Téma: Acut és chronicus hepatitisek Májfunkció eltéréssel járó megbetegedések elkülönítő diagnózisa

Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar Infektológiai, Katasztrófa-orvostani és Oxyológiai Intézet Klinikai Infektológia és Migrációegészségügyi Tanszék

Pontszerző Továbbképző Hírlevél Az Intézet távoktatási kiadványa Kreditpont értéke: 5 I. évfolyam, 1. szám, 2007 június

Téma: Acut és chronicus hepatitisek Májfunkció eltéréssel járó megbetegedések elkülönítő diagnózisa

2

Tájékoztatás távoktatási lehetőségről

Tisztelt Kolléganő Tisztelt Kolléga Úr Intézetünk törekvése, hogy megkönnyítsük az orvosok továbbképzési lehetőségeit, és azt „házhoz vigyük”. A folyamatos továbbképzés, mint követelmény, szükségessé teszi, hogy az összegyűjtött kredit pontok felmutatásával igazoljuk, hogy eleget tettünk a továbbképzési követelményeknek. Ajánlatunk ennek lehetőségét is garantálja. Intézetünk által útjára bocsátott Továbbképző Hírlevelek célja, hogy a legfontosabb, infekt eredetű megbetegedésekről, tünetcsoportokról, differenciál diagnosztikus problémákról megfelelő tájékoztatást nyújtsunk. A Hírlevelekben szereplő cikkeket témák szerint csoportosítottuk.

Első kiadványunk az akut és chronicus hepatitisekkel foglalkozik és bemutatja azokat a betegségeket is, melyeket a differenciál diagnózis szempontjából számba kell venni, természetesen nem törekedtünk arra, hogy minden, lehetséges májfunkciós eltérést felsoroljunk. A gyakorló orvosok gyakran kerülnek olyan helyzetbe, hogy a legkülönbözőbb panaszokkal, tünetekkel érkező betegek laboratóriumi eredményeiben különböző fokú májfunkciós eltéréseket találnak, melyekről nem ritkán a hepatitis lehetőségén kívül, nem sok minden más jut eszükbe, pedig a differenciál-diagnosztikus lehetőségek spektruma rendkívül széles. Természetesen figyelembe kell venni azt a körülményt is, hogy a hepatitis (vírus hepatítis) diagnózisának a felállítása nem egyszerű, gondosan kell mérlegelni a klinikai tüneteket, a laboratóriumi eredményeket és még a vírus vizsgálatok eredményei sem mindig meghatározóak, mert egy bizonyos klinikai képet, melyet az orvos észlel, többféle körülmény, alapbetegség, fertőzés, stb. együttesen idézhet elő. A hepatitisek diagnózisának felállítása is jelentős fejlődésen ment keresztül. Régi kórrajzokat böngészve kezembe került egy 1972-ből (!) származó leírás, amikor a 72 éves férfi beteget, mint gyakornok, az akkori vizsgálatok szerint emelkedett transaminase értékek és thymol turbiditás (emlékszik még valaki erre?) alapján akut hepatitis diagnózissal írtam ki. Ma már biztosan nem tennék így, hiszen az eltelt több mint 30 év alatt számos felfedezés történt, mely az acut hepatitis diagnózisát sokkal bonyolultabbá tette. Azt már akkor is tudtuk, hogy van járványosan jelentkező, epidemiás hepatitis (A hepatitis) és un. „serum hepatitis” (B hepatitis), melyet a környékünkön praktizáló un. „hegyi doktor” tevékenysége nyomán, aki koszos tűvel, sajátvér injekciókkal „gyógyított”, észleltünk elég gyakran. Később már különbséget tudtunk tenni, hogy az un. „serum” hepatitisen belül van egy olyan csoport, ahol az incubatios idő kicsit rövidebbnek bizonyult, mint kiderült ez a C hepatitis volt, és a hosszú lappangási idejű hepatititis között, melynek hátterében később felfedezték az un. Au (Ausztrália) antigént. Azóta megtanultuk, hogy már nyolc hepatitis vírus van (A-SEN), melyek közül a legutolsónak felfedezett vírus a SEN vírus, de biztosan nincs még vége. A helyzetet nehezíti a gyakorló orvos szempontjából, hogy ezeknek az új vírusoknak a szerepe máig nem tisztázott. A virológusok szerint az esetek túlnyomó többségében ezek csupán „innocent bystandar” szerepet játszanak, tehát az acut betegség létrehozásában nincs különösebb szerepük, mivel az egészséges populáció körében is jelentős az átfertőződés, de nem ritkán tapasztaljuk, hogy minden más klasszikus esetet kizárva egyszerűen csak ezek a kórokozók maradnak, mint esetleges pathogének és ilyenkor, meggyőződésem szerint, pathogén szerepüket komolyan kell venni. Ilyen esetnek tekintettük azt a sebész kollégát is, aki decompenzált cirrhozisban, varix vérzés következtében hunyt el, és serológiai vizsgálattal csak az un. ritka vírusok szerepét tudtuk igazolni, semmi más nem jött szóba. Jelenleg ott tartunk, hogy a beteget infektológiai osztályra beutaló kollégák nem

3

nagyon mérlegelik a lehetőségek sokaságát, amikor emelkedett transaminase értékeket találnak, és számos alapszabályt elfelejtenek. Ezek közül az egyik legfontosabb, hogy igen idős korban akut vírushepatitis gyakorlatilag nem fordul elő, bár megfigyelhető, hogy acut A hepatitissel 40 éves kor felett is találkozhatunk, mivel a népesség átfertőzöttsége csökkent. Igen magas transaminase érték esetén (10000 IU felett!) általában toxicus májártalomról, illetve cardialis decompenzációról lehet szó. Gyakorlatilag számtalan körülmény, gyógyszer, fertőzés, stb. okozhat májfunkció eltérést és ezek kiderítése nem könnyű. Általánosságban elmondható, hogy a klasszikus vírushepatitisek előfordulása jelentősen csökkent, de emelkedett a komoly differenciál diagnosztikus problémát okozó májfunkció eltérések száma. A vírushepatitis feltételezett diagnózisával infektológiai osztályra utalt betegek körében igen alacsony a valódi vírushepatitisben szenvedők aránya. Külön szeretném felhívni a figyelmet az antidepresszánsok által okozott májelégtelenségre. A differenciál diagnosztikus eligazodásban szeretnénk segítséget nyújtani azon kollégák számára, akik a Hírlevelet kézbe veszik. Az egyes hepatitisek leírását követően nem mellékeltünk irodalmi adatokat a cikkekhez, terjedelmi okokból, de ezeket készséggel rendelkezésre bocsátjuk, ha bárki érdeklődik irántuk. Három hírlevél kiadását tervezzük. Az egyes Hírlevelekben található kérdések kitöltésével és beküldésével, lehetőség van arra, hogy hírlevenként 5 kreditpontot írjanak maguknak jóvá a távoktatás kategóriájában. A tervezett 3 hírlevél segítségével, összesen 15 kreditpont megszerzésére van lehetőség. A Hírlevél megtalálható és letölthető az alábbi helyről: http://infektologia.aok.pte.hu A kérdőívet kitöltve az alábbi címre kell beküldeni: Infektológiai, Katasztrófa-orvostani és Oxyológiai Intézet H-7602 Pécs, Pf: 99. Tel: 72/536-825 e-mail: [email protected] Amennyiben nincs internetes hozzáférési lehetősége további információt a fenti címen és telefonszámon biztosítunk. A továbbképzés költsége Hírlevelenként: Regisztrációs költség 2500 Ft, Adminisztrációs költség 500 Ft. Igazolások kiadása 500 Ft Lehetőséget biztosítunk, arra hogy az Önnek legmegfelelőbb módon egyenlíthesse ki képzési költségeit. Választhatja a csekkes befizetést, vagy az átutalást. Az adminisztráció gyorsítása érdekében minden esetben kérjük feltüntetni a számlázási címet. Üdvözlettel:

Dr. Ternák Gábor PhD, med. habil Pécs, 2007, június 19.

4

Hepatitis A vírus fertőzés A járványosan jelentkező „hurutos” májgyulladást Hippokrates is leírta, sőt a régi kínai leírásokban is szerepel. A betegség vírusos eredetét már a XX. század kezdetén gyanították, járványos természetét már régen megfigyelték. A vírus felfedezése előtt, még úgy gondolták, hogy a klinikai tünetekért a duodénumban képződött, hurutos „nyákdugó” a felelős, mely akadályozza az epeelfolyást. A hepatitis A vírusa (HAV) 27-28 nm átmérőjű egyszálú, burok nélküli, RNA típusú vírus, mely a Picornaviridae csoportba tartozik. Hét genotípusa és egyetlen serotípusa ismert, ezért a genuson belül ez az egyetlen species (Hepatovirus). A genotípusok kb. 85%-ban azonos nucleotidákat tartalmaznak. A legtöbb emberi megbetegedést az I-es, vagy a III-as genotípusba sorolt vírusok okozzák. A vírus tenyésztése kb. 20 éve lehetséges szövettenyészetben, a többi hepatitis vírust nem lehet tenyészteni. A vírus genomok négy capsid proteint, illetve polymeraset és proteaset kódolnak. A szervezetbe került vírusok először a béltraktusban replikálódnak, majd a portális keringésen keresztül érik el a májat, ahol tovább multiplikálódnak és az epén át ismét a bélbe, ill. a fecesbe kerülnek. A vírus bejutása Replikáció az oropharynxban, ill. a GI traktusban Bejutás a májba, amely a vírusszaporodás legfontosabb helye Kiürülés a fecesbe Átmeneti viremia Cellularis, humoralis immunválasz Gyógyulás

1. Ábra: A hepatitis A vírus infekció pathogenesise Évente kb. 1-1,5 millió eset fordul elő a világon és a seroepidemiológiai vizsgálatok szerint igen nagy az eltérés az egyes országok között. A legalacsonyabb a skandináv országokban (15%), míg az un. fejlődő országokban a 100%-ot is eléri. Európában, Japánban és az USA-ban a seroprevalencia 40-70 % körül van. A fertőzés elsősorban orális-fecalis úton terjed és a rossz hygienes viszonyokkal van összefüggésben. Infektív dózisa pontosan nem ismert, de 10-100 vírus részecske már elegendő a fertőzés kialakulásához. Hasonlóan a többi enterovírushoz, meglehetősen ellenálló a környezeti ártalmakkal szemben és gyakran túléli

5

azokat az eljárásokat, melyek az élelmiszerekben előforduló baktériumok és gombák elpusztítására szolgálnak. Savtűrő képességét mutatja, hogy a savanyúságokban és joghurtokban is életképes marad. Az élelmiszerek magas cukor- és alkoholtartalma sem befolyásolja kedvezőtlenül a túlélését. A hűtés és fagyasztás pedig kifejezetten elősegíti az életben maradását. (pl. fagyasztott nyers gyümölcsök okozta élelmiszer-járványok). A vírust a szokásos hőkezelés (sütés, főzés) elpusztítja. Az enyhe hőkezeléssel készülő ételek (pasztőrözés, gőzölés) esetén azonban előfordulhat a vírus túlélése. A fertőzés faeco-orális úton történik a fertőzött széklettel szennyezett élelmiszer, víz fogyasztásakor. A vírusürítés maximuma az inkubációban, a klinikai tünetek megjelenése előtt van. Parenterális úton történő átvitele igen ritka, csak akkor fordul elő, ha a beteg a rövid ideig tartó viraemiás szakban ad vért. Az átvitel lehetősége elsősorban egyes ritka rizikócsoportokba tartozó egyének esetén lehet jelentősebb (pl. kábítószer élvezők, politranszfundáltak). Kábítószert használók körében gyakoribb a fulmináns lefolyású megbetegedés, mivel ezekben a csoportokban az egyéb rizikótényezők is gyakoriak (hepatitis C fertőzés, HIV infekció, stb.). Homoszexuálisok körében is gyakrabban fordul elő a hepatitis A fertőzés. 1997-2005 között Európa több országában hepatitis A járványokat figyeltek meg homoszexuális közösségekben és javasolták az oltást a járvány terjedésének megakadályozására. A fertőzést terjesztheti maga a fertőzött személy vagy a fertőzés a széklettel szennyezett víz közvetítésével jön létre. Fontos fertőzési mód a kagyló, osztriga, stb. fogyasztása, mivel a ezek átszűrik a vizet, benne megragadnak a kórokozók, és a fogyasztási mód pedig nyersen vagy alig hőkezelve a szokványos. A betegség gyakran sporadikusan jelentkezik, anélkül, hogy az esetek közötti kontaktus kideríthető volna. Máskor kisebb-nagyobb epidémiák jelentkeznek, leginkább zárt közösségekben, ahol a tárgyi és személyi feltételek nem kielégítők. Magyarországon 2006ban a Dunántúl dél-nyugati részén alakult ki néhány száz főt érintő járvány. Robbanásszerűen kezdődő járványok is ismeretesek, amit a fertőzött víz vagy élelmiszer (tej, tejtermék, fagyasztott gyümölccsel készült sütemények stb.) okozott. Élelmiszerrel terjesztett járvány esetén az élelmiszerláncban valahol súlyos higiénés hibát kell elkövetni ahhoz, hogy a járvány létrejöjjön. Szezonalítás figyelhető meg, minden évszakban előfordul, mégis őszi (téli)-tavaszi csúcsot mutat. Hazánkban a bejelentett esetek a 90-es években júniusi mélypontot és a januári, októberi, novemberi csúcsot mutattak. A letalitás csecsemőkorban a legnagyobb, 1-15 éves kor között 0%, majd 70 év felett közelíti meg a csecsemőkorúakat. A betegség átvészelése specifikus immunitást hoz létre, mely az élet végéig tart. A fertőzések 90%-a 5 éves kor alatt bekövetkezik és többnyire tünetek nélkül, vagy csak nagyon kevés tünettel jár. A felnőttkori fertőzések esetén számíthatunk inkább a tünetek megjelenésére és idősebb korban gyakori a kórházi kezelés is. Néhány tíz évvel korábban gyakorlatilag nem fordult elő hepatitis A fertőzés 40 éves kor felett, de manapság nem ritka, hogy idősebb korban is találkozunk akut A hepatitissel, mivel a népesség átfertőzöttségének aránya jelentősen csökkent az elmúlt évtizedekben. Klinikai megjelenés: A betegség lappangási ideje 15-50 nap, átlagosan 20 nap. Ezt követően „általános” tünetek alakulnak ki, gyengeség, fáradtság, étvágytalanság, fejfájás, bizonytalan hasi fájdalom kezdődik. Nem ritka a betegség kezdetén jelentkező hőemelkedés, láz, mely elsősorban fiatalabb korban fordul elő. Ezek az un. prodromális tünetek, melyek kb. 5-7 napig tartanak. Ezt követően a gastrointestinalis panaszok dominálnak, a betegek hányingerről, hányásról, émelygésről, ritkábban laza székürítésről számolnak be. A megduzzadó máj miatt erősödő hasi fájdalomról panaszkodnak, majd megfigyelik, hogy a vizeletük sötétebb lett, és a szemükön észreveszik az icterus kialakulását. Néha bizonytalan izomfájdalmak, arthralgia

6

társul a gastrointestinális tünetekhez, de nem ritkaság a betegség kezdetén megjelenő felső légúti hurutos tünetegyüttes sem. Amennyiben a vizeletben megjelenő bilirubin miatt sötétnek észlelt vizelet, illetve a szemen látható icterus nem alakul ki, a hepatitis diagnózisát nem lehet felállítani a nem specifikus tünetekből, de általános szabály, hogy bizonytalan hasi tünetek hátterében, különösen fiatal korban, a hepatitis lehetőségét fel kell vetni. Az anictericus hepatitis aránya fiatal korban sokkal gyakoribb, mint a felnőtteknél. Az infekciók 15-20%ában prodromális tünetek nem alakulnak ki. Átlagos klinikai lefolyás esetén a tünetek 1-2 hétig állnak fenn. A beteg panaszaival egyidőben a laboratóriumi vizsgálatok során jelentős transaminase szint emelkedés észlelhető, a GOT, GPT érték néhány 100, vagy ezer is lehet és a GPT értéke magasabb (De Ritis quotiens). A 10000 IU/liter nagyságrendnél magasabb értékek általában valamilyen más etiológiára utalnak. (toxicus hatás, hypoxia, stb.). A májkárosodás nem a vírus direkt májsejt károsító hatása, hanem immunológiai folyamatok eredménye. A vérkép, a vírusfertőzésnek megfelelően, inkább leukopeniát és lymphocytosist mutat. Fizikális vizsgálattal a megnagyobbodott, érzékeny máj jól tapintható, gyakran splenomegália is észlelhető. Az A típusú hepatitis lefolyására jellemző a relapsus, mely a beteg visszaesését jelenti a tünetek teljes megszűnését követően. Ez bekövetkezhet 2-3 hónap múlva is a betegség látszólagos gyógyulása után. Ilyen relapsus az összes fertőzések 2-3 %-ában fordul elő. Ritkán figyelhető meg az elhúzódó gyógyulás, amikor a tünetek 4-6 héten keresztül fennmaradnak. Az esetek 1-1,5%-ában fulmináns hepatitis alakulhat ki, többnyire felnőtt betegekben, és ezek egy része meghal. Súlyos májelégtelenség kialakulásának a veszélye sokkal nagyobb, ha valamilyen más alapbetegség is fennáll, pl. chronicus C hepatitis fertőzés, ezért javasolják is az ilyenek beoltását A hepatitissel szemben. Néhány esetben, az A vírus fertőzést követően, chronicus májbetegség kialakulását is megfigyelték, de a legtöbb esetben ezt más tényezők, pl. autoimmun folyamatok, eredményének tartják. A hepatitis A vírusfertőzéshez extrahepatikus tünetek is társulhatnak. Néhány esetben haemolysis, aplasticus anaemia, autoimmun thrombocytopenia alakulhat ki. Acut cholecytitis, ill. fulminans hepatitishez társuló pancreatitisről is beszámoltak. A fertőzés során keletkezett immunkomplexek hatásának tulajdonítják az A hepatitisben megfigyelt vasculitist, arthritist és cryoglobulinaemiát, bőrkiütéseket. A klinikai tünetek alapján valószínűsített diagnózist a serologiai vizsgálatok támaszthatják alá. A HAV vírus ellen kialakult IgM, majd IgG elleni antitestek jelenléte bizonytó erejű. Amennyiben egy acut betegségben, mely A hepatitisnek felel meg, csak IgG típusú ellenanyagokat találunk, az nem támasztja alá, hogy az aktuális tünetegyüttes kialakulásáért a HAV vírus a felelős, és ilyenkor más ágenseket kell keresni. A HAV elleni IgM típusú ellenanyagok sokáig persistálhatnak a betegek serumában. A fertőzés kezelésére hatékony gyógyszer nem áll a rendelkezésre. Tekintettel arra, hogy a betegségek túlnyomó többsége, mely gyermekkorban következik be, nem kerül észlelésre, a felderített enyhe eseteket csak járványügyi szempontból kell izolálni a megfelelő infektológiai osztályokon. Súlyosabb tünetekkel járó megbetegedések esetén is csak tüneti kezelésre van szükség. Fulmináns májelégtelenség kialakulása esetén májtransplantáció jöhet szóba. A megelőzés céljára 1944-óta törvény írja elő, hogy a hepatitis A fertőzésben szenvedő beteg környezetében gamma-globulin oltást kell alkalmazni a járvány, illetve a betegség kialakulásának megelőzése céljából. Az ajánlott dózis 0,02 ml/kg a 16%-os készítményből, de mivel a magyarországi populációnak már csak 10%-ban található egyáltalán HAV elleni antitest, a véradóktól levett gamma-globulin készítmények protektív hatása erősen megkérdőjelezhető. Erre számos irodalmi adat is van. A HAV infekció terhességben koraszüléshez vezethet, de az irodalmi adatok szerint a magzati károsodások előfordulása igen ritka.

7

Egészségügyi dolgozók körében előforduló megbetegedések elsősorban abból adódnak, hogy a kórházba felvett betegek tünetei alapján nem veszik észre, hogy HAV infekció zajlik, és a beteg váladékaival (vér, széklet) ürített kórokozókkal megfertőződnek. Az egészségügyi dolgozók körében kialakuló hepatitis előfordulása attól is függ, hogy az adott személy mennyire védett HAV fertőzéssel szemben. Németországi eü. dolgozóknak csak 4%ában található HAV elleni antitest, míg ez az arány Portugáliában 88%. Olyan területekre utazóknak, ahol a HAV fertőzés gyakori betegség, javasolt a hepatitis elleni vakcináció. A hepatitis A fertőzés lehetősége arányos a kint tartózkodás hosszával. Az átlagos turista veszélyeztetettsége kb. 3-20 megbetegedést jelent minden 1000 fő nonimmun turista esetében. A kockázat nagysága természetesen függ az ellátás körülményeitől. Egy un. hátizsákos turistának nagyobbak az esélyei arra, hogy a nem megfelelően hygienikus körülmények miatt megkapja a betegséget.

2. Ábra: A hepatitis A vírus fertőzés előfordulása a világban

A vakcina neve Vaqta Vaqta Havrix

Kor (évek)

Dózis (egység)

2-18 év 19 év felett 2-18 év

Havrix Havrix Twinrix + B)

(A

25 IU 50 IU 360 IU

Mennyiség (ml) 0,5 ml 1,0 ml 0,5 ml

Dózisok száma 2 2 3

2-18 év 19 év felett

720 IU 1440 IU

0,5 ml 1,0 ml

2 3

18 év és felette

720 IU (HAV) és 20 mcg (HBV)

1,0 ml

3

Alkalmazási rend Kezdő, 6-18 hónap Kezdő, 6-12 hónap Kezdő, 1 és 6-12 hónap Kezdő, 6-12 hónap Kezdő, 1 és 6 hónap Kezdő, 1 és 6 hónap

1. Táblázat: A hepatitis A vírus (HAV) ellen alkalmazott vakcinák

8

A betegség relatív súlyosságát mérlegelve minden egészségügyi szervezet, a WHO-t is ideértve, egyetért abban, hogy az endémiás országba utazó, nem immunizált személyt védőoltásban kell részesíteni. Az utazók általában csak két héttel az indulás előtt fordulnak tanácsért az orvoshoz a vakcinálással kapcsolatban, ezért kétségek merültek fel, hogy ilyenkor még érdemes-e beadni a vakcinát. Azok az irodalmi adatok, amelyek járványok megállításával kapcsolatos vakcinálási eredményeket dolgoztak fel megállapították, hogy a betegség elleni védettség 2-4 hétnél korábban is bekövetkezik, még akkor is, amikor az antitestek szintje még nem éri el a kimutathatóság mértékét. Ezekből a vizsgálatokból levonható az a következtetés, hogy ha a HAV vakcina beadására a kiutazás előtt legalább 7-10 nappal megtörténik, a betegség elleni bizonyos védettség kialakulására még van idő.

9

Hepatitis B és D vírusfertőzés A különböző hepatitisekkel kapcsolatos kiterjedt klinikai és epidemiológiai vizsgálatok csak a hatvanas években kezdődtek és az első fontos áttörés Krugman nevéhez fűződik, aki 1967-ben világosan el tudott különíteni legalább kétféle hepatitist, melyből az egyiket serum hepatitisnek nevezett el, mely parenterális átvitellel terjedt és megfelelt a hepatitis B vírusnak. Később a vírusrészecskét is azonosították, melyet Au (Ausztália) antigénnek neveztek el. További kutatások tisztázták a vírus szerkezetét és a fertőzést követően megjelenő különböző antitestek serologiai módszerekkel történő azonosítása során a betegség elterjedtségét is sikerült felderíteni. Ma már tudjuk, hogy a hepatitis B vírus infekció globális egészségügyi probléma, mivel kb. 400 millióra tehető a fertőzött betegek száma a világon és évente félmillióan halnak meg ennek következtében. A fertőzést követően az esetek túlnyomó többségében tünetmentes infekció zajlik (70%), tünetek csupán 30%-ban alakulnak ki. A fertőzött felnőttek 5-10%-ában jön létre chronicus fertőzés, melyet akkor tételezünk fel, ha az infekció 6 hónapon túl is fennáll. Újszülöttek és gyermekek esetében a chronicus hepatitis kialakulásának a veszélye nagyobb. A hepatitis B vírus a Hepadnaviridae család tagja, mely egy DNA vírus és elsősorban a hepatocytákat fertőzi meg, de kismennyiségű vírust sikerült kimutatni a veséből, pancreasból és a mononucleáris sejtekből is. Ez a jelenség nem függ össze az infekció extrahepaticus manifesztációival. A HBV virion 40-42 nm átmérőjű részecske, melynek külső lipoprotein membránja három, egymással összefüggő glycoproteint (felületi antigént) tartalmaz. A burkon belül található nucleocapsid, vagy core belsejében helyezkedik el a vírusgenom, mely lazafonatú, circularis, részlegesen duplex DNA. A HBV DNA sequenálása során kimutatták, hogy különböző altípusok léteznek, melyek gyakorisága eltérő a különböző területeken. Jelenleg 7 genotípus ismeretes (A-G). Az A genotípus elsősorban Észak-nyugat Európában Észak-Amerikában és Afrikában fordul elő. A B és C elsősorban Ázsiában, míg a D a Földközi tenger környékén található. Az E csak Nyugat-Afrikában, az F csak az amerikai kontinensen fordul elő. A G genotípus elterjedése nem teljesen ismert. Nem világos, hogy az egyes genotípusok és a betegség lefolyása között van-e összefüggés, de megfigyelték, hogy Európában az A típussal kapcsolatban gyakrabban fordul elő chronicus hepatitis, mint D typus esetén és Ázsiában a C typus fertőzést követően gyakoribb a chronicus hepatitis, mint a B altípussal történt infekciót követően. Ezen a a 7 genotípuson kívül, különböző kombinációkat is leírtak. A vírus genom un. preS-S (presurface-surface) régiója három vírus felületi antigént kódol, melyből a legnagyobb mennyiségben a 24-kD S protein (HBsAg) termelődik. A HbsAg egy komplex antigén, melyen belül négy nagyobb altípus különíthető el, melyeket adw, ayw, adr és ayr jelöléssel azonosítanak. A d és az y, illetve w és az r együtt nem fordulnak elő. A legjobban „upstream” pozícióban elhelyezkedő un. „start codon” működése eredményezi, az M protein (vagy preS2) termelődését, melynek pontos funkciója nem ismeretes, valamint az un. L proteint (preS1), amely fontos szerepet játszik a vírusnak a gazdasejtehez történő kötődésében. A preC-C (precore-core) régió kódolja a hepatitis B core antigént (HbcAg) és a B e antigént (HbeAg). A HbeAg nem működik közre a vírusreplikációban és a szerepe nem világos. A protein X (HBx) fontos szerepet játszik a vírus replikációban és a vírus terjedésében. A vírus replikációjának mechanizmusa az 1. ábrán látható. A HBV virionok a gazdasejt felszíni receptorához való kötődést követően belépnek a gazdasejtbe és a HBV core particulumok a sejtmagba vándorolnak, ahol a vírus DNA circularis formát képezve (cccDNA) templátként szolgál a virális mesenger RNA (mRNA) transcriptiojához. Ezt követően az mRNA segítségével a cytoplasmában bekövetkezik az un.

10

translatio és a vírus különböző alkotóelemei, proteinjei elkészülnek, majd kialakul az újabb, fertőzőképes virion.

1. ábra: A HBV replikációja (Don Ganem, Prince AM: Hepatitis B Virus Infection – Natural History and Clinical Consequences, N Engl J Med, 2004;350:1118-29, Fig. 2. A NEJM engedélye alapján reprodukálva) Pathogenesis: A HBV replikációs ciklusa során nem következik be direct cytolysis, melyet alátámaszt az a megfigyelés is, hogy a HBV hordozók tünetmentesek maradnak és a masszív vírus replikáció ellenére sem mutatható ki, vagy csak nagyon minimális májsejt károsodás. A májsejtek pusztulása immunológiai folyamat eredményeként következik be. Immundeficienciában szenvedő betegekben bekövetkezett HBV infekció csak enyhe klinikai tünetekkel jár, de gyakran alakul ki chronicus infekció. A HBV infekcióra adott immunválasz mechanizmusa nem teljesen ismert. Több klinikai tanulmány igazolta, hogy az acut HBV infekcióra erőteljes cellularis immunválasz alakul ki, mely a vírus számos antigénje ellen irányul. Chronicus HBV infekció esetén a T sejtes immunválasz gyengesége mutatható ki. Az erőteljes humorális immunválasz (magas HbsAg antitest szint) mindkét esetben kimutatható, de HbsAg hordozók esetén szabad antitest szint nem mutatható ki, a jelentős vírustermelés (HbsAg) szint miatt. A HBV infekcióra adott cytotoxicus T-sejtes immunválasz által kiváltott

11

májsejt destrukció mechanizmusát állatkísérletekben modellálva azt találták, hogy un. transgenicus egereket fertőzve a vírussal intenzív vírusreplikáció következik be, de nem alakul ki májsejt károsodás, csak akkor, ha syngenicus egerekből antivirális aktivitással rendelkező cytotoxicus T lymphocytákat vittek át ezekbe (transgenicus) egerekbe. Ezek a kísérletek azt is igazolták, hogy a T lymphocyták által direkt módon elpusztított májsejtek mennyisége csekély, de a másodlagos gyulladásos folyamatok során keletkezett cytokinek, pl. tumor necrosis factor (TNF), szabadgyökök, proteasek, stb. kiterjedt májnecrosist eredményezhetnek. A gyulladás során megjelenő mediátorok, mint pl. a tumornecrosis factoalpha (TNF-alpha), ill. interferon-gamma (IFN-gamma) antivirális hatással is rendelkeznek, és feltehetően szerepet játszanak a vírusclearence folyamatában. Klinikai lefolyás: A primer vírusfertőzés tünetes, vagy tünetmentes formában jelentkezhet és a tünetmentes forma a gyakoribb, különösen fiatal gyermekekben. A fertőzés leggyakrabban un. „selflimiting”, mely a vírusfertőzés eliminálásával végződik tünetes, ill. tünetmentes esetekben egyaránt. A felnőtt korban kialakult fertőzések kb. 5%-ában a vírusfertőzés fennmarad, a vírusreplikáció folytatódik, de a májfunkció eltérés csak igen minimális, vagy teljesen normális és a máj szövettani vizsgálata (májbiopsia) sem mutat kórosat. Ezeket tünetmentes HbsAg hordozóknak nevezik. A kóros májfunctio értékek, ill. szövettani eltérés esetén chronicus hepatitisről beszélünk és ezek 20%-ában cirrhosis alakul ki. A primer fertőzést követően a HbsAg 4-10 hét múlva jelenik meg a vérben és IgM típusú antitestek alakulnak ki a HBV core antigénjével szemben. Az acut vírusfertőzés időszakában a viraemia igen magas, eléri a 109-10/mililiter nagyságrendet. A Hbe antigén kimutatható az esetek 75-100%-ában. Ebben a fázisban a vertikális és horizontális átvitel valószínűsége nagy. A transaminase emelkedés a viraemiára adott T sejtes immunválasz eredményeként következik be. Ezzel egyidőben a kimutatható vírusszint csökken. A klinikai tünetek hasonlóak a más hepatitis vírussal történő fertőzések esetén észleltekhez. Az icterus kialakulását megelőzően a beteg rossz közérzetről, hányingerről, hányásról, jobb bordaív alatti fájdalomról, feszülésről, gyakran izületi fájdalmakról panaszkodik. Az esetek túlnyomó többségében a vírus eliminálódik a májból kiterjedt májsejt destrukció nélkül is, ami ráirányítja a figyelmet a noncytolyticus clearence mechanizmusokra. A HbsAg és a HbeAg eltűnését követően magastiterű antitest szintek detektálhatók, de a HBV DNA alacsony szinten még hosszú ideig kimutatható. Persistáló vírusinfekció esetén az események sorrendje a korábban leírtakhoz hasonló, de a vírusprodukció folytatódik, gyakran életfogytiglan, de chronicus fertőzés esetén a viraemia mértéke alacsonyabb szinten marad, mint az akut fertőzés esetén, de ez a szint az idő múlásával fokozatosan csökken és a teljes eltűnés (seroconversio) is bekövetkezhet. Ennek éves gyakoriságát az érintett populációban kb. 510%-ra becsülik. A HbeAg eltünését gyakran a transaminase szint átmeneti emelkedése előzi meg. Ez a fellángolás a folyamat immunológiai hátterére utal. Amennyiben a HbsAg jelenléte kimutatható, az mindig aktív vírusreplikációt jelent, mivel a vírusok életideje kb. 1 nap és a replikáció folyamatossága szükséges a HbsAg folyamatos kimutathatóságához. Tartós HBV hordozás a primer hepatocellularis carcinoma kialakulásának gyakoriságát a százszorosára növeli az átlagos populációhoz képest. A HbeAg pozitív csoportban a cc. kialakulásának gyakorisága még nagyobb. Kezelési lehetőségek: A kezelés legfontosabb célja a viraemia csökkentése ill. megszüntetése, a vírusreplikáció gátlása, és a májkárosodás javítása, ill. gyógyítása. A vírusinfekció folyamatos jelenléte esetén sokkal nagyobb a kockázata a chronicus hepatitis, cirrhosis, illetve a hepatocellularis carcinoma kialakulásának. Különösen vonatkozik ez a HbeAg pozitív esetekre, de azok a HbeAg negatív vírushordozók, akiknek a vérében a vírusgenom nagyságrendje 105/milliliter körül, vagy ez alatt van. A terápia sikerét a HbeAg eliminálása és a keringésben kimutatható vírusok számának csökkenése, ill. seroconversio kialakulás (anti-Hbe antitestek kialakulása) jelzi.

12

a. Pegylált interferon: Hazánkban az első választású kezelés krónikus B hepatitisben a 180 μg/hét peginterferon-alfa 2a (Pegasys) monoterápia. Ezt egy évig adva a betegek kb. felében tartós vírusválasz észlelhető. b. Interferon: Éveken keresztül az interferon monoterápia jelentette az egyetlen kezelési lehetőséget, amelyből heti 5-10 millió-egységet adtak subcutan, legalább 3 hónapon keresztül. Kb. a 30%-a azoknak, akik a kezelést jól tolerálták, sikeresen eliminálták a Hbe antigént és a májfunkció eltérések is normalizálódtak. Még a HBV pozitív cirrhosisos betegek esetén alkalmazott interferon kezelés kapcsán is megfigyelték, hogy csökkent a primer hepatocellularis carcinoma kialakulásának gyakorisága. Számos esetben a kialakuló mellékhatások nehézzé teszik a kezelés folytatását. Nem ritka, hogy az interferon kezelés alkalmazása során a májfunckciós értékek romlanak (fellángolás, flare up), mielőtt a HbeAg eliminálódik. c. Lamivudin: Az elmúlt 10 évben figyelték meg, hogy a lamivudin, amelyet eredetileg az AIDS kezelésére alkalmaztak, sikeresen blokkolja a HBV replikációt. Az ebbe a csoportba tartozó nucleotid és nucleosid analóg gyógyszerek a vírus revers transcriptase enzímjét gátolják. A lamivudin kezelés kb. 3-4 log nagyságrenddel csökkenti a HBV terhelést a kezelés első 3 hónapjában, melynek során eliminálódik a HbeAg és seroconversio (anti Hbe antitestek jelennek meg) következik be. A lamivudin nem immunmodulátor és sikeresen alkalmazható cirrhosis esetén is, de hatékonyságához szükség van a gazdaszervezet részéről megfelelő immunválaszra. A lamivudin kezelés legnagyobb gátja a gyorsan kialakuló gyógyszerrezisztencia, amely a vírus un. YMDD regiójában (reverse transcriptase enzim) bekövetkezett pontmutációt jelenti. Ennek következtében a vírusreplikáció fokozódik, de még mindig a korábbi szintnél alacsonyabb marad a vírus terhelés és a már említett seroconversio így is bekövetkezhet. A gyógyszer visszavonásakor a transaminase értékek emelkedését figyelték meg (flare up). d. Adefovir: Az Adefovir egy nucleotid analóg, egy prodrug, amely intracellularisan phosphoryláción megy keresztül és így alakul ki a hatékony gyógyszer. Eredetileg a HIV vírus revers transcriptase enzimjének gátlására fejlesztették ki, de nefrotoxicus hatással rendelkezik, de alacsonyabb dózisban alkalmazva (10 mg/nap) hatékonyan gátolja a HBV replikációt, olyan esetekben is, amikor lamivudin rezisztencia fejlődött ki. Adefovir rezisztens mutánsokat még nem találtak. e. Tenofovir: Ez is egy adenin nucleotid analóg gyógyszer, melyet a HIV infekció ellen fejlesztettek ki, de hatékony a HBV infekcióra is. f. Entecavir: Guanosin analóg vegyület, mely szelektíven gátolja a HBV polymerase aktivitását. Már igen alacsony dózisban (0,1 mg/nap) 4-5 log nagyságrenddel csökkenti a HBV genomok jelenlétét a vérben a 24 hetes monotherápia során. Ez is hatékony a lamivudin rezisztens HBV speciesek ellen. Magyarországon a Gasztroenterológiai és az Infektológiai Társaság, a nemzetközi ajánlásokat figyelembevéve, az alábbi eljárást javasolja chronicus hepatitsi B vírus fertőzés kezelésére: Indikáció: 1. Serológia: HbsAg, HbeAg és/vagy HBV-DNA pozitivitás 2. Emelkedett transaminase szint 6 hónapon belül 3 alkalommal 3. Májbiopszia: szövettanilag igazolt chronicus hepatitis, histologiai aktivitási index. Kezelésmód:

13

a. b. c.

Interferon-alpha2: az első 2 hétben naponta (szükség esetén heti háromszor) 3 ME/m2 (5-6 ME), majd hetente háromszor 5-6 ME/m2 (9-10 ME) interferon, összesen 6 hónapon át. HbeAg negatív esetben a b), vagy c) kezelés választandó. Peginterferon: heti egyszer 180 μg peginterferon alfa-2a 6 hónapig. Kontraindokációk: i. Decompenzált cirrhosis ii. Autoimmun betegség (1:300 feletti ANA, anti-DNA, SMA, AMA pozitivitás) iii. Cytopenia: 3000/mm3 alatti fehérvérsejtszám, 60000/mm3 alatti thrombocytaszám iv. Kezeletlen hyperthyreosis v. Labilis diabetes mellitus vi. Cardiorespiratoricus insufficientia vii. Kezeletlen, vagy nem megfellelően kezelt veseelégtelenség viii. Psychiátriai megbetegedés ix. 65 év feletti korban egyedi elbírálás szükséges x. Terhesség, laktáció xi. Interferon allergia xii. Az együttműködés hiánya d. Kontrollvizsgálatok: i. Az első két hétben hetente, majd havonta: vérkép, vércukor, szérumbilirubin, májenzímek, CN, creatinin ii. Háromhavonta: TSH, szükség esetén pajzsmirigy hormonszint. Fokozott ellenőrzés depresszió esetén, antidepresszáns alkalmazása, psychiátriai consilium iii. A kezelés végén és 6 hónap múlva: HbsAg, HbeAg/anti Hbe, ill. GPT és HBV DNA e. Lamivudin (Zeffix) választandó: i. 6 hónapos interferonkezelésre nem reagáló ii. Interferonkezelésre reagáló, de relapsust mutató chronicus B-hepatitis iii. HbeAg-negatív, de HBV-DNS-pozitív, anti HbcIgM-negatív chronicus hepatitis (pre-core mutáns) iv. Szervtransplantált beteg v. Interferon egyéb ellenjavallata esetén vi. Ellenjavallt: a. Allergia a készítményre b. Lactatio c. Veseelégtelenség d. Tünetmentes HBV hordozó állapot vii. Kezelésmód: a. Chronicus B-hepatitis napi egyszer 100 mg Zeffix tabl a seroconverzióig, maximum 2-3 évig. b. Egyéb indikáció esetén (HBV-cirrhosis, májtransplantáció előtt és után) a kezelés a beteg élete végéig folytatandó. c. A kezelés felfüggesztése esetén életveszélyes relapsus, fulmináns mejelégtelenség alakulhat ki viii. Kontroll: a. Kéthavonta vérkép, serumbilirubin, májenzimek, CN, kreatinin, húgysav

14

b. A kezelés végén, majd fél év múlva: HbsAg, HbeASg/anti Hbe, HBV DNA c. A kezelés abbahagyásakor GPT emelkedés, az infekció reaktiválódása figyelhető meg Prevenció: A nem specifikus védekezési módszereken kívül (véradók szűrése, „safe sex”, stb.) aktív és passzív immunizációra van lehetőség. A passzív immunizáció un hyperimmun serum globulinnal (HBIG) történhet, melynek anti-HBs titere 1:100000-nél nagyobb, míg a szintén alkalmazott reguláris immun serum globulin antitest titere 1:16-nál nagyobb, általában 1:1000 nagyságrendű. Az aktív vakcinálásra alkalmazott oltóanyagokat korábban plasmából állították elő, de jelenleg már csaknem kizárólagosan recombináns úton előállított oltóanyagot használnak oly módon, hogy a HbsAg-t kódoló gént élesztősejtekbe ültetik át. A vakcinákat három dózisban adják (0-1-6 hónap) és általában 20 μg-ot adnak felnőtteknek és 10 μg-ot gyermekeknek. Ezek az oltóanyagok igen biztonságosak és 90%os védettséget adnak. 10 mIU/ml antitest szintet már protektív hatásúnak tekintenek. Egyes esetekben (elhízottakban, idősekben, haemodialyzáltakban, stb.) a vakcinára adott immunválasz nem megfelelelő, de az oltás beadást követően 15 évig tekintik biztosan védettnek az oltott személyt, de még akkor is kimutatható védettség, ha az anit-HbsAg szint a kimutathatóság alá csökken. Az oltás hatékonysága előtérbe helyezi az újszülöttek korai oltását olyan országokban, ahol a hepatitis B átfertőzöttség magas. Felnőtt korban a magas kockázatú csoportokat (egészségügyi dolgozók, férfi homosexuálisok, iv. kábítószeresek, polytransfundáltak, haemodyalizáltak stb.) kell vakcinálni. Fontos szempont a HbsAg pozitív terhesekben megakadályozni a vírus átvitelét az újszülöttekre. Ezeket az újszülötteket megszületésükkor azonnal aktív oltásban, ill. 0,5 ml HBIg adásában kell részesíteni 12 órán belül és 12 hónapos korban ellenőrizni kell, hogy antitestek kialakultak-e. Amennyiben HbsAg pozitivitás észlelhető, a védőoltás sikertelen volt.

Hepatitis D A delta ágens egy defektív vírus, mely a növényekben előforduló viroidokhoz hasonló. A vírusrészecske mindössze 35 nm átmérőjű és az egyszálú RNA delta antigénből ill. a HbsAg-t tartalmazó burokból áll. A világon mindenütt előfordul a HBV fertőzésekkel együtt. Gyakrabban észlelhető Dél-Európában, Olaszországban, Közép-Keleten, Afrika és DélAmerika bizonyos részein, illetve Tajvanon. HBV jelenléte szükséges ahhoz, hogy a delta ágens fertőzés kialakuljon. Ebben az esetben, ha együttes fertőzés alakul ki, akkor súlyos lefolyású acut hepatitis következik be és gyakoribb a chronicus hepatitis kialakulása, de a HBV hordozók másodlagosan is felülfertőződhetnek a delta ágenssel és ilyenkor súlyos hepatitis tünetei alakulhatnak ki. A delta ágensnek valószínűleg direkt cytopathogén hatása van. A vírus szerkezetét a 2. ábra mutatja.

δ- ágens RNA

HbsAg burok

2. ábra: A delta ágens sematikus szerkezete

15

A delta ágens átvitele megfelel a HBV átvitelének, elsősorban parenterális, illetve sexuális úton történik. Ennek megfelelően halmozódás figyelhető meg családokon belül, férfi homosexuálisok körében és iv. kábítószeresekben. Ritkán vertikális infekció is bekövetkezik, de nem jellemző. Az acut fertőzést követően a D vírus először a májban jelenik meg, majd egy rövid ideig a vérből is kimutatható, de az antitestek gyors megjelenését követően gyorsan eltűnik. Az IgM típusú antitestek megjelenését az IgG típusú antitestek megjelenése követi, mely a vírusinfekció persistálás esetén magas titerben kimutatható. A delta ágens proteinből is létezik egy kisebb (small-p24, sHD) és nagyobb (large-p27), melyek egymástól 19-20 aminosavban különböznek oly módon, hogy az sHD meghosszabbodik. A különböző izolátumokat analizálva megállapították, hogy hétféle genotípus különíthető el, melyek 19-38%-ban eltérnek egymástól, míg ez a különbség az egyes genotípusokon belül mindössze 14-15,7%. Az I-es genotípus elsősorban Európában és ÉszakAmerikában, illetve Afrikában fordul elő. A II-es genotípus Japánban, Tajvanon és Jakutföldön (Oroszország) terjedt el, de Tajvanon ill. Okinawa szigetén a II-es genotípushoz hasonló altípust is izoláltak (IIB). A III-as genotípus kizárólag DélAmerikában fordul elő. A többi altípus elterjedtsége még nem teljesen felderített. A delta ágens (HDV) ellen irányuló oki terápiával nem rendelkezünk. A HBV elleni védőoltás, mivel a delta ágens fertőzéshez szükséges a jelenléte, védelmet biztosít.

16

Acut és chronicus hepatitis C vírus fertőzés (HCV) A világban kb. 170 millióra becsülik a hepatitis C vírussal fertőzöttek számát, mely jelentős pandémiát jelent, mivel ez az össznépesség kb. 3%-a, és ez ötször nagyobb arányt jelent, mint a HIV1 vírus elterjedtsége. A véradók szűrése jelentősen csökkentette az infekció átvitelének gyakoriságát a korábbi 17%-ról a jelenlegi 0,001%-ra, de az új esetek megjelenése folyamatos, elsősorban az iv. alkalmazott kábítószerek elterjedtsége, valamint az egyéb parenterális átviteli lehetőségek miatt. A chronicus hepatitis C vírus fertőzés a leggyakoribb indikációja a májátültetéseknek is. Epidemiológia: A HCV elterjedtsége a világban igen jelentős eltéréseket mutat. Az átfertőzöttség a legnagyobb mértékben Egyiptomban észlelhető (6-28%, átlagosan 22%), mely vélhetően összefüggésben van az országban igen elterjedt schistosomiasis parenterális kezelési módjával. Az USA-ban a lakosság 1,8%-a fertőződött a vírussal, míg ma Magyarországon a hepatitis C-vírus fertőzés jelentős egészségügyi problémát jelent, a fertőzöttek száma jelentősen meghaladja a krónikus B hepatitisben szenvedőkét. A prevalencia hazánkban kb. 0,6-0,7 %, vagyis kb. 60-70.000 ember találkozott már a HCV vírussal, ami nemzetközi összehasonlításban alacsonynak számít. A világon ez a szám kb. 3 %, Európában 0,9 %, Ázsiában 1-3%. Magyarországon 1992 óta van lehetőség az interferonalapú kezelésre. 2007. januárjáig összesen mindössze 7.500-8.000 beteg kapott kezelést. Mindez azt jelenti, hogy egy átlagos háziorvosi praxisban 6-7 HCV fertőzött ember van, akiből mindössze 1 került már kezelésre, a többiek vélhetően nem is tudnak a betegségükről. Fontos lenne tehát időben felismerni és kezelésben részesíteni a többieket is: 22-27.000 nem diagnosztizált beteget! A kezelés eredményeképpen gátat tudunk szabni a fertőzés továbbterjedésének illetve a betegeket meg tudjuk óvni a krónikus hepatitis súlyos szövődményeitől. Számos esetben az átvitel módját nem sikerül azonosítani. Szennyezett tűvel történő sérülés esetén az átvitel gyakoriságát 10%-ra becsülik (0-10%), de a rizikó mértékének megállapítására jól alkalmazható az un. hármas szabály, mely szerint a hepatitis B vírus átvitelének gyakorisága 30%, a HCV –nek 3%, a HIV vírusnak 0,3% körülire tehető. Sexuális úton történő átvitel valószínűsége csekély, hasonlóképpen a nyál fertőzőképessége is alacsony, jóllehet a nyálban kimutatható a HCV jelenléte a fertőzött betegek egy részében. Egyéb rizikótényezőnek tekintik az alacsony iskolázottságot, a prostitúciót, a HCV pozitív anyáról a csecsemőre történő átvitelt, bár ez utóbbi esetben gyakori a HIV-el történő együttes fertőzés és átvitel. HIV fertőzött egyénekben a HCV coinfectio gyakorisága 14-17% körüli. Egyéb rizikótényezőnek tekinthetőek a különböző orvosi beavatkozások (endoscopia), szervtransplantáció, acupunctura, piercing és tetoválás alkalmazása. Pathophysiologia: A hepatitis C vírus a Flaviviridae családon belül a Hepacivírus genushoz tartozó egyszálú RNA vírus, melynek átmérője 55-56 nm. Szoros rokonságban van a hepatitis G vírussal, a sárgaláz (yellow fever) vírusával és a dengue lázat okozó vírussal. A HCV-nek 6 fő genotípusa van (1-6), melyeken belül alcsoportok különíthetők el, ezeket kisbetűkkel jelölik (pl. 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c stb.). Eddig 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a, 5a, 6a típusokat különböztettek meg. A főcsoportok (genotípusok) 31-34%-ban különböznek a nucleotida sequenciájukban és kb. 30%-os eltérés mutatható ki az aminosav sequencia vonatkozásában. Az altípusok vonatkozásában ez az eltérés kb. 20-23%. A különböző genotypusok elterjedtsége az egyes kontinenseken és országokban igen eltérő. Európában és Észak-Amerikában az 1a és az 1b genotípus a leggyakoribb, melyet a 2-es és a 3-as genotípus követ. Ezeken a területeken más genotípusok gyakorlatilag nem fordulnak elő. Egyiptomban a 4-es, Dél-Afrikában az 5-ös és Délkelet-Ázsiában a 6-os genotípus terjedt el. A genotípusok között különbség az antivirális kezelésre való reagáló képesség miatt is fontos, mivel az

17

antivirális kezelésre legkevésbé érzékeny a 1b típusú HCV a magyarországi izolátumok közül a leggyakoribb (90%). A vírus replikációs képessége igen intenzív, naponta 1010-12 nagyságrendre tehető (10 trillió/nap). A vírus fél életideje kb. 3 óra. A HCV elsődleges célsejtjét a hepatocyták, kisebb mértékben a B lymphocyták képezik. A replikáció az RNAdependes RNA polymerase enzim segítségével történik, mely nem rendelkezik, un. „proofreading” (biztosan olvasó) képességgel, ezért nagyon sok quasispecies képződik a fertőzött betegben, amely megnehezíti az immunvédekezést. Az intenzív szaporodási képesség ellenére sem sikerült még a vírust szövetkultúrákban tenyészteni, jóllehet a vírus RNA genetikai manipulációját követően, a májsejtekből kialakított sejtsorokban a vírus replikációját figyelték meg. A HCV RNA genommal sikeresen tudtak csimpánzokat megfertőzni, akikben ezt követően hepatitis alakult ki. A HCV egy 3011 aminosav láncot kódol, amely 10 strukturális és reguláló proteinre tagolódik. A vírusburok E2-vel jelzett proteinjének két régióját nagyfokú változékonysága miatt hypervariábilis régió 1-2-nek nevezik, mert ezen proteinek gyakori mutációja észlelhető valószínűleg a termelődő vírusspecifikus antitestek hatására. Az E2-es régióban található a vírust a hepatocyták és a B lymphocyták felszínén expressálódó CD81-es jelű receptorhoz, vagy coreceptorhoz kapcsoló un. „binding site”. A HCV fertőzést követően a viraemia persistál, melyhez különböző mértékű hepaticus inflammatio és fibrosis társul. A hepatocyták fele általában fertőzött a vírussal. A vírus eliminációjában a cytotoxicus T lymphocytáknak döntő szerepe van. Amennyiben a T lymphocyták reagálása gyenge a HCV persistál és a gyulladásos folyamatot fenntartó cytokinek hatása miatt chronicus gyulladás alakul ki. Klinikai lefolyás: Az acut hepatitisre jellemző tünetek a fertőzést követően kb. 7-8 hét múlva jelentkeznek. A betegek többsége panaszmentes marad, vagy csak nagyon kevés tünet észlelhető. Ritkán fulmináns hepatitis alakul ki az acut fázisban. A HCV fertőzést követően kb. 10-15%-ban alakul ki acut hepatitis. A beteg általában hányingerről, hányásról, rossz közérzetről panaszkodik, esetleg icterus észlelhető. A fokozatosan, vagy hirtelen kialakuló rossz közérzet, gyengeség lehetnek a legkoraibb tünetek, melyek az esetek 95%-ában jelen vannak. Bizonytalan nyomó fájdalom jelentkezik a has jobb felső quadránsában. A fertőzések kb. 15%-ában serumbetegséghez hasonló tünetek is észlelhetők (bőrkiütések, izületi panaszok, láz) a kialakuló immunkomplexek (vírus-antitestek) képződése miatt. Az extrahepaticus tünetek ritkán elhúzódóak, de ha intenzíven jelentkeznek más irányba terelhetik a kivizsgálás irányát pl. reumatológiai betegségre gondolhat az észlelő orvos. Ezek a tünetek általában a preictericus fázisban észlelhetők és az icterus kialakulásával gyorsan megszűnnek. A klinikai tüneteket a hepatitisre jellemző laboratóriumi eltérések kísérik. Az esetek kb. 25%-ában észlelhető icterus, melynek kialakulására a vizelet sötétebbé válása hívja fel a figyelmet, és a transaminase értékek a normál érték 10-20-szorosára emelkednek. Az extrahepaticus tünetek megjelenése autoimmun, vagy lymphoproliferatív természetű is lehet, amely összefügghet a HCV azon tulajdonságával, hogy lymphoid szövetekben is képes replikálódni. A fertőzöttek felében cryoglobulinaemia észlelhető. Nem ritka a vasculitis, ill. a purpurák kialakulása. Súlyosabb esetekben membranoproliferatív glomerulonephritis, ill. idegrendszeri tünetek (perifériás, központi) is kialakulhatnak. A HCV fertőzés áll a hátterében az esetek 90%-ában az un. essentialis kevert típusú (type II) cryoglobulinaemiáknak és gyakrabban észleltek non-Hodgkin típusú lymphomák megjelenését is ezekben a betegekben cryoglobulinaemiával, vagy a nélkül. Ez az összefüggés nem észlelhető minden földrajzi térségben, ezért nem világos, hogy az eltérés a virális faktorok, illetve a gazdaszervezet eltéréseinek a következménye. Egyéb betegségek, pl. lichen planus, sicca syndroma, porphyria cutanea tarda, kialakulásában is szerepet tulajdonítanak a HCV infekciónak, de ezek az összefüggések nem bizonyíthatók egyértelműen. Egyéb klinikailag fontosabb manifesztációk közé tartoznak a HCV és a HIV vírus, illetve az egyéb hepatitis vírusokkal történő felülfertőződés. Európában a HIV-1 vírussal fertőzött egyének 33%-a HCV-vel is

18

fertőzött. A hepatitis A vírussal történő felülfertőződés fulmináns hepatitis kialakulásához vezethet, ezért célszerű a HCV eredetű chronicus hepatitisben szenvedőket A vírus ellen beoltani. A HCV fertőzések természetes lefolyását nem könnyű megbecsülni, mivel igen gyakori, hogy az acut fázis tünetmentes és a chronicus hepatitisek korai stádiuma is tünetmentes maradhat. Az acut fertőzéstől a cirrhosis kialakulásáig akár 30 év is eltelhet. Az acut fertőzést követően az esetek túlnyomó többségében chronicus gyulladás alakul ki. Persistáló viraemiát a HCV fertőzöttek 74-86%-ában figyeltek meg. Az acut vírusfertőzés nem specifikus immunmechanizmusokat indít el, melyek közül a legfontosabbak, az un. I.-es típusú (type I.) interferon (IFN) termelés beindulása és a natural killer (NK) sejtek aktiválódása. Több vizsgálat igazolta, hogy ezek a mechanizmusok nem kellően hatékonyak és nem tudják a vírusfertőzést eliminálni. Kimutatták, hogy különböző HCV proteinek in vitro gátolják az IFN-alpha antivirális hatását. A chronicus hepatitis kialakulásában szerepet játszhat az a körülmény is, hogy a HCV képes megfertőzni az immunvédekezésben részt vevő sejteket, illetve modulálhatják a CD4+ és CD8+ T sejtek hatékonyságát. A májkárosodás kialakulásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A HCV önmagában nem rendelkezik májsejt károsító hatással. A vírusmennyiség (viral load) és a májbetegség progressziója között nincs direkt összefüggés. Az egyetlen elváltozás, amit a HCV fertőzés kapcsán észleltek az a hepatocytákban megfigyelhető lipid akkumuláció volt, melyet csak a 3-as genotípusba tartozó HCV idéz elő. Chronicus hepatitisben a májkárosodás mértékét jellemzi a portális lymphoid infiltráció, focalis és un. bridging necrosis, valamint a lobularis degeneratív elváltozások. Ezen elváltozások kialakulása valószínűleg helyi immunológia folyamatok következménye, melyben szerepet játszanak a chemokinek és egyéb molekulák (adhesiós molekulák) hatására odaáramló T-lymphocyták. A lymphoid infiltrátumot elsősorban CD4+ T lymphocyták képezik, melyek a periportális terekben helyezkednek el, és túlnyomóan aTh1 phenotypusba tartoznak (IFN-gamma produkció). CD8+ T lymphocyták is megtalálhatók a periportális terekben és a lobularis régiókban. Több tanulmány szerint a májkárosodás súlyossága összefüggésben van a helyileg termelődő Th1 cytokinek mennyiségével. A CTL (cytotoxicus T-lymphocyták) reakció is fontos szerepet játszik, mely elpusztítja a fertőzött sejteket, de a környező sejteket is un. fas-, TNF-alpha és perforin mechanizmusokon keresztül. Más vizsgálatok nem találtak összefüggést a cytotoxicus T lymphocyták mennyisége és a májkárosodás mértéke között. A fibrosis kialakulása jelenti a chronicus HCV fertőzések progressziójában azt a tényezőt, mely a legfontosabb szerepet játssza a betegség kimenetelében. Fibrosisnak nevezik az extracellularis mátrix componensek megjelenését a májparenchymán belül, mely a fibrogenesisnek, a mátrix termelődésének az eredménye. A fibrinogenezis során a májparenchymában felszaporodik a collagen és a mátrix egyéb komponensei, pl. a laminin, a fibronectin és az un. proteoglycanok (dermatan sulfate, chondoritin sulfate és heparan sulfate). Ez a folyamat a máj strukturális átalakulásához, fibrózus septumok kialakulásához vezet. Cirrhozisról akkor beszélünk, ha fibrózus gyűrűk veszik körül az ép májszövet részeket. A fibrosis progressziója a máj chronicus gyulladásával van összefüggésben, mely folyamatos májsejt pusztulást eredményez és cytokinek ill. növekedési hormon termelésével jár. Specifikus sejtek (hepatic stellate cells) kiemelkedően fontos szerepet játszanak a fibrogenesis folyamatában. Ezek a sejtek a perisinusoidalis terekben helyezkednek el és a HCV által előidézett gyulladásos folyamat során aktiválódnak. Ez az aktiváció myofibroblastok képződéséhez vezet, melyek nagy mennyiségben kezdik termelni az extracellularis matrix componenseket és a simaizom alpha-actint. Nem világos, hogy ebben a folyamatban a virális tényezők milyen mértékben vesznek részt. Megfigyelték, hogy a fibrosis progressziójában komoly szerepet játszanak külső körülmények is, melyek közül a legjelentősebb a rendszeres alcohol fogyasztás, de egyéb tényezőket is számításba kell venni (HIV-fertőzés, más hepatitis vírusokkal történt felülfertőződés, diabetes, obesitas, immundepresszió, stb.). Sikeres antivirális terápia eredményeként az aktivált specifikus sejtek

19

(hepatic stellate cells) eltűnnek, a fibrosis progressziója megszűnik, és a folyamat visszafordul. Cirrhosis visszafordulásáról is beszámoltak már sikeres víruselimináció eredményeképpen. A chronicus HCV infekció legsúlyosabb, végső komplikációja a hepatocellularis carcinoma kialakulása. Ennek éves incidenciája kb. 1-4% a HCV infekció eredményeképpen kialakult cirrhosisos betegek esetében. A hepatocellularis cc. kialakulásának legfontosabb rizikótényezője a cirrhosis, de egyéb tényezők is szerepet játszhatnak (pl. alcohol fogyasztás, diabetes, obesitas, egyéb hepatitis vírusokkal történő coinfectio). A HCV direct oncogen szerepe nem kellően bizonyított, de in vitro vizsgálatok ezt a lehetőséget sem zárják ki. A HCV infekció lefolyását az alábbi ábra szemlélteti: Gyógyulás 20-50%-ban

Acut fertőzés Stabil marad 80%-ban

Chronicus hepatitis 50-80%-ban

Cirrhosis 20%

Stabil marad 25%-ban

Mortalitás (cirrhosis, HCC) 75%-ban

20-30 éves lefolyás

Diagnózis: A diagnosticus teszteket a serologiai és a molecularis vizsgálatok csoportjába sorolhatjuk, mely utóbbi a vírus antigének kimutatását jelenti. A serologiai vizsgálatokat elsősorban szűrésre alkalmazzák, melynek a véradók körében történt bevezetését követően jelentős mértékben csökkent a transfusióval átvitt hepatitis C fertőzések aránya. Amennyiben a fertőzés megtörtént és seroconversio következett be, az antitestek sokáig kimutathatóak és a vírus spontán eliminációját követően kb. 18-20 év múlva következik csak be a seronegativitás. A jelenleg alkalmazott második- és harmadik-generációs enzim immunoassay (ELISA) módszerek alkalmazása során a fertőzést követően 4 - 10 héttel mutathatóak ki az antitestek. Fals-negatív eredményeket kaphatunk különböző „immuncompromised” állapotokban (HIV-1 fertőzés, veseelégtelenség, stb.) és fals-pozitivitás alakulhat ki pl. véradókban és egészségügyi dolgozókban minden azonosítható kockázati tényező, vagy májbetegség jele nélkül is. Ezekben az esetekben más módszereket kell alkalmazni a HCV fertőzöttség alátámasztására, vagy kizárására. Erre szolgál a rekombináns immunblot módszer, melyet a pozitív ELISA eredmények megerősítésére, vagy kizárására használnak. A HCV RNA jelenlétének vizsgálatára kifejlesztett módszerek segítségével meghatározható a vírusok milliliterenkénti kópiaszáma is (quantitativ vizsgálat), amely fontos markere az aktuális viraemiának és a kezelésre adott válaszreakciónak. A kópiaszám helyett újabban egységekben fejezik ki a vírusok nagyságrendjét (IU/ml). A HCV RNA qualitativ vizsgálata akkor fontos, ha az antitest kimutatás eredménytelen, esetleg fals-negatív eredményt tételezünk fel olyan betegek esetében, akiknél acut hepatitisre van gyanú a klinikai kép és a laboratóriumi eredmények alapján. A HCV genotípusának meghatározása azért fontos, mert az egyes genotípusok eltérően reagálnak az alkalmazott interferon kezelésre. Az 1-es genotípusba tartozó HCV törzsek a legrezisztensebbek a kezelésre. A hagyományos

20

májfunkciós próbák, a transaminase szintek emelkedése nincs szoros összefüggésben a betegség progressziójával, illetve kimenetelével. A májszövet histológiai vizsgálata jelenti az egyetlen olyan objektív meghatározást (un. „staging”), amely az adott betegség aktivitására és progressziójára utal. Kezelés: A HCV azonosítását megelőzően az un. non-A, non-B hepatitisek esetén sikerrel alkalmazták az interferon-alfa kezelést. Az interferonok az emlősök különböző sejtjei által termelt proteinek, melyek interferálnak a vírusreplikációval és az interferon-alfa az egyik ilyen természetben előforduló protein, mely recombinans formában is rendelkezésre áll. Jóllehet a pontos hatásmechanizmusa a HCV szaporodás gátlásának nem ismert, valószínűleg többféle mechanizmuson keresztül fejti ki a hatását (immun-regulációs, antivirális, ill. antiinflammatoricus). Az első, interferonnal sikeresen kezelt HCV fertőzésről 1989-ben számoltak be, de hamar megfigyelték, hogy gyakori az ismételt kezelést igénylő relapsus és az újabb kezelések gyakran eredménytelenek. Többféle interferon készítményt próbáltak ki és ezek hasonló eredménnyel jártak. Az interferon és a ribavirin együttes alkalmazása javított az eredményen, de még így is azt találtak, hogy a kezeltek kevesebb, mint fele reagált kedvezően az alkalmazott terápiára. A javulás lemérhető részben a biokémiai paraméterek javulásából (GOT, GPT) és a vírus kópiaszám csökkenéséből, illetve a vírus eliminációjából. A kezdeti kedvező javulás nem minden esetben lesz tartós, ha a kezelést abbahagyják, ezért a kiértékelést nemcsak a kezelés végén, hanem hat hónappal ezt követően is el kell végezni. Olyan betegekben számíthatunk tartós klinikai javulásra, akikben a vírus eliminációja sikeres volt. Acut HCV infekció interferonnal történő kezelésére vonatkozó adatok még nem állnak kellő számban rendelkezésre ahhoz, hogy egyértelmű következtetést lehessen levonni. Ez abból is adódik, hogy a HCV fertőzést követően kialakult acut stádium ritkán észlelhető. A heveny C hepatitis kezelése mindenképpen célszerű lenne az igen gyakori chronicus progresszió, cirrhosis, ill. hepatocellularis carcinoma kialakulásának a veszélye miatt. A hagyományos interferonnal végzett monoterápia alkalmazásával 98%-ban sikerült tartós vírusmentességet előidézni. Hasonlóan jó eredményeket értek el pegylált interferon alkalmazásával is. Megoldatlan kérdés, hogy fertőzött tűszúrást követően (HCV) mi a teendő. Chronicus HCV infekció: Gyakorlatilag valamennyi chronicus HCV fertőzésben szenvedő beteg potenciális jelöltje az antivirális kezelésnek, de minden esetben egyéni mérlegelésre van szükség. A kezelés mindenképen indikált azokban az esetekben, ahol a vírus RNA detektálható mennyiségben van jelen a beteg serumában, folyamatosan emelkedett transaminase értékek mérhetők, és az elvégzett májbiopsia során különböző fokú fibrosis és inflammatio észlelhető. Olyan betegek esetén, ahol májfunkció eltérés nem észlelhető és a májbiopsia során csak minimális gyulladásos elváltozások vannak, nagy a valószínűsége a spontán javulásnak. 1. Interferon monoterápia: Hoofnagle és mtsai. 1986-ban számoltak be elsőnek az alkalmazott interferon monterápia sikerességéről, de viszonylag hamar kiderült, hogy a gyógyulási arány, illetve a vírus elimináció aránya igen alacsony (10-20%). Az engedélyezett készítmények az interferon alfa-2a (Roferon, Roche Pharmacuticals) és az interferon alfa-2b (Intron A, Schering Plough), valamint az interferon alfacon-1 (Infergen, InterMune Inc.). A kezdeti terápiás próbálkozások során arra a következtetésre jutottak, hogy a legoptimálisabb dózis a heti 3x3 millió-egység alkalmazása 6-12 hónapon keresztül. Ennél nagyobb adagokban és gyakrabban adva a gyógyszert, gyakoribb mellékhatásokat eredményezett és a javulás mértéke is csekély volt. 2. Ribavirin monoterápia: A ribavirin egy nucleosid analog, amely igen hatékony számos RNA és DNA vírussal szemben. HCV infekcióban alkalmazva

21

megfigyelték, hogy a betegek jelentős részében májfunkció javulás következett be, de a serum HCV RNA szintjére semmilyen befolyással nem rendelkezett. 3. Az interferon és ribavirin monoterápia bevezetésére a 90-es évek közepétől került sor, amely áttörést jelentett a kezelésben, mivel a kedvező kimenetelű esetek száma jelentősen meg növekedett. A víruselimináció aránya a korábbi interferon monotherapiával 11% körüli érték volt, mely 37%-ra nőtt a kombinációs kezelés hatására. Jelentős javulást értek el a visszaesők (relapserek) és a nem reagálók (nonresponderek) körében is. Konszenzus alakult ki abban, hogy a hagyományos interferon alfa szokásos adagját (3x3 ME hetente, subcutan), napi 1000-1200 mg ribavirinnel egészítik ki. A kezelés fenntartása 6 hónapig szükséges, amennyiben 2-es, vagy 3-as genotípusról van szó. Az egyes genotípus és a magas serumbeli HCV érték, valamint kifejezett májfibrosis esetén (Knodell F3-F4 és Ishak F3-F6) a kezelést 48 hétig fenn kell tartani. 4. Pegylált interferon monoterápia: Az un. pegylált interferon olyan interferon alfa készítményt jelent, amelyhez egy covalens kötéssel polyethylen-glycol oldalláncot kapcsoltak. Ez a lánc csökkenti az interferon felszívódását a bőralatti kötőszövetekből, csökkenti az elimináció sebességét és gátolja a készítmény immunogenitását is. Ennek megfelelően a pegylált interferon életideje jelentősen megnőtt és elegendő már csak hetente egyszer alkalmazni. Jelenleg kétféle pegylált interferon készítmény használatos a chronicus HCV infekciók kezelésére. A pegylált interferon alfa-2a (PEG-INFα-2a, Pegasys, Roche Pharmacuticals), valamint a pegylált interferon alfa-2b (PEG-INFα-2b, Peg-Intron, Schering Plough Inc.). Az előbbi készítmény esetén egy 40 kD-os nagyságú, elágazó láncú PEG molekuláról van szó, mely stabilan kötődik (kovalens kötés) az interferon alfa-2a molekulához, míg az utóbbi esetben egy kisebb, lineáris láncú, 12 Kd nagyságú PEG molekula kapcsolódik urethan kötéssel az interferon alfa-2b molekulához. Ezen szerkezetbeli különbözőségekből farmakokineitkai különbségek is adódnak. Az eliminációs féléletidő a PEG-INFα-2a esetén 80 óra és a PEG-INFα-2b esetén 40 óra. A Pegasys hatástartama 168 óra, a PegIntroné 140 óra. Mindkettőnek előnyös tulajdonsága, hogy hetente csak egyszer kell alkalmazni és viszonylag stabil vérszintet biztosítanak, mely 2-3-szor magasabb, mint a hagyományos interferonnal elérhető vérszint. A PEG-INFα-2b, mivel kisebb molekulasúlyú, a vesében választódik ki, míg a PEG-INFα-2a a májban metabolizálódik és az epével ürül ki. Az egyéni testtömegtől függő dózisban adagolt PegIntron és a fix dózisban alkalmazott Pegasys klinikai hatékonyságát összehasonlító vizsgálat folyamatban van. 5. Manapság a krónikus C vírushepatitis kezelésében első választású kezelési mód a pegylált interferon és ribavirin kombinációja. Kiterjedt, multicentrikus klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a PEG-INFα-2b 1,5 μg/kg heti egyszeri adagban kiegészítve napi 800 mg/nap ribavirinnel magasabb arányú tartós vírusremisziót (sustained virological response, SVR) eredményezett (54%), mint a hagyományos interferon + ribavirin kombináció (47%). Hasonló vizsgálatok a PEG-INFα-2a 180 μg/hét + 1000/1200 mg/nap ribavirin esetében az SVR arányát 56%-nak találták. A betegség hosszú ideig tünetmentesen lappang. Némelyeknél nincs egyáltalán tünet, más betegeknél hányinger, fáradékonyság, hasi diszkomfort tünetegyüttes állhat fenn. 20-30 év elteltével a betegek 20-30 %-ban alakul ki cirrhosis, majd ebből hepatocelluláris carcinoma, évente a betegek 5-6%-ában. Az akut infekció leggyakoribb az 1960-as és 1980-as években volt. Az ekkor fertőződöttek betegsége mostanra krónikus C-hepatitissé progrediált. A véradók szűrése 1992ben vált kötelezővé. 1992 előtt a fertőzött vérkészítmények, ma az iv. droghasználók jelentik

22

a legnagyobb problémát világszerte. A fertőzés véren keresztül, parenteralisan terjed, de 6%ban vertikálisan anyáról újszülöttre is, szexuálisan pedig szintén kb. 6%-ban. A poszttranszfúziós hepatitis az ún. ablakperiódus miatt alakulhat ki. Ennek lényege, hogy a szűréskor vizsgált anti-HCV antitest csak 10-12 hét alatt alakul ki; ha a fertőzés ez alatt az idő alatt következik be, előfordulhat továbbfertőződés. Ma már a véradók illetve a vérkészítmények szűrése a legpontosabb vizsgálattal, HCV RNS PCR-ral történik, ami magának a hepatitis-vírusnak a jelenlétét képes kimutatni a mintában. Gyorsabban progrediál a betegség az alábbi esetekben: • 40 év fölötti életkor a fertőzéskor, • rendszeres alkoholfogyasztás, • más májbetegség egyidejű jelenléte: steatosis hepatis, haemochromatosis, autoimmun hepatitis, NASH, obesitas vagy diabetes mellitus, • nagyobb BMI index, • HBV vagy HIV fertőzés egyidejű fennállása. Hazánkban évente nő a májcirrhosisban szenvedők aránya: a C vírus okozta cirrhosis prevalenciája kétszeresére, a májkárosodás okozta halálozás háromszorosára nőhet az elkövetkezendő években Mikor gondoljunk hepatitis C-re? Ha a beteg: •

fáradékonyságra, gyengeségre, émelygésre, hányingerre panaszkodik,

•

jobb bordaív alatti nyomást, feszülést érez,

•

szérumában a GOT, GPT, GGT emelkedett,

•

családjában korábban előfordult hasonló betegség,

•

édesanyjáról tudott, hogy a szüléskor fertőzése aktív volt.

Ezekben az esetekben ellenőrizni kell egy anti-HCV meghatározás segítségével azt, hogy a betegnek van-e ellenanyaga, vagyis találkozott-e már a C-vírussal. Azt, hogy a betegnek aktív-e a fertőzése, egy HCV-PCR vizsgálattal lehet tisztázni, aminek elvégzése már a szakrendelés, vagyis a hepatológiai centrum feladata. A hepatológiai centrumokban megtörténik a suspect esetek részletes kivizsgálása, amely a következőket tartalmazza: • teljes vérkép, • teljes rutin labor vizsgálat, • részletes májfunkciók: serum bilirubin, cholesterin, HDL-, LDL-cholesterin, triglicerid, • vércukor, • serum fehérje, albumin, • elfo, immunelfo, • prothrombin, • HBsAg, anti-HBs, HBeAg és anti-HBe, anti-HBc • Anti-HDV, • anti-HAV és anti-HEV, • CMV IgM és IgG, EBV IgM és IgG, herpes vírus IgM és IgG, toxoplazma IgM és IgG, • AMA, ANA, SMA, ANCA, antiSLA, antiLKM1 stb. segítségével kizárjuk vagy bizonyítjuk az autoimmun betegség jelenlétét,

23

•

HBV DNS PCR és HCV RNS PCR módszerrel bizonyítjuk a B-vírus és a C-vírus jelenlétét vagy hiányát, • tumor markerek: AFP, CEA és a CA19-9. A terápia célja a vírus teljes kiirtása a szervezetből és így a betegség progressziójának gátlása. A nemzetközi konszenzus alapján, ma mindenkit kezelni kell, ha • a GPT emelkedett, • a HCV RNS PCR 50 IU/ml feletti, • a májbiopszia portális vagy bridging fibrosist, közepes fokú gyulladást és necrosist igazol. Ha a GPT normális, a hasi UH negatív, de a HCV RNS PCR 50 IU/ml feletti, javasolt a májbiopszia. Ha az gyulladást, valamint portális vagy bridging fibrosist mutat, a beteget kezelni kell. Ma már emelkedett GPT és pozitív PCR esetén nem kell májbiopsziát végezni, ha a hasi UH normális. A terápia hatékonysága elsősorban a vírus genotípusától függ. A 2,3. genotípusban a terápia eléri a 80-87%-os tartós virológiai válasz, ami a vírus eradikációját jelenti, míg az 1. genotípus esetében ennél szerényebb: 40-53%-os ez az eredmény. A hazai krónikus hepatitis C-ben szenvedők 99%-ban az 1. genotípusba tartoznak. A kezelés előtt ismertetni kell a beteggel a kezelés célját: a vírus teljes kiirtását, a cirrhosis késleltetését és a májrák megelőzését. Ha a betegek kellően alapos és megnyugtató ismertetést kapnak, megértik, miért érdemes vállalniuk a sokszor embert próbáló kezelést. A betegek a terápia alatt néha rosszabbul érzik magukat, mint előtte. De megéri a szenvedés és a kényelmetlenség, hiszen a Magyarországon leggyakoribb és a legnehezebben kezelhető vírus genotípus fertőzése esetén is minden második beteg meggyógyul! A hepatitis C kezelés hatékonysága Genotípus 1,4

Pegylált interferon+ribavirin

48 hét

40-53%

Genotípus 2,3

Pegylált interferon+ribavirin

24 hét

80-87%

Ha mégsem válik teljesen vírus-negatívvá a beteg, de a vírusszáma jelentősen csökken és a GPT is normalizálódik, valamint a gyulladás és necrosis is csökken, később alakul ki a cirrhosis és a carcinoma, ami figyelemreméltó eredmény. Mindezek mellett ma már tudjuk az adatok alapján, hogy a kezelés akkor a leghatékonyabb, ha a beteg az 1 éves terápia legalább 80%-át teljesítette időben és az alkalmazott gyógyszerek dózisának 80%-át bevette. A beteg együttműködése nagymértékben függ a kezelő hepatológustól és a családorvostól, a beteg és orvosai közötti együttműködéstől. A betegeket a hepatológiai centrumban a kezelés megkezdése előtt ellátjuk egy felvilágosító csomaggal, ami megkönnyíti a kezelőorvos és a szakszemélyzet munkáját. Mivel a terápia során szövődmények és mellékhatások léphetnek fel, a beteg részletes tájékoztatása és kérdéseinek megválaszolása után mindenkor beleegyező nyilatkozatot iratunk alá. Ma általánosan elfogadott, hogy a 2, 3 genotípus esetén biopsia nem szükséges és 24 hetes kezelés elegendő a tartós vírusválasz elérésére. Az 1. genotípusú fertőzés 48 hetes kezelést tesz szükségessé. A legújabb kutatási eredmények szerint azon betegeknek, akiknek kezdeti vírusszáma alacsony és májbetegségük is kezdeti stádiumban van (alacsony a fibrosis scoreuk), elegendő a 24 hetes kezelés is, ha gyorsan reagálnak a kezelésre, amit a 4. héten mért vírusszám igazol. Azon betegek esetében, akik a kezelésre lassan reagálnak, felmerül a kezelés idő előtti felfüggesztése. Az ilyen betegeknek sajnos nincs reális esélye a vírustól való teljes

24

megszabadulásra, ezáltal a teljes a gyógyulásra. A kezelésre adott virológiai választ a 12. és 24. héten elvégzett PCR vizsgálattal lehet felmérni. Az ún. STOP szabály (1. táblázat) szerint ha a kezelés 12. hetére eltűnik a vírus, vagy legalább 2 nagyságrenddel (log-gal) csökken a mennyisége, úgy a terápia folytatható. Amennyiben sem a vírusszám megfelelő csökkenése, sem a GPT normalizálódása nem tapasztalható, a kezelés felfüggesztendő. Amennyiben legalább GPT-csökkenés mutatkozik, a kezelést a 24. hétig lehet folytatni, amikor is újabb HCV PCR vizsgálat dönti el a továbbiakat. Amennyiben ez negatív, a kezelés folytatható a 48. hétig. Ha azonban a 24. héten a PCR pozitív, a kezelést fel kell függeszteni. A hepatológusok zömének véleménye az, hogy tekintettel a lassú válaszolókra, 24 hetes kezelés mindenképp ajánlott, s ha így sem jön létre 2 log csökkenés, akkor kell a terápiát elhagyni. A terápiát általánosan 48 hétig adjuk, erre van OEP támogatás. Tudjuk azonban, hogy vannak, akiknél további 24 hetes kezelés hozza csak meg a kívánt eredményt. (2. táblázat) A terápia befejezése után is követni kell a betegeket, hiszen a kezelés befejezése után 6 hónappal végzett GPT és HCV RNS PCR vizsgálat mondja ki, hogy a beteg gyógyult-e vagy sem. Ha ilyenkor negatív a HCV PCR, azt nevezzük tartós vírusválasznak (angol rövidítéssel: SVR, sustained viral response). Ha mind a vírus-, mind a biokémiai válasz negatív, úgy 95%-os a valószínűsége, hogy 5 éven belül nem alakul ki relapszus. Számos vizsgálat kimutatta, hogy a kezelt csoportban ritkább a hepatocelluláris carcinoma és a túlélési mutatók is jobbak. A terápia kontraindikált: •

terhességben,

•

autoimmun betegség esetén,

•

dekompenzált májcirrhosisban,

•

65 év felett,

•

súlyos keringési elégtelenségben, előrehaladott ISZB, COPD esetén,

•

dekompenzált diabetes mellitusban,

•

veseelégtelenségben,

•

hemolitikus anaemia esetén,

•

depresszióban vagy egyéb pszichiatriai betegségben.

A kezelés több mellékhatást okozhat, melyek nyomon követése fontos feladat. Ebben nagyon lényeges szerepe van a háziorvosnak is, mind a pszihés támogatásban, mind a mellékhatások kezelésében. A ribavirin teratogén hatású, alkalmazása alatt és a terápia után 6 hónapig megfelelő antikoncepció szükséges, akkor is, ha a férfit kezeljük! A kezelés leggyakrabban influenzaszerű tüneteket okoz, de okozhat hematológiai eltéréseket is leukopenia, thrombocytopenia, hemolitikus anemia formájában. Ezek mellett előfordulhat alopécia, anorexia, köhögés, bőrpír, hányinger, hyperthyreosis, depresszió, viszketés, fáradtság, fogyás. Mindezeket uralni sokszor csak a dózis csökkentésével, illetve a kezelés megszüntetésével lehet (3. táblázat). A dózis csökkentése, illetve a kezelés felfüggesztése ugyanakkor a beteg további együttműködését nagyban csökkenti, ami a kezelés eredményességét is veszélyezteti. Ezért kiemelten fontos, hogy a kezelést mindig abban jártas szakorvos végezze, aki a legjobban tudja, mikor és hogyan kell a mellékhatások miatt beavatkozni. Az első 2 hónapban 2 hetente, ezután havonta kell teljes vérkép és labor vizsgálat, de ha bármilyen eltérés van, úgy akár hetente kell a beteget ellenőrizni. A fehérvérsejtszám csökkenése igen gyakori jelenség. A hematokrit-csökkenés az első hónapban a legnagyobb és értéke a terápia 8. és 24. hete között a legkisebb. A teljes vérkép folyamatos ellenőrzése mellett a legfontosabb feladat a beteg pszichés vezetése és megfigyelése. Ha a depresszió legkisebb jelét is észleljük, pszichiátriai vizsgálat és szükség szerint kezelés kell.

25

1. táblázat: Krónikus hepatitis C fertőzés kezelése pegylált interferonnal és ribavirinnel 1. genotípusú betegekben 0. hét

A kezelés előtt mennyiségi RNS PCR A vírusszám ellenőrzése Alacsony induló vírusszám esetén

4. hét

Nem mutatható ki vírus vagy százszorosnál nagyobb mértékű csökkenés detektálható:

A kezelés folytatása a 24 hetes kezelés

Százszorosnál kisebb mértékű vírusszám csökkenés:

A kezelés folytatása

12. hét

A vírusszám ellenőrzése Százszorosnál kisebb mértékű vírusszám csökkenés Ha GPT változás Nincs: a beteg nem reagál a kezelésre: kicsi az esély tartós virológiai válasz kialakulására:

Nem mutatható ki vírus vagy százszorosnál nagyobb mértékű csökkenés detektálható: jó esély van a tartós virológiai válasz kialakulására

Ha GPT változás van:

A kezelés folytatása a 48. hétig

A kezelés folytatása

STOP

24. hét

A vírusszám ellenőrzése

Vírus jelenléte kimutatható:

Nem mutatható ki vírus:

STOP

A kezelés folytatása a 48. hétig

48. hét

A kezelés befejezése

A vírusszám ellenőrzése 72. hét

Nem mutatható ki vírus Vírus jelenléte kimutatható:

RELAPSZUS

GYÓGYULT BETEG

26

Gyógyszer Pegylált interferon alfa-2b Pegylált interferon alfa-2a Ribavirin

Kiszerelés Injekciós pen

Javasolt terápiás dózis 1,5 μg/ttkg, sc., hetente egyszer

Előretöltött fecskendő Kapszula

180 μg, sc., hetente egyszer 1-es genotípusú vírus ellen: Ha testsúly ≥75 kg: naponta reggel és este három 200 mg-os kapszula (napi 1.200 mg) Ha testsúly <75 kg : két 200 mg-os kapszula reggelente és három 200 mg-os kapszula esténként (napi 1.000 mg) 2-es, vagy 3-as genotípusú vírus ellen: A testsúlytól függetlenül: naponta 2x2 200 mg-os kapszula (napi 800 mg)

2. táblázat: A pegylált interferon és a ribavirin adagolása Laboratóriumi paraméter

A dóziscsökkentés feltétele

Hemoglobinszint (ha a kardiológiai kórelőzmény negatív) Hemoglobinszint (ha a kardiológiai kórelőzmény pozitív) Abszolút neutrophil granulocyta-szám Thrombocyta-szám

85 és 100 g/l között a ribavirin napi dózisa 600 mg-ra csökkentendő A kezelés alatt bármikor 20 g/l-t meghaladó csökkenés 4 hét alatt: a ribavirin napi dózisa 600 mg-ra csökkentendő 0,75 G/l alatt a pegylált interferon dózisa lépcsőzetesen 135/90/45 μg-ra csökkentendő 25-50 G/l alatt a pegylált interferon dózisa lépcsőzetesen 135/90/45 μg-ra csökkentendő

A kezelés megszakításának feltétele 85 g/l alatt

Nem éri el a 120 g/l-t a dózis csökkentését követő 4 héten belül 0,5 G/l alatt 25 G/l alatt

3. táblázat: Példa a peginterferon és a ribavirin dózisának csökkentése hematológiai zavarok fellépése esetén (Pegasys + Copegus kombinált kezelés) A mellékhatások gyakorisága 30%-nál nagyobb gyakoriság

1-30%-os gyakoriság

Interferon alfa Influenzaszerű panaszok Fejfájás Gyengeség Láz Izomkötöttség Myalgia Thrombocytopenis Autontitestek megjelenése Anorexia Erythema az injekció helyén Insomnia Alopecia Motiváció hiánya Irritabilitás

Ribavirin Hemolysis Nausea

Anaemia Orrdugulás Viszketés

27

1% alatti gyakoriság

Érzelmi labilitás Depressio Hasmenés Autoimmun betegség indukciója Leukocytopenia Megváltozott íz érzés Polyneuropathia Paranoia, suicid hajlam Diabetes mellitus Retinopathia Neuritis optica Görcsök A libidó elvesztése Cardiotoxicitás

Köszvény

4. táblázat: Az interferon és a ribavirin mellékhatásai Esetleges jövőbeni terápiás lehetőségek: ezek a terápiás lehetőségek olyan eljárásokat, ill. gyógyszereket jelentenek, amelyek még kipróbálás alatt vannak. Négy csoportba oszthatjuk: 1. Olyan ágensek, melyek hasonló módon hatnak, mint a jelenleg ajánlott gyógyszerek: Ebbe a csoportba tartozik a jelenleg kipróbálás alatt álló un. omega-IFN, mely igen hatékonynak bizonyult in vitro DNA és RNA vírusokkal szemben. 1-es HCV genotípussal fertőződött chronicus hepatitis C infekcióban szenvedő betegeknek adva az esetek harmadában tartós víruseliminációt értek el az első 4 héten belül. A polyethilen glycol (PEG) helyett kifejlesztett új rekombináns human albumin-IFN-alfa protein (fusion protein), melyet Albuferonnak neveztek el, 80 μg-os adagban subcután adva jól tolerálható és 157 órás fél-életideje miatt 2-4 hétig megfelelő interferon szintet biztosít. A ribavirin haemolysist okozó tulajdonsága miatt időnként a dózis csökkentését, vagy a gyógyszer elhagyását kell kezdeményezni, mely rontja a chronicus hepatitis-C-ben szenvedő beteg gyógyulási esélyeit. A ribavirinhez hasonló, de haemolysist sokkal ritkábban okozó gyógyszer a levovirin, mely a ribavirin l-isomerje, valamint a viramidin, amely a ribavirin prodrug-ja és a májban konvertálódik ribavirinné, így rövidebb ideig tartózkodik a keringésben és nem vált ki haemolysist. A ribavirin az inosine 5’-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) enzim gátlásán keresztül fejtik ki antivirális hatásukat, ezért kísérletek folynak olyan vegyületekkel, amelyek hasonlóan hatnak. 2. A HCV replikáció gátlása: A HCV szerkezetének jobb megismerése lehetővé tette, hogy a vírus szaporodásához nélkülözhetetlen enzimeket beazonosítsák, és működésüket megismerjék és megpróbáljanak olyan gyógyszereket kifejleszteni, amelyek gátolják ezek működését. Ebből a szempontból a legfontosabb enzimek az NS3 helicase, az NS3 (+NS4A) serin protease, vagy az NS2/NS3 metalloprotease, de több más enzim működésének a gátlása is szóba jöhet. Az NS3 serine protease enzim gátlására kifejlesztett BILN 2061 jelű vegyület hatékonyan gátolta a HCV replikációját in vitro, illetve állatkísérletekben. A vegyületet kipróbálták nyolc chronicus hepatitis-C-ben szenvedő betegen is, akik az 1-es genotípussal voltak fertőzve. Az orálisan 400 mg-os adagban 2 napon keresztül adott szer jelentősen csökkentette a vírusterhelést. Más vegyületekkel is folytattak biztató kísérleteket. 3. Immunomodulátorok: A histamin dihydrochlorid immunomodulátor és antioxidáns hatással is rendelkezik. Interferonnal együtt alkalmazva tartós vírusmentességet értek el a

28

betegek 30-40%-ában. Hasonló tulajdonságai vannak a thymosin α1-nek is, amely egy 28 aminosavból szintetizált vegyület és hasonló immunmodulátor hatással rendelkezik. A HCV E2 proteinje ellen a perifériás B lymphocyták által termelt antitestek is hatékonyan csökkentették a vírusszintet. 4. Antifibrotikus ágensek: Chronicus C-hepatitisek kezelésében az elsődleges cél a víruselimináció elérése, de egyúttal fontos a kialakuló fibrosis gátlása is. Az IFN is rendelkezik bizonyos antifibrotikus hatással. Megfigyelték, hogy a máj szövettani szerkezete javult, illetve a fibrosis mértéke csökkent azokban az esetekben is, amikor a vírusterhelést nem sikerült csökkenteni. A fibrosis mértékének meghatározására jelenleg csak a májbiopsiával vett szövetminta vizsgálata ad lehetőséget. Az un. Fibrotest bizonyos serum markerek vizsgálata alapján (alpha2-macroglobulin, apolipoprotei A1, haptoglobin, GGT és összbilirubin) von le következtetéseket a fibrosis mértékére. A fibrosis gátlására felvetik annak a lehetőségét, hogy a PEG-INFa kezelést a szokásos kezelési időnél (48-52 hét) tovább fenn kell tartani. A fentieken kívül számos más vegyületet is kipróbáltak a HCV replikációjának gátlására. Az egyik ilyen az arsen trioxid (As2O3), mely már igen kis adagban gátolja a HCV-t. Tekintettel arra, hogy ezt a vegyületet az FDA engedélyezte az acut promyelocytás leukemia kezelésére (APL), felvetették, hogy esetleg a chronicus hepatitis-C esetében is alkalmazható lehet. Ezen kívül kipróbáltak már antioxidánsokat, hagyományos kínai gyógymódokat, zink-tartalmú gyógyszereket, stb., de ezekkel semmilyen eredményt nem tudtak elérni. Végső esetben májtransplantáció is lehetséges, de a transplantatum általában újra fertőződik. Megelőzés: A megelőzés szempontjából nagyjelentőségű lépés volt a donorszűrés bevezetése és jelenleg még mindig a nem specifikus védekezési módokat javasolhatjuk, elsősorban a rizikótényezők kiküszöbölését (pl. iv. kábítószerezés). A hepatitis C E1 proteinnel végzett vakcinációs próbák biztatónak látszanak.

Hepatitisek E-től SEN-V-ig A hepatitis vírusok folyamatos felfedezése rávilágított arra, hogy az akut vírushepatítis diagnózisának felállítása egyre bonyolultabb. Jelenleg a SEN-V típusú vírusnál tartunk, de biztosan lesznek még újabb felfedezések. Az újonnan felfedezett vírusok némelyikéről kiderült, hogy a lakosság egy része átfertőződött ezekkel a vírusokkal, ezért direkt kórokozó hatásuk vitatott, de az orvostudományban gyakran találkozunk olyan helyzettel, amikor a népességet gyakorlatilag átfertőző kórokozó (herpesvírus, EBV, CMV, stb.) pathogénként viselkedik. Hepatitis E-vírus fertőzés: Felfedezés: A hepatitis E vírust (HEV) Balayan és mtsai. fedezték fel 22 évvel ezelőtt, 1983-ban Taskentben, Üzbegisztánban. A vírust immun-elektronmikroszkópos vizsgálattal mutatták ki egy májgyulladásban szenvedő beteg székletmintájával mesterségesen fertőzött önkéntes székletéből, aki 36 nappal a fertőzést követően súlyos hepatitisen esett át. A vírus: kicsi 27-34 nm nagyságú, kerek, burok nélküli vírus, a változó hosszúságú poli-A vég nélkül 7,17-7,25 kilobázis hosszúságú, pozitív, egyszálú RNS genomot tartalmaz.

29

A hepatitis E vírusokat – morfológia és korai génszerkezeti adatokra támaszkodva - korábban a Caliciviridae családba sorolták. Jelen pillanatban - családba sorolás nélkül - a „hepatitis Eszerű vírusok” (hepevírus nemzetség) névvel vannak nyilvántartva. A vírus környezeti hatásokkal szembeni érzékenysége nem ismert; a gyomor savas közegét túléli. Jelenleg az emberi fertőzésekből kimutatott HEV törzseket 4 genocsoportba (I-IV) sorolják. A 4 genocsoporton belül összesen 9 humán genotípust ismerünk, melyek között földrajzi régióra jellemző eloszlásban találunk emberi genotípusokat. Az ázsiai 1-es genotípust további 5 szubtípusra (a-e) osztható. A genotípusok földrajzi megoszlása a hepatitis E vírusok korai evolúciós elválására utal Az állatokból kimutatott hepatitis E vírusok közül a sertés hepatitis E vírus genetikai állományának vizsgált részei 91-100%-ban azonosak a humán HEV törzsekével. Bár a hepatitis E-szerű vírust először emberben fedezték fel, az utóbbi időben sorra jelennek meg közlemények e vírusok különböző állatokban való kimutatásáról. Ezért a ma ismert, fertőzésre fogékony állatok köre korántsem teljes és epidemiológiai jelentőségük valószínűleg alapvetőnek tűnik. Hepatitis E vírus elleni ellenanyagokat ki lehet mutatni sertésekben (14-74%) és rágcsálókban (patkány, egér). Endémiás vidéken magas a fertőzésen átesett háziállatok aránya is; például juhok és kecskék között 42-67%-ban, csirkékben 44%ban, kutyákban pedig 27%-ban találtak ellenanyagokat. Szerológiai vizsgálatok szerint Magyarországon a sertések körében 2-3 hónapos korban, járványos formában történik az átfertőződés. Epidemiológia: Valójában a vizsgálatok száma még kevés és nem ismert a használt szerológiai módszerek érzékenysége, specificitása sem. Ezért nem rendelkezünk pontos adatokkal a hepatitis E fertőzések gyakoriságáról. Epidemiológiai szempontból a fertőzéseknek négy formája ismert. Endémiás területeken megkülönböztetik a járványos és a szórványos fertőzéseket, a nem endémiás területeken, pedig a szórványos és az utazókhoz kapcsolódó fertőzéseket. A hepatitis A vírusfertőzéshez hasonlóan, nagyon gyakori, endémiás a fertőződés a trópusi, szubtrópusi fejletlen országokban, viszont kevéssé ismert a hepatitis E vírus előfordulása a fejlődő és fejlett országokban. Endémiás területeken a populáció 7-55%ában (átlagosan 15%-ban) kimutathatók specifikus IgG típusú ellenanyagok. A hepatitis E fertőzés ismert endémiás területei, ahol több száz megbetegedéssel járó járványok is előfordultak: Délkelet- és Közép Ázsia (India, Kína, Nepál, Burma, Pakisztán), Afrika (Egyiptom) Közép és Dél-Amerika (Mexikó, Kuba). Magyarországon sporadikusan fordul elő humán hepatitis-E vírus fertőzés és általában kideríthető, hogy a beteg, korábban, nem kellően sütött, főzött sertéshúst vagy malachúst) fogyasztott. Átvitel: A klasszikus megfigyelések szerint a hepatitis E vírus széklettel, fekális-orális úton terjed. Az endémiás vidékeken a hepatitis E fertőzések legjelentősebb forrása az emberi fekáliával szennyezett víz (vízjárványok, kezeletlen szennyvizek). Ugyanakkor az elmúlt években egyre nőtt a fertőzött állatok húsának elfogyasztásával szerzett fertőzésekről szóló közlemények száma. Rizikócsoportba tartozó élelmiszerek a fertőzött állattól származó nyers húsok, különösen a nem, vagy nem kellően hőkezelt sertésmáj, sertéshús, kagyló és vadhús (szarvas és vaddisznó). A széklettel ürülő vírust RT-PCR módszerrel a tünetek kezdetét követő 2-3 hétig még 50%-ban ki lehet mutatni, de a vírus akár 52 napig is ürülhet. Patogenezis és patológia: Az átlagos inkubációs idő 5-6 hét (2,5 és 8 hét közötti). A fertőző dózis nagyságának fontos szerepe van. Nagyobb fertőző dózis esetén nagyobb az esély a tünetekkel járó fertőzésre és rövidebb az inkubációs idő is. A legújabb kutatások szerint a vírus nemcsak a májsejtekben, hanem a vírus szervezetbe lépésének kapujában, a vékony és vastagbél sejtjeiben, valamint a nyirokcsomókban és esetleg a lépben is szaporodik. A replikáció a sejtplazmában történik a sejt közvetlen citolítikus károsítása nélkül. Virémiát – mesterséges, orális fertőzés során – a tüneteket 1 héttel megelőzve, a 22. naptól a 46. napig tapasztaltak RT-PCR módszerrel vizsgálva. Az újonnan termelődő vírusok az epén keresztül a

30

széklettel ürülnek (a kísérletekben a 28-34. naptól), de részben visszajutnak a véráramba is. A májban a klasszikus heveny hepatitis (fokális nekrózis, gyulladás) szövettani képe látható, keveredve a cholestazisra jellemző morfológiai elváltozásokkal. A hisztopatológiai elváltozások 3-6 hónap múlva rendeződnek. Fulminás hepatitis E fertőzés esetén a parenchyma nekrózisa, a lobulusok eltűnése és kiterjedt gyulladás jelei láthatók. Extrahepatikus elváltozások nem ismertek. Ellenanyagok, immunitás: A nem specifikus immunrendszer (citokinek, gyulladásos mediátorok) szerepe nem ismert. Figyelembe véve a vírusok típus-specifikus különbségét is, az eredmények azt mutatják, hogy a hepatitis E vírus kapszid antigénje ellen IgM és IgG típusú ellenanyagok egyaránt termelődnek, általában a tünetek megjelenésével egyidőben (3. ábra). A fertőzés utáni első 2-6 hónapban az IgM ellenanyag a kimutathatósági szint alá csökken. Bár ezen idő alatt az IgG ellenanyagok szintje is erőteljesen csökken, de ez a típusú antitest még 2-5 évig is kimutatható lehet a fertőzést követően. A reinfekció lehetősége, illetve gyakorisága nem ismert. Az esetek 50%-ban IgA típusú ellenanyagokat is ki lehet mutatni, jelezve a mucosális immunitást, de ezek szintje gyorsan a kimutathatósági szint alá csökken. Az IgA ellenanyagok és a sejtes immunitás szerepe sem ismert, de in vitro végzett kísérlet szerint egyes hepatitis E peptidek aktiválják a lymphocytákat. Klinikum: A hepatitis E vírusfertőzés megjelenésében a tünetmentes lefolyástól a súlyos, esetenként halálos kimenetelű hepatitis fertőzésig terjedhet. A tünetekkel járó fertőzés esetén a klinikai kép alapvetően a heveny hepatitis A vírusfertőzéshez hasonló és attól nem különböztethető meg. A prodromális szakaszban 1-10 napig tartó influenza-szerű képpel kezdődhet a megbetegedés. Jelentkezhet fáradékonyság, émelygés, étvágytalanság, hányinger, hányás, 38-39ºC-os láz, íz- és szagérzékelési zavar. Ezt követően sötét vizelet, világos széklet ürül, és sárgaság léphet fel. A máj fájdalmasan megnagyobbodik és nyomásérzékenység, diszkomfort érzés jelenik meg a has jobb felső negyedében. A lép megnagyobbodása 10-15%ban fordul elő. Cholestasis jelentkezhet, mely terhes nők körében gyakoribb. A heveny betegség lefolyása 4-6 hét, melynek során minden klinikai tünet eltűnik, bár ritkán a hepatomegalia, illetve enyhén emelkedett transzamináz (ALT/GPT) szint megmaradhat. A hepatitis E fertőzés súlyosabb lefolyású a hepatitis A fertőzésnél. Fulmináns hepatitis miatt a halálozás hepatitis E fertőzés esetén átlagosan 10-szer gyakoribb, körülbelül 0,5-4%, szemben a hepatitis A esetén tapasztalt 0,1-0,2%-kal. Terhes nők körében – különösen a 3. trimeszterben történt fertőzésnél – kiemelkedően magas, 20-30% (!) a mortalitás. Ennek oka nem ismert. Indiában a 3. trimerszterben sárgaságban szenvedő 62 nőbeteg 45,2%-ának HEV fertőzése volt. A mortalitás 26,9% volt, az esetek kétharmada pedig korszüléssel végződött. Újabban néhány esetben arról számoltak be, hogy HEV fertőzés szövődményeként heveny hasnyálmirigy gyulladás is kialakult. A hepatitis E fertőzés heveny megbetegedés, sohasem válik chronicussá. Laboratóriumi diagnózis: A klinikai kép alapján nem különböztethető meg a hepatitis E megbetegedés más heveny lefolyású virális hepatitistől. A diagnosztikát segítheti a kötelező, és a lappangási időnek megfelelően felvett anamnézis (állattartás, házi állattal kontaktus, vadhús vagy nyershús fogyasztása, utazás endémiás vidékre, átvészelt hepatitis A fertőzés, hepatitis A és B oltás). Minden esetben el kell végezni a májenzimek (GPT/ALT, GOT/AST) és a billirubin vizsgálatát a hepatitis diagnózis kimondásához. Ezt követően hazánkban jelenleg a hepatitis A, B (D), C, valamint CMV, EBV vírusok kóroki szerepének kizárása után kerülhet sor a hepatitis E vírus fertőzés laboratóriumi igazolására. Megelőzés, kezelés: A fejlődő országokban a hepatitis E vírusfertőzések fő forrása a fekáliával szennyeződő ivóvíz, vezetékes víz. Nagymérvű, kiterjedt szennyezés esetén a szokásos tisztítási, fertőtlenítési eljárások nem elégségesek. Ennek tudatában az endémiás vidékre utazóknak a palackozatlan, forralatlan víz (jégkocka!) fogyasztását a HEV-fertőzés

31

veszélye miatt is kerülni kell. Ugyancsak kerülni kell a nyers, nem kellően hőkezelt, potenciálisan vírust tartalmazó élelmiszerek – sertéshús, vadhús, kagyló - fogyasztását is. Az endémiás vidékre utazót fel kell világosítani arról, hogy a kapott „hepatitis” oltások nem jelentenek védelmet minden hepatitis vírus ellen. Nagy gondot kell fordítani a személyes higiénére. Terhesség esetén az endémiás területre való utazás nem ajánlott. A közvetlen kontaktussal emberről-emberre való terjedésnek kicsi az esélye, de betegen az élelmiszerekkel való munkát kerülni kell. Javasolt a vér- és vérkészítmények körültekintő alkalmazása és megfontolandó a jövőben a véradók általános szűrése májenzimek (transzaminázok), illetve specifikus vírusmarkerek irányában is. Magyarországon minden fertőzéses eredetű hepatitis megbetegedés, így a hepatitis E fertőzés is bejelentésre kötelezett. Specifikus HEV elleni gyógyszeres kezelési lehetőség jelenleg nincs. Amennyiben kifejlesztésre kerül ilyen antivirális szer, figyelembe kell venni, hogy a replikáció és a virémia a tünetek megjelenése előtt jelentkezik. A heveny szakban a hepatitis E fertőzés kezelése jelenleg tüneti. Az alkoholfogyasztást mindenképpen kerülni kell, és a nélkülözhető hepatotoxikus gyógyszereket is el kell hagyni. Hepatitis G (HGV) vírus fertőzés 1995-96-os években két független munkacsoport kimutatott és részben jellemezett három RNS vírust, mely hasonlított a hepatitis C vírushoz. A vírus izolátumok a 34 éves G. B. májgyulladásos sebészből származtak. 1995-ben az Abbot Lab virológusai két RNS vírust izoláltak, a GB vírus-A-t (GBV-A) és GB vírus-B-t (GBV-B). Ezen vírus megismerése után néhány újabb genom szekvenciát találtak, mely csak kisfokú hasonlóságot mutatott a HCV és a GBV-A, GBV-B vírusokhoz, újabb vírusnak gondolván GB vírus C-nek (GBV-C) nevezték el. Ugyanakkor feltételezték, hogy kórokozója lehet egyes non A-E hepatitisnek is. Ezzel egyidőben egy másik munkacsoport, a Genlabs Technologies munkatársai a vírus teljes genom szekvencia meghatározása után a hepatitis G vírus elnevezést vezették be. A vírus: A GBV-C/HGV a Flaviviridae család és a hepacivírus genus tagjai. A HCVhez hasonlóan, a GBV-C/HGV, kb. 9,4 Kb hosszú genomjuk pozitív egyláncú RNS. A GBVC/HGV RNS első izolálása PCR vizsgálattal történt. Ma már a sokkal érzékenyebb módszerek, mint a reverse-transcriptios PCR (RT-PCR) és bDNS (branched-chained DNA) a legtöbb laboratóriumban elérhetőek. A pozitív vagy negatív szálú RNS vagy az in situ hibridizáció, a vírus elsődleges szaporodási helyének meghatározásában segíthet. Epidemiológia: A GBV-C/HGV első leírása után, mint transzfúzióval átvihető vírus vált ismertté. Később számos egyén szérumának vizsgálatával próbálkoztak a különböző a vírusok kimutatására. Ezek után meghatározhatóvá vált néhány magasabb kockázatú csoport, mint például akik vért vagy vérkészítményt kaptak (véralvadási faktorok, immunglobulinok, plazma stb.), vénás kábítószer élvezők, haemodialysalt betegek, tetoválás, akupunktúra utáni betegek. Ugyanakkor néhány, vérrel átvihető vírusokkal, mint a HCV, HIV, HBV, történő közös fertőződés sem ritka jelenség. A vírus jelenléte olyan egyénekben, akiknél nem lehetett kimutatni vér vagy vérkészítményekkel történő kapcsolatot felvetette a lehetőségét más átviteli módoknak is. A sexuális partnerek között valamint az anya és újszülöttjében kimutatott azonos vírus genotípus, a sexuális és vertikális átvitel lehetőségét bizonyítja. A különböző párok vizsgálata során az állandó partnerrel rendelkező pároknál a fertőzés gyakorisága csökkent, míg a prostituáltaknál a partnerek számával és a protitúcióval töltött időszakkal arányosan növekedett a fertőzés kockázata.

32

Előfordulási gyakoriság: A GBV-C/HGV előfordulási gyakoriságát nagyban meghatározza a parenterális expozició, az egyéb fontos faktorok közül kiemelendő más, vérrel átvihető vírussal történő co-infekció (HBV, HCV, HIV), sexuális kapcsolatok, a szoros kontaktok valamint az anya fertőzöttsége. Az ellenanyag kimutathatóságának előfordulási gyakorisága szignifikánsan magasabb, mint a vírus RNS kimutathatósága (80% illetve 20%), mely egyben azt is jelenti, hogy a betegek többsége spontán gyógyul, elveszíti vírusát. A GBV-C/HGV világszerte elterjedt, előfordulási gyakorisága jóval meghaladja a HCV előfordulási gyakoriságát. Pathogenesis: A GBV-C/HGV pathogenesisének megismerése még ma is széleskörű kutatási terület. A kutatások elsősorban a vírus perzisztálására és hepatotropizmusára koncentrálódnak. A szerzők közel fele úgy gondolja, hogy a GBV-C/HGV több évig képes a gazdaszervezetben szaporodni és chronicus fertőzést létrehozni. Prospektív vizsgálatokban például vértranszfúzióval, HCV co-infekcióként fertőzött gyermekek 7.6%-nál 12-17 év múlva is kimutatható volt a vírus. Klinikai jellemzők: a GBV-C/HGV által okozott hepatitis nagyon enyhe lefolyású, és gyakran klinikai tünetek nélkül zajlik, mivel a legtöbb fertőzött beteg semmilyen acut vagy chronicus hepatitisre jellemző tünetet nem mutat, habár már évek óta fertőződött. A transzfúziók után kialakult non A-E acut hepatitisekben a GBV-C/HGV incidenciája 3,129,1%, mely szignifikánsan magasabb, mint az önkéntes véradók prevalenciája, de alacsonyabb, mint más hepatitis vírusok által okozott transzfúzió utáni hepatitisek prevalenciája. Mivel legtöbbször nincsenek klinikai tünetek, ezért a vírus RNS megjelenése alapján az inkubációs időt 1-20 hétre teszik. Chronicus hepatitis: bizonytalan a GBV-C/HGV perzisztálás és a chronicus hepatitis közötti kapcsolat is. Az etiológiai nézőpont szerint sokaknak sikerül kimutatni a GBV-C/HGV RNS-t a chronicus májgyulladásos betegek véréből, de nem találtak meggyőző különbséget az ismert etiológiájú chronicus hepatitisek (HBV, alkohol, autoimmun) és a cryptogén valamint a GBVC/HGV RNS-t hordozó csoportok között. A szövettani vizsgálatok leggyakrabban jelzett steatosist mutattak kisfokú portális gyulladásos infiltratummal, néhány portális tér fibrosus kiszélesedésével és vékony fibrosus septum képződéssel. A chronicus HCV hepatistisszel összehasonlítva nem találtak jellemző elváltozást. Közös fertőzés esetén az epeutak károsodása kifejezettebb, perivenuláris és pericelluláris fibrosis és irreguláris hepatocyta regeneráció látható a GBV-C/HGV pozitív betegekben, ezzel ellentétben ezt a jelenséget nem lehet megfigyelni a negatív egyénekben. TT Vírus (TTV) hepatitis Egy másik lehetséges hepatitist okozó vírus a TTV, melyet először egy ismeretlen eredetű japán post-tranfúziós hepatitises betegből izoláltak. Az elnevezés a beteg kezdőbetűiből adódik, de használható a „transfusion transmitted virus”-ból alkotott mozaikszóként is tekintettel fő terjedési módjára. A vírus: A TTV egy burok nélküli, kis 30-32 nm nagyságú gömb alakú partikula. A vírus genomot egyszálú körkörös, negatív polaritású DNS alkotja, melyet 3739 bázis épít fel. Genetikai tulajdonságaiban, pedig a parvovírusokhoz és circovírusokhoz hasonló tulajdonságokkal rendelkezik. A keringésben a víruspartikulák IgG immunglobulinnal alkotott complex formájában kering, azonban a faecesben szabad virion formájában léteznek. A TTV DNS szekvencia analízissel nagyfokú divergenciát mutat. Eddig 16 genotípust identifikáltak melynek az N22 régió nukleotid szekvenciája 30%-ban különbözik egyik a másiktól. Nemrégiben néhány TTV variánst újabb hét genotípusba sorolták. Jelenleg a létező 23 genotípust a phylogenetikus vizsgálatok alapján négy nagy csoportba sorolták.

33

Előfordulási gyakoriság: TTV pozitív eseteket a világ minden területéről jelentettek már. A vírus DNS-t sikerült kimutatni mind acut, mind chronicus májbetegségben, de ugyanígy a legtöbb nagy rizikóval rendelkező csoportban is, mint a haemophiliások, thalasaemiások, haemodialysalt betegek és intravénás kábítószer élvezők. Különböző tanulmányokban az önkéntes véradók TTV prevalenciája 1-92% között mozog, mely elsősorban az alkalmazott primerektől függ (az UTR(A) régióra használt primer érzékenyebbnek bizonyult, mint az N22 régióra használt primer). A populáció átfertőzöttsége enyhe az USA-ban és Európában, közepes Ázsia, míg Dél-Amerika és Afrika átfertőzöttsége magasnak tekinthető. Az USA-ban az önkéntes véradóknál a TT vírus DNS-t 34%-ban, míg Szingapúrban vagy Szaúdi-Arábiában 98-100%-ban sikerült kimutatni. Ez a nagy gyakoriság azt mutatná, hogy a TTV lényegében ubiquiter és lehetséges az is, hogy a human normál flóra tagja. Pathogenesis: A TTV replikációs mechanizmusa egyelőre még ismeretlen. A circovírusok szaporodási ciklusát véve alapul feltételezik, hogy a TTV szaporodása során egy kettősláncú circularis intermedier kialakulását követő transcriptioval szaporodik. Ilyen kettősláncú intermediereket sikerült kimutatni a májszövetben, a csontvelő sejtjeiben, és a tüdő sejtjeiben is. Ugyanakkor a TTV DNS in situ hybridizációval kimutatható a májsejtekben, az mRNS pedig a csontvelő sejtekben, mely azt mutatja, hogy a TTV ezekben a sejtekben szaporodik. A TTV DNS-t azonban a perifériás monuclearis sejtekben is sikerült kimutatni, mely azt mutatná, hogy ezek a sejtek lehetnek a TTV reservoirjai és a szabad virion hiányában a fertőzés átviteléért felelő sejtek is. A TTV vírus nagyon fertőzőképes, a terjedési mód még nem teljesen ismert, azonban a szokványos parenterális utakon vér és vérkészítményekkel átvihető. A fertőzöttség nagy frekvenciája felvet más terjedési módokat is. Az enterális terjedést a székletből kimutatható TTV DNS bizonyítja. A vírus a szaporodási helyéről, a májból az epével ürül a bélrendszerbe és onnan a szabadba. Klinikai tünetek: Mivel eredetileg öt betegből három betegben a viraemia és a GPT emelkedés között összefüggés véltek felfedezni, azt gondolták, hogy a TTV lehetséges oka bizonyos acut, chronicus és fulmináns májgyulladás kialakulásának. A vírus által okozott megbetegedés ellen szól, hogy a TTV viraemia világszerte nagyon elterjedt és nem csak a cryptogen hepatitises esetekben mutatható ki. Nem találtak összefüggést a TTV fertőzés kialakulása és a hepatitis kialakulása valamint a transaminase szint dinamikája és a TTV viraemia között. Ezzel szemben néhány bizonyíték a TTV okozta májkárosodás mellett szól. Néhány esetben egyértelmű összefüggés van az átmeneti és enyhe májenzim eltérés és a TTV fertőzés között. HCV fertőzött betegnél, amennyiben TTV társfertőzés is jelen van súlyosabbak a szövettani és biokémiai károsodások. Néhány sorozatban észlelt fulmináns hepatitises betegben a halálozás 100%-os volt a TTV fertőzöttekben, míg a TTV negatívakban alig érte el az 50%-t és ez már szignifikáns különbség. Mivel a TTV a májsejtekben szaporodik, néhány kutató úgy véli, hogy időnként májkárosodást okozhat, hasonlóan az enterovírusokhoz, adenovírusokhoz, cytomegalia vírushoz, Epstein-Barr vírushoz, kanyaró és rubeola vírusokhoz. Ezekről ismert, hogy általában átmeneti májkárosodást okoznak, melynek súlyossága változó lehet. SEN-Vírus hepatitis 2002-ben Pirovano és mtsai. a DiaSorin Biomolecular Research Instituta kutatói Olaszországban leírtak egy új vírust, mely elsődleges kóroki tényezője lehet a non-A-E hepatitisek kialakulásának. Ez a harmadik lehetséges post-transzfúziós hepatitis kóroki tényezője a SENV, mely szerkezetileg hasonlít a TTV-hez, de kevesebb, mint 55%-os a két vírus nukleinsav és 37%-os a fehérje közötti homológia. Az elnevezést a korábban említett vírusokhoz hasonlóan itt is az első beteg nevéből alkották.

34

A vírus: A kb. 39000 nukleotidból felépülő új burok nélküli, egyszálú, gyűrű alakú DNS vírus genetikai vizsgálatokkal a circovírusokhoz sorolható hasonlóan a korábban ismert TTV vírusokhoz. Az elsődleges vizsgálatok azt mutatják, hogy a vírus csoportnak legalább hét tagja van, melyet SENV-A-SENV-H neveznek. A SEN vírus tulajdonságait tekintve nagyfokú hasonlóságot mutat a korábban ismertetett TT vírushoz, és valószínű az is, hogy közös őstől származó vírusokról van szó. Epidemiológia: A SEN vírus (SENV) DNS előfordulási gyakorisága májkárosodás nélküli egészséges egyének és az önkéntes véradók között <1%, míg azon betegek körében, akik a parenterális expozició nagy kockázatának vannak kitéve, meghaladja a 20%-ot. A coinfekció szintén 20% körüli az elsődlegesen HBV vagy HCV fertőzött egyénekben, mely valószínűleg a hasonló fertőzési utat tükrözi. A SENV szerepét a post-transzfúziós non-A-E hepatitisek kialakulásában szívsebészeti beavatkozáson átesett betegeken is vizsgálták. Ez alapján három csoportot hoztak létre: akik nem kaptak transfusiot, akik kaptak transfusiot, de nem alakult ki hepatitis és akiknél kialakult a non-A-E post-transzfúziós hepatitis. A SENV DNS vizsgálatok eredménye 2% illetve 8% pozitivitást mutatott az első két csoportban, míg a klinikailag is hepatitist mutató egyének 83%-ban sikerült a SENV DNS-t kimutatni. Előfordulási gyakoriság: Területi előfordulását tekintve nagy különbségek vannak, míg a SENV DNS az ázsiai országokban 15%-ban, addig az európai országokban, USA-ban <2%-ban fordul elő. Japánban és Görögországban a SENV-D, míg az USA-ban és Tájföldön a SENV-H a domináló törzs. Klinikai tünetek: A SEN vírus szerepét acut, chronicus és fulmináns hepatitisekben már többen vizsgálták. Azt találták, hogy acut non-A-E hepatitisek 30%-ban lehet kimutatni SENV DNS-t, acut HBV és HCV hepatitises esetek közel 30%-ban szintén kimutatható a SENV DNS és ezen betegeknél a klinikai lefolyást nem befolyásolta, hogy volt-e vagy sem társfertőzésük SEN vírussal. A HBV okoztak chronicus hepatitis kezelését illetően, amennyiben a beteg nem reagál megfelelően az interferon és lamivudin terápiára, minden esetben keresni kell a SENV DNS jelenlétét, mivel az a tapasztalat, hogy jelenléte rontja a kezelésre adott választ. A HCV fertőzés esetén azonban más a tendencia, a SENV pozitivitás a májbetegség súlyosságával párhuzamosan növekszik (24% a chronicus hepatitis, 35% a májcirrhosis, 36% a májcirrhosis kialakulásakor), de a májfunkciós eltérések nem mutattak különbséget a SENV pozitív és negatív HCV fertőzöttek között. A HCV 2a genotípusát sokkal gyakrabban meg lehet találni a SENV co-infekcióban, mint önmagában.

35

Hepatitis-szerű májfunkciós eltérések elkülönítő diagnózisa A fontosabb hepatotrop vírusok által kiváltott májfunkciós eltéréseken kívül számos más fertőzés, toxikózis, anyagcserezavar okozhat olyan laboratóriumi eltéréseket, amelyek hasonlítanak az akut hepatitisben észlelt elváltozásokhoz. A különböző fertőzésekhez társuló hepatocellularis károsodások számos infekcióban kialakulhatnak, de ilyen esetekben mindig az alapbetegség tünetei dominálnak. Egyik leggyakoribb ilyen fertőzés az EBV által okozott mononucleosis, ill. a cytomegalovírus fertőzés. Ezekben az esetekben gyakran a légúti fertőzések dominálnak, de pl. a mononucleosisnak van olyan hepatikus formája is, amikor a pharyngeális tünetek hiányoznak. A morbilli és a mumpsz vírus fertőzésekhez is társulhat májfunkciós eltérés, de pl. cirrhosisos betegben a parotis duzzanat nem ritka. Több zoonózis (leptospirosis, Q-láz, stb.) járhat májfunkció eltéréssel, de bármilyen súlyos bakteriális fertőzés is okozhat jelentős enzim (GOT, GPT) emelkedést. Már a régi orvosok is ismerték a pneumonia biliosa fogalmát és számos klasszikus fertőző betegség járhat májkárosodással (typhus abdominalis, brucellosis). Septicaemiában is gyakori a májfunkciós eltérés. Az infekciós eredetet követően a leggyakoribbak a toxicus májkárosodások, melyek minden vonatkozásban megfelelhetnek az akut vírus hepatitisekben észlelt enzimeltéréseknek. Ebben a csoportban a leggyakoribbak az alkoholos májkárosodások, a gyógyszeres hatások és a különböző egyéb mérgező anyagok által okozott eltérések (vegyszerek, gombamérgezés, stb.) Az autoimmun eredetű májbetegség sem ritkaság. Infiltratív, (steatosis hepatis, nem alkoholos, illetve alkoholos eredetű májelzsírosodás, vagy májgyulladás) genetikus és metabolikus eredetű betegségeket (Wilson kór, hemochromatozis, alpha-1 antitripszin hiány) is fel kell vetni a differenciál diagnosztikában. A májfunkció eltéréssel járó betegségek elkülönítésének fontosabb szempontjai: A tünetek alapján ritkán lehet felállítani a kórismét. Fontos az epidemiológiai anamnezis, a környezetben előfordult, sárgasággal járó betegség, kábítószer használat, vér-, vagy vérkészítmények transfusiója, sexuális szokások, alkoholfogyasztás, gyógyszerek szedése, stb. A gyógyszerek 20%-át májkárosító hatásuk miatt vonják ki a forgalomból, az acut hepatitisek 20%-a gyógyszeres eredetű. A diagnózishoz nélkülözhetetlen a májfunkciós próbák, a vizelet, a vérkép és a hasi UH vizsgálata, ill. a májenzim eltérések változásainak figyelemmel kísérése. A fent részletezett serológiai vizsgálatokkal és a vírusnucleinsav kimutatással a vírusos eredetű megbetegedést nagy biztonsággal igazolni lehet. Előfordul, hogy májbiopszia is szükséges a diagnózis felállításához. Ez utóbbi máig szinte nélkülözhetetlen a később részletezendő chronicus hepatitisek diagnosztikájához, illetve a chronicus HBV, illetve HCV fertőzés kezeléséhez. A generalizált vírusinfekciók közül leggyakrabban a már említett EBV, illetve a CMV fertőzés okoz májgyulladást. Nem csak acut hepatitis kiváltója lehet, de chronicus granulomás májgyulladást is előidézhet. Az EBV, ill. CMV elleni IgM típusú ellenanyagok kimutatása acut fertőzés mellett szólnak. Az IgG típusú ellenanyagok jelenléte korábban lezajlott fertőzést jelent. A CMV DNS vizsgálatára PCR módszerrel a perifériás vérben, vagy szövetekben immundeficiensek diagnosztikájában kerülhet sor.

36

Heterophil antitestek jelenléte, EBV vírus capsid antigen elleni (VCA) IgM típusú antitestek jelenléte, acut EBV fertőzés mellett szólnak. Alacsony titerű VCA IgG, ill. EBNA antitestek jelenléte már lezajlott EBV fertőzést igazol. Human herpesvírus 6 (HSV6) infekcióban is lehet májgyulladás, serológiai vizsgálattal igazolható a fertőzés. Egyéb vírusfertőzések kapcsán is gyakran találunk májlaesiót (varicella, rubeola, mumps, HIV) azonban az egyéb általános tünetek ezekben a betegségekben útbaigazítanak. Bakteriális fertőzésekben nemritkán találkozunk hepatitissel. Ismert, hogy a szepszis szindróma multiszisztémás szervi elégtelenség tünetegyüttes, ennek részeként a májgyulladás nem ritka jelenség. A procalcitonin vizsgálata, a CRP, a vérkép útbaigazítanak. A súlyos bakteriális pneumóniához társuló, már említett (pneumonia biliosa) májfunkció eltérésen kívül az atypusos kórokozók által okozott (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila) tüdőgyulladások mellett is észlelhető mákfunkció eltérés. A zoonozisok közül a leptospirosis második, „immun” fázisában májlaesió jelenhet meg vese elégtelenséggel, asepticus meningitissel, vagy a nélkül. A Q láz sem ritka zoonozis Magyarországon, kórokozója a Coxiella burnetii, a legtöbb megbetegedés spontán meggyógyul, granulomás májgyulladást, atípusos pneumóniát, endocarditist is okozhat. Lyme kór korai és a késői disszeminált formájában egyaránt találkozhatunk hepatitissel. Mycobacterium avium fertőzésben, Pneumocystis carinii infekcióban, valamint a hazánkban ritka brucellosisban is lehet májgyulladás. Az infekciók közül még a parazitás megbetegedéseket kell megemlíteni, nevezetesen a toxoplasmosist, valamint az amoebiasist. Ezekben is a betegségre egyébként jellemző tünetek segítenek a differenciál diagnosztikában. A toxoplasmosis a tünetek alapján akár megtévesztő is lehet, azonban a máj gyulladása enyhe fokú, az immundeficiensek kivételével átmeneti. A gyógyszerszedés nagyon fontos anamnesztikus adat. Gyógyszer okozhat acut hepatitisszerű képet, cholestasist, vagy chronicus májgyulladást. Az alkoholfogyasztás acut, valamint chronicus májgyulladást egyaránt okozhat. A panaszok alapján sokszor nem egyértelmű az obstrukció, a hasi UH, esetenként az ERCP segít a diagnosztikában. Jobb szívfél elégtelenség, reanimálás, elhúzódó shockos állapot májsejt ischiaemia következtében májgyulladást idéz elő. Terhes nőkben cholestasis, steatosis, vagy a HELPP syndroma (hemolyzis, kóros májenzimek, TCT-penia) acut, akár fulminans hepatitisszerű képet okoz. A nem alkoholos steatohepatitis, a metabolikus betegségek (Wilson kór, alpha-1 antitripsin hiány,) ritkán acut hepatitis képében jelennek meg. Autoimmun eredetű májgyulladás is kezdődhet acut hepatitisszerű tünetekkel. Tarkítja a képet, ha autoimmun hepatitis mellett HCV fertőzés is bizonyítható. A chronicus hepatitisnek megfelelő eltérések elkülönítő diagnózisa Akkor beszélünk chronicus hepatitis-szerű megbetegedésről, ha a májsejtek gyulladására, valamint necrosisára utaló elváltozások legalább 6 hónapja fennállnak. A súlyosabb formák cirrhosishoz vezetnek. Számos oka lehet. Leggyakoribb a vírusos eredet (HBV, HCV, HDV), a gyógyszerek is okozhatnak chronicus hepatitist, autoimmun eredetű is lehet a chronicus májgyulladás, az alkoholos májgyulladás, vagy a nonalkoholos hepatitis is chronicus formában is zajlik. Ritkábban találkozunk herediter/metabolikus megbetegedésekkel, mint a Wilson kór, vagy az alpha-1 antitripszin hiány. A hemochromatosis is rendszerint akkor igazolódik, amikor egyéb szervek károsítása mellett chronicus májgyulladást is okoz. Nem ritkán a klinikai és a laboratóriumi elváltozások mellett a szövettani vizsgálat sem vezet etiológiai diagnózishoz, nem tudjuk a betegséget egyik ismertetett csoportba sem besorolni. Ezeknek a „cryptogen” eredetű májgyulladásoknak a hátterében is rendszerint autoimmun hepatitis zajlik. Ismeretlen eredetű chronicus hepatitist okoz, az un „occult” HBV, HCV infekció, ilyenkor a vírus serológia negatív, a

37

vírusnucleinsav a májszövetben PCR módszerrel azonban kimutatható. Egyes vizsgálatok szerint ez gyakoribb HCV 1 genotípusban, a pathológiai elváltozás ilyenkor súlyosabb, mint azokban az esetekben, ahol a májszövetben a vírusnucleinsav nem detektálható. A chronicus hepatitisek hasonló klinikai képet okoznak, a laboratóriumi eltérések, sokszor a szövettan sem specifikus, bár a diagnosztikus célra alkalmas májszövet (15-20 mm hosszú, 67 portális teret kell tartalmaznia) utalhat a betegség etiológiájára is. A májbiopszia invazív beavatkozásnak minősül, változatlanul ez az „arany standard” azonban a chronicus HCV, HBV hepatitisek diagnosztikájában, sokszor az ismeretlen etiológiájú „occult” hepatitisek diagnosztikája is lehetséges segítségével. Az utóbbi években jelentős haladás mutatkozik a laboratóriumi, a képalkotó és a virológiai diagnosztikában, ezek a non invazív eljárások egyre nagyobb szerepet kapnak. Gócos jellegű májbetegségben (cirrhosis) a szövettan megtévesztő lehet, ráadásul a májbiopsziától sok beteg elriad. Különösen értékes információt nyújthat a hasi UH és a Doppler alkalmazása, ami a máj nagyságát, felszínét, morfológiáját, echogenitását, (hyperreflektív, vagy irreguláris szerkezet, esetleg tumor) az erek állapotát, a portális keringést, ascites jelenlétét, lépnagyságot, a portális hypertensiót mutatja. A májfibrózis érzékeny és specifikus serum markerei az un. fibrozis markerek, non invaziv biokémiai próbák, helyettesíthetik a májbiopsziát a májbetegség súlyosságának, és stádiumának az előrejelzésében. Ilyen pl. a GOT/GPT hányados, ami a progresszió során, a fibrózis előrehaladásával növekszik. FO-FI stádiumról beszélünk, ha a GOT/GPT hányados 0,6, ez korai fibrózist jelent. Ha a fibrózis 1,1-1,5, az F4 stádiumot, cirrhosist jelez. A betegség fennállásának ideje, az INR érték, a TCT szám csökkenése, (hypersplenia, thrombopoetin csökkenés) a lipid metabolizmus zavarára utaló koleszterin szint emelkedés, vagy csökkenés, a gammaGT emelkedés egyaránt a májkárosodás mértékére utal. Ezek a stádiumok a nem szignifikans (F1) és a szignifikans (≥F2) fibrózis differenciálására alkalmazhatóak. A Fibrotest score a májfibrosis biochemiai markereként használatos. Elsősorban chronicus HCV fertőzés esetén használják, az alpha-2 macroglobulin, apolipoprotein A1, haptoglobin, gammaGT, és a bilirubin értéket figyelembe véve különítik el segítségükkel az F0-1, illetve az F≥F2 stádiumú chronicus HCV hepatitiseket. Ezek a biokémiai markerek nem használhatóak annak az egyértelmű eldöntésére, hogy a betegnek van-e cirrhosisa, vagy nincs. A fibrogenezis direkt markerei pl. a hyaluronsav, procollagen-III-peptid, laminin, metalloproteinase-k, illetve inhibitorok kisfokú elváltozások megítélésére nem megfelelőek. A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy ezek a non invazív biokémiai markerek nem segítenek annak az eldöntésében, hogy a betegnek van-e cirrhosisa, vagy nincs, így a chronicus HBV, HCV hepatitis diagnózisának, kezelésének eldöntéséhez a májbiopsziának jelenleg nincs alternatívája. A szövettani vizsgálat során egyértelmű választ kapunk a hisztológiai aktivitás, „grade”-, valamint a fibrosis mértékére „stage”. A számos scoring rendszer közül a leghasználatosabb a numerikus hisztológiai aktivitási index ( HAI), ami Knodell és Ishak munkáján alapszik A hisztológiai aktivitás alapján enyhe, moderált és súlyos chronicus hepatitist különböztetünk meg. Az un. non alkoholos steato-hepatitisben (NASH) a biopszia nem csak diagnosztikus, de egyben prognosztikus értékű is. Kétségtelen, hogy ha metabolikus szindroma okozza a májelváltozást, a prognózist nem a májelváltozás, hanem a cardiovasculáris szövődmények határozzák meg. Az alkoholos hepatitisre az emelkedett GOT - gammaGT érték, a makrocytozis, az emelkedett szerum IgA szint és a jellegzetes szövettan akkor is bizonyítékul szolgál, ha a beteg tagadja az alkohol fogyasztását.

38

1. táblázat: A chronicus májgyulladások etiológiája, diagnosztikus lehetőségek, kezelésük ETIOLÓGIA

DIAGNÓZIS

KEZELÉS

Vírusok: HBV, HDV, HCV

Vírusnucleinsav kimutatás, replikációs markerek vizsgálata, szövettan

Pegylated interferon+lamivudine, adefovir dipivoxil pegylated interferon pegilated interferon+ribavirin

Gyógyszer Steatosis hepatitis (alkoholos és nem alkoholos)

Anamnezis, szövettan Anamnezis, szövettan, laboratóriumi vizsgálatok (vércukor, lipidek stb.) Autoantitestek, HLA vizsgálat, szövettan Alacsony szérum coeruloplasmin, emelkedett májszöveti réz, serum és vizelet réz Fenotipizálás Emelkedett szerum és májszövet vas, emelkedett TVK

Stop gyógyszer, steroid, Stop alkohol, Legalon Metadoxil, a metabolikus syndroma kezelése

Autoimmun Metabolikus okok: 1. Wilson kór 2.alpha-1 antitripszin hiány 3. hemochromatózis

Kortikoszteroidok, immunszuppresszív szerek Zink, penicillamin, ioncserélő gyanták

Ioncserélő gyanták, desferal

Alkoholos májkárosodás A nagymennyiségű és chronicus alkohol fogyasztás a fejlett országokban a májbetegségek leggyakoribb oka. Ismeretes, hogy a nők nem teljesen tisztázott metabolikus és hormonális okokból esendőbbek. Alkoholfogyasztókban a chronicus HCV hepatitis is korábbi életkorban jelentkező és gyorsan progrediáló irreverzibilis májkárosodáshoz vezet. Genetikus prediszpozició alatt az alkohol dehidrogenase és a cytochrome P4502E1 csökkent aktivitását értjük. Az alkoholos májbetegség pathogenezise máig nem egyértelmű. Amellett, hogy az alkohol direkt hepatotoxikus hatású, fogyasztása számos metabolikus folyamatot indít el, ami fokozza a hepatotoxikus hatást. Az alkohol májsejtekben történő lebomlása során sokféle pathogen folyamat indul be. Az acetaldehyde fehérje képződést indukál, károsodik a lipid metabolizmus, autoantitestek képződnek, cytokinek szabadulnak fel. Aktiválódnak az „un” stellate sejtek, collagen képződik, a végeredmény a májsejt fibrosis, ami átépíti a máj szerkezetét. Kezelésekor az alkohol elhagyása fontos. Az acut alkoholos hepatitist cortikosteroidokkal is célszerű kezelni, mivel az alkoholos májkárosodás pathomechanizmusában a cytokinek felszabadulása, valamint autoimmun mechanizmusok is részt vesznek. Újabban pentoxifyllin alkalmazásától is kedvező eredményt tapasztaltak, súlyos alkoholos májgyulladás esetén a tumor nekrosis faktor, valamint a cytokine cascade gátlása révén kortikosteroidok helyett alkalmazzák. A májelzsírosodás formái Ismeretes a nem alkoholos májelzsírosodás (non alkoholic fatty liver disease NAFLD) , a májelzsírosodás (fatty liver), valamint a nem alkoholos steatohepatitis (NASH) A NAFLD májbetegek száma növekszik, valójában ez a metabolikus szindroma manifesztációja a májban. A metabolikus szindrómát az elhízás, az inzulin rezisztencia, a II típusú diabetes, hypertonia és hyperlipidemia jellemzi. A májsejtekben a zsír makrovesiculárisan és mikrovesiculárisan rakódhat le, a májsejtek zsíros infiltrációja járhat necroinflammatorikus aktivitással. A NASH a májbetegség progresszív formája, ami rendszerint fibrosishoz,

39

cirrhosishoz, ennek talaján sokszor hepatocelluláris carcinomához vezet. (HCC) A NASH talaján kialakuló HCC bizonyított, azonban még nem tudni, hogy a betegek hány százalékában fordulhat elő. 2. Táblázat: A nem alkoholos májelzírosodás (NAFLD) osztályozása, okai. ELSŐDLEGES Gyógyszerek Insulin reszisztenciához vezető állapotok Diabetes mellitus (tipII) Elhízás Hyperlipidemia

Corticosteroidok Szintetikus oetrogenek Amiodarone Nifedipine

MÁSODLAGOS Sebészeti Abeta/hypobeta beavatkozások lipoproteinaemia Jejunoilealis WeberChristian bypass betegség Rövid bélkacs Toxinok syndroma Béldiverticulosis

A makrovesiculáris májelzsírosodást (makrovesiculáris fatty liver NAFLD) leggyakrabban alkoholos eredetű májbetegségben, diabetes mellitusban, elhízásban és elhúzódó parenterális táplálás során tapasztaljuk. 2 típusát szokás megkülönböztetni, az elsődleges típust, amire jellemző az inzulin rezisztencia, és a másodlagos típust, amit gyógyszerek, és számos más tényező okozhat. A gyulladást az oxidatív stressz, a következményes lipid peroxidáció, a cytokin felszabadulás, a megnövekedett tumor nekrosis faktor mennyisége idézi elő. Acut májelzsírosodást számos hepatotoxikus anyag is okoz, (gomba, széntetraklorid), az is előfordul, hogy az etiológia ismeretlen marad. Világszerte egyre nagyobb probléma a NAFLD és a NASH. A máj szövettani vizsgálata alapján a NAFLD előfordulása 15-39% is lehet, más becslések szerint az átlagpopulációban 20% körüli a NAFLD és 2-3% a NASH megjelenése. Elhízott gyermekekben is egyre gyakoribb a NAFLD, de főként 50-60 évesek között halmozódik a betegség. A legtöbb beteg tünetmentes, de jobb bordaív alatti fájdalom, hasi diszkomfort, fáradékonyság, gyengeség is előfordulhat. A betegek döntő többségét rendszerint más panaszok kapcsán vizsgálják, hepatomegáliát szinte mindig találnak. Előrehaladott NAFLD esetén az GOT/GPT hányados>1. Az alkalikus foszfatáz és a gammaGT is emelkedett lehet. A serum bilirubin és az albumin szint ritkán tér el a normálistól. Az elsődleges NAFLD diagnózisának felállítása előtt ki kell zárni minden olyan betegséget, ami másodlagosan májelzsírosodáshoz vezethet, pl. Wilson kór, autoimmun betegség, galactosemia, hepatitis C vírusfertőzés, és az alkoholos eredetű májbetegség. A HCV a core fehérjén keresztül májelzsírosodást okoz, a HCV maga is képes olyan szövettani elváltozásokat előidézni, mint a NAFLD. A HCV gyakrabban okoz apoptosist a májsejtekben, portális lymphoid folliculusokat, periportális fibrosist, gyulladást. NASH-ban gyakrabban találnak Mallory testeket, perisinusoidális fibrosist, ballon sejtes degenerációt, májsejt vacuolizációt. Fontos a HCV PCR reakció elvégzése primer NAFLD diagnosztizálásakor. Mikrovesiculáris májelzsírosodás Ritkább, mint a makrovesiculáris, mikroszkóppal zsírt a vacuolákban találni. A terhességi acut májelzsírosodás gyakoribb azokban az anyákban, akiknek fiú magzata van, és hosszú láncú 3 hydroxy- acetil- coenzim- dehydrogenaze hiányban szenvednek. Rendszerint a terhesség megszakítása szükséges. Ha preeclampsia, hemolízis, májfunkció eltérés és TCT-

40

penia fordul elő, HELLP szindrómáról beszélünk, itt is a terhesség megszakítása indokolt. Jellemző, hogy a transaminasok nem jelentős fokban kórosak (GOT, GPT 〉 500 IU) A gyógyszerek közül leggyakrabban a tetracyclin okoz mikrovesiculáris májelzsírosodást. A kisgyermekekben előforduló Reye szindróma (májelzsírosodás encephalopathiával) többek között a máj és a vesetubulusok mikrovesiculáris zsíros infiltrációjával jár. 18 év alatti gyermekekben igen nagy mortalitással járó betegség, bizonyos vírusfertőzésekben (influenza, varicella) gyakoribb, ha a beteg a panaszokra salicyl tartalmú szert szed. Salicyl expozició nélkül is előfordulhat. Gyógyszeres és toxikus eredetű májkárosodások A gyógyszeres eredetű májkárosodások igen gyakoriak, lehetőségére az anamnezis nyújt támpontot, rendszerint szövettani vizsgálatra is sor kerül. Leggyakoribb potenciális hepatotoxikus ágensek az analgetikumok, az antihypertenzívumok, az antiarrhytmiás szerek, az immunsuppresszív szerek, az antidepresszansok, az antimikrobás szerek. Cholestasist, májelzsírosodást, acut, vagy chronicus hepatitisszerű képet, acut májsejtnekrózist, granulómás májgyulladást, cirrhosist egyaránt okozhatnak. Primer biliaris cirrhosisra emlékeztető képet chlorpromazine, methyl tesztoszteron, és más szerek alkalmazása kapcsán is leírtak. Az acetaminophen súlyos centrolobuláris májsejt necrosist okozhat. Nagy dózisok alkalmazása után fordul elő (10-15g) chronicus alkoholistákban kisebb dózisok (2g) is elegendőek a májkárosodáshoz. Amennyiben fulminans lefolyású acut májelégtelenséget okoz, májtransplantáció jön szóba. A gyógyszer elhagyása, hepatoprotektív szerek alkalmazása mellett szteroid kezelésre is szükség lehet. Toxikus májártalmat az iparban, mezőgazdaságban és a háztartásban használatos kémiai anyagok, gyomirtók, vegyszerek is okozhatnak, (széntetraklorid, szerves foszforsav észterek, nehézfémek, trichloretilen) de a gombamérgek, valamint a kígyóméreg is akut májelhalást idézhet elő. Az aflatoxin B1 Afrikában és Dél-Kínában található gombaméreg, ami a p53 gene mutaciójának előidézésével a tumor genezisben játszik fontos szerepet. A HBV, valamint a krónikus aflatoxin ártalom ezen országokban a primer hepatocelluláris cc. fontos oka. Autoimmun hepatitis Rendszerint nőkben fordul elő, relapsusokkal és spontán remissziókkal zajlik, autoantitestek képzésével, hyperglobulinaemiával jár, etiológiája ismeretlen. Gyakran HLA DR3, vagy DR4 társulását tapasztaljuk. A májparenchyma destrukciója idővel cirrhosishoz vezet. Genetikai hajlamra utal a HLA DR3, (fiatalabb betegek) és a DR4 (idősebb betegek, jobb indulatú betegség) gyakoribb előfordulása. Immunmechanizmusoknak feltétlenül szerepük van a májkárosodás előidézésében. A májsejtek károsodásában antitest dependens celluláris cytotoxicitás, másrészt direkt T sejt mediált cytolysis játszhat szerepet. Provokáló tényező lehet bizonyos gyógyszerek szedése, (pl. alpha methyldopa, carbamazepine, interferonok) és bizonyos vírusinfekciók (HAV, EBV, HCV, kanyaróvírus) Többnyire magas titerben kimutatható valamilyen autoantitest. 1-es típus: ANA posititivitás jellemzi elsősorban, símaizom ellenes AT, vagy aszialoglikoprotein receptor ellenes AT is positív lehet. 2-es típus: máj-vese mikroszoma ellenes AT positivitás, HCV 2b pozitivitás jellemzi. 3-as típus: szolubilis májantigén elleni antitestek positivitása jellemzi. A szövettan alátámaszthatja a diagnózist, de önmagában nem diagnosztikus, egyéb eredetű gyulladásos májbetegségekben hasonló elváltozások tapasztalhatóak. Immunszuppressziv szerek lassítják a cirrhosisba való progressziót. Ha autoimmun hepatitis talaján cirrhosis alakul ki, májátültetés jön szóba.

41

A chronicus hepatitis és az autoimmun hepatitis differenciálása nem mindig egyszerű, különösen akkor nem, ha vírusos eredetű májgyulladásban autoantitesteket találunk vagy fordítva, ha autoimmun hepatitisben vírusantitestek detektálhatóak. Előfordul az is, hogy autoimmun hepatitisben HCV fertőzés, azaz HCV RNS positivitás is bizonyítható. Ha magas titerű az autoantitestek jelenléte, kortikoszteroidokkal szokás kezdeni a kezelést. Ha a HCV infekció egyértelmű, interferonnal célszerű kezdeni a terápiát, ha azonban a GOT jelentős fokban megemelkedik a kezelés hatására, kortikoszeroidra kell áttérni.(10,29,30,35) Overlap szindroma Néha az autoimmun hepatitis és más autoimmun májbetegségek között a különbség nem egyértelmű. A primer biliaris cirrhosis, a primer sclerotizáló cholangitis, vagy ritkábban az antimitochondriális antitest negatív autoimmun cholangitis között nagy lehet az „átfedés”. Ezeket az „overlap” szindromához tartozó kórképeket gyakran nehéz eldifferenciálni és nemritkán csak a terápiára adott válasz dönti el, milyen betegségről is lehet szó. Mindegyikben dominál a cholestasis. Primer biliáris cirrhosisban az IgM típusú immunglobulin szint emelkedett, valamint antimitokondriális AT positivitást találunk. Primer sclerotizáló cholangitisben az ERC kép jellegzetes, antineutrophil cytoplasma antitest (ANCA) positivitás, valamint colitis ulcerosával való társulás gyakori. Metabolikus zavarok következtében kialakuló májbetegségek Wilson kór A rézmetabolizmus zavara, ami gyermekkorban, vagy fiatal felnőttekben fordul elő leggyakrabban. Réz szaporodik fel a májban és egyéb szövetekben. Coeruloplasmin hiány okozza, károsodik a réz kiválasztása egy gene mutációja miatt, amelyik a P típusú ATPase réz transportot irányítja. Újabb vizsgálatokkal egy fehéje, az ATP7B mutációjának jelentőségét vetik fel, ez a fehérje a réz hepatocytákban történő transportját végzi. Acut és chronicus hepatitis esetén egyaránt gondolni kell rá. A corneán a Kaiser-Fleischer gyűrű, az alacsony szerum coeruloplasmin szint, a májszövet emelkedett réztartalma, az alacsony vizelet rézürítés jellemzi. A génmutáció kimutatása teszi egyértelművé a betegséget. Minden 40 éves kor alatti betegben gondolni kell rá, akiben nem megmagyarázható chronicus májbetegség, vagy cirrhosis zajlik. Az egész élet során fenntartott kezelés megakadályozhatja az irreverzibilis szervkárosodást, újabban az asymptomás betegekben zink alkalmazásával érnek el jó eredményeket. Az idegrendszer részéről leggyakrabban extrapyramidális tüneteket tapasztalunk. Idegrendszeri tünetek esetén ammonium tetrathiomolybdate alkalmazásától várnak eredményeket, ami az angiogenezis, a gyulladás és a fibrosis gátlásával fejti ki hatását. A d-penicillamin a betegek jelentős részében (10-50%) rosszabbítja a neurológiai tüneteket. A zink bázis terápia marad a Wilson kór minden formájában, csökkenti a lipid peroxidációt, gátolja a réz gasztrointesztinális felszívódását azáltal, hogy a bélben methallothionein képzését indukálja. Mind a máj, mind a vese réz tartalma csökken zink kezelés hatására, növekszik a glutathion aktivitása, így a májban a glutathion peroxidase antioxidans hatása is fokozódik. A zink gátolja továbbá a tumor supresszor protein p53 nuclearis translokációját, így megvédi az emberi neuron sejteket a réz neurotoxikus hatásától. Coombs negatív hemolytikus anaemia (+emelkedett serum réz szint) is gyakori, különösen a fulminans lefolyású betegségekben. Fulminans acut hepatitist különösen gyakran gyermekekben látunk, egyes vizsgálatok szerint gyermekkorban a fulminans lefolyású hepatitisek 5%-ért Wilson kór a felelős. Újabban májtransplantációval jó eredményeket érnek el, javítja a betegek életminőségét.

42

Hemochromatosis Talán a leggyakoribb genetikus betegség emberekben, vas felhalmozódást okoz a szervekben. 2004-ben új gén, a hemojuvelin szerepét tárták fel juvenilis hemachromatosisban szenvedők családjában, ahol súlyos vasfelhalmozódás fordul elő már fiatal korban. Papanicolaou és társai pozicionális clónozó technikával az 1q chromosomán egy új gént határoztak meg, ami a vas metabolizmusában döntő szereppel bír. A chromosoma 1 regióban meghatározott új gén codolja a hemojuvelinnek, vagy HFE2-nek nevezett proteint. Egyetlen aminosav változás a HFE2 proteinben (G+”V) felelős a gén mutációk kétharmadáért. Egy másik fehérjének, a hepcidinnek (másként HAMP) szintén szerepet tulajdonítanak a vas metabolizmusban. Ez a peptid főként a májban képződik, és a bél-máj közötti reticuloendotheliális kapcsolatokban a vasfelszívódás egyensúlyát biztosítja. A hepcidin egy alleljenek a mutációja más genekkel kombinálódva a vas túlzott felszívódását okozza. A hepcidin fontos szerepet játszik a hemochromatozisos betegek phenotypusának meghatározásában. Ha hemochromatozis miatt májtransplantáció történik, a hepcidin vizsgálatával megállapítható, hogy a vas felszaporodása várhatóan ismétlődik-e, és vajon a duodenális vasfelszívódást befolyásolja-e a donor genotípusa. A ferroportin, amit iron regulated trasporter proteinnek is hívnak (IREG1) a vas sejtekből történő eltávolítását végzi. Hemochromatozisos betegekben a ferroportin szint emelkedett. Valószínű, hogy a ferroportinnak önmagában nincs pathogenetikai szerepe. A betegek 85-95%-a homozygota, a vas felszívódását pont mutáció változtatja meg (a cystint tyrosin váltja fel a C282 codon-ban). A vas a májban halmozódik fel legnagyobb mértékben. Egész életre szólóan kezelni kell, az ioncserélő gyanta, desferrioxamine alkalmazása csökkenti a vas felhalmozódását. Vena sectiók is hatásosak. A májcarcinoma előfordulásának kockázata ebben a betegségben is nagyobb, egyes vizsgálatok szerint 20-szor magasabb az átlag populációhoz viszonyítva. Alpha-1 antitripszin hiány. Az alpha-1 antitripszin hiány egyike a leggyakoribb súlyos metabolikus rendellenességeknek a világon. Súlyos máj és tüdőbetegséget okozhat. 75 genetikus variansa van az A1AT betegségnek, amit fehérje elektroforezissel lehet diagnosztizálni és a pont mutációk alapján megkülönböztetni. PiZ (proteinase inhibitor Z) a leggyakoribb fajtája, ez csökkent A1AT koncentrációt okoz a májban, egyben a leggyakrabban okoz emphysemát. A PiZ heterozygoták késő gyermekkorban chronicus májbetegségben szenvednek, pl cryptogen cirrhosisban, vagy chronicus hepatitisben és gyakran alakul ki a primer hepatocelluláris carcinoma. Serre és munkatársai szerint 120 millió hordozó és 3,4 millió deficiens él világszerte, a betegség tehát sokkal gyakoribb, mint azt valaha gondolták. A polimorph emberi A1AT gene nemrég a SERPINA 1 elnevezést kapta. A1AT hiányban az A1ATZ felszaporodik és mitochondriális károsodást okoz a májban. Állatkísérletekben cyclosporin A signifikansan csökkentette a mitochondriális károsodást a májban és fokozta a caspase-3 aktivitását. Talán a cyclosporin A hatékony lehet ezen betegek kezelésében a jövőben. Az alpha-1 antitripszin hiányban szenvedő homozygoták felnőtt korra emphysemásak lesznek. A betegségre utal, ha a serum elektroforezisben az 1-globulin szintje alacsony. Megerősíthető a diagnózis az A1AT direkt vizsgálatával. A homozygota gyermekek 10%ában májbetegség alakul ki, akár neonatális hepatitis formájában is, ami gyorsan progrediál cirrhosisba. Felnőttekben a betegség leggyakoribb megjelenési formája a tünetmentes cirrhosis, ennek talaján hepatocelluláris carcinoma is kialakulhat.