Léãba ve spektru neuropsychiatrick ch onemocnûní II

16 • 1 • 2006

gabapentinum Léãba ve spektru neuropsychiatrick˘ch onemocnûní II Doc. MUDr. Jiří Hovorka, CSc.1, 2; Doc. MUDr. Ladislav Hosák, Ph.D. 3; MUDr. Tomáš Nežádal 1, 2 1

Neurologické oddûlení, neuropsychiatrické a epileptologické centrum Nemocnice Na Franti‰ku s poliklinikou, Praha; 2 Neurochirurgická klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha; klinika LF UK a FN Hradec Králové

3 Psychiatrická

Souhrn Hovorka J., Hosák L., Nežádal T. Gabapentinum. Remedia 2006; 16: 46–55. Gabapentin (GBP) je antiepileptikum nové generace účinné při léčbě parciální epilepsie, bolestivých stavů, příznivě ovlivňuje psychický stav nemocných, depresivní a úzkostné příznaky. GBP může být úspěšně využit i při léčbě řady dalších neuropsychiatrických poruch, například u syndromu neklidných nohou, bolestí hlavy, tremoru, singultu, bipolární afektivní poruchy, závislosti na kokainu, odvykacího stavu u ethyliků aj. Sdělení podává aktuální přehled o možnostech léčebného využití gabapentinu ve spektru neuropsychiatrických onemocnění. Klíčová slova: gabapentin – epilepsie – bolest.

Summary Hovorka J., Hosák L., Nežádal T. Gabapentin. Remedia 2006; 16: 46–55. Gabapentin is a new generation antiepileptic drug approved for the use in the patients with partial epilepsy and neuropathic pain. Gabapentin has been also effective in the treatment of many neuropsychiatric disorders: restless leg syndrome, tremor, headache, hiccup, depression, bipolar affective disorder, anxiety, withdrawal syndromes in alcoholism and cocaine dependence, in many patients also improves global quality of life. In our paper we present recent survey about gabapentin treatment possibilities in the spectrum of neuropsychiatric disorders. Key words: gabapentin – epilepsy – pain.

Farmakologická skupina Gabapentin (GBP) patfií do farmakoterapeutické skupiny antiepileptik/analgetik. Jde o antiepileptikum nové generace s mnohoãetn˘mi mechanismy úãinku, s terapeutick˘m vyuÏitím nejen pfii léãbû parciální epilepsie, bolestiv˘ch stavÛ, ale i u fiady dal‰ích neuropsychiatrick˘ch poruch.

Chemické a fyzikální vlastnosti Gabapentin je chemicky 1-(aminomethyl)cyklohexanoctová kyselina (obr. 1). Sumární vzorec: C9H17NO2 Molekulová hmotnost: 171,24 Gabapentin je bíl˘ nebo témûfi bíl˘ krystalick˘ prá‰ek snadno rozpustn˘ ve vodû.

Mechanismus úãinku GBP je lipofilní strukturální analog neurotransmiteru GABA (kyselina gamaaminomáselná). Pfies tuto strukturální podobnost v‰ak GBP nepÛsobí na GABAAa GABAB-receptory, ani na proteinové nosiãe GABA v mozku. PfiestoÏe je u GBP popsána fiada farmakodynamick˘ch aktivit, pfiesn˘ mechanismus jeho pÛsobení není znám [1–4]. GBP má silnou vazebnou afinitu k α2δ-subjednotkám napûÈovû fiízen˘ch kalciov˘ch kanálÛ, ke specifick˘m vazebn˘m místÛm lokalizovan˘m v rÛzn˘ch ãástech mozku vãetnû mozkové kÛry a hippokampu. GBP ovlivÀuje aktivitu GABA syntetizujícího enzymu GAD (glutamátdekarboxyláza) stejnû jako aktivitu glutamát

46

gabapentinum

Léčivé přípravky obsahující gabapentinum aktuálně dostupné v ČR (1. část)

syntetizujícího enzymu. Studie MRI (Magnetic Resonance Imaging) prokázaly zv˘‰ení syntézy GABA v mozku lidí i potkanÛ. GBP ovlivÀuje transport neutrálních L-aminokyselin. Popsáno bylo zv˘‰ení serotoninergní aktivity a dal‰í mechanismy jeho úãinkÛ, které umoÏÀují terapeutické vyuÏití GBP v ‰irokém spektru neuropsychiatrick˘ch poruch.

Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika GBP je lineární. Po jednorázovém perorálním podání GBP je prÛmûrn˘ch maximálních koncentrací GBP v plazmû (cmax) dosaÏeno pfiibliÏnû za 3 hodiny (tmax), bez ohledu na dávku nebo lékovou formu. PrÛmûrné hodnoty tmax

Farmakodynamické vlastnosti V rÛzn˘ch zvífiecích modelech vykazoval GBP antikonvulzivní, analgetické, anxiolytické a neuroprotektivní úãinky [1–4]. V pfiedklinick˘ch studiích vztahujících se k bezpeãnosti pfiípravku nebyly pozorovány Ïádné neÏádoucí úãinky GBP na fertilitu potkanÛ, GBP nebyl genotoxick˘ a nevykazoval mutagenitu [4].

C9H17NO2

m.h. 171,24

Obr. 1 Chemický strukturní vzorec gabapentinu

16 • 1 • 2006

Lékové profily

po opakovan˘ch dávkách byly pfiibliÏnû o 1 hodinu krat‰í neÏ hodnoty po jednorázovém podání. PrÛmûrné hodnoty cmax a AUC se zvy‰ovaly s vy‰‰í dávkou, av‰ak nárÛst byl niωí, neÏ by dávce odpovídalo. Odchylka od linearity byla pro oba parametry velmi mírná aÏ po jednorázovou dávku 600 mg. Farmakokinetika GBP u dûtí je obdobná jako u dospûl˘ch. Pro optimalizaci léãby GBP není nutné monitorovat plazmatické koncentrace GBP. Základní farmakokinetické parametry GBP viz tab. 1 [4, 5]. Absorpce GBP se po perorálním podání dobfie vstfiebává. Biologická dostupnost je aÏ 60%, je závislá na dávce a lze ji zv˘‰it poãtem dávek, není ovlivnûna pfiítomností potravy. Distribuce GBP se neváÏe na plazmatické bílkoviny. U pacientÛ s epilepsií dosahují jeho koncentrace v mozkomí‰ním moku pfiibliÏnû 20 % ustálen˘ch plazmatick˘ch koncentrací. GBP dobfie prostupuje hematoencefalickou bariérou a v mozku dosahuje pfiibliÏnû 80% plazmatické koncentrace [4, 5]. GBP rovnûÏ pfiechází do matefiského mléka. Po opakovaném podání GBP 3krát dennû byl rovnováÏn˘ stav plazmatické koncentrace dosaÏen bûhem 1–2 dnÛ. Metabolismus GBP není v lidském tûle metabolizován a neindukuje tvorbu jaterních enzymÛ zodpovûdn˘ch za metabolismus jin˘ch lékÛ. Exkrece Konstanta vyluãování GBP, plazmatická a renální clearance jsou pfiímo úmûrné clearance kreatininu. GBP lze z plazmy odstranit hemodial˘zou.

Klinické zku‰enosti V rÛzn˘ch indikacích u neuropsychiatrick˘ch poruch jsou úãinky GBP doloÏeny na rÛzné metodologické úrovni: od zaslepen˘ch placebem kontrolovan˘ch studií (napfi. epilepsie, neuropatická bolest) pfies studie otevfiené, malé soubory pacientÛ, aÏ po ojedinûlé, ale velmi zajímavé a motivující kazuistiky (viz dal‰í moÏnosti vyuÏití GBP v neurologii a psychiatrii). Zajímavé klinické zku‰enosti s GBP napfiíã ‰irok˘m spektrem jeho úãinnosti v epileptologii i mimo ni jsou v âR dlouhodobû sledovány a byly soubornû publikovány i formou praktick˘ch kazuistik [6, 7]. Léčba parciální epilepsie O úãinnosti GBP pfii léãbû epilepsie jsme referovali v dfiívûj‰ím sdûlení [8]. Indikaãní spektrum GBP v léãbû epilepsie se s odstupem ãasu nezmûnilo. Novûji je vy‰-

Léčivé přípravky obsahující gabapentinum aktuálně dostupné v ČR (2. část)

gabapentinum

47

Lékové profily

16 • 1 • 2006

48

‰í protizáchvatová úãinnost spojována s vy‰‰ími dávkami GBP, neÏ které byly uÏity v iniciálních studiích a doporuãovány k léãbû. Dávky 2400–3600 mg/den i dávky vy‰‰í b˘vají více úãinné a dobfie tolerované, coÏ mÛÏeme potvrdit i z vlastní zku‰enosti [8–12]. Otevfiená multicentrická prospektivní australská studie AUS-STEPS hodnotila úãinnost vy‰‰ích dávek GBP (do 4800 mg/ den) v add-on terapii (1–3 bazální antiepileptika) u refrakterní parciální epilepsie [12]. Z celkového poãtu 176 pacientÛ bylo 53 % respondérÛ léãby. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ byl ponûkud vy‰‰í: závraÈ (31 %), únava (29 %), somnolence (27 %), bolesti hlavy (21 %) a ataxie (20 %). Studie v‰ak prokázala moÏnost uÏití vy‰‰ích dávek GBP s pfiijateln˘m bezpeãnostním profilem u farmakorezistentních pacientÛ. Pfii léãbû GBP je v klinické praxi ãasto uvádûno zlep‰ení interiktální psychické kondice nemocn˘ch, zejména nálady, spánku, kvality Ïivota (QOL), a to i nezávisle na vlastním protizáchvatovém úãinku. To mÛÏeme potvrdit i z vlastní zku‰enosti [11]. Obdobné „sekundární zisky“ pfii léãbû GBP jsou uvádûny i pfii léãbû neuropatické bolesti. Úãinnost a tolerabilita GBP souãasnû s kvalitou Ïivota byly hodnoceny (pomocí dotazníku QOLIE-10) v léãbû parciální epilepsie v otevfiené studii NEON [9] u 141 pacientÛ pfii add-on terapii k carbamazepinu a/nebo phenytoinu. Poãet respondérÛ byl 71 % a 46 % pacientÛ dosáhlo plné kompenzace záchvatÛ. Signifikantního zlep‰ení v oblasti kvality Ïivota bylo dosaÏeno u 5 z 10 poloÏek dotazníku QOLIE-10. Harden a kol. [13] hodnotili ovlivnûní nálady a úzkosti pfii léãbû GBP u 40 pacientÛ s parciální epilepsií (GBP 20 pacientÛ/20 pacientÛ kontroly). Ve studii byly pouÏity dotazníky: Cornell Dysthymia Rating Scale (CDRS), Beck Depression Inventory (BDI), Hamiltonova ‰kála pro depresi (HAM-D) a Hamiltonova ‰kála pro úzkost (HAM-A). Ve skupinû pacientÛ léãen˘ch GBP do‰lo po 3 mûsících k v˘znamnému sníÏení CDRS skóre ve srovnání s kontrolní skupinou. Zlep‰ení nálady nebylo v pfiímé souvislosti s ovlivnûním frekvence záchvatÛ. Vzhledem k dobré sná‰enlivosti a minimálním lékov˘m interakcím je GBP velmi vhodn˘ k léãbû epilepsie ve stáfií, u polymorbidních pacientÛ a pfii polyfarmakoterapii. Ve zcela recentní randomizované, zaslepené a placebem kontrolované studii byla hodnocena tolerabilita a úãinnost GBP, lamotriginu ve srovnání s carbamazepinem u 593 star‰ích pacientÛ (> 65 let) s novû diagnostikovanou epilepsií [14]. Nejãastûj‰í etiologie byla cévní. Míra kompenzace záchvatÛ byla u v‰ech tfií lékÛ obdobná,

gabapentinum

retention-rate byl v˘znamnû lep‰í u GBP a lamotriginu oproti carbamazepinu. Limitujícím faktorem byly neÏádoucí úãinky carbamazepinu. GBP by tedy mûl b˘t zvaÏován jako iniciální monoterapie u star‰ích pacientÛ s epilepsií. GBP prokázal úãinnost v add-on terapii u 26 mentálnû retardovan˘ch dûtsk˘ch pacientÛ s refrakterní epilepsií. Ve studii bylo 42 % respondérÛ, v˘sledek se neli‰il proti sledování u mentálnû nehandicapovan˘ch pacientÛ [15]. GBP byl úãinn˘ u fokálních záchvatÛ, neúãinn˘ u myoklonick˘ch, atonick˘ch záchvatÛ a absencí. AÏ u 58 % pacientÛ byly pozorovány behaviorální neÏádoucí úãinky. Z hlediska neÏádoucích úãinkÛ zjistil Mayer a kol. [16] ve studii se 110 mentálnû retardovan˘mi pacienty zv˘‰enou agresivitu v 16 %, letargii a ataxii u 9 % pacientÛ, zhor‰ení záchvatÛ bylo pozorováno u 15 % pacientÛ. Léčba bolesti Symptomatická léãba neuropatické bolesti pomocí GBP je dnes dobfie známá a patfií jiÏ ke standardu. Podrobnû o ní bylo opakovanû referováno v fiadû dostupn˘ch publikací [7, 8]. Klasicky napfiíklad u algické formy diabetické polyneuropatie [17], postherpetické neuralgie [18, 19], u idiopatické neuralgie trigeminu [20, 21] a jin˘ch neuralgií [7]. Terapie GBP vede k signifikantní redukci rÛzn˘ch komponent periferní i centrální neuropatické bolesti, spontánní bolesti i allodynie [22]. Úãinnost GBP je ve studiích i kazuistikách popisována i pfii léãbû dal‰ích bolestiv˘ch stavÛ, napfiíklad: u pacientÛ s onkologickou bolestí – paraneoplastickou, léky indukovanou ãi postiradiaãní neuropatickou bolestí (mononeuropatie, polyneuropatie, plexopatie, myelopatie), u stavÛ po poranûních mí‰ních, u amputaãní a fantomové bolesti, u neuropatií a radikulopatií rÛzné etiologie, diskogenní, pozánûtlivé i jiné neÏ postherpetické (HIV, polyradikuloneuritis, postpolio syndrom, roztrou‰ená skleróza, neuroborrelióza), pfii bolesti u komplexního regionálního syndromu (dfiíve reflexní sympatická dystrofie) aj. [7, 8, 23]. GBP prokázal svou úãinnost v kombinaci s antiretrovirovou medikací, pfii léãbû neuropatické bolesti pfii imunodeficientním syndromu [24]. GBP je rovnûÏ alternativou k carbamazepinu pfii léãbû epileptick˘ch záchvatÛ, neboÈ neindukuje enzymy cytochromu P-450, a tím nesniÏuje úãinnost indinaviru [25]. Recentní randomizovaná dvojitû slepá aktivním placebem (lorazepam) kontrolovaná studie prokázala dobr˘ analgetick˘ efekt kombinace GBP a morphinu a moÏnost podávání niωích dávek obou lékÛ u pacientÛ s diabetickou neuropatií ãi s postherpetickou neuralgií. Z neÏádou-

cích úãinkÛ se ãastûji vyskytovala obstipace [26]. Pfiidání GBP ke stabilní terapii opiáty u nádorové neuropatické bolesti rovnûÏ v˘znamnû redukovalo bolest bez dal‰ích neÏádoucích úãinkÛ. Kombinace morphinu a GBP mÛÏe vést ke zv˘‰ení hladin GBP [27]. Experimentálnû bylo u laboratorních zvífiat zji‰tûno, Ïe kostní nádorová bolest souvisí s hyperexcitabilitou populace neuronÛ zadních rohÛ mí‰ních. Ovlivnûní jejich aktivity GBP pfii akutním i chronickém podání vedlo ke sníÏení bolesti [28]. V˘sledky se mohou stát podkladem klinick˘ch studií v léãbû humánní nádorové bolesti. Podobnû jako v léãbû epilepsie b˘vá GBP dobfie tolerován polymorbidními i star‰ími pacienty a je moÏno ho kombinovat i s dal‰ími léky uÏívan˘mi pfii léãbû bolesti (carbamazepin, phenytoin, tricyklická antidepresiva, morphin). U fiady nemocn˘ch lze pouÏitím GBP nahradit ãi zjednodu‰it hÛfie sná‰enou pfiedchozí léãbu, mnozí z nemocn˘ch navíc popisují obdobnû jako u epilepsie zlep‰ení psychické a celkové kondice, spánku, pocitu svûÏesti a kvality Ïivota. Další využití v neurologii Migréna GBP je jednou z moÏností profylaktické léãby u migrény. V dávkách 1800–2400 mg dennû vedl k v˘znamné redukci frekvence záchvatÛ migrény – k 50% redukci u 36 % pacientÛ [29]. Úspû‰ná léãba GBP byla referována i u dal‰ích typÛ bolestí hlavy, lékov˘ch, kaÏdodenních bolestí hlavy s úspû‰n˘m vysazením chronické analgetické medikace, u cluster headache aj. [7, 8, 30]. Esenciální tremor Kombinace GBP s propranololem vedla k signifikantnímu zmírnûní tremoru ve dvojitû slepé studii [31]. V jin˘ch studiích nebyly v˘sledky tak povzbudivé [32]. Lékové interakce kombinované terapie nebyly pozorovány. Roztroušená skleróza (RS) Okolo 60–80 % nemocn˘ch s RS trpí rÛzn˘mi bolestiv˘mi stavy, napfiíklad neuralgick˘mi bolestmi, nepfiíjemn˘mi dysesteziemi konãetin a zejména bolestiv˘mi paroxysmálními svalov˘mi spasmy. Pfii léãbû tûchto obtíÏí mÛÏe b˘t GBP pfiínosn˘ v monoterapii ãi v kombinaci s dal‰ími léãivy (myorelaxancia, botulotoxin, aj.). Pfiidání GBP mûlo v˘znamn˘ vliv na redukci spasticity a paroxysmálních syndromÛ [33], úãinnost GBP se uvádí aÏ v 67 % [8, 33]. Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba, blefarospasmus, hemibalismus a jiné dyskineze V kazuistikách a men‰ích souborech bylo u tûchto onemocnûní pozorováno

16 • 1 • 2006

zmírnûní motorick˘ch pfiíznakÛ [30, 34]. Na stranû druhé se individuálnû po nasazení GBP nûkteré abnormální pohyby hor‰ily a po vysazení léãby GBP ustoupily.

Syndrom neklidných nohou (RLS) V na‰ich pomûrech jde pravdûpodobnû o poddiagnostikovan˘ syndrom, adekvátní léãby se dostává jen men‰inû nemocn˘ch. Pfiitom se domníváme, Ïe jde o terapeuticky v˘znamné a optimistické téma. GBP prokázal velmi dobrou úãinnost v léãbû RLS v zaslepené placebem kontrolované studii v dávkách 600–2400 mg dennû u 67 % nemocn˘ch [37]. NeÏádoucí úãinky terapie byly nev˘znamné. Léãba GBP byla porovnávána s ropirinolem, úãinek byl obdobn˘ stejnû jako jen mírné neÏádoucí úãinky [38]. Studie potvrdily jiÏ dfiíve uvádûná povzbudivá kazuistická sdûlení. Dobrou vlastní zku‰enost s léãbou GBP u RLS mohou potvrdit i autofii tohoto sdûlení, a to i u nemocn˘ch s epilepsií. Singultus Singultus mÛÏe pfiedstavovat torpidní terapeutick˘ problém a kaÏdá úãinná léãba mÛÏe znamenat pro nemocného velkou úlevu. Kazuisticky je popsána léãba singultu GBP s velmi dobr˘m efektem u onkologického viscerálního postiÏení [39], pfii kmenové cévní mozkové pfiíhodû doprovázené rezistentním singultem [40] i u diopatického singultu [41]. GBP sniÏuje zejména sv˘m úãinkem na α2δ-podjednotku kalciového kanálu excitabilitu a potlaãuje reflexní aktivitu pfii singultu. Nystagmus GBP mÛÏe b˘t úãinn˘ i pfii léãbû nystagmu. Získan˘ nystagmus pfii demyelinizaãním onemocnûní mÛÏe b˘t úãinnû léãen GBP a memantinem. V zaslepené studii

Amyotrofická laterální skleróza Pfies nadûjné experimentální nálezy se GBP v léãbû tohoto snad nejsmutnûj‰ího neurologického onemocnûní v praxi neuplatnil. Využití v psychiatrii Interiktální depresivní porucha u pacientÛ s epilepsií je velmi ãastá a riziková: zhor‰uje kvalitu Ïivota nemocn˘ch a uvádí se aÏ sedminásobnû vy‰‰í sebevraÏednost oproti bûÏné populaci [8]. Farmakorezistentní deprese GBP je vhodn˘ jako pfiídatná medikace u farmakorezistentní deprese. K tomuto závûru dospûl Yasmin a kol. [44] na základû zpûtného studia chorobopisÛ 27 nemocn˘ch. Souãasnû bylo podáváno antidepresivum, to se v‰ak pfiedtím samotné vÏdy bûhem nejménû ‰esti t˘dnÛ ukázalo jako neúãinné. Ze studie byli vylouãeni pacienti s bipolární afektivní poruchou 1. typu. GBP byl podáván v prÛmûru 15,2 t˘dnÛ v prÛmûrné dávce 904 mg dennû (rozmezí 300 aÏ 1800 mg dennû). Deset pacientÛ bylo hodnoceno jako respondéfii, u dal‰ích pûti do‰lo alespoÀ k pfiechodnému zlep‰ení. GBP byl sná‰en velmi dobfie, nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky byly únava, útlum, závratû a gastrointestinální pfiíznaky. Wang a kol. [45] podávali GBP v prÛmûrné dávce 1725 mg dennû otevfien˘m zpÛsobem po dobu 12 t˘dnÛ 22 depresivním nemocn˘m s bipolární afektivní poruchou. PrÛmûrn˘ vûk ãlenÛ souboru dosáhl 38,4 let. Lék byl pfiidán k pfiedchozí ustálené dávce tymostabilizátoru nebo atypického antipsychotika. Skóre Hamiltonovy ‰kály pro hodnocení deprese pokleslo v prÛmûru o 53 % ze 32,5 na 16,5 bodÛ (p < 0,0001). Osm nemocn˘ch bûhem studie dosáhlo remise. GBP byl

Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY GABAPENTINU absorpce

2–3 hod., na dávce závislá

biologická dostupnost F (%)

35–60

maximální plazmatická koncentrace cmax po jednorázové dávce 300 mg, 400 mg, 800 mg (µg/ml)

2,5–4,0; 5,5; 8,7

ãas dosaÏení maximální plazmatické koncentrace tmax (hod.)

2–3

vazba na plazmatické proteiny

ne

metabolismus

ne

indukce hepatálních enzymÛ

ne

eliminaãní poloãas t1/2 (hod.)

6–7

sná‰en velmi dobfie. Autofii doporuãují podávání GBP jako pfiídatné medikace u bipolární afektivní poruchy s mírnou aÏ stfiednû tûÏkou depresí. K ovûfiení tûchto poznatkÛ je nutno doplnit dal‰í zaslepené studie. Mánie Dobr˘ efekt GBP byl popsán v léãbû akutní mánie pfii uÏití samotného GBP nebo v kombinaci s jin˘mi stabilizátory nálady [46]. Pfiípad sedmi geriatrick˘ch nemocn˘ch s mánií léãenou GBP popsal Sethi a kol. [47]. Klinické zlep‰ení bylo v˘znamné, neÏádoucí úãinky preparátu se jevily jako zanedbatelné. ·est pacientÛ uÏívalo GBP v kombinaci s antipsychotikem, jednomu nemocnému byl ordinován také valproat. Autofii doporuãují tuto oblast pro dal‰í v˘zkum.

Lékové profily

Myokymie Opakovanû byla kazuisticky popsána pfiekvapivû úspû‰ná léãba tohoto vzácného onemocnûní s úpln˘m vymizením svalov˘ch pfiíznakÛ jiÏ pfii nízk˘ch dávkách GBP (600 mg/den) [35, 36].

byl srovnáván úãinek GBP a baclofenu [42]. Nystagmus se zlep‰il a zrak se upravil pfii léãbû GBP, baclofen zÛstal bez v˘razného vlivu. Pfiízniv˘ úãinek GBP je popisován i u syndromu opsoklonus-myoklonus [43].

Bipolární porucha Ve studii Montanese-Rady a kol. [48] byl hodnocen podíl a závaÏnost relapsÛ tûÏké bipolární afektivní poruchy pfied nasazením a po nasazení GBP. Gabapentin byl podán postupnû sedmi pacientÛm s touto diagnózou, ktefií nemohli uÏívat lithium, kyselinu valproovou nebo carbamazepin kvÛli pfiedchozí nedostateãné úãinnosti nebo neÏádoucím úãinkÛm. PrÛmûrná doba hodnocení léãby GBP dosáhla devíti mûsícÛ, pfiedchozí terapie byla sledována po dobu tfií let. Po nasazení GBP vzrostl prÛmûrn˘ poãet relapsÛ z 0,18 na 0,29 mûsíãnû. To v‰ak mohlo b˘t zpÛsobeno také skuteãností, Ïe ‰est pacientÛ pfieru‰ilo pfiedchozí terapii náhle bûhem jednoho t˘dne. ZávaÏnost relapsÛ hodnocená pomocí poãtu hospitalizací, jejich délky a poãtu ambulantních kontrol byla obdobná pfied nasazením i po nasazení GBP. U pûti sledovan˘ch nemocn˘ch se po navedení na GBP nezmûnilo skóre ‰kály Celkového klinického dojmu (Clinical Global Impression, CGI), zlep‰ení skóre bylo zachyceno u zb˘vajících dvou pacientÛ. GBP mûl pfiíznivé úãinky na dráÏdivost a dysforii u v‰ech sledovan˘ch subjektÛ. Autofii dospûli k závûru, Ïe GBP mÛÏe nûkter˘m pacientÛm s bipolární afektivní poruchou pfiinést úlevu, mûl by v‰ak b˘t studován spí‰e jako pfiídatná medikace neÏ monoterapie. I dal‰í autofii uvádûjí, Ïe GBP mÛÏe b˘t pfiínosn˘ jako pfiídatná medikace u bipolární afektivní poruchy pfii léãbû mírné aÏ stfiednû tûÏké deprese [49]. Jiní autofii poukazují na to, Ïe pfiíznivé úãinky GBP pfii léãbû afektivních poruch vãetnû bipolární poruchy byly pozorovány pfiedev‰ím v otevfien˘ch krátkodob˘ch studiích a u malého poãtu pacientÛ. V placebem kontrolované studii nebyl pfiízniv˘ efekt v léãbû bipolární poruchy prÛkazn˘ [50]. Vyãerpávajícím zpÛsobem problematiku podávání GBP u bipolárního spektra

gabapentinum

49

Lékové profily

16 • 1 • 2006

afektivních poruch shrnul Carta a kol. [51]. V pfiehledovém ãlánku autofii metaanalyticky zpracovali v˘sledky ãtyfiiceti otevfien˘ch studií s celkov˘m poãtem 600 pacientÛ a dále ãtyfi kontrolovan˘ch studií s pfiibliÏnû 200 sledovan˘mi subjekty. V‰echny otevfiené a dvû kontrolované studie svûdãí o tom, Ïe GBP by mohl b˘t u bipolární afektivní poruchy podáván jako pfiídatná terapie tam, kde se v psychopatologii nachází komorbidní úzkostná porucha nebo zneuÏívání návykov˘ch látek. V˘sledky zb˘vajících dvou kontrolovan˘ch studií naznaãují, Ïe GBP není úãinn˘ v léãbû rezistentní mánie ãi deprese. GBP byl nemocn˘mi obvykle sná‰en velmi dobfie. Nebyly zachyceny lékové interakce s jin˘mi tymoprofylaktiky. Panická porucha JiÏ v kazuistick˘ch pozorováních byl popisován pfiínos GBP pfii léãbû úzkostn˘ch poruch. V zaslepené placebem kontrolované studii byl hodnocen efekt GBP u panické poruchy. Sledování trvalo 8 t˘dnÛ a signifikantní zlep‰ení nastalo pouze u pacientÛ s tûωími pfiíznaky (Panic and Agoraphobia Scale, PAS > 20). Efekt byl v˘raznûj‰í u Ïen neÏ u muÏÛ [52]. V recentní otevfiené 12t˘denní studii byl hodnocen efekt GBP jako pfiídatné medikace k antidepresivÛm typu SSRI u refrakterní panické poruchy u 20 pacientÛ. Stfiední dávka GBP byla 1400 mg/den. V kombinaci s optimální dávkou SSRI byly v˘sledky skóre PAS a HAM-A statisticky v˘znamnû zlep‰ené (p < 0,001) [53]. Optimistické v˘sledky podporují provádûní dal‰ích zaslepen˘ch placebem kontrolovan˘ch studií. Sociální fobie Z okruhu úzkostn˘ch poruch byl referován i potenciální pfiínos GBP pfii léãbû sociální fobie [54]. Somatoformní porucha Maurer a kol. [55] prezentují zajímavou kazuistiku 48leté Ïeny s abdominální bolestí po operaci k˘ly progredující do farmakologicky rezistentního difuzního bolestivého syndromu v rámci somatoformní a depresivní poruchy. Antidepresiva a carbamazepin byly neúãinné, pacientka se pokusila o sebevraÏdu. Pfiidání GBP v dávce 1800 mg/den vedlo k úplnému vymizení obtíÏí. Odvykací stavy Voris a kol. [56] v letech 2001 aÏ 2002 v této indikaci aplikovali GBP postupnû u 49 nemocn˘ch muÏÛ (z toho 31 v ambulantní péãi), jelikoÏ GBP nemá nûkteré neÏádoucí vlastnosti benzodiazepinÛ jako napfi. návykovost nebo interakce s jin˘mi léky. V˘sledky léãby byly posuzovány

50

gabapentinum

pomocí ‰kály CIWA-Ar (Clinical Institute Withdrawal Assessment Scale – Revised). GBP podávan˘ bûhem pûti dnÛ v sestupn˘ch dávkách 3 x 400 mg dennû aÏ 1 x 400 mg dennû mûl pfiíznivé úãinky celkem u 42 pacientÛ (25 ambulantních, 17 hospitalizovan˘ch). Tyto v˘sledky naznaãují, Ïe GBP je moÏno pouÏít jako alternativu benzodiazepinÛ v léãbû mírného aÏ stfiednû tûÏkého odvykacího stavu u závislosti na alkoholu. Bozikas a kol. [57] popsali tfii pfiípady nemocn˘ch, kdy byl pomocí GBP léãen alkoholov˘ abstinenãní syndrom. Dávka léku byla vÏdy bûhem pûti dnÛ sníÏena z 1200 mg/den na 400 mg/den. Odvykací stav dobfie odeznûl, aniÏ by se projevily neÏádoucí úãinky GBP. Bonnet a kol. [58] v Nûmecku testovali dvojitû slep˘m a randomizovan˘m zpÛsobem moÏnost léãby odvykacího stavu u ethylikÛ pomocí GBP v dávce 4 x 400 mg dennû. Z etick˘ch dÛvodÛ byla tato látka podávána 32 nemocn˘m spolu s clomethiazolem, kter˘ je v uvedené indikaci prokazatelnû úãinn˘. Druhá skupina pacientÛ (n = 29) dostávala clomethiazol a placebo. GBP oproti placebu bûhem 24 hodin statisticky v˘znamnû nesníÏil mnoÏství clomethiazolu, které bylo potfieba ordinovat (prÛmûrnû 6,1 vs 6,2 kapslí). GBP ve srovnání s placebem také statisticky v˘znamnû více nesníÏil skóre ‰kály Mainz Alcohol Withdrawal bûhem 48 hodin sledování. Kombinace GBP s clomethiazolem se v‰ak ukázala b˘t jako bezpeãná. Reccoppa a kol. [59] kazuisticky popsali pfiípad pûti vûzÀÛ bílé rasy ve vûku 29 aÏ 45 let na Floridû, ktefií GBP zneuÏívali. V‰ichni tito muÏi byli v minulosti závislí na kokainu, aktuálnû v‰ak netrpûli odvykacím stavem. GBP jim byl pÛvodnû ordinován pro rÛzné du‰evní nebo tûlesné obtíÏe (úzkost, porucha nálady, neuropatická bolest, epilepsie). âtyfii z uveden˘ch vûzÀÛ po aplikaci GBP popisovali obdobné pfiíjemné pocity, jaké v minulosti mûli po intranazální aplikaci kokainu. Následnû pfiestal b˘t GBP ve vûzeÀsk˘ch zafiízeních na Floridû ordinován. Neurobiologick˘m podkladem popsané situace mÛÏe b˘t skuteãnost, Ïe kokain i GBP modulují neurotransmiterov˘ GABAergní systém, a pÛsobí tak zmûny i v dopaminergním tonu nucleus accumbens. Tyto mechanismy by se mohly uplatnit i pfii léãbû odvykacího stavu u kokainu. Touha uÏívat kokain u závisl˘ch osob pfietrvává i dlouho poté, co odeznûly odvykací pfiíznaky. Raby [60] popisuje pfiípad muÏe (42 let) a Ïeny (31 let), kdy puzení uÏívat kokain bylo v˘znamnû sníÏeno podáváním GBP v dávce 2 x 400 aÏ 2 x 1200 mg dennû. Neprojevily se Ïádné v˘znamné neÏádoucí úãinky GBP. Pokud bude tento efekt GBP ovûfien v klinick˘ch studi-

ích, byl by velk˘m pfiínosem v léãbû závislosti na kokainu. Raby a kol. [61] sledovali po dobu 24 t˘dnÛ devût osob závisl˘ch na kokainu. Tito jedinci otevfien˘m zpÛsobem dostávali GBP v dávce 800 aÏ 2400 mg dennû. GBP statisticky v˘znamnû sniÏoval poãet aplikací kokainu a zvy‰oval poãet t˘dnÛ, kdy pacienti abstinovali. GBP se stává lékem uÏívan˘m i pfii léãbû dal‰ích závislostí. Publikována byla práce o efektu GBP pfii vysazování benzodiazepinÛ [62]. Srovnávána byla úãinnost GBP (17 pacientÛ) a bupropionu (19 pacientÛ) pfii odvykání koufiení [63]. GBP mûl ménû neÏádoucích úãinkÛ, ale bupropion redukoval lépe intenzitu odvykacích pfiíznakÛ.

Zafiazení do souãasné palety léãiv PfiestoÏe preskripce GBP dnes pfievaÏuje mimo oblast epileptologie, je GBP pfii léãbû parciální epilepsie stále aktuálním lékem: vy‰‰í úãinnost léãby oãekáváme obvykle aÏ u vy‰‰ích dávek, které neb˘vají v klinické praxi vÏdy vyuÏity. Vzhledem k velmi pfiíznivému bezpeãnostnímu profilu je GBP lékem volby pfii léãbû epilepsie u nûkter˘ch rizikov˘ch a „farmakosenzitivních“ skupin nemocn˘ch. Jedná se o star‰í pacienty, pacienty s interní, neurologickou (neuropatická bolest, migréna) ãi psychiatrickou komorbiditou a pacienty s organick˘m mozkov˘m postiÏením (mentální retardace). I zde je v‰ak nutné individuální dávkování, zejména s ohledem na stav renálních funkcí a zv˘‰ené riziko v˘skytu neÏádoucích úãinkÛ. GBP obdobnû jako nûkterá dal‰í antikonvulziva nové generace se jeví jako vhodná léãebná moÏnost u pacientÛ s epilepsií a s poruchou nálady ãi úzkostnou poruchou. GBP má u nemocn˘ch s epilepsií úãinek antidepresivní, anxiolytick˘, sniÏuje dráÏdivost a psychické napûtí nemocn˘ch, zlep‰uje kognitivní funkce a kvalitu Ïivota. U fiady nemocn˘ch s epilepsií se nevyhneme kombinované farmakoterapii. GBP vykazuje víceãetné a odli‰né mechanismy úãinkÛ od ostatních antiepileptik, dobrou sná‰enlivost a minimální farmakokinetické interakce, je proto vhodn˘m lékem pro polyterapii parciální epilepsie. Pfii kombinované léãbû se mohou uplatnit pfiíznivé farmakodynamické interakce, napfiíklad v kombinaci GBP s phenytoinem, carbamazepinem, phenobarbitalem, valproatem [64]. Antikonvulzivní efekt uveden˘ch kombinací byl v experimentu supraaditivní a neÏádoucí úãinky byly naopak pouze aditivní. Tyto v˘sledky jsou pfiíslibem pro dal‰í klinické studie. Zmínûn˘ efekt v‰ak nebyl v experimentu v˘znamn˘ v kombinaci s novûj‰ími antiepileptiky – lamotriginem, felbamatem ãi topiramatem [65]. Nicménû klinické kazuistiky poukázaly na moÏn˘ pfií-

16 • 1 • 2006

Gabapentin a pregabalin Jen pro úplnost uvádíme, Ïe v roce 2005 vstoupil do klinické praxe i v âR nov˘ „nástupce“ GBP, pregabalin. Nûkteré mechanismy jeho úãinkÛ jsou obdobné

jako u GBP (potentní ligand α2δ-podjednotky napûÈovû fiízen˘ch kalciov˘ch kanálÛ). Od pregabalinu se oãekávají silnûj‰í úãinky antikonvulzivní, analgetické a anxiolytické. Pregabalin má rovnûÏ v mnohém obdobnou farmakokinetiku s tím, Ïe je moÏno ho podávat ve dvou denních dávkách. Registrován je k léãbû periferní neuropatické bolesti u dospûl˘ch a k pfiídatné léãbû parciální epilepsie. I pfies nûkteré podobnosti a v˘hody pregabalinu se v‰ak zdá, Ïe ne vÏdy a v‰ude nahradí GBP, kter˘ si pravdûpodobnû své místo v léãbû neuropsychiatrick˘ch poruch udrÏí. Oãekávána je téÏ registrace pregabalinu v léãbû generalizované úzkostné poruchy. PfiestoÏe jde o lék nov˘, je pregabalin cenovû srovnateln˘ s GBP. V minulém roce o nûm jiÏ bylo referováno [70–72]. Originální a generické přípravky Obdobnû jako u jin˘ch antiepileptik i v pfiípadû GBP vstoupily na trh vedle originálního pfiípravku i generické produkty. Vzájemná zámûna jednotliv˘ch generick˘ch pfiípravkÛ je u chronicky léãen˘ch a stabilizovan˘ch pacientÛ s epilepsií (závaÏné „záchvatové onemocnûní“) povaÏována za potencionálnû rizikovou: i men‰í odli‰nosti v terapeutické ekvivalenci konkrétních produktÛ mohou zpÛsobit závaÏnou dekompenzaci epilepsie se v‰emi dÛsledky. Jednodu‰e fieãeno, chronicky léãen˘ a stabilizovan˘ pacient s epilepsií by mûl b˘t léãen „stejn˘m lékem“ od „stejného v˘robce“. Uvedené riziko se v‰ak net˘ká volby konkrétního produktu u pacientÛ s epilepsií a novû nasazovanou léãbou. K dané problematice vydal v˘bor âeské ligy proti epilepsii níÏe uvedené oficiální prohlá‰ení, z nûhoÏ citujeme [73]: „Vzhledem k nárÛstu generick˘ch pfiípravkÛ ve skupinû antiepileptik povaÏuje v˘bor âLPE za nutné upozornit lékafie peãující o pacienty s epilepsií na riziko dekompenzace epilepsie pfii pfievádûní stabilizovan˘ch pacientÛ z originálního pfiípravku na generick˘ nebo i obrácenû,

Tab. 2 DÁVKOVÁNÍ GABAPENTINU U DOSPùL¯CH PACIENTÒ S PORUCHOU RENÁLNÍCH FUNKCÍ clearance kreatininu (ml/min)

celková denní dávkaa (mg)

> 80

900–3600

50–79

600–1800

30–49

300–900

15–29

150b–600

< 15

150b–300

a b

Celkovou denní dávku je nutno rozdûlit do 3 dílãích dávek. Podávat ve v˘‰i 300 mg obden.

stejnû jako mezi jednotliv˘mi generick˘mi pfiípravky navzájem… Kritérium bioekvivalence uÏívané pfii schvalování generick˘ch pfiípravkÛ není v pfiípadû pacientÛ s epilepsií zárukou terapeutické ekvivalence… PovaÏujeme také za vhodné upozornit pacienty, aby v pfiípadû lékárnou navrÏené zámûny pfiedepsaného preparátu za jin˘ vyslovili souhlas pouze po poradû se sv˘m o‰etfiujícím lékafiem.“

Indikace Gabapentin je v âeské republice schválen v následujících indikacích [4]: Epilepsie – monoterapie a pfiídatná léãba jednoduch˘ch i komplexních parciálních záchvatÛ se sekundární generalizací nebo bez ní u dospûl˘ch a dûtí od 12 let, u dûtí od 3 let pouze jako pfiídatná léãba Neuropatická bolest u dospûl˘ch.

Lékové profily

nos kombinací GBP nejen se star‰ími antiepileptiky, ale téÏ napfiíklad s lamotriginem [66]. KaÏd˘ pokus o vysazení GBP nebo LTG vedl k recidivû záchvatÛ. V add-on terapii je uvádûn podíl respondérÛ 26–71 % (> 50% redukce záchvatÛ), bez záchvatÛ je 5–46 % nemocn˘ch, prÛmûrná redukce poãtu záchvatÛ 33–60 % s vy‰‰í odezvou u záchvatÛ sekundárnû generalizovan˘ch [67–69]. GBP je uÏíván v fiadû neepileptick˘ch indikací více neÏ pfii léãbû epilepsie a doménou jeho vyuÏití je dnes neuropatická bolest. Neuropatická bolest (periferní, centrální) je v neurologii ãastá a její etiologické spektrum je neobyãejnû ‰iroké. Neuropatická bolest b˘vá subjektivnû vnímána velmi intenzivnû, mÛÏe se stát i centrálním Ïivotním tématem. âastá je psychiatrická komorbidita (úzkost, deprese, poruchy chování, syndromy závislosti aj.). âast˘ je rovnûÏ v˘skyt neuropatické bolesti u polymorbidních a star‰ích nemocn˘ch a také v˘skyt vedlej‰ích úãinkÛ léãby, zvl. pfii polyterapii a nevhodn˘ch lékov˘ch kombinacích (útlum, poruchy pozornosti, zpomalení psychomotorického tempa, dÛsledky anticholinergní medikace tricyklick˘mi antidepresivy aj). Kvalita Ïivota tûchto nemocn˘ch b˘vá rovnûÏ závaÏnû naru‰ena. Nejen úãinná, ale i dobfie tolerovaná vût‰inou dlouhodobá léãba neuropatické bolesti je tedy zásadním pfiínosem pro nemocné. Dostateãn˘ efekt léãby GBP b˘vá uvádûn pfiibliÏnû v rozmezí 50–80 % léãen˘ch pacientÛ, a to v ‰irokém etiologickém a topickém spektru. PfiestoÏe lékem první volby u odvykacího stavu ethylikÛ jsou benzodiazepiny, nûkteré publikované údaje [56, 57] svûdãí o tom, Ïe by i GBP mohl b˘t i této indikaci s úspûchem vyuÏit.

Kontraindikace Léãba je kontraindikována u pacientÛ se známou pfiecitlivûlostí na GBP nebo na kteroukoli pomocnou látku pfiípravku, dále u pacientÛ s akutní pankreatitidou, s galaktosémií (intolerance galaktózy) s ohledem na skuteãnost, Ïe pfiípravky obsahují laktózu [4]. GBP není úãinn˘ pfii léãbû primárnû generalizovan˘ch záchvatÛ, napfi. absencí, myoklonick˘ch záchvatÛ, navíc mÛÏe i tyto záchvaty zhor‰ovat. Zatím nejsou dostateãné zku‰enosti s monoterapií GBP u dûtí do 12 let a s pfiídatnou léãbou u dûtsk˘ch pacientÛ do 3 let [4].

Vedlej‰í a neÏádoucí úãinky Léãba GBP v klinické praxi je obecnû velmi dobfie sná‰ena [4, 74, 75]. Zku‰enosti vypovídají o tom, Ïe nemocní s epilepsií v˘bornû sná‰ejí nasazení GBP, jeho titraci i vy‰‰í dávky. Vedle terapeutického ovlivnûní vlastních „cílov˘ch pfiíznakÛ“ onemocnûní (nejãastûji epilepsie, neuropatická bolest) pfiiná‰í léãba GBP ãasto nemocn˘m i dal‰í pozitivní, „Ïádoucí“ vedlej‰í úãinky ãi „sekundární zisky“. Patfií k nim napfi. zlep‰ení spánku, nálady, subjektivnû ústup útlumu a pocit ãilosti a zlep‰ení kvality Ïivota. Pfii léãbû GBP se v‰ak objevují i neÏádoucí úãinky, které vesmûs vypl˘vají z ovlivnûní CNS. Vût‰inou jsou pfiechodného rázu, s vazbou na období nasazení a titrace léãby GBP, v prÛbûhu léãby ãasto odeznívají. U rizikov˘ch pacientÛ (nízká váha, porucha renálních funkcí, polymorbidita, polyterapie, dûtsk˘ vûk, stáfií) jim lze mnohdy pfiedejít nasazením niωích dávek GBP a pozvolnûj‰í titrací (start low, go slow). Nejãastûji uvádûn˘mi neÏádoucími úãinky bûhem léãby GBP (1–10 %) jsou: únava, ospalost (4,3 %), závratû (2,8 %), nauzea (2,3 %), ataxie (1,5 %), bolesti hla-

gabapentinum

51

Lékové profily

16 • 1 • 2006

vy (0,9 %), diplopie (0,8 %), bolesti bfiicha (0,6 %), zv˘‰ení tûlesné hmotnosti (0,5 %), koÏní reakce (0,5 %) [4, 13, 14], dále nervozita, emoãní labilita, nespavost, pocity slabosti, nystagmus, nepfiíjemné pocity jako parestezie, otoky konãetin a ztráta chuti k jídlu (anorexie), zvracení, prÛjem, zfiídka sexuální dysfunkce (zvl. u psychiatrick˘ch pacientÛ a léãby bolesti) [4, 74, 75]. NeÏádoucí úãinky, které se bûhem klinick˘ch studií vyskytly velmi ãasto (1–10 %) u dûtí ve vûku 3–12 let, jsou: agresivní chování, infekce d˘chacích cest, bronchitida a pfiehnané, ãásteãnû nekontrolované pohyby (hyperkinezie) [4]. V prÛbûhu léãby gabapentinem byla hlá‰ena hemoragická pankreatitida. Léãba GBP musí b˘t zastavena, objeví-li se první pfiíznaky klinick˘ch symptomÛ pankreatitidy (pfietrvávající potíÏe v horní abdominální oblasti, nauzea a opakované zvracení). Zku‰enosti s pouÏitím GBP pfii chronické pankreatitidû nejsou dostaãující a o‰etfiující lékafi musí rozhodnout, zda léãba mÛÏe pokraãovat, nebo má b˘t zastavena [4]. V kombinaci s jin˘mi antiepileptick˘mi léky byly hlá‰eny zv˘‰ené hodnoty jaterních testÛ [4].

Lékové interakce Gabapentin a antacida Souãasné podávání antacid obsahujících hliník a hofiãík sniÏuje biologickou dostupnost GBP aÏ o 15–24 %, coÏ mÛÏe mít klinick˘ v˘znam [4, 5, 76]. GBP by mûl b˘t podán nejménû 2 hodiny po podání antacida. Vyluãování GBP ledvinami je mírnû sníÏeno pfii souãasném podávání cimetidinu. Gabapentin a antikoncepce GBP neovlivÀuje úãinek perorálních kontraceptiv obsahujících norethisteron a/nebo ethinylestradiol. Nicménû v kombinaci s jin˘mi antiepileptiky, u nichÏ je známo, Ïe naru‰ují úãinek perorálních kontraceptiv, je nutné pfiedpokládat moÏnost selhání antikoncepãního efektu [4, 5]. Gabapentin a alkohol nebo látky ovlivňující CNS Tyto látky mohou znásobit nûkteré neÏádoucí úãinky pfiípravku GBP, jako je ospalost a ataxie. Gabapentin a morphin U pacientÛ vyÏadujících souãasnou léãbu morphinem mÛÏe dojít ke zv˘‰ení kon-

centrace GBP. U tûchto pacientÛ je tfieba pozornû sledovat pfiíznaky útlumu CNS, jako je napfi. ospalost, a pfiimûfienû sníÏit dávku GBP nebo morphinu. Gabapentin a antiepileptika GBP neovlivÀuje plazmatické hladiny phenobarbitalu, phenytoinu, valproatu a carbamazepinu a uvedená antiepileptika rovnûÏ neovlivÀují hladiny GBP [4, 5, 67–69]. GBP mÛÏe neznám˘m mechanismem prodlouÏit eliminaãní poloãas felbamatu o 50 % (v âR v souãasné dobû neregistrován) [77].

Tûhotenství a kojení Vzhledem k tomu, Ïe dosud nejsou dostateãné zku‰enosti s podáváním GBP bûhem tûhotenství a bûhem kojení, lze ho podávat pouze tehdy, pokud pfiípadn˘ pfiínos pro pacientku pfiev˘‰í moÏné riziko pro plod [4]. Pfies extenzivní uÏívání v rÛzn˘ch indikacích bylo o vlivu GBP na tûhotenství publikováno velmi málo. Ve velké postmarketingové studii (3100 pacientÛ) bylo zachyceno 11 tûhotenství a porodÛ bez v˘skytu vrozen˘ch vad [78]. V jiné studii [79] bylo hodno-

Tab. 3 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ GABAPENTIN AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku

léková forma

Apo-gab 300

velikost orig. balení

drÏitel reg. rozhodnutí

zemû drÏitele

50 x 300 mg por cps dur

Apo-gab 400

100 x 300 mg

registraãní ãíslo

exspirace

21/376/05-C Apotex

Velká Británie

50 x 400 mg

2 roky 21/377/05-C

100 x 400 mg Gabalept 100 mg cps. Gabalept 300 mg cps.

50 x 100 mg por cps dur

Gabalept 400 mg cps.

50 x 300 mg 50 x 400 mg

Gabalept 600 mg tbl.

21/307/03-C 21/308/03-C Pliva-Lachema

âR

50 x 600 mg

21/310/03-C

Gabalept 800 mg tbl.

50 x 800 mg

21/311/03-C

Gabapentin-Teva 100 mg

100 x 100 mg

21/237/05-C

por tbl flm

Gabapentin-Teva 300 mg

por cps dur

Gabapentin-Teva 400 mg

1 rok

50 x 300 mg 50 x 400 mg

Gabapentin-Teva 600 mg

2 roky

21/309/03-C

21/238/05-C Teva Pharmaceuticals

âR

21/239/05-C

50 x 600 mg

21/240/05-C

50 x 800 mg

21/240/05-C

2 roky

por tbl flm Gabapentin-Teva 800 mg Gabator 100 mg Gabator 300 mg

100 x 100 mg por cps dur

Gabator 400 mg

100 x 300 mg

21/188/03-C Torrex Pharma

âR

21/189/03-C

100 x 400 mg

21/190/03-C

Neurontin 100 mg

20 x 100 mg

21/461/97-C

Neurontin 100 mg

100 x 100 mg 3 roky

por cps dur Neurontin 300 mg

50 x 300 mg

Pfizer

âR

21/462/97-C

Neurontin 400 mg

50 x 400 mg

21/463/97-C

Neurontin 600 mg

50 x 600 mg

21/352/03-C

50 x 800 mg

21/353/03-C

2 roky

por tbl flm Neurontin 800 mg

52

gabapentinum

1 rok

16 • 1 • 2006

ceno 51 tûhotenství u 39 Ïen s epilepsií léãen˘ch GBP, frekvence malformací byla 4,5 %.

Lékové profily

Úãinky na schopnost fiídit a obsluhovat stroje GBP ovlivÀuje CNS a mÛÏe zpÛsobit sedaci a závratû nebo dal‰í projevy útlumu CNS. GBP mÛÏe zpomalit reakce natolik, Ïe sniÏuje schopnost fiídit auto, ovládat sloÏitá zafiízení nebo moÏnost práce na exponovan˘ch pracovi‰tích [4]. Toto se t˘ká pfiedev‰ím zaãátku léãby, kdy jsou dávky zvy‰ovány, nebo je-li mûnûna léãba, pfiípadnû ve spojení s alkoholem.

Dávkování Monoterapie a přídatná terapie u dospělých a dětských pacientů od 12 let Léãbu lze zahájit perorálním podáním GBP 300 mg a následnû dávku zvy‰ovat v prÛbûhu tfií dnÛ aÏ na 900 mg dennû. Celková denní dávka by mûla b˘t rozdûlena do 3 dílãích dávek. Alternativnû lze léãbu zahájit p.o. podáním 300 mg GBP 3krát dennû (odpovídá 900 mg/den). Následnû lze denní dávku zvy‰ovat v prÛbûhu t˘dne na 1800 mg GBP a v pfiípadû potfieby aÏ na maximální dávku 3600 mg GBP. Celková denní dávka by nemûla pfiesáhnout 3600 mg GBP [4]. V dlouhodob˘ch otevfien˘ch klinick˘ch studiích byly v‰ak dávky GBP aÏ do 4800 mg/den dobfie sná‰eny. Nûktefií dospûlí pacienti profitovali z dávek 3600–6000 mg/den, zvlá‰tû ti, u nichÏ byla iniciální odezva na léãbu pfiíznivá. Zvy‰ování dávky GBP u pacientÛ s celkovû ‰patn˘m zdravotním stavem, s níz-

kou tûlesnou hmotností, po transplantacích apod. má probíhat postupnû za pouÏití tobolky o obsahu 100 mg GBP. Přídatná léčba u dětských pacientů ve věku 3–12 let Pro pfiídatnou léãbu u dûtsk˘ch pacientÛ ve vûku 3–12 let jsou dostupné tobolky s obsahem gabapentinu 100, 300 a 400 mg. Postupná titrace na udrÏovací dávku 30 mg/kg tûlesné hmotnosti/ den probíhá bûhem prvních tfií dnÛ: 1. den se podává 10 mg/kg tûlesné hmotnosti/ den, 2. den 20 mg/kg tûlesné hmotnosti/ den a 3. den 30 mg/kg tûlesné hmotnosti/ den. V pfiípadû potfieby lze dále dávku zv˘‰it ve tfiech rovnomûrnû rozdûlen˘ch dávkách aÏ na maximální dávku 35 mg/kg tûlesné hmotnosti/den. V dlouhodobé klinické studii byly dávky aÏ do 40–50 mg/kg tûlesné hmotnosti/den dobfie sná‰eny. Pacienti s poruchou renálních funkcí a na hemodialýze U pacientÛ s poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu ménû neÏ 80 ml/ min.) a u dialyzovan˘ch pacientÛ by dávka GBP mûla b˘t upravena [4, 5], jak je uvedeno v tab. 2. U hemodialyzovan˘ch pacientÛ, ktefií zatím nedostávali GBP, se doporuãuje úvodní dávka 300 aÏ 400 mg, a dále 200 aÏ 300 mg GBP po kaÏd˘ch 4 hodinách hemodial˘zy. Ve dnech, kdy neprobíhá hemodial˘za, by nemûl b˘t GBP podáván [4]. Způsob podávání GBP se podává perorálnû spolu s jídlem nebo mezi jídlem. Maximální interval

mezi dvûma dávkami pfii dávkování 3x dennû nesmí pfiekroãit 12 hodin. Dojde-li k vynechání dávky (interval od poslední dávky je vût‰í neÏ 12 hodin), rozhodne o‰etfiující lékafi, zda má pacient uÏít dávku náhradní [4]. V pfiípadû soubûÏné léãby antacidy obsahujícími hofiãík nebo hliník by GBP mûl b˘t podán nejménû 2 hodiny po uÏití antacida [4, 5]. Toto do znaãné míry zabrání sníÏení biologické dostupnosti. PfiestoÏe nebyl pozorován rebound fenomén (zv˘‰en˘ v˘skyt epileptick˘ch záchvatÛ po náhlém vysazení léãby), je tfieba pfii vysazení, sníÏení dávky GBP nebo pfievodu pacienta na jin˘ pfiípravek tak uãinit postupnû, minimálnû v prÛbûhu jednoho t˘dne [4]. Předávkování Mezi symptomy pfiedávkování patfií závratû, dvojité vidûní, poruchy artikulace, sedace a mírn˘ prÛjem. Pfii pfiedávkování GBP do 49 g/den nebyla pozorována akutní Ïivot ohroÏující toxicita. I kdyÏ lze GBP odstranit z organismu hemodial˘zou, podle zku‰eností to obvykle není nutné. U pacientÛ s poruchou renální funkce v‰ak mÛÏe b˘t hemodial˘za indikována.

Balení Viz tab. 3. Zpracování tématu a vlastní práce byly podpofieny v˘zkumn˘mi zámûry: 1. Patofyziologie neuropsychiatrick˘ch onemocnûní a její klinické aplikace VZ 002 1620816. 2. V˘zkumn˘ zámûr MZO 00179906.

Literatura [1] Goa LK, Sordin EM. Gabapentin, a review of its pharmacological properties and clinical potential in epilepsy. Drugs 1993; 46: 409–427.

Study Investigators Group. Neurontin Evaluation of Outcomes in Neurological Practice. Can J Neurol Sci 1998; 25: 134–140.

[2] Kelly KM. Gabapentin, antiepileptic mechanism of action. Neuropsychobiology 1998; 38: 139–144.

[10] The U.S. Gabapentin study. The long-term and efficacy of gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in drug-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res 1994; 18: 67–70.

[3] Tailor CP. Gabapentin-mechanismus of action. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perruca E, eds. Antiepileptic drugs, fifth edition, Lippincott Williams & Williams, Philadelphia, PA, USA 2002. [4] SPC: Souhrn údajÛ o pfiípravku: Neurontin (gabapentin), Pfizer 7. 9. 2005. [5] Vajda FJE. Gabapentin-chemistry, biotransformation, pharmakokinetics, and interactions. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perruca E, eds. Antiepileptic drugs, fifth edition, Lippincott Williams & Williams, Philadelphia, PA, USA 2002: 335–339. [6] Hadaã J (ed). Klinické zku‰enosti s pfiípravkem Neurontin (gabapentin) v léãbû epilepsie. Praha, Maxdorf, 2003. [7] Ambler Z (ed), Opavsk˘ J, et al. Klinické zku‰enosti s pfiípravkem gabapentin (Neurontin). Praha, Maxdorf, 2002. [8] Hovorka J, NeÏádal T, Herman E. Léãba gabapentinem ve spektru neuropsychiatrick˘ch onemocnûní. Remedia 2000; 10: 425–429. [9] Bruni J. Outcome evaluation of gabapentin as add-on therapy for partial seizures. „NEON“

54

gabapentinum

[11] Hovorka J, NeÏádal T, ·evãíková J. Léãba gabapentinem u na‰ich nemocn˘ch s refrakterní epilepsií. âes Slov Neurol Neurochir 2000; 3: 167–170. [12] Beran R, Berkovic S, Black A, et al. AUStralian Study of Titration to Effect Profile of Safety (AUSSTEPS): high-dose gabapentin (Neurontin) in partial seizures. Epilepsia 2001; 42: 1335–1339. [13] Harden CL, Lazar LM, Pick LH, et al. A beneficial effect on mood in partial epilepsy patients treated with gabapentin. Epilepsia 1999; 40: 1129–1134. [14] Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF, et al. (VA Cooperative Study 428 Group). New onset geriatric epilepsy. A randomized study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine. Neurology 2005; 64: 1868–1873. [15] Mikati MA, Choueri R, Khurana DS, et al. Gabapentin in the treatment of refractory partial epilepsy in children with intellectual disability. J Intellect Disabil Res 1998; 42 (Suppl. 1): 57–62.

[16] Mayer T, Schutte W, Wolf P, et al. Gabapentin add-on treatment: how many patients become seizure free? An open-label multicenter study. Acta Neurol Scand 1999: 99: 1–7. [17] Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. A randomised controlled trial. J Am Med Assoc 1998; 280: 1831–1836. [18] Rowbotham MC, Harden N, Stacey B, et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1837–1842. [19] Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised, double blind, placebo controlled study. Pain 2001; 94: 215–224. [20] Sisit T, Filadora V, Miner M, et al. Gabapentin for idiopatic trigeminal neuralgia: Report of two cases. Neurology 1997; 48: 1467. [21] Magnus L. Nonepileptic use of gabapentin. Epilepsia 1999; 40 (Suppl. 6): 66–74. [22] Attal N, Brasseur L, Parker F, et al. Effect of gabapentin on the different components of peripheral and central neuropathic pain syndromes: a pilot study. Eur Neurol 1998: 40: 191–200. [23] Mellic GA, Mellic LB. Reflex sympathetic dystrophy treated with gabapentin. Arch Phys Med Rehab 1997; 78: 98–105.

16 • 1 • 2006 [24] Neville MW. Gabapentin in the management of neuropathic pain. Am J Pain Manage 2000; 10: 6–12. [25] Hugen PW, Burger DM, Brinkman K, et al. Carbamazepine-indinavir interaction causes antiretroviral therapy failure. Ann Pharmacother 2000; 34: 465–470. [26] Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 2005; 352: 1324–1334, 1373–1375.

[28] Donovan-Rodriguez T, Dickenson AH, Urch C. Gabapentin Normalizes Spinal Neuronal Responses That Correlate with Behavior in a Rat Model of Cancer-induced Bone Pain. Anesthesiology 2005; 102: 132–140. [29] Mathew NT, Magnus-Miller L, Saper J, et al. Efficacy and safety of gabapentin in migraine prophylaxis. Cephalgia 1999; 19: 380. [30] Schmid B. Gabapentin clinical efficacy and use in other neurological disorders. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perruca E, eds. Antiepileptic drugs, fifth edition, Lippincott Williams & Williams, Philadelphia, PA, USA 2002; 345–348. [31] Gironell A, Kulisevsky J, Barbanoj M, et al. A randomised placebo-controlled comparative trial of gabapentin and propranolol in essential tremor. Arch Neurol 1999; 56: 475–480. [32] Pahwa R, Lyons K, Hubble JP, et al. Double-blind controlled trial of gabapentin i essential tremor. Mor Disord 1998; 13: 465–467. [33] Cutter NC, Scott DD, Johnson JC, et al. Gabapentin effect on spasticity in multiple sclerosis: a placebo-controlled, randomised trial. Arch Med Rehabil 2000; 81: 164–169. [34] Olson WL, Gruenthal M, Mueller ME, et al. Gabapentin for Parkinsonism: a double-blind, placebo controlled, crossover trial. Am J Med 1997; 102: 60–66. [35] Serrao M, Cardinali P, Rossi P, et al. A case of myokymia-cramp syndrome successfully treated with gabapentin. Acta Neurol Scand 1998; 98: 458–460. [36] Tomsak RL, Kosmorsky GS, Leigh RJ. Gabapentin attenuates superior oblique myokymia. Am J Ophthalmol 2002; 133: 721. [37] Garcia-Borreguero D, et al. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. A double-blind, crossover study. Neurology 2002; 59: 1573–1579. [38] Happe S, et al. Gabapentin versus ropinirole in the treatment of idiopathic restless legs syndrome. Neuropsychobiology 2003; 48: 82–86. [39] Porzio G, Aielli F, Narducci F, et al. Hiccup in patients with advanced cancer successfully treated with gabapentin: report of three cases. N Z Med J 2003; 116 (1182). [40] Chi-Yan L, Kun-Wei T, Ming-Chin H. Gabapentin Therapy for Persisten Hiccups and Central post-Stroke Pain in a Lateral Medullary infarction – Two Case Reports and Literature Review. Tzu Chi Med J 2005; 17: 365–368. [41] Petroianu G, Hein G, Stegmeier-Petroianu A, et al. Gabapentin „add-on therapy“ for idiopathic

[42] Averbuch-Heller L, Tusa RJ, Fuhry L, et al. A double-blind controlled study of gabapentin and baclofen as treatment for acquired nystagmus. Ann Neurol 1997; 41: 818. [43] Moretti R, Torre RM, Antonello D, et al. Opsoclonus-myoclonus syndrome: gabapentin as a new therapeutic proposal. Eur J Neurol 2000; 7: 455. [44] Yasmin S, Carpenter LL, Leon Z, et al. Adjunctive gabapentin in treatment-resistant depression: a retrospective chart review. J Affect Disord 2001; 63: 243–247. [45] Wang PW, Santosa C, Schumacher M, et al. Gabapentin augmentation therapy in bipolar depression. Bipolar Disord 2002; 4: 296–301. [46] Grunze H, Erfurth A, Amaun B, et al. Gabapentin in the treatment of mania. Fortschr Neurol Psychiat 1999; 67: 257–260. [47] Sethi MA, Mehta R, Devanand DP. Gabapentin in Geriatric Mania. Psychiatr Neurol 2003; 16: 117–120. [48] Montanese-Rada F, de Lucas Taracena MT. Efficacy of gabapentin in a sample of bipolar patients. Actas Esp Psiquiatr 2001; 29: 386–389.

[61] Raby WN, Coomaraswamy S. Gabapentin reduces cocaine use among addicts from a community clinic sample. J Clin Psychiatry 2004; 65: 84–6. [62] Crockford D, White WD, Campbell B. Gabapentin use in benzodiazepine dependence and detoxification. Can J Psychiatry 2001; 46: 287. [63] White WD, Crockford D, Patten S, El-Guebaly N. A randomized, open-label pilot comparison of gabapentin and bupropion SR for smoking cessation. Nicotine Tob Res 2005; 7: 809–813. [64] Czuczwar SJ. Experimental studie sof pharmacodynamic interactions. In: Majkowski J, Burgeois B, Patsalos P, Mattson R eds. Antiepileptic Drugs. Combination therapy and interactions. Cambridge: University Press, 2005: 208–227. [65] Sills GJ, Butler E, Forrest C, et al. Combination studies with the novel anticonvulsant topiramate in the pentylenetetrazol seizure model. Epilepsia 1999; 40 (Suppl. 2): 128. [66] Pisani F, Oteri G, Antonino F, et al. Complete seizure control following gabapentin-lamotrigin comedication. Epilepsie 1999b; 40 (Suppl. 2): 253–254.

[49] Cutter NC, Scott DD, Johnson JC, et al. Gabapentin effect on spasticity in multiple sclerosis: a placebo controlled, randomised trial. Arch Med Rehabil 2000; 81: 164–169.

[67] The US Gabapentin Study Group. The long-term safety and efficacy of gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in drug-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res 1994; 18: 67–73.

[50] Frye MA, Hetter TA, Kimbrell TA, et al. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 607–614.

[68] Hooper WD, Kavanagh MC, Herkes GK, et al. Lack of pharmacokinetic interaction between phenobarbitone and gabapentin. Br J Clin Pharmacol 1991; 31: 171–174.

[51] Carta MG, Hardoy MC, Hardoy MJ, et al. The clinical use of gabapentin in bipolar spectrum disorders. J Affect Disord 2003; 75: 83–91.

[69] Radulovic LL, Wilder BJ, Leppic IE, et al. Lack of interaction of gabapentin with carbamazepine or valproate. Epilepsia 1994; 35: 155–161.

[52] Pande AC, Pollack MH, Crockatt J, et al. Placebo-controlled study of gabapentin treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 467–471.

[70] Kuãera Z. Pregabalin v léãbû neuropatické bolesti. Remedia 2005; 15: 102–106.

[53] Chiu S. GABApentin Treatment Response in Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI)Refractory Panic Disorder. Psychiatry–online; January 2005. [54] Pande AC, Davidson JR, Fefferson JW, et al. A placebo-controlled study of gabapentin in social phobia. Ann Meet Waikoloa, Hawai 1997. Am Coll Neuropsychopharmacol 1997; 36: 141. [55] Maurer I, Volz HP, Sauer H. Gabapentin leads to remission of somatoform pain disorder with major depression. Pharmacopsychiatry 1999 Nov; 32 (6): 255–257. [56] Voris J, Smith NL, Rao SM, et al. Gabapentin for the Treatment of Ethanol Withdrawal. Subst Abuse 2003; 24: 129–132. [57] Bozikas V, Petrikis P, Gamvrula K, et al. Treatment of alcohol withdrawal with gabapentin. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 197–199. [58] Bonnet U, Banger M, Leweke FM, et al. Treatment of Acute Alcohol Withdrawal With Gabapentin: Results From a Controlled Two-Center Trial. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 514–519.

Lékové profily

[27] Caraceni A, Zecca E, Martini C, et al. Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia for neuropathic cancer pain. J Pain Symp Manage 1999; 17: 441–445.

chronic hiccup (ICH). J Clin Gastroenterol 2000; 30: 321–324.

[71] DoleÏal T. Pregabalin v léãbû neuropatické bolesti. Farmakoterapie 2005; 308–310. [72] Hovorka J. Pregabalin v léãbû epilepsie. Farmakoterapie 2005: 312–315. [73] Pracovní schÛzka v˘boru ãeské ligy proti epilepsii, ze dne 28. 4. 2005, www.clpe.cz: Stanovisko odborné spoleãnosti ke generick˘m pfiípravkÛm. [74] Walker MC, Pantsalos PA. The tolerability and safety profil of gabapentin. Re Contemp Pharmacother 1996; 7: 249–257. [75] Ramsay RE, Prior FM. Gabapentin adverse effects. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perruca E, eds. Antiepileptic drugs, fifth edition, Lippincott Williams & Williams, Philadelphia, PA, USA 2002: 355–359. [76] Busch JA, Radulovic LI, Bockbrader HN, et al. Effect of Maalox TC on single-dose pharmacokinetics of gabapentin capsules in healthy subjects. Pharm Res 1992; 24: 412. [77] Hussain G, Troupin AS, Montouris G. Gabapentin interaction with felbamate. Neurology 1996; 47: 1106.

[59] Reccoppa L, Malcolm R, Ware M. Gabapentin Abuse in Inmates with Prior History of Cocaine Dependence. Am J Addictions 2004; 13: 321–323.

[78] Wilton LV, Shakir S. A post-marketing surveillance study of gabapentinas add on therapy for 3,100 patients in England. Epilepsia 2002; 43(9): 983-992.

[60] Raby WN. Gabapentin Therapy for Cocaine Cravings. Am J Psychiatry 2000;157: 2058–2059.

[79] Montouris G. Safety of gabapentin treatment during pregnancy. Epilepsia 2002;43(Suppl. 7): 234.

gabapentinum

55