Stimulátory kostní novotvorby ve svûtle nov ch poznatkû

19 • 4• 2009

Stimulátor y kostní novotvorby ve svûtle nov˘ch poznatkÛ Prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc. Revmatologick˘ ústav Praha

Výsledky genetického výzkumu zdůraznily významnou úlohu signální cesty Wnt při novotvorbě kostní hmoty. Tato signální cesta se proto stala cílem vývoje nových způsobů osteoanabolické léčby zaměřených na diferenciaci osteoblastů, prodloužení jejich životnosti a zvýšení novotvorby kosti. Tato koncepce vysvětlila osteoanabolické účinky intermitentně podávaného parathormonu a umožnila vývoj analog parathormonu, PTHrP (parathormon-related peptide) a kalcilytik. Další možnosti představují monoklonální protilátky proti významným inhibitorům signální cesty Wnt, zejména proti sclerostinu (produktu genu SOST tvořenému v osteocytech) a dalším inhibičním proteinům. Klíčová slova: β-katenin – Dickkopf-1 – sclerostin – parathormon.

Přehledy-názory-diskuse

Souhrn Štěpán J. Stimulátory kostní novotvorby ve světle nových poznatků. Remedia 2009; 19: 267–271.

Summary Stepan J. New approaches to stimulation of bone formation. Remedia 2009; 19: 267–271. Human genetics revealed the major role of Wnt signalling in bone formation. This signalling pathway has become an attractive target for the development of novel anabolic therapies directed at osteoblast differentiation and survival, and bone formation. This concept enabled the explanation of the anabolic effect of intermittent parathyroid hormone on the skeleton as well as further development of PTH/PTHrP analogs and calcilytics. Another option are monoclonal antibodies to powerful inhibitors of Wnt signalling, namely to sclerostin, the protein product of the SOST gene that is produced in osteocytes, and other inhibitory proteins. Key words: β-catenin – Dickkopf-1 – sclerostin – parathormone.

Îivotnost a v˘konnost kostních bunûk se zhor‰uje uÏ od tfietího decennia. Kosti tak postupnû s vûkem fiídnou a zhor‰uje se jejich kvalita a mechanická odolnost. Úbytek kostní hmoty se je‰tû zrychluje pfii nadmûrné osteoresorpci. Obû uvedené pfiíãiny nakonec vedou ke zlomeninám, které vznikají spontánnû nebo po nepfiimûfienû malém úrazu. Osteoporóza je (vedle pádÛ) rizikov˘m faktorem zlomenin, podobnû jako je hypertenze (hodnocená mûfiením krevního tlaku) rizikov˘m faktorem iktu. V âeské republice je osteoporózou postiÏeno kolem 400 000 Ïen a 200 000 muÏÛ; v roce 2005 v âeské republice utrpûlo pertrochanterickou zlomeninu a zlomeninu krãku femoru 11 195 osob star‰ích 50 let (4755 muÏÛ a 6640 Ïen). Osteoporotické zlomeniny obratlÛ a proximálního femoru vedou k v˘raznému zhor‰ení kvality Ïivota, k závislosti postiÏen˘ch osob na dopomoci, invalidizaci a k pfiedãasnému úmrtí [1]. ¤ídnutí kostí je tedy jedním z mnoha projevÛ stárnutí, není v‰ak projevem neodvratiteln˘m. Osteoporózu lze rozpoznat uÏ v jejích bezpfiíznakov˘ch zaãátcích, lze jí pfiedcházet a lze ji léãit dfiíve, neÏ se projeví zlomeninami. Terapeuticky lze ovlivnit nejen pfiíãiny a projevy vysokoobratové osteoporózy (nadmûrné osteoresorpce navozené nejãastûji nedostatkem sexagenÛ, sekundární hyperparatyreózou, chronick˘mi zánûtliv˘mi chorobami, pfiípadnû koufiením), ale i pfiíãiny a projevy nízkoobratové osteoporózy (zpomalené novotvorby kostní hmoty navozené nejãastûji stárnutím a léãbou glukokortikoidy).

Cílem léãby osteoporózy je udrÏet nebo zlep‰it mnoÏství a kvalitu kostní hmoty, sníÏit riziko zlomenin, zmírnit bolest a dal‰í klinické dÛsledky fraktur a deformit skeletu, sníÏit riziko pádÛ a zachovat nebo zlep‰it tûlesnou zdatnost a kvalitu Ïivota. Podle zpÛsobu úãinku na kostní buÀky lze léãebná opatfiení rozdûlit na antiosteokatabolická (antiresorpãní), která zpomalují úbytek kostní hmoty, a opatfiení osteoanabolická, která navozují zv˘‰enou tvorbu nové zdravé kostní hmoty. Rozhodování o vhodném zpÛsobu léãby u daného pacienta se fiídí informací o individuálním absolutním riziku zlomeniny bûhem dal‰ích 10 let (http://www.shef.ac.uk/FRAX/). Pro dlouhodobou strategii léãby je nutné vyuÏití obou terapeutick˘ch pfiístupÛ s dÛrazem na obnovu mnoÏství a mechanické odolnosti kostí a pak udrÏení tohoto efektu. Pfievahu novotvorby kosti nad osteoresorpcí je moÏno navodit jednak inovací postupÛ navozujících útlum kostní resorpce (m.j. inhibitory katepsinu K) [2], jednak objevováním a ovûfiováním nov˘ch molekulárních cílÛ pro anabolickou léãbu. Osteoanabolická léãba má, na rozdíl od antiosteokatabolické terapie, za cíl dosáhnout pfievahy novotvorby nad odbouráváním kostní hmoty nikoli utlumením osteoresorpce, ale stimulováním novotvorby (graf 1). To mÛÏe probíhat pfii celkovû zv˘‰ené remodelaci, pokud se resorpãní kavity plní vût‰ím mnoÏstvím kostní hmoty, neÏ jaké bylo odbouráno, anebo navozením modelace, kdy se tvofií nová kostní hmota z prekurzorov˘ch bunûk osteoblastÛ na

kostních povr‰ích, které dosud nevstoupily do remodelaãního cyklu [3]. Pokud se tento léãebn˘ úãinek podafií dlouhodobû udrÏet, klesá absolutní riziko zlomenin více neÏ pfii antikatabolické léãbû. Aby bylo moÏné zdÛvodnit nové molekulární cíle pro osteoanabolickou léãbu, je nezbytné detailnûji popsat hlavní známé cesty, kter˘mi jsou osteoblasty rekrutovány a programovány k diferenciaci a produkci organické kostní matrix. Osteoblasty pfiitom mohou vznikat nejenom z mezenchymálních a prekurzorov˘ch bunûk v kostní dfieni, ale také z prekurzorÛ (osteoprogenitorÛ a preosteoklastÛ), které cirkulují v krvi a dostávají se kapilárami pfies tzv. lining cells do remodelaãního prostoru [4–6]. Obecnû lze fiíci, Ïe pokud je nedostatek prekurzorÛ osteoblastÛ nebo je poru‰ena diferenciace osteoblastÛ ãi osteoblasty podléhají pfiedãasnû apoptóze, ztenãují se kostní trámce, kost fiídne a klesá její mechanická odolnost. Pokud se naopak zv˘‰í poãet prekurzorÛ a zlep‰í se diferenciace osteoblastÛ nebo se prodlouÏí jejich Ïivotnost, vytvofií se více organické kostní hmoty a sníÏí se riziko fraktur. V regulaci proliferace, diferenciace a apoptózy osteoblastÛ se uplatÀují zejména lokálnû tvofiené rÛstové faktory (IGF-1, kostní morfogenní proteiny, fibroblastové rÛstové faktory a TGF-β), které jsou regulovány cytokiny a hormonálnû. Klíãov˘m místem pro vytvofiení poolu funkãních osteoblastÛ, resp. pro regulaci jejich pfieÏívání, jsou signální cesty Wnt (Wingless and INT-1, secernované modifikované glyko-

Stimulátory kostní novotvorby ve světle nových poznatků

267


19 • 4• 2009

proteiny). Zatím ménû je známa nekanonická Wnt cesta, kde Wnt aktivují prostfiednictvím G proteinÛ fosfatidylinositolovou signální cestu a proteinkinázu C. Koneãn˘m v˘sledkem této cesty je represe PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) a diferenciace mezenchymálních bunûk do linie osteoblastÛ místo do adipogeneze [7, 8]. V kanonické Wnt signální cestû se Wnt ligand váÏe na svÛj transmembránov˘ receptor (oznaãovan˘ jako Frizzled), ale jen pokud to dovolí extracelulární a membránové inhibitory a pokud je souãasnû pfiítomen potfiebn˘ koreceptor. K inhibitorÛm patfií zejména sFRP, WIF, Dkk-1 a sclerostin (viz níÏe). Koreceptorem jsou LRP5 nebo LRP6 (lipoprotein-receptor related protein) [9]. Vytvofien˘m komplexem Wnt-Frizzled-LRP5 je inhibována aktivita GSK-3β (glykogen syntáza kináza 3β). GSK-3β pak nemÛÏe fosforylovat β-katenin (obr. 1). Pokud β-katenin není fosforylován, nemÛÏe b˘t ani proteozomálnû degradován, akumuluje se v cytoplazmû a mÛÏe se translokovat z cytoplazmy do bunûãného jádra. V jádfie se interakcí mezi β-kateninem a transkripãními faktory (TCF/LEF) aktivuje specifická transkripce a exprese cílov˘ch genÛ. Mezenchymální buÀky pak diferencují do linie osteoblastÛ. Naopak, pokud se vytvofiení komplexu Wnt-Frizzled-LRP5 zabrání a nedojde k inaktivaci GSK-3β, pak se β-katenin proteozomálnû degraduje a netranslokuje se do jádra. LRP5 tak reguluje produkci organické kostní matrix, ale také expresi osteoprotegerinu a RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB

ligand), a tím zase osteoklastogenezi. Jednotlivé metabolické stupnû signální cesty Wnt jsou moÏn˘m cílem pro terapeutickou intervenci [10].

GSK-3β jako terapeutick˘ cíl Jedním z moÏn˘ch cílÛ farmakologické intervence mÛÏe b˘t zmínûná GSK-3β, která má v kanonické signální cestû Wnt klíãovou roli. Inhibice tohoto enzymu by zabránila fosforylaci β-kateninu. Stabilizovan˘ β-katenin by pak mûl oãekávan˘ efekt na dal‰í stupnû této signální cesty bez ohledu na stav inhibice nebo aktivace komplexu Wnt-Frizzled-LRP5 (obr. 1). Tuto hypotézu podporuje fiada experimentálních studií. Lithium chlorid, rÛstové faktory, inzulin a nûkteré dal‰í inhibitory GSK-3β navozují zv˘‰ení kostní hmoty v experimentu na zvífiatech [11, 12]. Podávání inhibitoru GSK-3β (LY603281-31-8) i parathormonu mûlo u ovarektomovan˘ch krys obdobn˘ vliv na osteogenezi, chondrogenezi a adipogenezi [13]. Po dvoumûsíãním perorálním podávání LY603281-31-8 ovarektomovan˘m krysám se zv˘‰ila exprese mRNA pro kostní sialoprotein, kolagen I, osteokalcin, ALP a runx2 a souãasnû s tím se zlep‰ila mikroarchitektura kosti a zv˘‰ila se hmota i mechanická síla kosti. V˘sledky v‰ak nesvûdãily pro zv˘‰enou produkci osteoprotegerinu, zatímco pfiímo aktivace nebo inaktivace β-kateninu u my‰ek mûla na produkci osteoprotegerinu prokazateln˘ vliv [14, 15]. ProtoÏe GSK-3β je v˘znamn˘m stupnûm v celé fiadû dal‰ích signálních cest, mÛÏe mít její inhibice za následek zv˘‰ené riziko nádorového onemocnûní [10].

Extracelulární a membránové stupnû kaskády Wnt jako terapeutick˘ cíl Extracelulární a membránové stupnû kaskády Wnt se pro farmakologickou manipulaci zatím jeví jako bezpeãnûj‰í neÏ inhibice GSK-3β. Patfií sem rÛzné zpÛsoby tlumení úãinku jednotliv˘ch inhibitorÛ Wnt na tvorbu komplexu Wnt-Frizzled-LRP5. Vytvofiení tohoto komplexu kompetitivnû inhibují vyvázáním Wnt jednak solubilní frizzled related protein (sFRP) a jednak faktory inhibující Wnt (WIF). Tyto proteiny by mohly b˘t cílem pro farmakologickou intervenci. K útlumu úãinkÛ sFRP se experimentálnû osvûdãily deriváty sulfonamidu. Dále je pro vytvofiení komplexu Wnt-Frizzled-LRP5 dÛleÏitá dostupnost LRP5. Inaktivující mutace genu pro LRP5 je pfiíãinou tûÏké osteoporózy (osteoporosis pseudoglioma syndrome). Naopak aktivující mutace téhoÏ genu je pfiíãinou vzácného syndromu vysoké kostní hmoty nebo autozomální dominantní osteoporózy typu I, kdy nemÛÏe dojít k navázání Dkk-1 na LRP5 [16, 17]. Dostupnost LRP5 blokují sclerostin, extracelulární komplex Kremen-Dkk-1 a farmakologicky lze tûmto jejich úãinkÛm zabránit.

Dkk-1 Dkk-1 (Dickkopf-1, 266 aminokyselin, 35 kD) je secernovan˘ protein, kter˘ vazbou na LRP5 inhibuje cestu Wnt. My‰ky s inaktivací genu pro Dkk-1 mají vysokou kostní hmotu [18] a naopak transgenní my‰ky s nadmûrnou expresí Dkk-1 mají kostní hmotu nízkou [19, 20]. Tvorba Dkk-1

Graf 1 Změny sérových koncentrací markerů osteoresorpce (C-telopeptid kolagenu I, CTX-I) a novotvorby kosti (N-propeptid prokolagenu I, PINP) u léčených žen s postmenopauzální osteoporózou. a) Při antikatabolické terapii se již během prvních týdnů utlumí osteoresorpce a díky pomalejšímu útlumu osteoblastů se osteoresorpční kavity vyplňují novou kostní organickou hmotou po dalších zhruba 6 měsíců. Pak se ustavuje nová rovnováha mezi odbouráváním a novotvorbou kosti, kterou pokračující léčba zpravidla udržuje. b) Osteoanabolická léčba teriparatidem naopak navozuje modelaci a zvyšuje remodelaci kosti s převahou novotvorby nad resorpcí.

268


19 • 4• 2009

sFRP Wnt1 sclerostin Wnt1

sFRP Dkk -1

Wnt1 Kremen

LRP

Kremen

LRP Dsh

pS

Dsh

ENDOCYTÓZA


Wnt1

pS

Axin GSK-3β APC β-katenin

pS pS

GSK-3β APC Axin

pS

β-katenin β-katenin

β-katenin

Pygo HDAC

CBP/p300

Groucho TCF

TCF

Obr. 1 Kanonická signální cesta Wnt. Vlevo: inaktivní stav, kdy je β-katenin fosforylován a degradován. Vpravo: vytvoření komplexu Wnt-Frizzled-LRP5/6, inhibice GSK-3β a vstup nefosforylovaného β-kateninu do jádra umožní expresi cílových genů. Tmavozelené šipky označují hlavní molekulární cíle pro osteoanabolickou léčbu. Bližší charakteristika jednotlivých komponent kaskády viz text.

v buÀkách mnohoãetného myelomu je jedním z vysvûtlení lytick˘ch kostních lézí u pacientÛ s tímto onemocnûním [21]. Logicky je jednou z terapeutick˘ch moÏností zabránit interakci mezi komplexem Kremen-Dkk-1 a LRP5, a umoÏnit tak úãast LRP5 na aktivaci Wnt. V modelu mnohoãetného myelomu u my‰ek se po podání protilátky proti Dkk-1 zv˘‰il poãet osteoblastÛ, ubylo osteoklastÛ a zmen‰il se rozsah postiÏení [22].

Sclerostin Sclerostin je extracelulární inhibující protein cesty Wnt, kter˘ se uplatÀuje kompeticí o LRP5. Pro v˘voj nov˘ch lékÛ mûlo zásadní v˘znam zji‰tûní, Ïe nadbytek sclerostinu navozuje osteopenii [19, 20]. Sclerostin je produktem genu SOST (SclerOSTeosis) a mÛÏe se uplatÀovat v regulaci funkce tzv. lining cells a mnoÏství nové kostní hmoty. Pfiíkladem je sklerosteóza a van Buchemova nemoc, vzácné autozomálnû recesivní kostní dysplazie, pfii kter˘ch je v˘raznû vy‰-

‰í kostní hmota. Pfiíãinou sklerosteózy jsou rÛzné inaktivující mutace SOST a i heterozygoti mohou mít vût‰í kostní hmotu [23, 24]. Defekt pfii van Buchemovû chorobû se nachází v místech regulujících SOST. Modelovû byly tyto klinické situace ovûfieny u SOST -/- my‰ek (vysoká kostní hmota) a u transgenních my‰í s nadmûrnou expresí sclerostinu (velmi nízká kostní hmota). Sclerostin je vytváfien v˘luãnû v osteocytech a jeho exprese v˘znamnû klesá po podání PTH (parathormon) nebo PTHrP (parathormone-related peptide) nebo pfii mechanickém zatíÏení kosti [25, 26]. V preklinick˘ch studiích u ovarektomovan˘ch krys a u makakÛ navodila monoklonální protilátka proti sclerostinu rychlé a v˘znamné zv˘‰ení kostní hmoty a zlep‰ení její mikroarchitektury, aniÏ by se zv˘‰ily ukazatele osteoresorpce [19, 27]. V klinické studii u Ïen po menopauze se jiÏ 28. den po jediném injekãním podání 10 mg monoklonální protilátky AMG785 zv˘‰ila koncentrace markeru syntézy kola-

genu (PINP) o 180 %, zatímco koncentrace markeru osteoresorpce CTX klesala (nejvíce po 14 dnech, o 50 %). Po 84 dnech se kostní denzita (BMD) v bederní pátefii zv˘‰ila o 5,4 % a v proximálním femoru o 2,9 %.

Parathormon 1-34 (teriparatid) a parathormon 1-84 SníÏení tvorby sclerostinu v osteocytech je jedním z dÛleÏit˘ch vysvûtlení úãinku intermitentnû podávaného teriparatidu nebo parathormonu (PTH) na zv˘‰ení novotvorby kosti a zpomalení apoptózy osteoblastÛ u pacientÛ s osteoporózou [28, 29]. Po podání PTH rychle klesá mRNA i produkce sclerostinu v kostních buÀkách in vitro i in vivo [25, 30]. Ze stimulátorÛ novotvorby kostní hmoty se dnes v klinické praxi uÏívají teriparatid (PTH 1-34, N-terminální fragment 34 aminokyselin lidského parathormonu) a PTH 1-84 (plná molekula parathormonu, 84 aminokyselin). Obû látky se specificky váÏou


269


19 • 4• 2009

na receptor PTH-R1 spfiaÏen˘ s G proteinem [31]. Anabolické i katabolické úãinky obou látek jsou podmínûny jejich intermitentním podáváním, které zvy‰uje expresi transkripãního faktoru runx2, diferenciaci prekurzorÛ osteoblastÛ a oddaluje apoptózu osteoblastÛ [32–34]. PTH 1-34 i PTH 1-84 se pfiipravují rekombinantní DNA technologií za pouÏití E. coli a nemocn˘m se podávají dennû subkutánnû injekãním perem. Vyvíjejí se v‰ak i dal‰í zpÛsoby podání teriparatidu (napfi. transdermálnû). Léãba stimuluje novou modelaci i remodelaci kosti pfiedev‰ím na endokortikálních povr‰ích a v trámãité kosti [35] a zlep‰uje mechanické vlastnosti kostní hmoty. U Ïen s postmenopauzální osteoporózou se pfii denní aplikaci 20 µg teriparatidu po dobu 18 mûsícÛ oproti kontrolám statisticky v˘znamnû sníÏilo riziko radiologicky ovûfien˘ch zlomenin obratlÛ (o 65 %) i klinick˘ch zlomenin obratlÛ (o 90 %). Neménû v˘znamn˘ byl prÛkaz sníÏení rizika neobratlov˘ch zlomenin (o 35 %), u Ïen s vysok˘m rizikem fraktury (se zlomeninou v anamnéze) dokonce o 53 % [36]. Pfii léãbû se v˘znamnû zmírnila bolest zad. U muÏÛ se BMD zvy‰ovala obdobnû jako u Ïen. Pfii léãbû osteoporózy indukované kortikoidy se potvrdila oprávnûnost osteoanabolické léãby teriparatidem v této indikaci a prokázala se vy‰‰í úãinnost teriparatidu v porovnání s antiresorpãní léãbou [37]. Riziko fraktur obratlÛ se sniÏuje také pfii podávání PTH 1-84 (o 61 %), ale sníÏení rizika neobratlov˘ch zlomenin ani sníÏení bolestí zad zatím nebylo prokázáno [38].

Jiné cesty k dosaÏení anabolického úãinku parathormonu V regulaci diferenciace osteoblastÛ se uplatÀují systémové hormony a lokálnû tvofiené a hormonálnû regulované cytokiny a rÛstové faktory. Zv˘‰ení exprese IGF-1 (insulin-like growth factor 1) úãinkem PTH

je nutné pro osteoanabolické úãinky PTH. Systémové podání IGF-1 v‰ak má neÏádoucí úãinky. Kostní morfogenní proteiny, fibroblastové rÛstové faktory a TGF-β (transforming growth factor β) také zlep‰ují hojení zlomenin a kostních defektÛ, ale ani jejich systémové podávání není bezpeãné. Na základû nov˘ch poznatkÛ o úãinku PTH na signální cestu Wnt se hledání nov˘ch lékÛ na osteoporózu a zejména osteoporózu indukovanou kortikoidy zamûfiilo na v˘‰e zmínûné blokování sclerostinu nebo Dkk-1 specifick˘mi monoklonálními protilátkami, na uÏití PTHrP nebo analog místo PTH a na ovlivnûní produkce PTH kalcilytiky.

PTHrP PTHrP (parathormone-related peptide) se tvofií v kosti a zde má fyziologick˘ v˘znam jako parakrinní regulátor v˘voje kostních bunûk [39]. V porovnání s podáním PTH trvá po injekci PTHrP (1-36) vzestup jeho sérové koncentrace krat‰í dobu, osteoanabolick˘ efekt je obdobn˘ a osteoresorpce je ménû stimulovaná [40]. Kromû toho se studují rÛzná analoga PTHrP, která se také váÏou na receptor PTH-R1, napfi. N-terminální analog PTHrP (BA058) a cyklick˘ peptidov˘ analog Ostabolin C™ [41, 42].

Kalcilytika Parathormon, PTHrP a jejich analoga jsou úãinn˘mi osteoanaboliky, ale zatím je nutná jejich parenterální aplikace a pfiedev‰ím jsou to drahé léky. Alternativou pro osteoanabolickou léãbu osteoporózy by mohly b˘t malé molekuly podávané perorálnû, které pfiímo nebo nepfiímo aktivují sekreci endogenního PTH, a tím PTH-R1. Jako nejnadûjnûj‰í se zatím jeví kalcilytika. Jsou to antagonisté CaSR (calcium-sensing receptor), mj. v membránû hlavních bunûk pfií‰títn˘ch tûlísek. Kalcilytika po perorálním podání obsadí v receptoru mís-

to pro vápník a receptor na to reaguje jako pfii hypokalcemii a prudce se zv˘‰í nejenom sekrece, ale i syntéza PTH [43]. V˘voj kalcilytik zaãal od slouãeniny NPS-2143, která v‰ak navozovala zv˘‰ení PTH po dobu 5 hodin, a proto stimulovala nejenom novotvorbu, ale také resorpci kosti. DÛleÏit˘m zji‰tûním bylo, Ïe dlouhodobé podávání kalcilytika (resp. samotná hypokalcemie) nestimuluje proliferaci bunûk pfií‰títn˘ch tûlísek a nenavodí hyperparatyreózu. I kdyÏ poãet receptorÛ pfii dlouhodobém podávání kalcilytik klesá, nevede to ke sníÏení sekreãní odpovûdi PTH. Dostateãnû krátkodobého vzestupu koncentrace PTH v séru bylo u lidí dosaÏeno látkou SB-423557, která se jako ester v˘bornû vstfiebává ve stfievû a hned se hydrolyzuje na aktivní látku SB-423562. Po úspû‰n˘ch preklinick˘ch testech se podobná slouãenina (SB-751689, ronacaleret) neosvûdãila v klinické studii 2. fáze u Ïen s postmenopauzální osteoporózou. Kalcilytika v‰ak jen neimitují úãinek PTH. Po jejich podání se do obûhu dostane obsah sekreãních vezikul, tedy nejen PTH, ale také jeho C-terminální fragmenty, proteázy a chromogranin A. CaSR jsou pfiítomny ve tkáních v celém tûle, zejména v parafolikulárních C buÀkách ve ‰títné Ïláze, v ledvinách, v Ïaludku, ve stfievû a ve skeletu. O ovlivnûní tûchto dal‰ích tkání kalcilytiky zatím nejsou informace [44]. Je proto nutné v klinick˘ch studiích ovûfiit a vylouãit i neÏádoucí reakce, které zatím neznáme.

Závûr Úãinnost a bezpeãnost léãby teriparatidem a parathormonem byla jiÏ dostateãnû ovûfiena. Dal‰í zpÛsoby manipulace kaskádou Wnt vyÏadují opatrnost a ovûfiení v preklinick˘ch a klinick˘ch studiích, aby se zajistila modulace signálních cest selektivnû jen v osteoblastech a vylouãily se moÏné neÏádoucí úãinky [45, 46]. Práce byla podpofiena Zámûrem MZd âR 000237280.

Literatura [1] Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006; 17: 1726–1733. [2] McClung M, Bone H, Cosman F, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of odanacatib (MK-822) in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: 24-month results. J Bone Miner Res 2008; 23: S 82. [3] Seeman E, Delmas PD. Bone quality – the material and structural basis of bone strength and fragility. N Engl J Med 2006; 354: 2250–2261. [4] Eriksen EF, Eghbali-Fatourechi GZ, Khosla S. Remodeling and vascular spaces in bone. J Bone Miner Res 2007; 22: 1–6. [5] Eghbali-Fatourechi GZ, Modder UI, Charatcharoenwitthaya N, et al. Characterization of circu-

270

lating osteoblast lineage cells in humans. Bone 2007; 40: 1370–1377.

[10] Clevers H. Wnt/β-catenin signaling in development and disease. Cell 2006; 127: 469–480.

[6] Modder UI, Khosla S. Skeletal stem/osteoprogenitor cells: current concepts, alternate hypotheses, and relationship to the bone remodeling compartment. J Cell Biochem 2008; 103: 393–400.

[11] Clement-Lacroix P, Ai M, Morvan F, et al. Lrp5-independent activation of Wnt signaling by lithium chloride increases bone formation and bone mass in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 17406–17411.

[7] Tu X, Joeng KS, Nakayama KI, et al. Noncanonical Wnt signaling through G protein-linked PKC-delta activation promotes bone formation. Developmental cell 2007; 12: 113–127.

[12] Cohen P, Frame S. The renaissance of GSK3. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2: 769–776.

[8] Takada I, Mihara M, Suzawa M, et al. A histone lysine methyltransferase activated by non-canonical Wnt signalling suppresses PPAR-γ transactivation. Nat Cell Biol 2007; 9: 1273–1285.

[13] Kulkarni NH, Wei T, Kumar A, et al. Changes in osteoblast, chondrocyte, and adipocyte lineages mediate the bone anabolic actions of PTH and small molecule GSK-3 inhibitor. J Cell Biochem 2007; 102: 1504–1518.

[9] Mao J, Wang J, Liu B, et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein-5 binds to Axin and regulates the canonical Wnt signaling pathway. Mol Cell 2001; 7: 801–809.

[14] Glass DA 2nd, Bialek P, Ahn JD, et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Developmental cell 2005; 8: 751–764.


19 • 4• 2009 [15] Holmen SL, Zylstra CR, Mukherjee A, et al. Essential role of β-catenin in postnatal bone acquisition. J Biol Chem 2005; 280: 21162–21168. [16] Gong Y, Slee RB, Fukai N, et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell 2001; 107: 513–523. [17] Boyden LM, Mao J, Belsky J, et al. High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5. N Engl J Med 2002; 346: 1513–1521.

[19] Li J, Sarosi I, Cattley RC, et al. Dkk1-mediated inhibition of Wnt signaling in bone results in osteopenia. Bone 2006; 39: 754–766. [20] Li X, Zhang Y, Kang H, et al. Sclerostin binds to LRP5/6 and antagonizes canonical Wnt signaling. J Biol Chem 2005; 280: 19883–19887. [21] Tian E, Zhan F, Walker R, et al. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 2483–2494. [22] Yaccoby S, Ling W, Zhan F, et al. Antibody-based inhibition of DKK1 suppresses tumor-induced bone resorption and multiple myeloma growth in vivo. Blood 2007; 109: 2106–2111. [23] Balemans W, Ebeling M, Patel N, et al. Increased bone density in sclerosteosis is due to the deficiency of a novel secreted protein (SOST). Hum Mol Genet 2001; 10: 537–543. [24] Ott SM. Sclerostin and Wnt signaling–the pathway to bone strength. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6741–6743. [25] Keller H, Kneissel M. SOST is a target gene for PTH in bone. Bone 2005; 37: 148–158. [26] Robling AG, Bellido T, Turner CH. Mechanical stimulation in vivo reduces osteocyte expression of sclerostin. J Musculoskelet Neuronal Interact 2006; 6: 354. [27] Li X, Ominsky MS, Warmington KS, et al. Sclerostin antibody treatment increases bone formation, bone mass, and bone strength in a rat model

[28] van Bezooijen RL, ten Dijke P, Papapoulos SE, Lowik CW. SOST/sclerostin, an osteocyte-derived negative regulator of bone formation. Cytokine Growth Factor Rev 2005; 16: 319–327. [29] Sutherland MK, Geoghegan JC, Yu C, et al. Sclerostin promotes the apoptosis of human osteoblastic cells: a novel regulation of bone formation. Bone 2004; 35: 828–835. [30] Silvestrini G, Ballanti P, Leopizzi M, et al. Effects of intermittent parathyroid hormone (PTH) administration on SOST mRNA and protein in rat bone. J Mol Histol 2007; 38: 261–269.

[37] Saag KG, Shane E, Boonen S, et al. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2007; 357: 2028–2039. [38] Greenspan SL, Bone HG, Ettinger MP, et al. Effect of recombinant human parathyroid hormone (1-84) on vertebral fracture and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 326–339. [39] Miao D, He B, Jiang Y, et al. Osteoblast-derived PTHrP is a potent endogenous bone anabolic agent that modifies the therapeutic efficacy of administered PTH 1-34. J Clin Invest 2005; 115: 2402–2411.

[31] Gensure RC, Gardella TJ, Juppner H. Parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide, and their receptors. Biochem Biophys Res Commun 2005; 328: 666–678.

[40] Horwitz MJ, Tedesco MB, Gundberg C, et al. Short-term, high-dose parathyroid hormone-related protein as a skeletal anabolic agent for the treatment of postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 569–575.

[32] Frolik CA, Black EC, Cain RL, et al. Anabolic and catabolic bone effects of human parathyroid hormone (1-34) are predicted by duration of hormone exposure. Bone 2003; 33: 372–379.

[41] Whitfield J, Morley P, Willick G. The parathyroid hormone, its fragments and analogues–potent bone-builders for treating osteoporosis. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9: 1293–1315.

[33] Krishnan V, Moore TL, Ma YL, et al. Parathyroid hormone bone anabolic action requires Cbfa1/ Runx2-dependent signaling. Mol Endocrinol 2003; 17: 423–435.

[42] O'Dea L, Lyttle CR, Rosen CJ. BA058, a novel analog of human parathyroid hormone-related peptide (PTHrP), induces evidence of bone formativ without evidence of bone resorption over 7 days of exposure. Annual Meeting of the Endocrine Society, 2007: Abstract P2–137.

[34] Bellido T, Ali AA, Plotkin LI, et al. Proteasomal degradation of Runx2 shortens parathyroid hormone-induced anti-apoptotic signaling in osteoblasts. A putative explanation for why intermittent administration is needed for bone anabolism. J Biol Chem 2003; 278: 50259–50272. [35] Lindsay R, Cosman F, Zhou H, et al. A novel tetracycline labeling schedule for longitudinal evaluation of the short-term effects of anabolic therapy with a single iliac crest bone biopsy: early actions of teriparatide. J Bone Miner Res 2006; 21: 366–373. [36] Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: 1434–1441.


[18] Morvan F, Boulukos K, Clement-Lacroix P, et al. Deletion of a single allele of the Dkk1 gene leads to an increase in bone formation and bone mass. J Bone Miner Res 2006; 21: 934–945.

of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 2009; 24: 578–588.

[43] Ethgen D, Danoff T, Schultz M, et al. Antagonism of calcium sensing receptor stimulates dose-related release of endogenous parathyroid hormone in normal volunteers: A proof of concept study. J Bone Miner Res 2007; 22: S128. [44] Brown EM, MacLeod RJ. Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling. Physiol Rev 2001; 81: 239–297. [45] Brack AS, Conboy MJ, Roy S, et al. Increased Wnt signaling during aging alters muscle stem cell fate and increases fibrosis. Science 2007; 317: 807–810. [46] Liu H, Fergusson MM, Castilho RM, et al. Augmented Wnt signaling in a mammalian model of accelerated aging. Science 2007; 317: 803–806.


271

Stimulátory kostní novotvorby ve svûtle nov ch poznatkû

Recommend Documents