) van recidief

gleasonscore PA-uitslag

locatie buiten uitgebreide bekkenklier­ dissectiegebied

53

externe RT (9)

7

-

-

68

brachytherapie (8)

7

-

para-aortaal

68

external beam (5)

4,0

6

-

-

70

externe RT (8)

4,8

8

+

-

63

brachytherapie (6)

2,1

6

-

-

65

brachytherapie (7)

11

7

-

buikwand, nabij umbilicale ligament

73

brachytherapie (2)

21

6

+

inguïnaal (negatief)

64

externe RT (3)

7

7

+

-

61

externe RT (5)

12,7

8

+

para-aortaal (negatief)

62

HIFU (2)

30

8

-

inguïnaal

69

externe RT (3)

3,8

7

+

para-aortaal (negatief)

63

HIFU (1)

5,4

6

-

buikwand, nabij umbilicale ligament

71

externe RT (6)

1,7

7

-

61

brachytherapie (5)

2,1

9

+

2,2 17

RT = radiotherapie; HIFU = high intensity focused ultrasound; jr = jaren.

Tabel 3. Vergelijking tussen het totaal aantal clavien III-complicaties onder de patiënten die een uitgebreide bekkenklierdissectie (n = 35) of een schildwachtklierprocedure (n = 86) ondergingen. SN-procedure gevolgd door uitgebreide bekkenklierdissectie (n = 35)

uitsluitend SN-procedure (n = 86)

clavien IIIa: 2 radiologisch plaatsen van lymfokèledrain (2)

clavien IIIa: 3 radiologisch plaatsen van lymfokèledrain (2) letsel nervus obturatorius: 1

clavien IIIb: 3 laparoscopische lymfokèlemarsipualisatie: 1 open geïnfecteerde lymfokèledrain: 1 hartmannprocedure vanwege geïnfecteerde lymfokèle: 1

clavien IIIb: 2 postoperatieve bloeding: 1 ureterletsel: 1

clavien III totaal: 14,1%

clavien III totaal: 5,8%

88

Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

soms moeilijk te identificeren met de gammaprobe vanwege het hoge achtergrondsignaal en de lage resolutie. Daar komt bij dat lokalisatie met de gammaprobe plaatsvindt op basis van een akoestisch signaal, en dus geen visuele informatie over de exacte locatie van de schildwachtklier verschaft. Recentelijk is nabij-infrarode fluorescentiebeeldvorming geïntroduceerd als techniek om schildwachtklieren te visualiseren en zo optische beeldgeleiding toe te voegen aan de procedure.13,14 Hiertoe wordt een met het blote oog ‘onzichtbare’ fluorescente tracer lokaal geïnjecteerd. Na excitatie met licht uit het nabijinfrarode gebied, geeft dit een fluorescente-emissie die met een speciale fluorescentiecamera zichtbaar kan worden gemaakt. Het grote voordeel van deze optische techniek is de hogere resolutie en de mogelijkheid om intraoperatief de exacte locatie van de schildwachtklier te visualiseren binnen het chirurgisch veld. De keerzijde is dat de weefselpenetratie van het fluorescentiesignaal in patiënten gelimiteerd is tot maximaal 1 centimeter, waardoor de radio-isotoop nog altijd onvervangbaar blijft.15 Een bijkomstig voordeel van deze beperkte penetratie is echter dat er geen hinder ondervonden wordt van het achtergrondsignaal afkomstig van de injectieplaats, waardoor deze techniek dus ook behulpzaam zou kunnen zijn voor het lokaliseren van schildwachtklieren dichtbij de prostaat (bijvoorbeeld rondom de prostaat en het arteria vesicalis inferior gebied). De meeste klinische ervaring met deze techniek is tot nu toe opgedaan aan de hand van de fluorescente tracer indocyanine groen (ICG).16 Een mogelijke beperking van deze kleine organische kleurstof is echter dat het snel migreert door het lymfesysteem en geen retentie in de schildwachtklieren vertoont zoals 99m Tc-nanocolloïd dat doet, waardoor peroperatieve injectie(s) nodig zijn. Daarom ontwikkelden wij een hybride tracer die zowel radioactief als fluorescent is (ICG-99mTc-nanocolloïd) en dus de mogelijkheid tot intraoperatieve nabij-infrarode fluorescentiebeeldvorming toevoegt, terwijl de kenmerken van de radio-isotoop (met langdurige retentie in de schildwachtklieren) behouden blijven.17,18

de operatie werden de schildwachtklieren na de prostatectomie ruwweg gelokaliseerd met behulp van de laparoscopische gammaprobe. De exacte locatie van de schildwachtklier werd vervolgens gevisualiseerd met behulp van een fluorescentielaparoscoop (figuur 3; D-light system®, Karl Storz, Duitsland), die ingebracht werd via een para-umbilicale toegangspoort. Intraoperatieve fluorescentiebeeldgeleiding bleek met name van toegevoegde waarde op plaatsen (nabij de prostaatfossa) waar schildwachtklierlokalisatie met de gammaprobe werd bemoeilijkt door het hoge radioactieve achtergrondsignaal (6 van de 27 schildwachtklieren, 22%). Echter, 4 van de schildwachtklieren waren peroperatief niet zichtbaar met de fluorescentielaparoscoop vanwege overliggend vetweefsel en werden verwijderd na lokalisatie met de gammaprobe. Na chirurgische verwijdering werd in alle geëxcideerde lymfeklieren ex vivo het radioactieve en het fluorescente signaal gekwantifi-

A

B

Pilotstudie

Om de toegevoegde waarde van fluorescentiegeleiding tijdens schildwachtklierbiopsie bij prostaatkanker met behulp van ICG-99mTc-nanocolloïd te bestuderen, hebben wij een pilotstudie opgezet.19 11 mannen ondergingen een robotgeassisteerde laparoscopische prostatectomie (RALP; da Vinci S®, Intuitive Surgical, Verenigde Staten) met schildwachtklierprocedure en een aanvullende bekkenklierdissectie. De preoperatieve procedure vond plaats op dezelfde manier als gebruikelijk is voor 99mTc-nanocolloïd. Bij deze 11 patiënten werden preoperatief 27 schildwachtklieren geïdentificeerd met de nucleaire beeldvorming. Tijdens Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

Figuur 3. Gecombineerde radio- en fluorescentiegeleide robotgeassisteerde schildwachtklierbiopsie met behulp van een hybride tracer (ICG-99mTc-nanocolloïd). A) Opstelling in de operatiekamer waarbij na initiële opsporing van de schildwachtklier op basis van de akoestische signalen afkomstig van de gammaprobe, een fluorescentielaparoscoop (zwarte pijl) gebruikt wordt om de schildwachtklier te visualiseren op een extern scherm (1), en via de Tile-profunctie van de Da Vinci console (niet weergegeven). B) Gebruik van laparoscopische fluorescentiebeeldvorming om de exacte locatie van de schildwachtklier en de omliggende anatomie te visualiseren.

89

De s c h i l d w a c h t k l ie r p r o ce d u r e b i j p r o s t a a t k a n k e r

ceerd met een gammacamera en een gevoeligere fluorescentiecamera (IVIS 200®, Caliper Lifesciences, Verenigde Staten). Deze metingen toonden aan dat alle radioactieve klieren ook fluorescent waren en vice versa, dus ook de 4 schildwachtklieren die peroperatief niet gevisualiseerd konden worden met de fluorescentielaparoscoop. In alle 112 geëxcideerde lymfeklieren werd een goede correlatie gevonden tussen de intensiteit van het radioactieve en fluorescente signaal. Dit betekent dat de tracer stabiel blijft gedurende het gehele pre- en intraoperatieve traject. Bij pathologisch onderzoek bevatten 3 schildwachtklieren metastasen (11%). Beschouwing Aangezien de huidige beeldvormingsmodaliteiten nog niet accuraat micrometastasen in lymfeklieren kunnen aantonen, is chirurgische verwijdering van lymfeklieren voor histopathologische analyse nog steeds geïndiceerd.20 In dit artikel presenteerden wij onze ervaring met de laparoscopische (en robotgeassisteerde) schildwachtklierbiopsie bij prostaatkanker. Onze bevindingen tonen aan dat de schildwachtklierprocedure technisch goed uitvoerbaar en betrouwbaar is om de lymfeklierstatus bij de desbetreffende patiënt te bepalen (0 fout-negatieven bij de eerste 35 patiënten met een aanvullende uitgebreide bekkenklierdissectie). Dit laatste wordt bevestigd door de studie van Holl et al., die bij 2000 patiënten een goede detectierate vonden met een fout-negatiefpercentage van 6%.8 Een recente meta-analyse (16 studies) vond een gecombineerde sensitiviteit van 94%.21 Onze resultaten bevestigen ook dat de schildwachtklierprocedure tot minder complicaties leidt dan een uitgebreide bekkenklierdissectie. Dit is in overeenstemming met een studie van Beri en Janetschek, waarin 35,3% complicaties werden gevonden bij de laparoscopische uitgebreide bekkenklierdissectie versus 0,8% bij de laparoscopische schildwachtklierprocedure.22 Onze studie toont aan hoe de schildwachtklierprocedure bij 31% van de patiënten schildwachtklieren kan identificeren die buiten het gebruikelijke uitgebreide bekkenklierdissectie (ePLND) liggen. Over de relevantie van deze lymfeklieren kan worden gediscussieerd. In onze studiepopulatie was een dergelijke schildwachtklier slechts bij 4% van de patiënten met tumorpositieve lymfeklieren de enige positieve klier. Voor de dichotomie wel/geen tumorpositieve klieren lijken deze locaties dus beperkt klinisch relevant. Echter, bij bekkenklierdissecties of externe radiotherapie met curatieve insteek kunnen deze locaties wel relevant zijn, aangezien ze een tumorpositieve klier bevatten bij 10% van de klierpositieve patiënten. Bij kandidaten voor een salvagebehandeling voor een recidief prostaatcarcinoom is de balans tussen de voor- en nadelen van de behandeling anders, gezien het aanzienlijke risico op complicaties bij salvagebe90

handeling van de prostaat. Wij overwegen alleen een salvageprostaatbehandeling als de lymfeklierstatus tumornegatief is. In deze groep patiënten is de schildwachtklierprocedure ook goed uit te voeren; in onze studie leidde dit in 43% van de gevallen tot een veranderd klinisch beleid. De gebruikelijke parameters om patiënten in te delen volgens nomogrammen zijn niet toepasbaar op patiënten met een recidief prostaatcarcinoom, wat wordt bevestigd door het hoge percentage tumorpositieve lymfeklieren (43%) in deze groep. Bij de 12 (van de 121) patiënten bij wie preoperatief aan één zijde geen schildwachtklieren werden gevisualiseerd, bevatte het klierdissectiepreparaat aan die zijde in 33% van de gevallen een tumorpositieve lymfeklier. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat tumor in deze klieren voor een blokkade en verandering van de lymfedrainage heeft gezorgd, een fenomeen dat eerder beschreven is bij peniscarcinomen.23 Op basis hiervan adviseren wij om in geval van unilaterale schildwachtkliervisualisatie een diagnostische bekkenklierdissectie te verrichten aan de zijde waar geen schildwachtklieren werden geïdentificeerd. We hebben aangetoond dat aanvullende fluorescentiebeeldvorming met behulp van één injectie met de hybride tracer ICG-99mTc-nanocolloïd de schildwachtklierprocedure kan verfijnen, door de schildwachtklier tijdens de ingreep te visualiseren in de anatomische omgeving.19,24 Om intraoperatieve oriëntatie bij robotgeassisteerde ingrepen verder te verbeteren, voeren wij momenteel een studie uit waarbij de toegevoegde waarde van intraoperatieve navigatie op basis van de preoperatieve SPECT-CT-beelden wordt geëvalueerd.25 Naast intraoperatieve fluorescentiegeleiding biedt het fluorescente label van de hybride ICG-99mTc-nanocolloïd tracer ook de mogelijkheid om postoperatief de injectieplaats in de prostaat(coupes) te bepalen, lang nadat het radioactieve signaal vervallen is. In verband hiermee hebben wij recentelijk een studie uitgevoerd naar de invloed van de intraprostatische injectieplaats ten opzichte van het lymfatische drainagepatroon.26 Ex vivo fluorescentiebeeldvorming toonde een grote variatie in locaties van de intraprostatische injecties per patiënt. Injecties in de perifere zone leidden tot een groter gemiddeld aantal gevisualiseerde lymfeklieren vergeleken met injecties in de centrale zone (4,7 vs. 2,4). Injecties ter plaatse van de grootste diameter van de prostaat leidden tot meer gevisualiseerde lymfeklieren vergeleken met injecties in de basis of apex van de prostaat (6 vs. 3,5). Hoewel deze studie (nog) een beperkt aantal geanalyseerde patiënten kent (n = 19), suggereren deze data dat de locatie van intraprostatische tracerdeposities van invloed is op het gevisualiseerde lymfedrainagepatroon. Mogelijk ligt hierin een verklaring voor visualisatie van unilaterale drainage en van schildwachtklieren buiten het uitgebreide bekkenklierdissectiegebied.

Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

NIEUW!

BEWEZEN SUPERIEURE PREVENTIE

Als het leven breekbaar wordt De ontdekkers van de RANK Ligand-remmer

Apr2012480R Zie productinformatie elders in dit tijdschrift

van botcomplicaties bij patiënten met botmetastasen van solide tumoren1

SvS-92x135.qxp

11-07-2005

16:37

Pagina 1

Word nu supporter Reken af met spierziekte. Giro 33322

De ideale Cathetergel

Urogliss Urogliss-S www.spierenvoorspieren.nl

Montavit Pharma Almelo. Tel. 0546-456106, Fax 0546-456118, E-mail [email protected]

morgen kunt u haar gerust weer een vraag stellen

Bel de gratis KWF Kanker Infolijn 0800 - 022 66 22 Al uw persoonlijke vragen over kanker persoonlijk beantwoord Bel met een van onze deskundige medewerkers of ga voor meer info naar kwfkankerbestrijding.nl/vraag. De KWF Kanker Infolijn is geopend van maandag tot en met vrijdag van 09.00 tot 18.00 uur.

iedereen verdient een morgen

Conclusies De lymfeklierstatus bij prostaatkankerpatiënten kan goed en betrouwbaar vastgesteld worden met een laparoscopische schildwachtklierprocedure en leidt tot minder complicaties dan een uitgebreide bekkenklierdissectie. Deze methode kan bij 30% van de patiënten schildwachtklieren identificeren die buiten het uitgebreide dissectiegebied liggen, al zijn deze schildwachtklieren zelden de enige tumorpositieve lymfeklieren. Indien (bij een tumorpositieve schildwachtklier) curatie of langdurige remissie wordt nagestreefd, vullen wij de schildwachtklierbiopsie derhalve aan met een uitgebreide bekkenklierdissectie of externe radiotherapie van de bekkenvelden. Ook bij salvagekandidaten met een recidiverend prostaatcarcinoom is de procedure goed uitvoerbaar en leidde de procedure in onze studiepopulatie bij 43% van de patiënten tot een gewijzigd klinisch beleid. Gecombineerde preoperatieve schildwachtklieridentificatie met laparoscopische radio- en fluorescentiegeleide schildwachtklierbiopsie is technisch mogelijk na intraprostatische injectie van ICG-99mTc-nanocolloïd, en heeft de potentie de intraoperatieve procedure verder te verfijnen.

11. Vermeeren L, Valdés Olmos RA, Meinhardt W, et al. Intraoperative radioguidance with a portable gamma camera: a novel technique for laparoscopic sentinel node localisation in urological malignancies. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36:1029-36. 12. Vermeeren L, Valdés-Olmos RA, Meinhardt W, et al. Intraoperative imaging for sentinel node identification in prostate carcinoma: its use in combination with other techniques. J Nucl Med. 2011;52:741-4. 13. van der Vorst JR, Hutteman M, Gaarenstroom KN, et al. Optimization of near-infrared fluorescent sentinel lymph node mapping in cervical cancer patients. Int. J. Gynecol. Cancer. 2011;21:1472-8. 14. Mieog JSD, Troyan SL, Hutteman M, et al. Toward Optimization of Imaging System and Lymphatic Tracer for Near-Infrared Fluorescent Sentinel Lymph Node Mapping in Breast Cancer. Ann Surg Oncol. 2011. [Epub ahead of print] 15. Chin PTK, Buckle T, Miguel AA de, et al. Dual-emissive quantum dots for multispectral intraoperative fluorescence imaging. Biomaterials. 2010;31:6823-32. 16. Vahrmeijer AL, Frangioni JV. Seeing the invisible during surgery. Br J Surg. 2011;98:749-50. 17. Buckle T, van Leeuwen AC, Chin PTK, et al. A self-assembled multimodal complex for combined pre- and intraoperative imaging of the sentinel lymph node. Nanotechnology. 2010;21:355101.

Literatuur 1. Hövels AM, Heesakkers RAM, Adang EM, et al. The diagnostic

18. van Leeuwen AC, Buckle T, Bendle G, et al. Tracer-cocktail injections for combined pre- and intraoperative multimodal

accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes

imaging of lymph nodes in a spontaneous mouse prostate tumor

in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol.

model. J Biomed Opt. 2011;16:016004.

2008;63:387-95. 2. Tuncel M, Souvatzoglou M, Herrmann K, et al. [(11)C]Choline

19. van der Poel HG, Buckle T, Brouwer OR, et al. Intraoperative laparoscopic fluorescence guidance to the sentinel lymph node in

positron emission tomography/computed tomography for staging

prostate cancer patients: clinical proof of concept of an integrated

and restaging of patients with advanced prostate cancer. Nucl Med

functional imaging approach using a multimodal tracer. Eur Urol.

Biol. 2008;35:689-95. 3. Chun FK-H, Karakiewicz PI, Huland H, Graefen M. Role of nomograms for prostate cancer in 2007. World J Urol. 2007;25:131-42. 4. Briganti A, Blute ML, Eastham JH, et al. Pelvic lymph node dissection in prostate cancer. Eur Urol. 2009;55:1251-65. 5. Mattei A, Fuechsel FG, Bhatta Dhar N, et al. The template of the primary lymphatic landing sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality mapping study. Eur Urol. 2008;53:118-25. 6. Nieweg OE, Tanis PJ, Kroon BB. The definition of a sentinel node. Ann Surg Oncol. 2001;8:538-41. 7. Weckermann D, Dorn R, Trefz M, Wagner T, et al. Sentinel lymph node dissection for prostate cancer: experience with more than 1,000 patients. J Urol. 2007;177:916-20. 8. Holl G, Dorn R, Wengenmair H, Weckermann D, et al. Validation of sentinel lymph node dissection in prostate cancer: experience in more than 2,000 patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36:1377-82. 9. Jeschke S, Beri A, Grüll M, Ziegerhofer J, et al. Laparoscopic radioisotope-guided sentinel lymph node dissection in staging of prostate cancer. Eur Urol. 2008;53:126-32. 10. Vermeeren L, Valdés-Olmos RA, Meinhardt W, et al. Value of SPECT/CT for detection and anatomic localization of sentinel

2011;60:826-33. 20. Häcker A, Jeschke S, Leeb K, et al. Detection of pelvic lymph node metastases in patients with clinically localized prostate cancer: comparison of [18F]fluorocholine positron emission tomographycomputerized tomography and laparoscopic radioisotope guided sentinel lymph node dissection. J Urol. 2006;176:2014-8. 21. Sadeghi R, Tabasi KT, Bazaz SMM, et al. Sentinel node mapping in the prostate cancer. Nuklearmedizin. 2011;50:107-15. 22. Beri A, Janetschek G. Technology insight: radioguided sentinel lymph node dissection in the staging of prostate cancer. Nat Clin Pract Urol. 2006;3:602-10. 23. Leijte JAP, van der Ploeg IMC, Valdés-Olmos RA, et al. Visualization of tumor blockage and rerouting of lymphatic drainage in penile cancer patients by use of SPECT/CT. J Nucl Med. 2009;50:364-7. 24. Brouwer OR, Klop W, Buckle T, et al. Feasibility of sentinel node biopsy in head and neck melanoma using a hybrid radioactive and fluorescent tracer. Ann Surg Oncol. 2011. In press. 25. Brouwer OR, Buckle T, Bunschoten A, et al. Image navigation as a means to expand the boundaries of fluorescence-guided surgery. Phys Med Biol. 2012 May 1;57(10):3123-36. 26. Buckle T, Brouwer OR, Valdés Olmos RA, et al. Relation between

lymph nodes before laparoscopic sentinel node lymphadenectomy

intraprostatic tracer deposits and sentinel lymph node mapping in

in prostate carcinoma. J Nucl Med. 2009;50:865-70.

prostate cancer patients. J Nucl Med. 2012. In press.

Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

91

T h e h i s t o l o g y o f i n t r a o p e r a t i v e b i o p s ie s o f s m a l l r e n a l m a s s e s t r e a t e d w i t h l a p a r o s c o p ic c r y o a b l a t i o n

The histology of intraoperative biopsies of small renal masses treated with laparoscopic cryoablation B.W. Lagerveld, H. van Dekken, G.J.L.H. van Leenders en J.A. van der Zee 1

Summary Introduction: We evaluated histological outcome of an intraoperative biopsy protocol for small renal masses and compared it with literature. Patients and methods: The histology of biopsies from renal masses treated laparoscopic cryoablation (LCA), from 20072010, was retrospectively analyzed. A minimum of three biopsies was taken. A 1998-2009 literature search identified a series of LCA reporting histological results and compared to the data of this study. Results: All 61 biopsied masses were histologically classified and revealed 49 malignant and 12 benign lesions. The inter-observer agreement for the subtype and nuclear grade was 93% and 35% respectively. The diagnosis and malignancy rates were higher compared to the rates found literature. Conclusion: The use of an intraoperative biopsy protocol provided diagnosis of all biopsied renal masses and avoided unnecessary nondiagnostic examines. Lesions ≥ 3 cm were more often malignant compared to smaller masses. Keywords: Biopsy, Histology, Renal cancer, Cryoablation, Laparoscopy

Samenvatting De histologie van intraoperatieve biopten van kleine niertumoren die waren behandeld met laparoscopische cryoablatie Introductie: Het doel van deze studie is de resultaten van een protocol voor intraoperatieve biopten van kleine niertumoren te rapporteren en te vergelijken met de literatuur. Materiaal en methoden: Retrospectief (periode 2007-2010) werd de histologie geanalyseerd van niertumoren die waren behandeld met laparoscopische cryoablatie (LCA). De his-

1

drs. B.W. Lagerveld, uroloog, afdeling Urologie,

St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam dr. H. van Dekken, patholoog, afdeling Pathologie, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam dr. G.J.L.H. van Leenders, patholoog, afdeling Pathologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam drs. J.A. van der Zee, uroloog, afdeling Urologie, St. Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam Correspondentie [email protected]

92

tologische biopten werden geanalyseerd. Er werden minimaal 3 biopten per tumor genomen. Na een literatuurstudie (1998-2009) werden series van LCA die hun histologie rapporteerden, vergeleken met onze data. Resultaten: Alle 61 gebiopteerde tumoren werden histologisch geclassificeerd. 49 maligne en 12 benigne tumoren werden gevonden. De interobserverovereenkomst voor het subtype en de nucleaire graad was 93% en 35%, respectievelijk. De ratio voor de diagnose en maligniteit was hoger in vergelij­ king met de literatuur. Conclusie: Van alle volgens protocol gebiopteerde niertumoren kon een diagnose worden vastgesteld. In vergelijk met kleinere tumoren zijn laesies ≥ 3 cm vaker maligne. Trefwoorden: biopsie, histologie, nierkanker, cryoablatie, laparoscopie

Introduction The incidence of asymptomatic small renal tumors is increasing. More often these lesions are coincidentally found with cross-sectional imaging and are asymptomatic.1,2 The majority is diagnosed in elderly patients bearing co-morbidities that influence treatment decisions.3 Currently, indication for surgical treatment of renal masses < 4 cm is specifically based on the radiographic features, such as a consistent appearance and contrast enhancement.4 Although tumor size and imaging alone are poor indicators for predicting the biological nature of the lesion, preoperative core needle biopsies are still not routinely used.5-9 Currently, nephron-sparing surgery (NSS) is mandated for the invasive treatment of small renal masses. Among the various techniques qualifying the values of NSS, the partial nephrectomy is considered as the golden standard.10 Especially laparoscopic partial nephrectomy is recognized for its challenging surgical skills. In experienced hands the morbidity rate of laparoscopic partial nephrectomy is comparable to that of open partial nephrectomy. Laparoscopic renal cryoablation (LCA) overcomes some of the shortcomings and is, therefore, gaining importance in the last decade. LCA is most frequently performed in ignorance of histological diagnosis. Intraoperative core needle biopsies are performed during the similar session as the LCA and, therefore, the diagnosis will only be assessed after treatment. Obviously, at the time of laparoscopy, tarTijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

geting the biopsy into the suspected mass is expected to be more accurate compared to preoperative image guided biopsies. So far, the oncological outcome of LCA is lacking sustainable long-term data. For the interpretation of the efficacy of LCA, the histological nature of the treated masses needs to be identified. Despite this, only limited reports of LCA reveal the malignant or benign nature of lesions. Furthermore, the RCC subtype and nuclear grade differentiation are rarely noted. Often a significant percentage of benign and nondiagnostic biopsies are reported. Malignancy rates are lower as expected when compared to studies that report histology of small renal masses obtained by extirpative surgery.9 We postulate that the comparison is biased by the amount of not available or nondiagnostic biopsies in the LCA-series. Therefore, the role of materials and method used for intraoperative biopsies influencing this nondiagnostic rate needs to be studied. In this study, we evaluate the histological results of intraoperative core needle biopsy protocol practised at the time of laparoscopic assisted cryoablation for small renal masses. The biopsy protocol should prevail in a small nondiagnostic rate and a malignancy rate that is comparable to series reporting on extirpation histology. Furthermore, we compared the results to reported

A

pathology of intraoperative biopsies of other series of small renal masses treated with LCA. Patients and methods From 2007-2010, all patients with small renal masses that were biopsied intraoperatively and subsequently treated with LCA were included in this study. In a laparoscopic procedure, the renal mass was visually identified and confirmed with intracorporal ultrasound. Ultrasound was also used to avoid biopsies from cystic or necrotic parts of the lesions. Figure 1 shows the method of tissue sampling. A re-usable automated biopsy gun (Bard® MagnumTM, Covington, LA, USA), loaded with a disposable 16-gauge automatic side cutting biopsy needle with a sample notch range of 19 mm, was used through a trocar with the open end of the trocar close to the mass. A standard of 3 biopsies was taken at different locations in the mass. Figure 2 is an example of how the specimen of each biopsy is loaded off from the needle on a glossy coated paper surface. This method enables to determine the value of all specimen obtained. More biopsies, with a maximum of 5, were taken when the value of 1 or more of the first 3 biopsies was considered to be limited at macroscopic inspection by the surgeon. Finally, all biopsy specimens were submerged in formalin without the paper tray.

B

C

Figure 1. Panels A, B and C. The re-usable automated biopsy gun is loaded with a 16-gauge core biopsy needle (A). The needle is inserted in the cavity via a trocar limiting the possible tracts for seeding in the tract of the abdominal wall (B). The trocar open tip is pushed to the surface of the renal tumor in order to prevent collateral injury (C).

Figure 2. The offloading of the core needle biopsies is performed on a glossy paper surface. With this method each biopsy can be examined. The specimen indicated by number 1 is considered as insufficient. In this case a total of 4 biopsies is taken. Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

93

T h e h i s t o l o g y o f i n t r a o p e r a t i v e b i o p s ie s o f s m a l l r e n a l m a s s e s t r e a t e d w i t h l a p a r o s c o p ic c r y o a b l a t i o n

Table 1. Interobserver agreement on renal masses diagnosed as malignant or benign. observer 1a benign observer 2b benign malignant

malignant total observer 2

12

2

14

O

47

47

total observer 1 12

49

61

a: represents the primary diagnosis performed at the institution of surgery. b: represents the diagnosis as found by the blinded review uropathologist.

The specimens were examined after normal hematotoxylin and eosin staining. If needed immunohistochemic staining (CD 10, 15, 117; Cytokeratine 7, 20; Vimentin®) was used to endorse or to attain a final diagnosis. The reports of primary histological examination were scored for indicating the diagnosis of malignant or benign tissue. Tumor histology and subtype were reported according to the WHO 2004 classification (Bostwick and Cheng, 2008).11 The Fuhrman nuclear grade (1-4) was scored. Additionally, to study the inter-observer variability, 2 experienced uropathologists, ignorant for the goals of this study and the preliminary results of histology, reviewed the entire series. The interobserver agreement on the lesions being malignant or not was calculated using Cohen kappa coefficient. A literature search on MEDLINE, pre-MEDLINE, and MeSH was conducted, identifying all series of LCA of renal masses published in English-language from January 1998 through November 2009. The following key words were used: ‘Kidney neoplasms/surgery’, ‘Carcinoma, renal cell/surgery’, and ‘Cryosurgery’. All reviews were excluded. The following inclusion criteria were used: 1) all studies were original case series that evaluated the treatment of small renal masses by LCA; 2) the sample size was greater than 25 tumors; 3) the studies specified the histological diagnosis obtained by core needle biopsy and 4) in case there was more than one published report of the same group of patients or similar institution, only the most recent one was analyzed. The histology of the selected series was compared to our own. Results A total of 63 patients, 42 male and 21 female with a mean age of 66 years (range 36-80 years), with 64 lesions (31 left side, 33 right side) were treated with laparoscopic assisted cryosurgery. One patient was treated for two lesions in the same kidney each in different operative sessions. In three patients (5%), the laparoscopic procedure was converted to an open cryoablative procedure. In these cases, harsh dense and adhesive perirenal fat prohibited a safe exposure without harming the kidney and the tumor, and precluded a precise targeting and, 94

therefore, cryoablation. However, these cases were included in the study because the biopsies were obtained according to the protocol. Three patients, of whom preoperative histological biopsies were proven to be malignant, were excluded. Of the 61 biopsied renal masses that were included, 59 tumors were solid and round of shape, while two lesions were cystic tumors classified as Bosniak III. The mean tumor diameter was 31 mm (range 15-50 mm). All biopsied renal masses could be histologically classified. In total, 49 renal cortical cancers (80%) were diagnosed and revealed 35 clear cell-, 9 papillary- and 3 chromophobe carcinomas. In 2 cases (4%), the biopsy specimen was diagnosed as renal cancer but a subtype was not specified. The Fuhrman nuclear grade was reported in 45 cases (92%), revealing 25 grade 1, 19 grade 2, and one grade 3 malignancies. The benign lesions revealed 9 oncocytomas and 3 angiomyolipomas. Both cystic lesions represented RCC. After review of the series, the blinded uropathologists assessed 47 malignancies. Table 1 shows the inter-observer agreement on diagnosing a tumor being malignant or not. The relative observed agreement is (47+12)/61 = 0.970, and the hypothetical probability of change agreement is {(49/61)·(47/61)} + {(12/61)·(14/61)} = 0.664. The Cohen kappa coefficient for this was (0.970-0.664)/(1-0.664) = 0.91. The reviewing pathologists agreed with the primary specification of the malignant subtype or type of benign lesion in 93% of the cases. A discrepancy was noted in 4 cases as is specified in table 2. Of the malignancies where agreement was on the malignant subtype (n = 45) and the nuclear grade was assessed in 37 cases by both primary as review pathology. Agreement on the grade existed in 13 cases (35%) whereas in the other 24 cases (65%) the reviewing pathologist assessed the nuclear grade higher. The literature search revealed 276 papers of which 30 manuscripts remained for further investigation after excluding all reviews, non-English-language literature, other techniques used than LCA, animal studies, and studies reporting less than 25 patients. Finally, nine studies with histology of the cryoablated masses could be included.12-20 Table 3 shows the specifications of the data reported in the 9 series and our own data. In these nine series, a total of 618 tumors were treated with LCA of which 7 lesions were not biopsied.

Table 2. In total 4 diagnosis were scored differently between the primary pathology and the review pathology. initial diagnosis

review uro-pathologist diagnosis

RCC not specified

oncocytoma

clear cell RCC

oncocytoma

RCC not specified

papillary RCC

clear cell RCC

papillary RCC Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

Histological diagnosis was found in 82% of all masses that were biopsied. The diagnosis was benign in 148 and malignant in 353 cases. This implicates that of all 611 biopsied renal masses a benign and malignancy rate of 24% and 58% was respectively found. However, in 18% (n = 110) of the cases the diagnosis was missing. Subtype differentiation of the malignant and benign tissues was reported in only 4 series.12,14,18,19 The Fuhrman differentiation grade was not reported in any of this series.

cy.9,21 First of all, psychologically, histological diagnosis is of importance for patients. Second, despite cryoablation for a renal tumor is today a well-accepted treatment option, it is lacking large series of long-term data and final histology is often not reported. So far, the majority of literature has focused more on the technical success based upon imaging in the follow up rather than to combine this with the initial histological diagnosis. Therefore, without histology, the clinical efficacy and success rate of cryosurgery as focal treatment of RCC cannot be objectified. Furthermore, the necessity and severity of the follow-up with conventional contrast radiographic imaging cannot be adjusted according to the diagnosis. Clearly, this study proves that histological diagnosis can be obtained performing intraoperative core needle biopsies of a small renal mass prior to LCA. Targeting the biopsy of a renal tumor is optimal when it is performed using direct laparoscopic vision and intracorporal ul-

Discussion The role of ordinary image-guided biopsies prior to intervention or during follow up is not within the scope of this study. However, in ignorance of a pretreatment histological diagnosis and the given fact that about 20% of the renal masses < 4 cm will be benign, it is not just that patients remain refrained from a final diagnosis after a surgical treatment indented for a suspected malignan-

Table 3. Data specifications for studies reporting on intraoperative core biopsies of renal masses. author

Cestari 200412

Schwartz 200613

PermLawatsch Bandi pongkosol 200615 200716 200614

Weight 200817

Lehman Derweesh Tsakiris Lagerveld 200818 200819 200920 2011

nr of biopsied patients

37

85

30

59

58

176

44

34

–

60

nr of tumors used in study

37

85

30

65

68

192

51

34

56

61

mean tumor size in mm (range in mm)

26 (10-60)

26 (12-47)

28 –

25 (10-50)

27 –

24 –

–

29 (18-46)

–

31 (15-50)

nr of tumors not biopsied

0

0

0

3

0

0

4

0

0

0

nr of diagnosis on biopsy

35

73

27

62

34

153

41

29

47

61

diagnosis ratio

95% (35/37)

86% (73/85)

90% (27/30)

100% (62/62)

50% 80% (34/68) (153/192)

87% (41/47)

85% (29/34)

84% (47/56)

100% (61/61)

nr of absent diagnosis

2

12

3

0

34

6

5

9

0

absent diagnosis 5.4% ratio (2/37)

14.1% (12/85)

10% (3/30)

0% (0/62)

50% 20.3% (34/68) (39/192)

12.8% (6/47)

14.7% (5/34)

16.1% (9/56)

0% (0/61)

nr of malignant 29 tumours

50

19

39

19

28

24

39

49

malignancy ratio 78.4% (29/37)

58.8% (50/85)

63.3% (19/30)

62.9% (39/62)

27.9% 55.2% (19/68) (106/192)

59.6% (28/47)

70.6% (24/34)

69.6% (39/56)

80.3% (49/61)

nr of benign tumours

6

23

8

23

15

13

5

8

12

benign ratio

16.2% (6/37)

27.1% (23/85)

26.7% (8/30)

37.1% (23/62)

22.1% 24.5% (15/68) (47/192)

27.6% (13/47)

14.7% (5/34)

14.3% (8/56)

19.7% (12/61)

clear cell

29

28

13

_

_

19

19

_

35

39

106

47

_

papillary

0

_

2

_

_

_

5

3

_

9

chromophobe

0

_

0

_

_

_

1

2

_

3

22

4

39

_

_

3

0

_

2

other malignancy 0 or no subtype 6

9

0

9

4

_

10

4

1

9

angiomyolip-oma 0

oncocytoma

2

3

5

0

_

1

1

7

3

2

0

0

other benign

0

biopsy technical 3-4 cores specifications

12

5

9

11

_

_

_

_

_

TruCut _ Bard MaxCore™

18-G Bard _ Monopty™

0 16-G Bard Magnum™

– = not specified. Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

95

T h e h i s t o l o g y o f i n t r a o p e r a t i v e b i o p s ie s o f s m a l l r e n a l m a s s e s t r e a t e d w i t h l a p a r o s c o p ic c r y o a b l a t i o n

trasound guidance. Our strategy of a minimum of three biopsies with a 16-gauge side-cutting needle per mass provides enough tissue volume for thorough histological examination resulting in diagnosis in all cases. Even more, subtype and Fuhrman nuclear grade are reported in the majority of the malignancies. Agreement was found in 93%, after studying the pathologist’s inter-observer variability for histological diagnosis and subtype. To our knowledge, this is the first series that reports the histology of intraoperative core needle biopsies after review. In our literature comparison, we observed that series reporting histological findings showed a variation in the percentage of malignancy, normal renal tissue, unclassified diagnosis, and benign tissue. The malignancy rate of 80% in our series is higher than these series (range 27.9%-78.4%) and is in line with the expected malignancy rate in studies reporting the histology of renal masses ≤ 5 cm obtained by extirpation of the entire lesion or its bearing kidney.9,21 Obviously, the found high rates of benign masses can be due to patient selection. Although some tumors are rare and hard to distinguish for the exact histological diagnosis, this does not account for a nondiagnostic rate of more than 10%. Only biopsies that missed their target or failed to obtain enough sample tissue can explain this fact. It is reported that the malignancy rate appears to be related to the diameter of the renal masses.5,7-9,18,22 It has to be noted that, in our series, the mean renal mass diameter of 31 mm was larger compared to the series who reported the mean size in the literature search (range 24-29 mm), which can help explain our higher rate of malignancy. Lehman et al. reported that the malignancy rate was 47% for lesions ≤ 3 cm and 67% for lesions larger > 3 cm.18 In the data form this study, stratifying for the same tumor size restrictions, we also found an increase of malignancy rate from 75-86%. In general, institutions use a cut off of 4 cm diameter as maximal size of renal masses offered to treat with cryoablation. However, our institution is a referral centre for small renal masses, which implicates that not only patients will be presented, even at a young age, with severe co-morbidities and/or renal function impairment but occasionally also with renal masses larger than 4 cm diameter for which a minimal invasive and nephronsparing treatment is mandated. However, if all results of intra-operative biopsied lesions ≥ 4 cm (n = 7) are excluded from our series, the mean tumor diameter is 29 mm and reveals a malignancy rate still of 80% which indicates that tumor size is not the only determining factor that explains our higher malignancy rate. Apparently, this rate appears to be influenced by several other factors. Also, patient’s age at the time of surgery can alter the malignancy rate.23 It is stated that younger patients have a higher probability of bearing a malignancy. The average age in our series was 66 years, which was equivalent 96

to the other series (range 64-69 years).12-17,19,20 However, comparing the data to Lehman et al. we noticed that in both cohorts (≤ 3 cm and > 3 cm) the mean age in this study was almost 10 years younger.18 Therefore, the lower malignancy rates (46.7% and 66.7%, respectively) found by Lehman et al. at least need to be corrected for the factor age.18 Hence, for the other series another component must have caused the difference.12-17,19,20 That the volume of specimen influences the diagnosis rate is discussed in several studies.12,24,25 Johnson et al., analyzing the results of sonographically guided renal mass biopsy, showed that using an 18-gauge core needle revealed better reliable diagnostic results compared to diagnosis obtained by a 20-gauge core needle.24 Kramer et al. showed clearly that by increasing the number of intra-operative biopsy cores from 1-3 at LCA, the malignancy rate increased from 60-71%, whereas the nondiagnostic rate decreased from 17-5%.25 Also Cestari et al. reported a high rate of diagnostic biopsies of 95% with a malignancy rate of 78.4% using a protocol of 3-4 biopsies per lesion.12 Our protocol of minimal 3 biopsies using a 16-gauge needle with a sample notch length of 19 mm provides for a high tissue sample volume, which to our opinion is related to our high diagnosis rate. For a better predicting of the cancer specific survival of surgically treated RCC the subtype, grade, and the stage is needed.26 Obviously, tumor staging is impossible based upon the histology of biopsies alone. This study is limited by the lack of histological confirmation obtained by final pathology of the entire tumor specimen because all tumors were ablated and not extirpated. Consequently, the false negative or false positive rate and nuclear up- or downgrading of malignancies is not known. Which implicates that the accuracy of subtype and nuclear grade of intra-operative core needle biopsy cannot be assessed. To our knowledge, there are no studies reporting on the accuracy of intra-operative biopsies. This can only be examined in a prospective study comparing the histology of biopsies to the extirpated lesion. However, some studies reported on the diagnostic accuracy of pre-operative biopsies. Schmidbauer et al. compared pre-operative CT-guided two or three 18-gauge core needle biopsy to the histology of the extirpation specimen.27 The sensitivity for the detection of RCC was 93.5%. Two series of biopsies (3%) missed the target and were false negative showing normal renal parenchyma, whereas final histology revealed clear cell carcinoma. The authors also reported a correct subtype and Fuhrman grade identified in 91% and 76%, respectively. This study revealed an interobserver agreement of 39% for the nuclear grade. However, the accuracy cannot be studied by the lack of conclusive histology of extirpated tumors. Nuclear grade is a characteristic used in preoperative prognostic nomograms for partial nephrectomy.26 When in future nomograms for LCA may be developed, the role of nuclear grade based on biopsy Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

specimen needs to be discussed. In a MEDLINE® search, by Volpe et al., it was found that at centers with expertise an accurate diagnosis was obtained in more than 90% of the renal masses percutaneous core biopsies.28 These data support the fact that if biopsies are targeted well an accurate histological diagnosis can be assessed. Hence, there is no reason to assume that optimal targeted intraoperative core needle biopsies at the time of LCA should be less accurate.

12. Cestari A, Guazzoni G, Dell’Acqua V, et al. Laparoscopic cryoablation of solid renal masses: intermediate term follow up. J Urol. 2004;172(4):1267-70. 13. Schwartz BF, Rewcastle JC, Powell T, et al. Cryoablation of small peripheral renal masses: a retrospective analysis. Urology. 2006;68(Suppl 1A):14-8. 14. Permpongkosol S, Bagga HS, Romero FR, et al. Trends in the operative management of renal tumors over a 14-year period. BJU Int. 2006;98(4):751-5. 15. Lawatsch EJ, Langenstroer P, Byrd GF, et al. Intermediate result of

Conclusion The use of our intra-operative biopsy protocol provides in histological diagnosis, with a high-interobserver concordance for the RCC subtype of small renal masses and avoids unnecessary nondiagnostic biopsies. The malignancy rate is comparable to series reporting on extirpation histology. After reviewing pathology the accuracy for the subtype and Fuhrman nuclear grade was 93% and 35%, respectively.

laparoscopic cryoablation in 59 patients at the Medical College of Wisconsin. J Urol. 2006;175(4):1225-9. 16. Bandi G, Wen CC, Hedican SP, et al. Cryoablation of small renal masses: assessment of the outcome at one institution. BJU Int. 2007;100(4):798-801. 17. Weight CJ, Kaouk JH, Hegarty NJ, et al. Correlation of radiographic imaging and histopathology following cryoablation and radio frequency ablation for renal tumors. J Urol. 2008;179(4):1277-83. 18. Lehman DS, Hruby GW, Phillips CK, et al. Laparoscopic renal cryoablation: efficacy and complications for larger renal masses. J

References 1. Chow WH, Devesa SS, Warren JL, et al. Rising incidence of renal

Endourol. 2008;22(6):1123-8. 19. Derweesh IH, Malcolm JB, Diblasio CJ, et al. Single center

cancer in the United States. JAMA. 1999;281(17):1628-31.

comparison of laparoscopic cryoablation and CT-guided

2. Cooperberg MR, Mallin K, Ritchey J, et al. Decreasing size at

percutaneous cryoablation for renal tumors. J Endourol.

diagnosis of stage 1 renal cell carcinoma: analyses from the National Cancer Data Base, 1993 to 2004. J Urol. 2008;179(6):2131-5. 3. Hollingsworth JM, Miller DC, Daignault S, et al. Rising incidence of small renal masses: a need to reassess treatment effect. J Natl Cancer Inst. 2006;98(18):1331-4. 4. Silverman SG, Israel GM, Herts BR, et al. Management of the incidental renal mass. Radiology. 2008;249(1):16-31. 5. Frank I, Blute ML, Cheville JC, et al. Solid renal tumors: an analysis of pathological features related to tumor size. J Urol. 2003;170(6):2217-20. 6. Klatte T, Patard JJ, de Martino M, et al. Tumor size does not predict risk of metastatic disease or prognosis of small renal carcinomas. J Urol. 2008;179(5):1719-26. 7. Hsu RM, Chan DY, Siegelman SS. Small renal cell carcinomas: correlation of size with tumor stage, nuclear grade, and histological subtype. AJR Am J Roentgenol. 2004;182(3):551-7. 8. Remzi M, Katzenbeisser D, Waldert M, et al. Renal tumour size measured radiologically before surgery is an unreliable variable for predicting histopathological features: benign tumours are not necessarily small. BJU Int. 2007;99(5):1002-6. 9. Van Poppel H, Joniau S. Is surveillance an option for the treatment of small renal masses? Eur Urol. 2007;52(5):1323-30. 10. Campbell SC, Novick AC, Belldegrun A, et al. Guideline for management of the clinical T1 renal mass. J Urol. 2009;182(4):1271-9. 11. MacLennan GT, Cheng I. Neoplasms of the kidney. In: Bostwick DG,

2008;22(11):2461-7. 20. Tsakiris P, Beemster P, Wijkstra H, et al. In vivo factors influencing the freezing cycle during cryoablation of small renal masses. J Endourol. 2009;23(3):545-9. 21. Pahernik S, Ziegler S, Roos F, et al. Small renal tumors: correlation of clinical and pathological features with tumor size. J Urol. 2007;178(2):414-7. 22. Thompson RH, Kurta JM, Kaag M, et al. Tumor size is associated with malignant potential in renal cell carcinoma cases. J Urol. 2009;181(5):2033-6. 23. Rendon RA, Jewett MAS. Expectant management for the treatment of small renal masses. Urol Oncol. 2006;24(1);62-7. 24. Johnson PT, Nazarian LN, Feld RI, et al. Sonographically guided renal mass biopsy: indications and efficacy. J Ultrasound Med. 2001;20(7):749-53. 25. Kramer BA, Whelan CM, Vestal JC, et al. Increasing the number of biopsy cores before renal cryoablation increases the diagnostic yield. J Endourol. 2009;23(2):283-6. 26. Lane BR, Babineau D, Kattan MW, et al. A preoperative prognostic nomogram for solid enhancing renal tumors 7 cm or less amenable to partial nephrectomy. J Urol. 2007;178(2):429-34. 27. Schmidbauer J, Remzi M, Memarsadeghi M, et al. Diagnostic accuracy of computed tomography-guided percutaneous biopsy of renal masses. Eur Urol. 2008;53(5):1011-2. 28. Volpe A, Kachura JR, Geddie WR, et al. Techniques, safety and

Cheng I eds. Urological Surgical Pathology, 2nd edition. Chapt 2.

accuracy of sampling of renal tumors by fine needle aspiration and

Philadelphia: Elsevier; pp. 2008:77-171.

core biopsy. J Urol. 2007;178(2):379-86.

Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

97

E x t e n t o f n o d a l d i s s ec t i o n i n r o b o t a s s i s t e d l a p a r o s c o p ic p r o s t a t ec t o m y a n d f u n c t i o n a l r ec o v e r y

Extent of nodal dissection in robot assisted laparoscopic prostatectomy and functional recovery H.G. van der Poel, C. Tillier, W. de Blok en H.M. van Muilekom 1

Summary Objective: Considering the anatomical proximity of the internal iliac lymph nodes and the pelvic plexus it may be expected that more extensive pelvic nodal dissection is associated with an increased risk of damage to the small pelvis neural and vascular structures. Here we evaluate whether nodal dissection is associated with functional outcome after robot assisted laparoscopic prostatectomy (RALP). Method: In a series of 798 RALP procedures, 325 (40.7%) patients underwent a lymph node dissection. Continence was assessed using the ICIQ-SF questionnaire. Sexual function was recorded using the IIEF-15 questionnaire prior to and at 6 months intervals after RALP. Results: Mean preoperative ICIQ-SF, IIEF-15 and IIEF-EF scores were similar for men with and without nodal dissection. Normal preoperative erectile function (IIEF-EF > 20) was found in 29.6% of men. Bilateral and unilateral nerve preservation was performed in 38.8% and 30.8% respectively. Normal postoperative erectile function at 6 months was reported by 1.7%, 9.1%, and 50.4% of men with no, unilateral, and bilateral nerve preservation and normal preoperative erectile function. In 70 of 325 (21%) cases with nodal dissection more than 10 nodes were removed. Nodal metastases were found in 5.9% and 15.7% of men with ≤ 10 nodes and > 10 nodes removed (p = 0.005). All domains of the IIEF-15 score showed a negative correlation with the number of removed lymph nodes. In a multivariate analysis, extent of fascia preservation (FPscore), preoperative IIEF-EF and number of removed nodes were the strongest predictors of postoperative erectile function recovery. Conclusion: More extensive nodal dissection was associated with an increased node positivity rate and impaired post-

1

dr. H.G. van der Poel

C. Tillier, verpleegkundig specialist i.o. W. de Blok, verpleegkundig specialist H.M. van Muilekom, verpleegkundig specialist Alle auteurs zijn werkzaam op de afdeling Urologie van het Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam Correspondentie [email protected]

98

operative sexual function recovery but not continence after prostatectomy. Keywords: Prostatectomy, Prostate cancer, Erectile function, Nerve preservation, Lymph node dissection, Continence, Sexual function

Samenvatting Uitgebreidere pelviene klierdissectie is gerelateerd aan verminderd seksueel functieherstel na prostatectomie Doel: Richtlijnen adviseren een uitgebreide klierdissectie bij patiënten met een verhoogd risico op kliermetastasen tijdens een prostatectomie. Hierbij dienen ook de klieren in de regio iliaca interna te worden verwijderd. Aangezien deze klieren dicht bij de hypogastrische zenuwplexus liggen, onderzochten wij de invloed van meer uitgebreide klierdissectie op seksueel functieherstel na robotgeassisteerde laparoscopische prostatectomie (RALP). Methode: In een serie van 798 RALP-procedures, ondergingen 325 (40,7%) patiënten een lymfeklierdissectie. Continentie en seksuele functie worden voor en na de ingreep geëvalueerd met de ICIQ-SF- en IIEF-15-vragenlijsten. Resultaten: Gemiddelde ICIQ-SF- en IIEF-15-scores voor de ingreep waren gelijk bij mannen met en zonder een klierdissectie. Een normale preoperatieve erectiele functie (IIEF-EF > 20) werd gevonden bij 29,6% van de mannen. Een bilaterale of unilaterale zenuwsparing werd uitgevoerd bij 38,8% en 30,8% van de mannen. Normale postoperatieve erectiele functie na 6 maanden werd gerapporteerd door 1,7%, 9,1%, en 50,4% van de mannen zonder of met unilaterale of bilaterale zenuwsparing en normale preoperatieve erectiele functie. Bij 70 van 325 (21%) patiënten met een klierdissectie werden meer dan 10 klieren verwijderd. Kliermetastasen werden gevonden bij 5,9% en 15,7% van de patiënten bij wie £ 10 klieren en > 10 klieren werden verwijderd (p = 0,005). Alle domeinen van de IIEF-15-score 6 maanden na RALP waren negatief gecorreleerd met het aantal verwijderde lymfeklieren. In een multivariate analyse waren de volgende onafhankelijke variabelen gecorreleerd met IIEF-EF-score: fascia preservatiescore (FP-score), preoperatieve IIEF-EF-score en het aantal verwijderde lymfeklieren. Conclusie: Een meer uitgebreide klierdissectie was geassocieerd met een hoger percentage positieve klieren en een verminderd herstel van de seksuele functies; dit gold niet voor continentie na RALP. Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

Effective GAG-replenishment

Gepan® instill – de Nr. 1 GAG-aanvullingstherapie1   

Snelle verbetering van de symptomen2 Eenvoudig toe te passen Vele jaren therapie-ervaring

++ Interstitiële cystitis ++ Overactieve blaas ++ Radiatiecystitis ++ Chronisch recidiverende urineweginfecties ++

For a colourful life

www.gepan-instill.com Geneesmiddelen sinds 1835

Gepan® instill: 40 ml steriele natriumchondroïtinesulfaatoplossing (0,2%) voor instillatie in de blaas; Medical Device ter tijdelijke aanvulling van de GAG-laag. Voor te schrijven door een arts. G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG, Kieler Strasse 11, 25551 Hohenlockstedt, Duitsland 1 2

Farminform 2011, The Netherlands Nordling J & van Ophoven A; ArzneimForsch/DrugRes 2008; 58: 328-335

Pohl-Boskamp B.V. Polarisavenue 83e 2132 JH Hoofddorp Telefoon 023 568 5850 Telefax 023 568 5855 E-Mail [email protected] www.gepan-instill.com

Verkorte Productinformatie COMBODART® Samenstelling: Combodart 0,5 mg/0,4 mg harde capsules bevatten 0,5 mg dutasteride en 0,4 mg tamsulosinehydrochloride (overeenkomend met 0,367 mg tamsulosine). Indicatie: behandeling van matige tot ernstige symptomen van benigne prostaathyperplasie (BPH). Vermindering van het risico op acute urineretentie (AUR) en chirurgie bij patiënten met matige tot ernstige symptomen van BPH. Dosering: eenmaal daags één capsule, oraal in te nemen ongeveer 30 minuten na de maaltijd. De capsules moeten heel worden doorgeslikt en mogen niet worden stukgebeten of geopend. Waar dit van toepassing is, kan Combodart gebruikt worden als vervanging van tegelijkertijd gegeven dutasteride en tamsulosinehydrochloride in een bestaande duale therapie, teneinde de behandeling te vereenvoudigen. Wanneer dit klinisch aangewezen is, kan een directe verandering van dutasteride of tamsulosinehydrochloride monotherapie naar Combodart overwogen worden. Voorzichtig bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie. Contra-indicaties: bij vrouwen, kinderen en adolescenten. Bij patiënten met een overgevoeligheid voor dutasteride, andere 5-alfa-reductaseremmers, tamsulosine (inclusief door tamsulosine geïnduceerd angiooedeem), soja, pinda of één van de andere hulpstoffen. Bij patiënten met orthostatische hypotensie in het verleden. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie. Waarschuwingen: voordat Combodart wordt voorgeschreven, wordt aangeraden om een zorgvuldige afweging te maken van de voor- en nadelen en om mogelijke alternatieve behandelingsopties inclusief monotherapie te overwegen. In een vier jaar durend klinisch onderzoek was de incidentie van hartfalen hoger bij patiënten die de combinatie van dutasteride en tamsulosine gebruikten dan bij patiënten die deze combinatie niet gebruikten. Er is geen causaal verband vastgesteld tussen dutasteride (als monotherapie of in combinatie met een alfablokker) en hartfalen. Rectaal toucher en andere bepalingen op prostaatkanker moet bij patiënten met BPH worden uitgevoerd voordat de behandeling met middelen zoals Combodart wordt gestart en periodiek daarna. Een uitgangswaarde van de PSA van minder dan 4 ng/ml bij patiënten die Combodart gebruiken sluit de diagnose prostaatkanker niet uit. Combodart zorgt bij patiënten met BPH na zes maanden voor een verlaging van de serumPSA-spiegels van ongeveer 50%, zelfs bij prostaatkanker. Om een afzonderlijke PSA-waarde van een minimaal zes maanden met Combodart behandelde man te interpreteren, moeten de PSA-waarden worden verdubbeld voor vergelijking met de normaalwaarden van onbehandelde mannen. Elke aanhoudende verhoging van PSA-spiegels bij patiënten die Combodart gebruiken moet zorgvuldig worden geëvalueerd. Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring minder dan 10 ml/min) moeten met voorzichtigheid worden behandeld aangezien Combodart bij deze patiënten niet onderzocht is. Een verlaging van de bloeddruk kan optreden door de behandeling met tamsulosine, als gevolg hiervan kan zelden een syncope optreden. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat zij bij de eerste tekenen van orthostatische hypotensie (duizeligheid, zwakheid) gaan zitten of liggen totdat de symptomen zijn verdwenen. Het starten van de therapie met Combodart bij patiënten, bij wie een cataractoperatie is gepland, wordt niet aanbevolen. Wanneer een cataractoperatie wordt gepland moet er rekening mee gehouden worden of patiënten behandeld worden of behandeld zijn geweest met Combodart. Dutasteride wordt door de huid opgenomen en daarom moeten vrouwen, kinderen en adolescenten contact met lekkende capsules vermijden. Bij contact met lekkende capsules moet het contactgebied onmiddellijk met water en zeep worden gewassen. Combodart bevat zonnegeel FCF (E110), dit kan allergische reacties veroorzaken. Interacties: langdurige combinatie van dutasteride met krachtige CYP3A4-remmers kan de serumconcentratie van dutasteride verhogen. Vermindering van de doseerfrequentie kan worden overwogen wanneer bijwerkingen optreden. Gelijktijdige toediening van Combodart met geneesmiddelen die de bloeddruk verlagen, inclusief anesthetica en andere alfa-1 adrenerge blokkers, zou kunnen leiden tot versterkte hypotensieve effecten. Combodart mag niet gebruikt worden in combinatie met andere alfa-1 adrenerge blokkers. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van Combodart met cimetidine en/of warfarine. Zwangerschap: Combodart is gecontra-indiceerd voor gebruik door vrouwen. Zoals bij alle 5-alfa-reductaseremmers wordt aanbevolen dat de patiënt blootstelling van zijn partner aan zijn sperma voorkomt door gebruik van een condoom, wanneer zij (mogelijk) zwanger is. Mannelijke fertiliteit: de mogelijkheid van afname van de fertiliteit bij de man, als gevolg van beïnvloeding van de karakteristieke eigenschappen van het sperma, kan niet worden uitgesloten. Bijwerkingen: er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Combodart. Wel is echter aangetoond dat Combodart bio-equivalent is aan gelijktijdig toegediende dutasteride en tamsulosine. Gelijktijdig toegediende dutasteride en tamsulosine: vaak (in het eerste jaar): impotentie, verminderd libido, ejaculatiestoornissen, borstaandoeningen (incl. vergroting van de borst en/of borstgevoeligheid), duizeligheid. De frequentie van deze bijwerkingen neemt af tijdens de volgende jaren. Afzonderlijk toegediende dutasteride of tamsulosine (anders dan de eerder genoemde bijwerkingen): soms: hartkloppingen, constipatie, diarree, misselijkheid, braken, asthenie, hoofdpijn, abnormale ejaculatie, rhinitis, rash, pruritus, urticaria, houdingsafhankelijke hypotensie, alopecia, hypertrichose. Zelden: syncope, angio-oedeem. Zeer zelden: priapisme. Niet bekend: plaatselijk oedeem. Verpakking: fles met 30 harde capsules, RVG 104130. Aflevering en vergoeding: U.R. Combodart wordt volledig vergoed. Voor prijzen zie G-standaard.

XGEVA® - denosumab – verkorte productinformatie. Samenstelling: Elke injectieflacon bevat 120 mg denosumab in 1,7 ml oplossing (70 mg/ml). (EU/1/11/703/001-2). Afleveringsvorm: Verpakking per stuk of per vier. Farmacotherapeutische groep: geneesmiddelen voor de behandeling van botziekten – andere geneesmiddelen die de botstructuur en mineralisatie beïnvloeden, ATC-code: M05BX04. Werkingsmechanisme: Denosumab is een humaan monoklonaal antilichaam (IgG2) dat zich richt op, en met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan RANKL, waardoor wordt voorkomen dat er interactie tussen RANKL en RANK optreedt. Dit leidt tot minder osteoclasten en een verminderde functie van de osteoclasten, en dus tot minder botresorptie en door kanker geïnduceerde vernietiging van botweefsel. Indicaties: Preventie van botcomplicaties (pathologische fractuur, bestraling van bot, ruggenmergcompressie of chirurgie van het bot) bij volwassenen met botmetastasen van solide tumoren. Contra-indicaties: Ernstige, onbehandelde hypocalciëmie. Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Calcium- en vitamine D-suppletie is bij alle patiënten noodzakelijk, tenzij er sprake is van hypercalciëmie. Hypocalciëmie moet voorafgaand aan behandeling worden gecorrigeerd. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of patiënten die worden gedialyseerd, hebben een hoger risico om hypocalciëmie te ontwikkelen. Monitoren van de calciumspiegels wordt aanbevolen bij deze patiënten. Bij optreden van hypocalciëmie kan aanvullend kortdurende calciumsuppletie noodzakelijk zijn. Osteonecrose van de kaak: Bij patiënten die werden behandeld met denosumab is osteonecrose van de kaak (ONJ) gerapporteerd, voornamelijk bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij het bot is betrokken. Bij patiënten met actieve aandoeningen van gebit en kaak (zoals invasieve tandheelkundige behandelingen, slechte mondhygiëne of een andere reeds bestaande aandoening van het gebit), gevorderde maligniteiten, infecties of gelijktijdige behandelingen (zoals chemotherapie, corticosteroïden, angiogeneseremmers, radiotherapie van hoofd en hals), dient een tandheelkundig onderzoek met passende preventieve tandheelkundige behandeling te worden overwogen voorafgaand aan behandeling met XGEVA. Gedurende de behandeling dienen patiënten indien mogelijk invasieve tandheelkundige procedures te vermijden. Gedurende een behandeling dient een goede mondhygiëne te worden gehandhaafd. Bij iedere patiënt met onvermijdbare risicofactoren voor ONJ en bij iedere patiënt bij wie ONJ opgetreden is tijdens behandeling met XGEVA, dient een individuele risico/batenevaluatie gedaan te worden voordat XGEVA wordt voorgeschreven. Huidinfecties: In klinische onderzoeken bij patiënten met gevorderde maligniteiten waarbij bot was betrokken, werden huidinfecties gerapporteerd die leidden tot ziekenhuisopname (overwegend cellulitis). Patiënten moet worden geadviseerd onmiddellijk medische hulp in te roepen als zich bij hen klachten of verschijnselen van cellulitis voordoen. Overige: Patiënten die worden behandeld met XGEVA dienen niet tegelijkertijd te worden behandeld met andere denosumab-bevattende geneesmiddelen (voor de indicatie osteoporose) of met bisfosfonaten. Waarschuwingen voor hulpstoffen: Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoening fructose-intolerantie mogen XGEVA niet gebruiken. Bijwerkingen: Zeer vaak: dyspneu, diarree. Vaak: hypocalciëmie, hypofosfatemie, tandextractie, hyperhidrosis, osteonecrose van de kaak. Soms: cellulitis, overgevoeligheid voor het geneesmiddel. Aflevering en vergoeding: U.R. XGEVA wordt volledig vergoed. Voor prijzen zie Z-index. Voor meer informatie zie de geregistreerde productinformatie (21 maart 2012). Amgen B.V. te Breda, Minervum 7061, 4800 DH BREDA, tel. 076-5732500 Mar2012440I De productinformatie van dit product wordt regelmatig aangepast. Voor de meest recente versie van de productinformatie verwijzen wij u daarom naar onze website www.amgen.nl. Referentie: 1 SmPC XGEVA. Maart 2012. AMGEN B.V.

GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (september 2011)

NL_2012_029_Combodart_VPI_90x132.indd 1

Apr2012480R

Voor medische vragen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (7 september 2011).

-

24.01.2012 14:44:16

Emselex® 7,5 mg en 15 mg Verkorte SPC Benaming: Emselex® 7,5 en Emselex® 15. Samenstelling: Tabletten met verlengde afgifte met 7,5 mg en 15 mg darifenacine (als hydrobromide). Farmacotherapeutische groep: urinaire anti spasmodica. Farmaceutische vorm: tabletten met verlengde afgifte Therapeutische indicaties: Symptomatische behandeling van aandrang (urge) incontinentie en/of toegenomen mictie frequentie en verhoogde aandrang zoals kan optreden bij patiënten met overactieve blaassyndroom. Dosering: Startdosering is 7,5 mg éénmaal daags. Na 2 weken dient de patiënt opnieuw geëvalueerd te worden en indien nodig dient de dosering verhoogd te worden tot 15 mg eenmaal daags. Emselex wordt niet aanbevolen bij kinderen (<18 jaar). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met nierinsufficiëntie of met milde leverinsufficiëntie (Child Pugh A) en bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met geneesmiddelen die krachtige CYP2D6-remmers of matige CYP3A4-remmers zijn. Patiënten met matige leverinsuffi ciëntie (Child Pugh B): maximale dosering is 7,5 mg éénmaal daags. Bijwerkingen: Zeer vaak: droge mond, constipatie. Vaak: hoofdpijn, buikpijn, dyspepsie, misselijkheid, droge ogen. Soms: asthenie, accidenteel letsel, gelaatsoedeem, hypertensie, diarree, flatulentie, ulceratieve stomatitis, verhoogde SGPT en SGOT, perifeer oedeem, oedeem, duizeligheid, slapeloosheid, slaperigheid, abnormaal denken, rhinitis, toegenomen hoest, dyspnoe, droge huid, rash, pruritus, zweten, abnormaal zicht, smaakverandering, urinewegstoornis, impotentie, urineweginfectie, vaginitis, blaaspijn en urineretentie. Waarschuwingen/voorzorgsmaatregelen: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met autonome neuropathie, hiatus hernia, obstructie van de blaasuitgang, risico op urineretentie, ernstige constipatie of gastrointestinale obstructie, bij patiënten die behandeld worden voor nauwe kamerhoek glaucoom of bij patiënten die risico hebben op verminderde gastrointestinale motiliteit, gastro-oesofageale reflux en/of tegelijkertijd geneesmiddelen nemen die oesfagitis kunnen veroorzaken/ verergeren. Andere oorzaken van frequente mictie dienen onderzocht te worden alvorens te behandelen met Emselex. Emselex wordt niet aanbevolen tijdens zwangerschap en voorzichtigheid is geboden tijdens borstvoeding. Patiënten die bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zicht, slaperigheid en slapeloosheid ondervinden zouden niet moeten rijden of machines gebruiken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor één van de componenten, urineretentie, gastrische retentie, ongecontroleerde nauwe kamerhoek glaucoom, myasthenia gravis, ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh C), ernstige colitis ulcerosa, toxisch megacolon, gelijktijdige behandeling met krachtige CYP3A4-remmers. Interacties: Krachtige CYP2D6-remmers; krachtige CYP3A4-remmers; krachtige P-glycoproteïneremmers; enzyminductoren van CYP3A4; CYP2D6-substraten; CYP3A4-substraten; warfarine; digoxine; antimuscarine geneesmiddelen. Afleverstatus: U.R. Registratiehouder: Novartis Pharma, Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782111 of via www.novartis.nl Verpakking en prijs: Zie ZIndex Vergoeding: Emselex 15 mg: volledige vergoeding Emselex 7,5 mg: gedeeltelijke vergoeding. Samenvatting van de Productkenmerken: 20 december 2010. Zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken voor volledige productinformatie. Voor informatie en de SPC kunt u terecht bij Zambon Nederland B.V. tel. 033-4504370 Datum: December 2010. Referenties: 1. Napier C and Gupta P. ICS 2002. Abstract 445. 2. Adapted from Ikeda K, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2002;366:97–103

(darifenacinehydrobromide) eenmaal daags 7,5 mg 15 mg

TABLETTEN MET VERLENGDE AFGIFTE

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE Samenstelling: Vesicare 5 mg en Vesicare 10 mg filmomhulde tabletten bevatten respectievelijk 5 mg en 10 mg solifenacinesuccinaat overeenkomend met 3,8 mg en 7,5 mg solifenacine. Solifenacine is een competitieve, specifieke cholinerge-receptorantagonist. Therapeutische indicatie: Symptomatische behandeling van urge-incontinentie en/of verhoogde mictiefrequentie en aandrang zoals kan voorkomen bij patiënten met het overactieve blaas syndroom. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering voor volwassenen (inclusief ouderen) is 5 mg eenmaal daags. Indien nodig mag de dosering worden verhoogd tot 10 mg eenmaal daags. Vesicare tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen en dienen met wat vloeistof geheel te worden doorgeslikt. Vesicare dient niet gebruikt te worden bij kinderen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen; urineretentie; gesloten kamerhoekglaucoom; myasthenia gravis; een ernstige gastro-intestinale aandoening (met inbegrip van toxisch megacolon) en patiënten die hemodialyse ondergaan; patiënten met ernstige leverinsufficiëntie; patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of matige leverinsufficiëntie die worden behandeld met een sterke CYP3A4-remmer zoals ketoconazol. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Andere oorzaken van frequent urineren (hartfalen of nierziekte) dienen te worden onderzocht voordat de behandeling met Vesicare wordt gestart. Indien een urineweginfectie aanwezig is, dient een passende antibacteriële therapie te worden ingezet. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met klinisch significante obstructie van de blaas met een risico op urineretentie; gastro-intestinale obstructie; risico op verminderde gastro-intestinale motiliteit; gelijktijdige behandeling met een sterke CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol; hiatus hernia/gastro-esofageale reflux en/of gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die oesofagitis kunnen veroorzaken of verergeren, zoals bisfosfonaten en bij patiënten met autonome neuropathie. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min) of met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh score van 7 tot 9). De dagelijkse dosering mag voor deze beide patiëntgroepen niet hoger zijn dan 5 mg. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld in patiënten met een neurogene oorzaak van overactiviteit van de blaas. Angio-oedeem met luchtwegobstructie is gemeld bij sommige patiënten op solifenacinesuccinaat. Indien angio-oedeem optreedt, dient solifenacinesuccinaat te worden gestaakt en zal een geschikte behandeling moeten worden ingesteld. Omdat solifenacine, zoals andere anticholinerge stoffen, wazig zien en soms slaperigheid en vermoeidheid kan veroorzaken, kan het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen negatief worden beïnvloed. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10) droge mond; vaak (≥1/100, <1/10) constipatie, misselijkheid, dyspepsie, buikpijn en wazig zien; soms (≥1/1.000, <1/100) urineweginfectie, cystitis, slaperigheid, dysgeusie, droge ogen, droge neusslijmvliezen, gastro-oesofageale reflux, droge keel, droge huid, moeilijkheden met mictie, vermoeidheid, perifeer oedeem; zelden (≥1/10.000, <1/1.000) duizeligheid, hoofdpijn, colon-obstructie, fecale impactie, braken, pruritus, huiduitslag, urineretentie; zeer zelden (<1/10.000) hallucinaties, verwarde toestand, erythema multiforme, urticaria, angio-oedeem. Verlengde QT-tijd en torsade de pointes zijn gerapporteerd. Vesicare is uitsluitend verkrijgbaar op recept. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V., Postbus 108, 2350 AC Leiderdorp, Tel. (071) 5455 854, Fax (071) - 5455 850. Laatste wijziging SmPC: September 2011.

Trefwoorden: prostatectomie, prostaatkanker, erectiele functie, zenuwsparing, lymfeklierdissectie, continentie, seksuele functie

Introduction The discussion on the extent of nodal dissection has so far tilted towards a more extensive dissection1 detecting more nodes and more frequently metastases although the proof for a survival benefit is circumstantial at most.2 More extensive dissection clearly improved metastases detection rates and is recommended for men with an increased risk of nodal metastases.2-4 Increasing the extent of pelvic nodal dissection, however, is not without complications. Although Heidenreich et al.1 did not report an increase in morbidity, most studies reported an increase in (local) complications such as lymphoceles, thrombo-embolic events, and haemorrhages, with an increasing number of removed lymph nodes.5-7 Nodal dissection is recommended for the obturator, external iliac, internal iliac and common iliac region up to the ureter vessel crossing. Data on prostate lymph node landing sites showed that 25% of nodes were found in the internal iliac region.8 When nodal metastases are present, these are to be found in the internal iliac region in 20% of cases.9 Including the internal iliac lymph node in the dissection, Menon et al. showed increased detection in nodal metastases.10 Nodes at the level of the internal iliac vessels lay in close proximity to the hypogastric plexus containing both sympathetic and parasympathetic innervation to the small pelvis.11-14 Dissection of the nodes at the level of the internal iliac vessels therefore may damage the hypogastric plexus what may result in impaired sexual function recovery after prostatectomy. Many series on prostatectomy and erectile function do not address the role of nodal dissection.15-18 Patel et al. did not find lymph node dissection to be associated with pentafecta (among which erectile function) outcome after RALP with limited nodal dissection.19 Bianchi et al. (EAU 2011 #559) found no difference in erectile function after bilateral nerve sparing open prostatectomy in men with and without extended nodal dissection. However, the influence of extent of nodal dissection in cases with less nerve preservation is unknown. Interestingly, combining mesorectal excision with extended pelvic lymph node dissection for rectal cancer reduced the patients’ ability to maintain erections sufficient for intercourse postoperatively.14,20,21 These findings suggest that (para)sympathetic innervation may be damaged during more extensive pelvic node dissection, in particular in the internal iliac region. We studied the effects of pelvic node dissection on voiding and sexual function after prostatectomy for prostate cancer using standardized questionnaires Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

with special attention to the extent of nerve preservation and nodal dissection. Methods Robot assisted laparoscopic prostatectomy (RALP) was done in 798 consecutive men between 1-4-2006 and 1-2-2011 using the da Vinci S surgical system (Intuitive Surgical, Sunnyvale). In a prospective outcome assessment study functional outcome was studied. Nodal dissection was done when the risk of nodal metastases was more than 10% as estimated by the Briganti nomogram.22The extent of nodal dissection comprised the obturator and external iliac region during the first three years, with the growing insight into the role of more extensive nodal dissection since 2009 patients underwent a more extensive dissection. Besides dissection of the obturator and external iliac nodes, also the nodes in the internal iliac and common iliac region up to the ureter were removed. Prostatectomy was performed in an antegrade fashion. In case of fascia preservation the pedicle vessels were clipped. The extent of fascia preservation was dependent on the patients’ wish to preserve erectile function and the extent of tumor as assessed by biopsy location and preoperative imaging (transrectal MRI and/or transrectal ultrasound). Santorinis plexus was suture ligated and the urethra was transsected with cold scissors. The extent of fascia preservation (FP) was scored using the FP-score as described earlier.23 All men filled out a the ICIQ-SF (urinary continence), and IIEF-15 (sexual function) questionnaires prior to prostatectomy and at 6 months intervals after the procedure.24 One week postoperatively a cystogram was performed and the transurethral catheter was removed when the bladder-urethra anastomosis was leak-free. Patients were counselled for pelvic floor exercises and were offered phosphodiesterase type-5 inhibitor medication (PDE5i) for penile rehabilitation. Definitions

Normal erectile function was defined as an IIEF erectile function (EF) score (question 1, 2, 3, 4, 5 and 15 of the IIEF-15 questionnaire) of more than 20. Urinary continence was defined as no involuntary urine loss and no pad use and an ICIQ-SF score of 0. Since the anatomical distinction between obturator and internal iliac nodes is often arbitrary the number of removed nodes was taken as a measure of extent of the nodal dissection. Statistical analysis

The Mann-Whitney-U non-parametric test was used for comparison of questionnaire results at the different time intervals. Multivariate logistic regression analysis was performed to study the clinical characteristics to 99

E x t e n t o f n o d a l d i s s ec t i o n i n r o b o t a s s i s t e d l a p a r o s c o p ic p r o s t a t ec t o m y a n d f u n c t i o n a l r ec o v e r y

predict postoperative outcome for urinary continence and sexual function. PASW-SPSS version 18.0 was used for statistical analysis.

an increase of the number of removed lymph nodes over time from a mean of 4.9 (2.5) in 2006 to 10.1 (0.6) in 2010. Nodal metastases were found in 27/325 cases (8.3%). One, 2-5, and > 5 positive nodes were found in 16 and 10 patients, and 1 patient, respectively. Men that had more than 10 nodes resected had a higher percentage of nodal metastases when compared to men with less than 10 nodes resected (15.7% versus 5.9%, p = 0.005).

Results Patients

Demographic information of the patient population is presented in table 1. Several preoperative characteristics were different for men and without nodal dissection. Men that underwent a nodal dissection were significantly older, had a higher preoperative PSA, higher Gleason biopsy score, higher clinical T stage, and a lower FP-score (table 1). The preoperative IIEF15 scores and ICIQ-SF were similar for both groups. The mean number of removed lymph nodes in 325 men was 9 (1-28). A significant trend was observed for

Preoperative functions

In 81% of men a preoperative ICIQ-SF score of 0 was reported. The most frequently reported preoperative condition of urine loss (ICIQ-SF question nr 4) was: ‘it leaks when you have finished urinating and are dressed’ (6.1%). In 237 (29.6%) men normal preoperative erectile function (IIEF-EF score > 20) was report-

Table 1. Patient demographics. no LND

LND

p

vervolg

no LND

LND

p

n

473

325

 

2c

256

159

 

age (years)

60.9 (6.2)

62.3 (5.7)

0.003

3a

41

77

 

prostate size (cc)

48.2 (28.0)

47.5 (23.9)

0.743

3b

18

35

 

preoperative PSA (ng/ml) 8.5 (4.8)

13.6 (15.6)

0.0001

4a

13

11

 

cG

 

 

 

 

 

 

0.0001

4

2

0

 

pN

 

 

 

5

5

1

 

x

473

0

 

6

371

88

 

0

0

298

 

7

69

168

 

1

0

27

 

8

14

61

 

 

 

 

0.001

9

11

5

 

pG

 

 

 

10

1

2

 

5

3

0

 

 

 

 

0.0001

6

322

45

 

cT

 

 

 

7

126

186

 

1a

2

0

 

8

20

68

 

1b

11

0

 

9

1

22

 

1c

147

60

 

10

1

4

 

2a

118

49

 

 

 

 

0.0001

2b

90

76

 

FP score

4.1 (3.5)

2.9 (2.8)

0.0001

2c

80

77

 

nerve sparing:

 

 

 

3a

22

47

 

no

133

109

 

3b

3

16

 

unilateral

113

133

 

 

 

 

0.0001

bilateral

227

83

 

cN

 

 

 

 

 

 

0.0001

x

388

183

 

positive margin

21%

28%

0.0001

0

85

139

 

mean preop. IIEF-15

43.6 (22.6)

40.6 (23.2)

0.162

1

0

3

 

mean IIEF-15 6m

26.5 (19.2)

21.4 (14.3)

0.021

 

 

 

0.001

mean IIEF-15 12m

31.8 (18.7)

29.4 (19.4)

0.57

cM

 

 

 

mean preop. IIEF-EF

18.0 (10.5)

16.5 (11.1)

0.488

x

384

154

 

mean IIEF-EF 6m

8.9 (8.6)

6.2 (5.9)

0.004

0

89

171

 

mean IIEF-EF 12m

14.3 (8.9)

10.2 (9.0)

0.031

 

 

 

0.0001

mean preop. ICIQ-SF

1.09 (2.6)

0.9 (2.7)

0.246

pT

 

 

 

mean ICIQ-SF 6m

3.1 (0.35)

3.5 (4.2)

0.491

0

4

1

 

mean ICIQ-SF 12m

1.2 (0.7)

1.5 (0.9)

0.501

2a

49

3

 

2b

92

39

 

100

LND = lymph node dissection; FP = fascia preservation.

Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

ed. A strong association of preoperative IIEF-EF and age was noted (r = -0.382; p = 0.0001). The number of removed lymph nodes was not correlated with preoperative IIEF-EF score.

was 73% and 48%, respectively. At 6 months the number of removed lymph nodes was inversely correlated with IIEF-EF score, IIEF-OF (orgastic function), IIEFIS (intercourse satisfaction), IIEF-SD (sexual desire), and IIEF-OS (overall satisfaction) but not with the ICIQ-SF score for incontinence (figure 1).

Functional outcome

The postoperative ICIQ-SF score was not significantly different for men with and without node dissection at 6 and 12m, postoperatively. The most frequently reported circumstance of involuntary urine loss was: ‘leaks when you cough or sneeze’, 62.2% and 6.7%, at 6 and 12 months. At 6 and 12 months, 82% and 69% of men reported erectile dysfunction (IIEF-EF<21). Of men with normal preoperative erectile function (IIEF-EF > 20) this

Prediction of functional outcome

Several clinical characteristics were associated with postoperative erectile dysfunction (table 2). In a multivariate analysis to predict erectile function recovery at 6 months, the preoperative IIEF-EF score, FP-score, and number of removed lymph nodes showed independent correlation (table 3).

6 IIEF-OF 6m postop.

IIEF-EF 6m postop.

15

10

5

0

4

2

0 0 5 10 15 20 25 Number of removed lymph nodes

0 5 10 15 20 25 Number of removed lymph nodes

6 IIEF-IS 6m postop.

IIEF-SD 6m postop.

6

4

2

4

2

0 0 5 10 15 20 25 Number of removed lymph nodes

10 IIEF-SF 6m postop.

IIEF-OS 6m postop.

6

0 5 10 15 20 25 Number of removed lymph nodes

4

5

0

2 0 5 10 15 20 25 Number of removed lymph nodes

0 5 10 15 20 25 Number of removed lymph nodes

Figure 1. Relation of mean IIEF-15 domain scores. A. IIEF-EF (r = -0.105; p = 0.001). B. IIEF-OF (r = -0.080; p = 0.01). C. IIEF-SD (r = -0.118; p = 0.001). D. IIEF-IS (r = -0.084; p = 0.007). E. IIEF-OS (r = -0.072; p = 0.022) and (f) mean ICIQ-SF (r = -0.001; p = 0.67) at 6 months post-RALP and number of removed lymph nodes for all men. Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

101

E x t e n t o f n o d a l d i s s ec t i o n i n r o b o t a s s i s t e d l a p a r o s c o p ic p r o s t a t ec t o m y a n d f u n c t i o n a l r ec o v e r y

Table 2. Postoperative erectile function at 12 months for 237 men with normal preoperative erectile function (n = 237, ED = erectile dysfunction is defined as an IIEF-EF score < 21) with and without nerve preservation, related to the extent of nodal dissection. nodal dissection

total

nerve preservation

(IIEF-EF < 21) erectile dysfunction

no

1-10 nodes removed

> 10 nodes removed

no

no

1

0

0

1

3.6%

0%

0%

1.7%

27

20

10

57

96.4%

100.0%

100.0%

98.3%

total (p = 0.580)

28

20

10

58

no

4

2

0

6

13.8%

6.7%

0%

9.1%

25

28

7

60

86.2%

93.3%

100.0%

90.9%

total (p = 0.430)

29

30

7

66

no

46

11

1

58

54.8%

47.8%

16.6%

50.4%

38

12

5

55

45.2%

52.2%

83.4%

49.6%

84

23

6

113

yes

unilateral

yes

bilateral

yes total (p = 0.033)

Table 3. Univariate and multivariate logistic regression analysis for the prediction of erectile function 6 months postRALP. univariate

 

multivariate

 

 

p

odds ratio

95% CI

 

p

odds ratio

95% CI

 

FP-score

0.031

0.776

0.617

0.977

0.011

0.751

0.603

0.936

preoperative IIEF-EF

0.001

0.883

0.818

0.953

0.001

0.885

0.823

0.952

preoperatiev PSA

0.324

1.085

0.922

1.278

 

number of removed lymph nodes

0.047

1.118

1.005

1.284

0.049

age

0.049

1.046

1.012

1.191

Discussion In a prospective outcome assessment study, the extent of nodal dissection was associated with sexual function outcome as assessed by the patient administered IIEF-15 questionnaire score at 6 and 12 months postRALP, but not with post-RALP urinary continence. In a multivariate analysis the number of removed lymph nodes was of additional predictive value for postoperative erectile function recovery (IIEF-EF > 20) to preoperative IIEF-EF score and extent of fascia preservation. Erectile function after prostatectomy is depending on patients’ age and extent of nerve preservation.18 Recent studies report improved erectile function preservation for robot-assisted procedures when compared to historical controls.25,26 The option of more extensive periprostatic tissue preservation provided by improved intraoperative view by the surgical robotic system may contribute to this. A randomized comparison 102

   

  1.137

1.001

1.292

 

 

 

between laparoscopic and robot-assisted prostatectomy showed comparable oncological and continence outcome, whereas the reported erectile function was superior for the robotic approach.27 Limited nodal dissection (<10 nodes removed) did not clearly impact upon postoperative erectile function recovery. On the other hand men that underwent a more extensive nodal dissection ( > 10 nodes) were less likely to recover sexual function. Till 2009 nodal dissection comprised mainly the obturator lymph region with, when present removal of nodes on the external iliac vein. More extensive dissection included the internal iliac and common iliac region. We postulate that the resection of the internal iliac nodes may have contributed to damage of the nerves running lateral to the bladder in the hypogastric plexus (figure 2).13 The hypogastric nerve plexus was shown to carry both sympathetic and cholinergic nerves and control erectile, ejaculatory and bladder neck functions.28 Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

neurovascular bundle

internal nodes obtural nodes

urethra prostate

external iliac vessels external nodes

bladder common iliac nodes hypogastric nerve Figure 2. Anatomy of nodal regions.

Minimizing damage to the neural tissue in the internal iliac region seems of most importance for sexual function recovery as was suggested by the findings of Tewari et al.29 Nerve preservation improved the possibility of achieving orgasm post-prostatectomy. These data are supported by our findings that show a decreased score for postoperative orgastic function (IIEF-OF) in men with less nerve preservation and in those with more extensive nodal dissection. The exact cause of neural damage to the hypogastric plexus remains to be established. Since recovery may occur with longer followup transsection damage seems less likely. Although cauterisation is avoided during the nodal dissection traction to the bundle when exposing the internal iliac region by traction to the bladder may have resulted in neuropraxia. Research is needed to confirm our findings and improve methods to preserve neurovascular function. Interestingly, in the current analysis urinary continence as assessed by the ICIQ-SF was neither correlated to the number of resected lymph nodes nor with the extent of fascia preservation. This observation is in line with other reports that did not find nerve preservation of predictive value for continence recovery.30,31 Based on our data several recommendations can be made. We confirm earlier data that a more extensive nodal dissection is associated with an increased detection rate of nodal metastases. Until data from randomized studies become available it will remain unclear if a more extensive nodal dissection can improve survival. Patients should be informed on the reduced sexual function recovery when extended nodal dissection is done in combination with prostatectomy. A limitation of the present analysis is the variation in nerve preservation. Men that underwent a lymph node dissection had less nerve preservation as assessed by the FP-score. This is probably caused by the higher tuTijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

mor stage in this group that influenced the decision making on nerve preservation. Although a multivariate analysis was performed that showed nodal dissection to be of additional predictive value of postoperative erectile function recovery, other factors interacting may be present. A prospective randomized setting would be needed to study the effects of nodal dissection independent of these unknown factors. Secondly, in the presented population the mean number of removed nodes increased over the study period. Since the exact learning curve for optimal nerve preservation is unknown it may be that nerve preservation actually improved with experience. This with the increase in number of removed nodes over time would actually reduce the effect of nodal dissection on erectile function recovery. One may postulate therefore, that the effect of nodal dissection on erectile function recovery is actually underestimated in the current series. Conclusion In this Dutch single centre RALP series it was shown that more extensive nodal dissection reduced sexual function recovery. Other factors predictive of reduced erectile function recovery in the current population were reduced preoperative IIEF-EF score and fascia preservation score. No effect of nodal dissection on continence recovery was observed. A more extensive nodal dissection was associated with a higher node positive rate. References 1 Heidenreich A, Ohlmann CH, Polyakov S. Anatomical extent of pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy. Eur Urol. 2007;52:29-37. 2 Briganti A, Blute ML, Eastham JH, et al. Pelvic lymph node dissection in prostate cancer. Eur Urol. 2009;55:1251-65. 3 Da Pozzo LF, Cozzarini C, Briganti A, et al. Long-term follow-up of patients with prostate cancer and nodal metastases treated by pelvic lymphadenectomy and radical prostatectomy: the positive impact of adjuvant radiotherapy. Eur Urol. 2009;55:1003-11. 4 Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease. Eur Urol. 2011;59:61-71. 5 Clark T, Parekh DJ, Cookson MS, et al. Randomized prospective evaluation of extended versus limited lymph node dissection in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol. 2003;169:145-7. 6 Stone NN, Stock RG, Unger P. Laparoscopic pelvic lymph node dissection for prostate cancer: comparison of the extended and modified techniques. J Urol. 1997;158:1891-4. 7 Briganti A, Chun FK, Salonia A, et al. Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer. Eur Urol. 2006;50:1006-13. 8 Mattei A, Fuechsel FG, Bhatta Dhar N, Warncke SH, Thalmann GN, Krause T, Studer UE. The template of the primary lymphatic

103

E x t e n t o f n o d a l d i s s ec t i o n i n r o b o t a s s i s t e d l a p a r o s c o p ic p r o s t a t ec t o m y a n d f u n c t i o n a l r ec o v e r y

landing sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality mapping study. Eur Urol. 2008;53:118-25. 9 Osmonov DK, Wang C, Hoenle J, et al. Extended lymphadenectomy ‘step by step’ in patients undergoing radical prostatectomy. Urology. 2011;77:969-74. 10 Menon M, Shrivastava A, Bhandari M, et al. Vattikuti Institute prostatectomy: technical modifications in 2009. Eur Urol. 2009;56:89-96. 11 Lattouf JB, Beri A, Jeschke S, et al. Laparoscopic extended pelvic lymph node dissection for prostate cancer: description of the surgical technique and initial results. Eur Urol. 2007;52:1347-55. 12 Mauroy B, Demondion X, Drizenko A, Goullet E, Bonnal JL, Biserte J, Abbou C. The inferior hypogastric plexus (pelvic plexus): its importance in neural preservation techniques. Surg Radiol Anat. 2003;25:6-15. 13 Alsaid B, Bessede T, Diallo D, Moszkowicz D, Karam I, Benoit G, Droupy S. Division of autonomic nerves within the neurovascular bundles distally into corpora cavernosa and corpus spongiosum

20 Akasu T, Sugihara K, Moriya Y. Male urinary and sexual functions after mesorectal excision alone or in combination with extended lateral pelvic lymph node dissection for rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2009;16:2779-86. 21 Nishizawa Y, Ito M, Saito N, Suzuki T, Sugito M, Tanaka T. Male sexual dysfunction after rectal cancer surgery. Int J Colorectal Dis. 2011. 22 Briganti A, Chun FK, Salonia A, et al. Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion among patients undergoing radical prostatectomy and an extended pelvic lymphadenectomy. Eur Urol. 2006;49:1019-26. 23 van der Poel HG, de Blok W. Role of extent of fascia preservation and erectile function after robot-assisted laparoscopic prostatectomy. Urology. 2009;73:816-21. 24 Rosen RC, Riley A, Wagner G, et al. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology. 1997;49:822-30. 25 Coelho RF, Rocco B, Patel MB, et al. Retropubic, laparoscopic, and

components: immunohistochemical confirmation with three-

robot-assisted radical prostatectomy: a critical review of outcomes

dimensional reconstruction. Eur Urol. 2011;59:902-9.

reported by high-volume centers. J Endourol. 2010;24:2003-15.

14 Stelzner S, Holm T, Moran BJ, Heald RJ, Witzigmann H, Zorenkov D, Wedel T. Deep pelvic anatomy revisited for a description of crucial steps in extralevator abdominoperineal excision for rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2011;54:947-57. 15 Rozet F, Galiano M, Cathelineau X, Barret E, Cathala N, Vallancien G. Extraperitoneal laparoscopic radical prostatectomy: a prospective evaluation of 600 cases. J Urol. 2005;174:908-11. 16 Patel VR, Coelho RF, Chauhan S, et al. Continence, potency and oncological outcomes after robotic-assisted radical prostatectomy: early trifecta results of a high-volume surgeon. BJU Int. 2010;106:696-702. 17 Eastham JA, Scardino PT, Kattan MW. Predicting an optimal outcome after radical prostatectomy: the trifecta nomogram. J Urol. 2008;179:2207-10. 18 Tewari AK, Srivastava A, Huang MW, et al. Anatomical grades of nerve sparing: a risk-stratified approach to neural-hammock sparing during robot-assisted radical prostatectomy (RARP). BJU Int. 2011;108:984-92. 19 Patel VR, Sivaraman A, Coelho RF, et al. Pentafecta: a new concept for reporting outcomes of robot-assisted laparoscopic radical

26 Ficarra V, Cavalleri S, Novara G, et al. Evidence from robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy: a systematic review. Eur Urol. 2007;51:45-55. 27 Asimakopoulos AD, Pereira Fraga CT, Annino F, et al. Randomized comparison between laparoscopic and robot-assisted nerve-sparing radical prostatectomy. J Sex Med. 2011;8:1503-12. 28 Alsaid B, Bessede T, Karam I, et al. Coexistence of adrenergic and cholinergic nerves in the inferior hypogastric plexus: anatomical and immunohistochemical study with 3D reconstruction in human male fetus. J Anat. 2009;214:645-54. 29 Tewari A, Grover S, Sooriakumaran P, et al. Nerve sparing can preserve orgasmic function in most men after robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomy. BJU Int. 2011. 30 Stanford JL, Feng Z, Hamilton AS, et al. Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. JAMA. 2000;283:35460. 31 Kundu SD, Roehl KA, Eggener SE, et al. Potency, continence and complications in 3,477 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol. 2004;172:2227-31.

prostatectomy. Eur Urol. 2011;59:702-7.

104

Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

Primair lymfoom van de prostaat

Primair lymfoom van de prostaat A.S. Figdor en P.M. Groenendijk 1

Samenvatting Het primair lymfoom van de prostaat is een zeldzame aandoening. Toch dient aan deze diagnose gedacht te worden bij patiënten in de leeftijdscategorie 60 tot 70 jaar met een verhoogd prostaatspecifiek antigeen (PSA) of met lower urinary tract symptoms (LUTS). Mede door het zeldzame karakter is weinig in de literatuur bekend over de prognose en is er geen consensus bij de behandeling van het primair lymfoom van de prostaat. Dit vergt een multidisciplinaire aanpak, een betere registratie, maar ook verder onderzoek. Trefwoorden: primair lymfoom, CLL, PSA, LUTS

Summary Primary lymphoma of the prostate Although primary lymphoma of the prostate is rare, it should be considered in men between the age of 60 and 70 years with lower urinary tract symptoms (LUTS) and an elevated prostate-specific antigen (PSA) as well as in patients with a history of lymphoma. Because of its low frequency, only 165 cases have been reported to date. Prognosis is difficult to predict and there is no consensus on treatment. Therefore, a multidisciplinary approach, more appropriate data registration and further research is needed. Keywords: Primary lymphoma, CLL, PSA, LUTS

Introductie Het primair lymfoom van de prostaat is een zeldzame aandoening. Echter, bij patiënten met een verhoogd PSA of lower urinary tract symptoms (LUTS) kan men aan deze diagnose denken. Casus Een 59-jarige man werd in 2008 verwezen naar de polikliniek urologie vanwege een verhoogd PSA-gehalte (4,6 ug/l). Behalve een zwakkere urinestraal zijn er geen klachten. Bij rectaal toucher wordt een benigne imponerende prostaat gepalpeerd. Echografie van de prostaat (transrectale ultra sound, TRUS) laat een prostaatvolume van 58 cm3 zien zonder specifieke kenmerken. Prostaatbiopten leveren, behalve geringe chronische ontsteking, geen bijzonderheden op. In 2010 werd bij 1

drs. A.S. Figdor, anios urologie, afdeling Heelkunde

Leids Universitair Medisch Centrum Leiden dr. P.M. Groenendijk, uroloog, afdeling Urologie, Medisch Centrum Haaglanden Correspondentie [email protected] Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4

controle een stijging van het PSA-gehalte tot 6,3 ug/l gezien. Hiertoe werd opnieuw een echografie van de prostaat gemaakt en biopten genomen. Er werd een prostaatvolume van 82 cm3 gemeten en biopten toonden, behoudens een iets actieve chronische ontsteking, ook een focus verdacht voor een chronische lymfatische leukemie (CLL). Aanvullende echografie van het abdomen, X-thorax en laboratoriumonderzoek toonden geen pathologie of andere primaire focus voor CLL. De diagnose luidt primair lymfoom van de prostaat. De patiënt is doorverwezen naar de internist-hematoloog die gedurende de eerste 6 maanden een expectatief beleid voerde. Beschouwing Epidemiologie

CLL is de meest voorkomende lymfatische maligniteit in de westerse wereld.1 Het primair lymfoom van de prostaat is zeldzaam. De definitie van primair lymfoom van de prostaat bevat de volgende criteria: –– presenteert zich met de symptomen die passen bij een vergrote prostaat; –– betrokkenheid van de prostaat met of zonder ingroei in aangrenzend weefsel; –– geen betrokkenheid van lymfklieren, lever en milt en perifeer bloed binnen 1 maand na diagnose.2 De incidentie is niet goed gedocumenteerd. De eerste casus werd in 1933 beschreven; sindsdien zijn niet meer dan 165 cases gerapporteerd.3-5 De meeste lymfomen worden gediagnosticeerd door middel van een prostaatbioptie, na een transurethrale prostaatresectie (TUR-P) of histologisch onderzoek van het weefsel na een prostatectomie. Histologisch onderscheid tussen chronische ontsteking en lymfoom is vaak lastig te maken. Een ernstige chronische ontsteking van de prostaat kan zelfs een prostaatlymfoom imiteren.4 Ook het tegelijkertijd voorkomen van benigne prostaathyperplasie en lymfoom wordt beschreven.6 Slechts 0,1% van de nieuw gediagnosticeerde lymfomen betreft een primair lymfoom van de prostaat en slechts 0,09% van alle prostaatmaligniteiten is een primair lymfoom van de prostaat.4,5 Leukemie metastaseert frequent naar de prostaat en CLL is daarbij de meest voorkomende vorm van primair lymfoom in de prostaat.3,6 In postmortemonderzoek wordt bij ongeveer 19% van de patiënten die overleden zijn aan de gevolgen van leukemie infiltratie in de prostaat gevonden.3,7 105

Primair lymfoom van de prostaat

Kliniek

De gemiddelde leeftijd van patiënten met de diagnose primair lymfoom van de prostaat ligt tussen de 60 en 67 jaar.2,4 De klachten bij eerste presentatie zijn passend bij LUTS, maar ook klachten van frequency, urgency, hematurie en acute urineretentie kunnen zich voordoen.2,4,6 Systemische klachten (zoals koorts en nachtzweten) worden gezien bij gemetastaseerde lymfomen. Bij rectaal toucher wordt vaak een diffuus ververgrote, rubberachtige prostaat gepalpeerd.2 Aanvullend onderzoek

Een echografie van de prostaat toont vaak geen andere afwijkingen dan een hypo-echogeen beeld, passend bij een mogelijk adenocarcinoom van de prostaat. Transrectale echogeleide biopten van de prostaat hebben een sensitiviteit van 22,2% voor het opsporen van hematolymfoide maligniteiten van de prostaat.8 Met cystoscopie is geen onderscheid te maken tussen benigne prostaathypertrofie (BPH) en een lymfoom. Vaak wordt afname in de diameter van de urethra prostatica gezien en trabeculatie van de blaaswand.2 Ook is het mogelijk om door middel van urinecytologie een lymfoom van de prostaat aan te tonen.6

seerd.3 De chemotherapie kan dan ook nog aangevuld worden met radiotherapie, waarbij de resultaten een langere termijn zonder progressie en overleving laten zien. Totdat consensus is bereikt over de behandeling, wordt geadviseerd de histologie bepalend te laten zijn voor de soort behandeling.10 Conclusie Het primair lymfoom van de prostaat is zeldzaam. Aan deze diagnose kan gedacht worden bij patiënten tussen de 60 en 70 jaar met een verhoogd PSA, bij LUTS en bij patiënten met lymfomen in de voorgeschiedenis. Een negatieve prostaatbioptie sluit een lymfoom van de prostaat niet uit. Mede door het zeldzame karakter van de aandoening is vanuit de literatuur weinig bekend over de prognose en is er geen consensus over de behandeling van dit lymfoom. Dit gegeven vergt niet alleen een betere registratie, maar ook verder onderzoek. De toename van kennis omtrent de juiste behandeling zal ongetwijfeld leiden tot een verbeterde prognose. Bij deze patiëntencategorie zou multidisciplinaire behandeling op zijn plaats zijn, zoals in deze casus het geval was met een internist-hematoloog. Literatuur

Therapie en prognose

De literatuur is tegenstrijdig en onduidelijk omtrent de prognose van het primaire lymfoom van de prostaat. Enerzijds wordt er beschreven dat het maligne lymfoom van de prostaat een slechte prognose heeft, ongeacht de leeftijd van patiënt, stagering op tijdstip van presentatie, histologie en behandeling.2,6 Anderzijds wordt in een Japanse review van 23 cases beschreven dat deze patiëntencategorie goed reageert op chemotherapie, en mogelijk zelfs genezen kan worden mits de tumor beperkt is tot de prostaat.9 De overleving tussen de verscheidene typen lymfomen is gelijk. De lymfoomspecifieke mortaliteit werd in 1985 geschat op 92% en in 1998 geschat op 84%. De uitspraak over de slechte prognose is gebaseerd op onderzoeken uit de periode vóór de recente ontwikkelingen binnen de chemotherapie en de radiotherapie en is dan ook achterhaald. Zelfs uitspraken over overleving uit de meest recente onderzoeken zijn gebaseerd op behandeling die tegenwoordig als inadequaat gezien wordt.5 Voor het primair lymfoom van de prostaat bestaan verschillende therapeutische opties, waaronder chemotherapie, radiotherapie en prostatectomie.2 Sommigen zien het primair lymfoom niet als ziekte van de prostaat, maar als een primair hematologische ziekte en stellen dat dit lymfoom als zodanig behandeld moet worden, met radiotherapie als lokale behandeling.3 Echter, ook bij behandeling met radiotherapie zijn geen langetermijnoverlevenden gerapporteerd.10 Bij een hogere activiteit van de aandoening wordt systemische behandeling met chemotherapie geadvi106

1 Redaelli A, Laskin BL, Stephens JM, et al. The clinical and epidemiological burden of chronic lymphocytic leukaemia. Review. Eur J Cancer Care (Engl). 2004 Jul;13(3):279-87. 2 Bostwick DG, Iczkowski KA, Amin MB, et al. Malignant lymphoma involving the prostate: report of 62 cases. Cancer. 1998 Aug 15;83(4):732-8. 3 Eddes EH, Fibbe WE, Loyson SA, et al. Urinary symptoms due to leukemic infiltration of the prostate. A case report. Ann Hematol. 1993 Jun;66(6):323-4. 4 Chu PG, Huang Q, Weiss LM. Incidental and concurrent malignant lymphomas discovered at the time of prostatectomy and prostate biopsy: a study of 29 cases. Am J Surg Pathol. 2005 May;29(5):693-9. 5 Sarris A, Dimopoulos M, Pugh W, et al. Primary lymphoma of the prostate: good outcome with doxorubicin-based combination chemotherapy, J Urol. 1995 Jun;153(6):1852-4. 6 Patel DR, Gomez GA, Henderson ES, et al. Primary prostatic involvement in non-Hodgkin lymphoma.Urology. 1988 Aug;32(2):96-8. 7 Fehr M, Templeton A, Cogliatti S, et al. Primary manifestation of small lymphocytic lymphoma in the prostate. Onkologie. 2009 Oct;32(10):586-8. Epub 2009 Sep 11. 8 Terris MK, Freiha FS. Transrectal ultrasound appearance of hematolymphoid malignancies involving the prostate. Urology. 1998 Feb;51(2):339-41. 9 Fukutani K, Koyama Y, Fujimori M, et al. Primary malignant lymphoma of the prostate: report of a case achieving complete response to combination chemotherapy and review of 22 Japanese cases Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. 2003 Sep;94(6):621-5. 10 Mermershtain W, Benharroch D, Lavrenkov K, et al. Primary malignant lymphoma of the prostate - a report of three cases. Leuk Lymphoma. 2001 Aug;42(4):809-11. Tijdschrift voor Urologie juni 2012 - nr. 4