16 • 6 • 2006
Lékové profily Aripiprazol Doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK Praha, Centrum neuropsychiatrick˘ch studií, Praha
Souhrn Mohr P. Aripiprazol. Remedia 2006; 16: 543–550. Aripiprazol patří do skupiny antipsychotik druhé generace. Díky duálnímu účinku na dopaminovém receptorovém systému se označuje jako dopaminový stabilizátor. Působí jako parciální agonista dopaminových D2-receptorů, pokud je endogenní aktivita dopaminu nízká, a jako antagonista dopaminových D2-receptorů, pokud je tato aktivita vysoká. Aripiprazol je rovněž parciální agonista serotoninových 5-HT1A-receptorů a antagonista 5-HT2A-receptorů. Dobře se vstřebává po perorálním podání, průměrný čas potřebný k dosažení maximální plazmatické koncentrace je přibližně 3–5 hodin. Aripiprazol se metabolizuje játry prostřednictvím cytochromového enzymatického systému P-450, průměrný poločas vylučování je 75 hodin. Jeho účinnost byla testována v kontrolovaných studiích v léčbě akutní epizody schizofrenie a schizoafektivní poruchy a v její udržovací léčbě, dále v terapii akutní manické epizody a v profylaxi bipolární afektivní poruchy, v léčbě hraniční poruchy osobnosti a psychotické poruchy u Alzheimerovy choroby. Intramuskulární injekce aripiprazolu byly vyzkoušeny v léčbě akutní psychotické agitovanosti. Ve studiích prokázal spolehlivou účinnost a dobrou snášenlivost. Ve srovnání s ostatními antipsychotiky aripiprazol nevyvolává sedaci a somnolenci, léčba aripiprazolem je spojena s nízkou incidencí extrapyramidových symptomů, endokrinních poruch (nezvyšuje hladiny prolaktinu), metabolických nežádoucích účinků na hladiny glukózy a lipidový profil, nezvyšuje tělesnou hmotnost. Aripiprazol není zpravidla potřeba titrovat, počáteční dávka bývá současně i dávkou účinnou, lze jej podávat jednou denně. Klíčová slova: aripiprazol – antipsychotika – schizofrenie – bipolární porucha – akutní agitovanost.
Summary Mohr P. Aripiprazole. Remedia 2006; 16: 543–550. Aripiprazole is a second-generation antipsychotic agent, classified as a dopamine stabilizer due to its dual action on the dopamine receptor system. It acts as a partial dopamine D2 receptor agonist at times of low endogenous dopamine activity and as a dopamine D2 receptor antagonist when dopamine activity is high. Aripiprazole is also a partial 5-HT1A receptor agonist and a 5-HT2A receptor antagonist. When administered orally, it is well absorbed with peak plasma concentrations occurring within three to five hours after administration. Aripiprazole is metabolized in the liver by the cytochrome P-450 enzyme system, with a mean elimination half-life of 75 hours. Its efficacy was tested in controlled studies for the treatment of an acute episode of schizophrenia and schizoaffective disorder, including maintenance treatment, as well as of an acute episode of mania, in the prophylaxis of bipolar affective disorder, and in the treatment of borderline personality disorder and psychotic disorder associated with Alzheimer's disease. Intramuscular injections of aripiprazole were tested in the treatment of acute psychotic agitation. In clinical trials, aripiprazole appeared to be highly effective and well tolerated. In contrast to other antipsychotic agents, aripiprazole does not induce sedation and/or somnolence, shows low incidence of extrapyramidal symptoms, endocrine disorders (does not increase prolactin levels) and adverse metabolic effects on glucose levels and lipid profile and is not associated with weight gain. In general, aripiprazole does not require titration, the starting dose is usually also the effective one, and it can be given once daily. Key words: aripiprazole – antipsychotic agents – schizophrenia – bipolar disorder – acute agitation.
Farmakologická skupina Aripiprazol, chinolinov˘ derivát, je zafiazován mezi tzv. antipsychotika druhé generace („atypická antipsychotika“). Pro svÛj odli‰n˘ mechanismus úãinku se v‰ak z této skupiny vymyká a oznaãuje se za dopaminov˘ stabilizátor.
Chemické a fyzikální vlastnosti Aripiprazol je chemicky 7-{4-[4-(2,3-dichlorfenyl)-1-piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydro-2(1H)-chinolinon (obr. 1). Sumární vzorec: C23H27Cl2N3O2 Molekulová hmotnost: 448,39 Aripiprazol je bíl˘ krystalick˘ prá‰ek, prakticky nerozpustn˘ ve vodû (pro pfiípravu perorálního roztoku se vyuÏívá solubilizaãních pfiísad).
C23H27CI2N3O2
m.h. 448,39
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec aripiprazolu.
Aripiprazol
543
16 • 6 • 2006
Lékové profily
receptorÛm 5-HT2C a 5-HT7, k α1-adrenergním a histaminov˘m receptorÛm a afinitu k místu zpûtného vychytávání serotoninu. Nemá prakticky Ïádnou afinitu k cholinergním muskarinov˘m receptorÛm. Klinické úãinky se vysvûtlují jeho receptorov˘m profilem: úãinnost pfii léãbû pozitivních, negativních a kognitivních symptomÛ (dopaminergní aktivita), zmírnûní afektivity (agonismus receptorÛ 5-HT1A) a redukce extrapyramidov˘ch symptomÛ (EPS) a sníÏení hladin prolaktinu (blokáda receptorÛ 5-HT2A).
Farmakokinetické vlastnosti Léčivé přípravky obsahující aripiprazol aktuálně dostupné v ČR.
Mechanismus úãinku, farmakodynamika V ãeské literatufie byly dosud publikovány dva pfiehledné ãlánky o farmakologick˘ch a klinick˘ch vlastnostech aripiprazolu [1, 2]. Pfiedpokládan˘m mechanismem úãinku aripiprazolu je duální aktivita na dopaminovém receptorovém systému [3–5]. PÛsobí pfiedev‰ím jako parciální agonista dopaminov˘ch D2-receptorÛ a jeho
ãinnost se li‰í podle endogenní aktivity dopaminu. Pokud je nízká, pak pÛsobí jako parciální agonista, pokud je vysoká, pak jako antagonista dopaminov˘ch D2-receptorÛ (graf 1). Aripiprazol je rovnûÏ parciální agonista serotoninov˘ch 5-HT1A-receptorÛ a antagonista 5-HT2A-receptorÛ. Vedle afinity k receptorÛm D2, D3, 5-HT1A a 5-HT2A má také stfiední afinitu k dopaminov˘m D4-receptorÛm, serotoninov˘m
Tab. 1 KONTROLOVANÉ STUDIE S ARIPIPRAZOLEM V LÉâBù AKUTNÍHO RELAPSU SCHIZOFRENIE A SCHIZOAFEKTIVNÍ PORUCHY studie
n
délka (t˘dny)
studovaná medikace
v˘sledky
Petrie, et al. 1997
103
4
ARI 5–30 mg HAL 5–20 mg PL
ARI > PL HAL > PL
Daniel, et al. 2000
307
4
ARI 2 mg ARI 10 mg ARI 30 mg HAL 10 mg PL
ARI > PL HAL = PL
Kane, et al. 2002
414
4
ARI 15 mg ARI 30 mg ARI l 10 mg PL
ARI > PL HAL > PL
Marder, et al. 2003
420
6
ARI 10 mg ARI 15 mg ARI 20 mg PL
ARI > PL
Potkin, et al. 2003
404
4
ARI 20 mg ARI 30 mg RIS 6 mg PL
ARI > PL RIS > PL
Kane, et al. 2003
300
6
ARI 15 mg ARI 30 mg PER 8–64 mg
ARI = PER
Marcus, et al. 2005
367
6
ARI 2 mg ARI 5 mg ARI 10 mg PL
ARI 2 mg = PL ARI 5 mg > PL ARI 10 mg > PL
ARI – aripiprazol; HAL – haloperidol; RIS – risperidon; PER – perfenazin; PL – placebo
544
Aripiprazol
Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti aripiprazolu, vãetnû dávkovacího schématu a titrace dávky, byly testovány v nûkolika studiích se zdrav˘mi dobrovolníky [5]. Farmakokinetika nebyla negativnû ovlivnûna jaterním ani ledvinn˘m postiÏením, neprokázal se ani signifikantní vliv vûku, koufiení, pohlaví nebo rasy. Aripiprazol se dobfie vstfiebává po perorálním podání, prÛmûrn˘ ãas potfiebn˘ k dosaÏení maximální plazmatické koncentrace po podání je pfiibliÏnû 3–5 hodin, po jídle v‰ak mÛÏe b˘t prodlouÏen o 3 hodiny. Roztok aripiprazolu se rovnûÏ dobfie vstfiebává, pfii ekvivalentních dávkách byly dosaÏené plazmatické koncentrace vy‰‰í neÏ po podání tablet. Biologická dostupnost aripiprazolu byla 87 %. Farmakokinetika aripiprazolu v dávce 5–30 mg dennû je pfiibliÏnû lineární. Pfii terapeutick˘ch dávkách se více neÏ 99 % aripiprazolu a jeho aktivního metabolitu dehydro-aripiprazolu váÏe na plazmatické proteiny, pfiedev‰ím na albumin, pfiesto byla zji‰tûna znaãná extravaskulární distribuce aripiprazolu. RovnováÏného stavu aripiprazolu i jeho metabolitu v krvi bylo dosaÏeno po 14 dnech podávání, podíl dehydro-aripiprazolu je pfiibliÏnû 40 %. Aripiprazol se primárnû metabolizuje játry prostfiednictvím cytochromového enzymatického systému P-450 (CYP 3A4 a 2D6), primárnû tfiemi zpÛsoby: dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. PrÛmûrn˘ poloãas vyluãování je 75 hodin pro aripiprazol a 94 hodin pro aktivní metabolit. U pomal˘ch metabolizérÛ CYP 2D6, kter˘ch je mezi bûlochy asi 8 %, je poloãas vyluãování aripiprazolu 146 hodin. Po intramuskulárním podání dosáhl aripiprazol u zdrav˘ch dobrovolníkÛ maximálních plazmatick˘ch koncentrací po 1 a 3 hodinách (medián). Maximální hladina byla v prÛmûru o 19 % vy‰‰í neÏ po perorálním podání.
Klinické zku‰enosti Aripiprazol byl dosud testován v kontrolovan˘ch studiích v léãbû akutní epizody schizofrenie a schizoafektivní poruchy a v její udrÏovací léãbû, dále v terapii akut-
16 • 6 • 2006
Schizofrenie Úãinnost aripiprazolu v léãbû schizofrenie a schizoafektivní poruchy byla testována v pûti pivotních krátkodob˘ch (4–6 t˘dnÛ), placebem kontrolovan˘ch studiích u celkem 1708 hospitalizovan˘ch pacientÛ s akutním relapsem psychózy [6–8]. âtyfii z pûti studií prokázaly signifikantnû lep‰í úãinnost aripiprazolu oproti placebu v terapii pozitivních pfiíznakÛ. Pouze jediná studie, která nenalezla signifikantní rozdíl v úãinnosti aktivního komparátoru haloperidolu vÛãi placebu, je povaÏována za neúspû‰nou. Tfii z tûchto studií také navíc zahrnovaly aktivní kontrolní skupinu léãenou risperidonem (jedna studie; graf 2), resp. haloperidolem (dvû studie), pfiiãemÏ studie nebyly designovány k testování rozdílu mezi aripiprazolem a aktivním komparátorem. Studie prokázaly dobrou úãinnost dávek 10 mg, 15 mg, 20 mg a 30 mg aripiprazolu dennû v léãbû symptomÛ akutní schizofrenie (tab. 1). V nepublikované ‰estit˘denní studii nízkého dávkování aripiprazolu s 367 pacienty byly zkou‰eny dávky 2 mg, 5 mg, 10 mg aripiprazolu proti placebu. Zatímco dávka 2 mg nebyla úãinnûj‰í neÏ placebo, vy‰‰í dávky (5 mg) byly signifikantnû úãinnûj‰í v celkovém skóre a pfii testování na negativní sub‰kále PANSS, ne v‰ak na sub‰kále pozitivních pfiíznakÛ. Aripiprazol byl rovnûÏ testován v dlouhodobé léãbû schizofrenie (tab. 2). Ve dvou 52t˘denních dvojitû slep˘ch studiích kontrolovan˘ch haloperidolem s celkem 1294 pacienty, jejichÏ stav se zlep‰il po léãbû antipsychotiky, byl aripiprazol v dávce 30 mg dennû stejnû efektivní jako haloperidol v dávce 10 mg dennû [9]. Aripiprazol byl navíc úãinnûj‰í pfii ovlivnûní negativních a afektivních symptomÛ a nemocní v terapii setrvali del‰í dobu. Ve 26t˘denní studii prevence relapsu u 310 stabilizovan˘ch pacientÛ s chronickou schizofrenií byl aripiprazol v dávce 15 mg signifikantnû úãinnûj‰í v oddálení relapsu oproti placebu [10] (graf 3). V˘sledky jiného dlouhodobého srovnání aripiprazolu, tentokrát v 26t˘denní dvojitû slepé studii kontrolované olanzapinem, nebyly dosud publikovány in extenso, pouze v podobû posterov˘ch sdûlení. Jediná publikace ukazuje pfiíznivûj‰í ovlivnûní hmotnosti aripiprazolem oproti olanzapinu [11].
Tab. 2 KONTROLOVANÉ STUDIE S ARIPIPRAZOLEM V DLOUHODOBÉ LÉâBù SCHIZOFRENIE A SCHIZOAFEKTIVNÍ PORUCHY studie
n
délka (t˘dny)
studovaná medikace
v˘sledky
Kasper, et al. 2003
1294
52
ARI 30 mg HAL 10 mg
ARI > HAL
Pigott, et al. 2003
310
26
ARI 15 mg PL
ARI > PL relapsy: ARI 34 %; PL 57 %
McQuade, et al. 2003
317
26
ARI 15–30 mg OLZ 10–20 mg
ARI = OLZ
Lékové profily
ní manické epizody a v profylaxi bipolární afektivní poruchy, v léãbû akutní agitovanosti, hraniãní poruchy osobnosti a psychotické poruchy u Alzheimerovy choroby. Pfiehled údajÛ o úãinnosti a bezpeãnosti vychází pfiedev‰ím z publikovan˘ch dat v recenzovan˘ch periodikách, dále z posterov˘ch sdûlení (citace neuvádûny), tam, kde nejsou uvedeny jiné zdroje, se jedná o data v˘robce.
ARI – aripiprazol; HAL – haloperidol; OLZ – olanzapin; PL – placebo
Graf 1 Ovlivnění aktivity dopaminového systému v závislosti na podané látce; podle [3] – Burris, et al., 2002. DA – dopamin
Graf 2 Účinnost aripiprazolu v terapii schizofrenie na základě čtyřtýdenní dvojitě slepé studie porovnávající aripiprazol a risperidon; podle [7] – Potkin, et al., 2003. * p < 0,01 v placebo; † p ≤ 0,001 v placebo + rozsah průměrného skóre na začátku sledování od 92,6 do 95,7 +
Aripiprazol
545
Lékové profily
16 • 6 • 2006
Graf 3 Účinnost aripiprazolu v prevenci relapsu schizofrenie na základě 26týdenní dvojitě slepé studie; podle [10] – Pigott, et al., 2003. Relativní riziko pro relaps je při léčbě aripiprazolem v porovnání s placebem 0,50.
Úãinnost aripiprazolu v léãbû schizofrenie hodnotila také celá fiada metaanal˘z [5, 8, 12]. V systematickém pfiehledu kontrolovan˘ch studií poslední aktualizace Cochranovy databáze z kvûtna 2006 je zafiazeno celkem 15 randomizovan˘ch kontrolovan˘ch studií s celkem 7110 nemocn˘mi [15]. Z anal˘zy vypl˘vá, Ïe aripiprazol je efektivní v léãbû schizofrenie, jeho úãinnost a sná‰enlivost je srovnatelná s klasick˘mi a ostatními atypick˘mi antipsychotiky. Bipolární afektivní porucha V léãbû akutní manické fáze byl aripiprazol testován ve 3 kontrolovan˘ch dvojitû slep˘ch studiích [13–15] (tab. 3). V první z nich byla jeho úãinnost srovnávána s placebem u 262 pacientÛ s bipolární poruchou
po dobu 3 t˘dnÛ [13]. Aripiprazol v dávce 30 mg (s moÏností sníÏit na 15 mg) dennû dokázal signifikantnû zlep‰it celkové skóre na ‰kále YMRS a mûl také vy‰‰í poãet respondérÛ (léãba aripiprazolem – 40 %, podávání placeba – 19 %), rovnûÏ více pacientÛ dokonãilo studii (42 % v 21 %). Rozdíl v úãinnosti byl patrn˘ jiÏ po ãtyfiech dnech léãby. V dal‰í tfiít˘denní studii s 272 pacienty s akutní mánií byl aripiprazol ve stejné dávce opût úãinnûj‰í neÏ placebo jiÏ od 4. dne podávání, rozdíl byl také v poãtu respondérÛ (léãba aripiprazolem – 53 %, podávání placeba – 32 %) [14]. V nejdel‰í, 12t˘denní studii pacientÛ s akutní manickou nebo smí‰enou fází, byla úãinnost aripiprazolu porovnávána s haloperidolem. V souboru 347 pacientÛ byl aripiprazol úãinnûj‰í podle primárního
Tab. 3 KONTROLOVANÉ STUDIE S ARIPIPRAZOLEM V LÉâBù BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHY studie
n
délka (t˘dny)
studovaná medikace
v˘sledky
Keck, et al. 2003
262 (akutní mánie)
3
ARI 30 mg PL
ARI > PL
Sachs, et al. 2006
272 (akutní mánie)
3
ARI 30 mg PL
ARI > PL
Vieta, et al. 2005
347 (akutní mánie)
12
ARI 15–30 mg HAL 10–15 mg
ARI = HAL
Keck, et al. 2006
161 (prevence relapsu)
26
ARI 15–30 mg PL
celkem relapsÛ: ARI (25 %) > PL (43 %) relapsy do mánie: ARI > PL relapsy do deprese: ARI = PL
ARI – aripiprazol; HAL – haloperidol; PL – placebo
546
Aripiprazol
kritéria, poãtu respondérÛ (50% sníÏení celkového skóre YMRS): 49,7 % respondérÛ v 28,4 % respondérÛ léãen˘ch haloperidolem [15]. Aripiprazol byl zkou‰en nejen v léãbû akutní manické fáze, ale také v profylaxi bipolární afektivní poruchy ve 26t˘denní studii, která byla pokraãováním pfiedchozího tfiít˘denního sledování [16]. Po jejím ukonãení vstoupilo 567 pacientÛ do 6–18t˘denní stabilizaãní fáze, ve které jim byla nezaslepen˘m zpÛsobem podávána léãba aripiprazolem v dávce 15 nebo 30 mg dennû. Tuto fázi dokonãilo 36 % nemocn˘ch a následnû 161 nemocn˘ch bylo randomizováno do dvojitû slepé udrÏovací studie buì k léãbû aripiprazolem (15–30 mg dennû), nebo k podávání placeba. V prevenci relapsu byl aripiprazol úãinnûj‰í neÏ placebo (celkov˘ poãet relapsÛ: aripiprazol – 25 %, placebo – 43 %) a v oddálení doby do relapsu mánie. Îádn˘ rozdíl nebyl zaznamenán v dobû do relapsu depresivní epizody. Akutní agitovanost Injekãní forma aripiprazolu byla testována také v léãbû akutní agitovanosti u schizofrenie nebo bipolární poruchy ve tfiech akutních 24hodinov˘ch dvojitû slep˘ch studiích (tab. 4). KaÏdá ze studií byla placebem kontrolovaná, a navíc obsahovala rovnûÏ aktivní komparátor (haloperidol u 2 studií s pacienty trpícími schizofrenií, lorazepam u jediné studie s pacienty s bipolární poruchou). Pacienti mohli dostat bûhem 24 hodin 1–3 intramuskulární injekce, druhou s minimálnû dvouhodinov˘m ãasov˘m odstupem. Úãinnost byla hodnocena pomocí skóre excitovanosti extrahovaného ze ‰kály PANSS (PEC). Celkem se studií zúãastnilo 798 pacientÛ se schizofrenií a 291 pacientÛ s bipolární afektivní poruchou, in extenso byla dosud publikována pouze jediná studie zab˘vající se schizofrenií [17]. Aripiprazol v dávce 9,75 mg (intramuskulární injekce) byl stejnû efektivní jako haloperidol 6,5 mg v kontrole akutní agitovanosti, aripiprazol byl úãinnûj‰í neÏ placebo po 60 minutách. V druhé studii s pacienty se schizofrenií byly dávky 5,25 mg, 9,75 mg a 15 mg úãinnûj‰í neÏ placebo, 1 mg aripiprazolu byl stejnû úãinn˘ jako placebo. RovnûÏ ve studii zahrnující pacienty s bipolární poruchou byly dávky aripiprazolu 9,75 mg a 15 mg stejnû úãinné jako injekce 2 mg lorazepamu, statistick˘ rozdíl oproti placebu byl zaznamenán po 45 minutách. V extenzi studie se 304 schizofrenními pacienty, která sledovala bezpeãnost pfievádûní z intramuskulární injekãní léãby na léãbu perorální do 5 dnÛ, byl aripiprazol stejnû úãinn˘ jako haloperidol, pfii podávání obou léãiv se podafiilo udrÏet zmírnûní psychopatologick˘ch symptomÛ a nedo‰lo ke zhor‰ení stavu.
16 • 6 • 2006
Tab. 4 KONTROLOVANÉ STUDIE S ARIPIPRAZOLEM V LÉâBù AKUTNÍ AGITOVANOSTI n
délka (t˘dny)
studovaná medikace
v˘sledky
Modell, et al. 2004
357 (schizofrenie, schizoafektivní porucha)
24
ARI 1 mg ARI 5 mg ARI 10 mg ARI 15 mg HAL 7,5 mg PL
ARI 1 mg = PL ARI 5 mg = ARI 10 mg = ARI 15 mg = HAL > PL (po 2 hod.)
Andrezina, et al. 2006
448 (schizofrenie, schizoafektivní porucha)
24
ARI 10 mg HAL 6,5 mg PL
ARI = HAL > PL
Kostic, et al. 2005
291 (bipolární mánie)
24
ARI 10 mg ARI 15 mg LOR 2 mg PL
ARI 10 mg = ARI 15 mg = LOR > PL (po 2 hod.)
ARI – aripiprazol; HAL – haloperidol; LOR – lorazepam; PL – placebo
Graf 4 Incidence* nejčastějších nežádoucích účinků (NÚ) při léčbě aripiprazolem (na základě souhrnné analýzy 5 krátkodobých placebem kontrolovaných studií); podle [8] – Marder, et al., 2003. * incidence NÚ při léčbě aripiprazolem ≥ 10 %
Psychóza u Alzheimerovy choroby V jediné placebem kontrolované studii byla úãinnost a bezpeãnost aripiprazolu testována u pacientÛ s psychózou u Alzheimerovy choroby [18]. Poãáteãní dávka aripiprazolu 2 mg mohla b˘t podle úãinnosti titrována aÏ na 15 mg. Bûhem 10t˘denní studie u 208 ambulantních nemocn˘ch s prÛmûrn˘m vûkem 81,5 let do‰lo ke zlep‰ení psychotického skóre ‰kály Neuropsychiatric Inventory u pacientÛ dostávajících aripiprazol i placebo, aripiprazol byl v‰ak signifikantnû úãinnûj‰í neÏ placebo ve skóre ‰kály BPRS.
Studii dokonãilo 83 % pacientÛ a s v˘jimkou ospalosti (ãastûji u pacientÛ léãen˘ch aripiprazolem) nebyl mezi skupinami zaznamenán signifikantní rozdíl ve sná‰enlivosti. Hraniční porucha osobnosti V jediné malé (n = 52) placebem kontrolované studii v délce 8 t˘dnÛ byl aripiprazol sledován v terapii hraniãní poruchy osobnosti [19]. Ve vût‰inû sledovan˘ch parametrÛ (SCL-90, HAMD, HAMA) dokázal aripiprazol sníÏit skóre závaÏnosti. Pokusy o sebepo‰kození byly zaznamenány v obou skupinách.
Aripiprazol
Lékové profily
studie
Otevřené studie u schizofrenie a v dalších indikacích Vedle kontrolovan˘ch randomizovan˘ch studií existuje nûkolik otevfien˘ch prospektivních observaãních studií v léãbû schizofrenie a také zku‰enosti s podáváním aripiprazolu v dal‰ích indikacích. V otevfiené studii s 311 nemocn˘mi porovnával Casey [20] tfii strategie zmûny pfiedchozí léãby a pfievedení na léãbu aripiprazolem. Pacienti byli randomizováni do jedné ze tfií skupin: (1) okamÏité zahájení léãby aripiprazolem v dávce 30 mg za souãasného ukonãení léãby pfiedchozí medikací; (2) okamÏité zahájení léãby aripiprazolem v dávce 30 mg a postupné ukonãování léãby pfiedchozí medikací v prÛbûhu 2 t˘dnÛ; (3) postupná titrace aripiprazolu na dávku 30 mg v prÛbûhu 2 t˘dnÛ za souãasného postupného ukonãování pfiedchozí léãby. V˘sledky ukázaly, Ïe v‰echny tfii strategie byly stejnû efektivní, ve v‰ech skupinách do‰lo k dal‰ímu sníÏení psychopatologie podle ‰kál PANSS a CGI. Nebyl zaznamenán také Ïádn˘ rozdíl mezi skupinami v incidenci neÏádoucích úãinkÛ, v poãtu pacientÛ, ktefií pfieru‰ili léãbu pro neÏádoucí úãinky, zhor‰ení EPS, sníÏení tûlesné hmotnosti a hladin prolaktinu. V otevfieném 52t˘denním srovnání aripiprazolu s olanzapinem, které bylo extenzí v˘‰e zmínûné dvojitû slepé studie prevence relapsu schizofrenie [10], bylo 214 nemocn˘ch randomizováno buì k léãbû aripiprazolem v dávce 10–30 mg, anebo k léãbû olanzapinem v dávce 10–20 mg dennû [21]. Studii dokonãilo 69 % pacientÛ, v˘sledky prokázaly obdobnou úãinnost obou farmak v léãbû stabilizovan˘ch chronicky nemocn˘ch i pacientÛ s akutním relapsem mûfienou ‰kálou PANSS. Îádn˘ rozdíl nebyl zaznamenán na ‰kálách EPS (pacienti léãení olanzapinem udávali více neÏádoucích úãinkÛ typu EPS), pfii terapii olanzapinem byl zaznamenán vy‰‰í váhov˘ pfiírÛstek, léãba aripiprazolem signifikantnû ménû ovlivnila hodnoty celkového a HDL cholesterolu. V jiné otevfiené studii srovnávající aripiprazol a olanzapin v léãbû 169 nemocn˘ch se schizofrenií a schizoafektivní poruchou byl sledován úãinek obou léãiv na kognitivní funkce [22]. V prÛbûhu 26t˘denního sledování obû antipsychotika zlep‰ila kognitivní v˘kon srovnateln˘m zpÛsobem ve vût‰inû neuropsychologick˘ch testÛ, faktor verbálního uãení ovlivnil aripiprazol signifikantnû v˘raznûji neÏ olanzapin. V souladu s trendem poslední doby, jímÏ jsou randomizované observaãní studie usilující o co nejvût‰í pfiiblíÏení se bûÏn˘m klinick˘m podmínkám, byl i aripiprazol testován v nûkolika tzv. pragmatick˘ch pokusech. Prvním z nich je osmit˘denní studie BETA (Broad Effectiveness
547
Lékové profily
16 • 6 • 2006
Trial with Aripiprazole), do níÏ bylo v evropské vûtvi randomizováno v pomûru 4 : 1 (aripiprazol versus ostatní antipsychotika) 833 nemocn˘ch a v americké vûtvi 1559 nemocn˘ch. Primárním kritériem úãinnosti byla ‰kála CGI, jako sekundární ‰kála pak preference podávané medikace (POM). Dal‰í obdobnou studií je studie STAR (Schizophrenia Trial of Aripiprazole), 26t˘denní studie, ve které bylo randomizováno 555 pacientÛ se schizofrenií v pomûru 1 : 1 buì k léãbû 10–30 mg aripiprazolu dennû, nebo k jiné léãbû antipsychotiky druhé generace (olanzapin 5–20 mg, risperidon 2–8 mg nebo quetiapin 100–800 mg). V˘sledky léãby se hodnotily pomocí ‰kály Investigator Assessment Questionnaire a stejnû jako ve studii pomocí ‰kály POM, rovnûÏ se sledovaly parametry kvality Ïivota. V tûchto otevfien˘ch studiích mûl aripiprazol srovnatelnou úãinnost s ostatními atypick˘mi antipsychotiky a byl dobfie sná‰en, v plném rozsahu byly dosud publikovány pouze v˘sledky americké vûtve studie BETA [23]. V ostatních indikacích byl aripiprazol podáván s pozitivním efektem v mal˘ch otevfien˘ch studiích, v retrospektivních hodnoceních a kazuistick˘ch sériích dûtem a adolescentÛm s bipolární poruchou [24] a Touretteov˘m syndromem [25], geriatrick˘m pacientÛm se schizofrenií a schizoafektivní poruchou [26], psychotick˘m nemocn˘m se souãasnou závislostí na návykov˘ch látkách [27, 28], pacientÛm s Parkinsonovou nemocí pfii psychóze navozené léãbou [29]. Svoji efektivitu pro-
kázal aripiprazol také jako augmentace antidepresivní terapie SSRI [30–32] a pfii léãbû obsedantnû-kompulzivní poruchy [33]. Slibnou perspektivou je také kombinace aripiprazolu a klozapinu v augmentaci úãinnosti i zmírnûní metabolick˘ch neÏádoucích úãinkÛ a sníÏení váhového pfiírÛstku [34, 35].
Zafiazení do souãasné palety léãiv Jak bylo uvedeno v úvodu, aripiprazol patfií do skupiny antipsychotik druhé generace. Sv˘m mechanismem úãinku, parciálním agonismem dopaminov˘ch receptorÛ, se souãasnû li‰í od ostatních léãiv této skupiny. Nejbliωím antipsychotikem s obdobn˘m mechanismem úãinku, v souãasné dobû ve fázi testování, je bifeprunox. Ve srovnání s ostatními antipsychotiky aripiprazol nevyvolává sedaci a somnolenci, vykazuje nízkou incidenci EPS, endokrinních poruch (nezvy‰uje hladiny prolaktinu), metabolick˘ch neÏádoucích úãinkÛ na hladiny glukózy a lipidov˘ profil, nezvy‰uje tûlesnou hmotnost. Aripiprazol není zpravidla potfieba titrovat, poãáteãní dávka b˘vá souãasnû i dávkou úãinnou, lze jej podávat jednou dennû.
Indikace Aripiprazol v tabletové formû je u nás v souãasnosti schválen k léãbû schizofrenie a schizoafektivní poruchy. Injekce aripiprazolu (v âR zatím nedostupné) jsou indikovány k léãbû akutního neklidu a agitovanosti u psychotick˘ch poruch. Na roz-
Tab. 5 ZMùNA HMOTNOSTI PODLE VSTUPNÍHO BODY MASS INDEXU (BMI) VE 26T¯DENNÍ PLACEBEM KONTROLOVANÉ STUDII U SCHIZOFRENIE BMI < 23
prÛmûrná zmûna od vstupního vy‰etfiení (kg) % pacientÛ s pfiírÛstkem tûlesné hmotnosti ≥ 7 %
BMI 23–27
BMI > 27
placebo
aripiprazol
placebo
aripiprazol
placebo
aripiprazol
-0,5
-0,5
-0,6
-1,3
-1,5
-2,1
3,7 %
6,8 %
4,2 %
5,1 %
4,1 %
5,7 %
Tab. 6 ZMùNA HMOTNOSTI PODLE VSTUPNÍHO BODY MASS INDEXU (BMI) V 52T¯DENNÍ AKTIVNù KONTROLOVANÉ STUDII U SCHIZOFRENIE
prÛmûrná zmûna od vstupního vy‰etfiení (kg) % pacientÛ s pfiírÛstkem tûlesné hmotnosti ≥ 7 %
548
Aripiprazol
BMI < 23
BMI 23–27
BMI > 27
2,6
1,4
-1,2
30 %
19 %
8%
díl od Evropy má v USA schválenu rovnûÏ indikaci terapie bipolární afektivní poruchy. Pro ostatní poruchy, vãetnû symptomatick˘ch psychóz, je jeho pouÏívání mimo indikaãní vymezení.
Kontraindikace Aripiprazol je kontraindikován pro léãbu pacientÛ, ktefií jsou hypersenzitivní na aripiprazol nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaÏenou v pfiípravku. Stejnû tak jako pro celou skupinu antipsychotik druhé generace platí i pro aripiprazol varování pro pouÏívání u star˘ch nemocn˘ch s demencí. DÛvodem je zv˘‰ené riziko mortality, nejpravdûpodobnûji z kardiovaskulárních pfiíãin. Kromû nûkolika kazuistick˘ch sdûlení neexistují údaje o bezpeãnosti aripiprazolu u tûhotn˘ch Ïen. V animálních studiích je prokázaná v˘vojová toxicita a moÏné teratogenní úãinky, FDA jej proto fiadí do kategorie C rizika teratogenity. Aripiprazol se vyluãuje do matefiského mléka u potkanÛ, neexistují v‰ak údaje u kojících Ïen.
NeÏádoucí úãinky Bezpeãnost léãby aripiprazolem byla hodnocena na základû dat 8456 pacientÛ klinick˘ch studií schizofrenie, bipolární mánie a Alzheimerovy demence. V pûti krátkodob˘ch placebem kontrolovan˘ch studiích s pacienty trpícími akutní agitovaností u schizofrenie nebyl signifikantní rozdíl v incidenci pfieru‰ení léãby pro neÏádoucí úãinky mezi aripiprazolem (7 %) a placebem (9 %). U pacientÛ, ktefií dostávali aripiprazol, byla nejãastûji udávána akatizie (aripiprazol – 8 % v 4 % – placebo). RovnûÏ ve tfiech studiích s pacienty trpícími bipolární mánií, kter˘m byl podáván aripiprazol, nebo placebo, nebyl pozorován v˘znamn˘ rozdíl v incidenci ukonãení léãby pro neÏádoucí úãinky: (aripiprazol –11 %, placebo – 9 %). U pacientÛ léãen˘ch aripiprazolem se ve srovnání s nemocn˘mi, kter˘m bylo podáváno placebo, ãastûji vyskytovala zácpa (13 % v 6 %), akatizie (15 % v 3 %), sedace (8 % v 3 %), tremor (7 % v 3 %, neklid (6 % v 3 %), EPS (5 % v 2 %). Ve tfiech akutních studiích s aripiprazolem podávan˘m injekãnû také nebyl zaznamenán v˘znamn˘ rozdíl v pfieru‰ení léãby pro neÏádoucí úãinky u aripiprazolu (0,8 %) a placeba (0,5 %). NeÏádoucí úãinky z krátkodob˘ch studií u pacientÛ se schizofrenií nebo schiziafektivní poruchou, které se vyskytly u aripiprazolu ãastûji neÏ v 10 %, ukazuje graf 4. Jedin˘m neÏádoucím úãinkem s pravdûpodobn˘m vztahem k dávce byla ospalost, nejv˘raznûj‰í pfii dávce 30 mg. Extrapyramidové symptomy (EPS): v krátkodob˘ch studiích se schizofrenií byla incidence EPS 13 % pfii léãbû aripiprazolem a 12 % pfii podávání placeba (nesignifikantní rozdíl), akatizie 8 %, resp.
16 • 6 • 2006
Stejnû tak jako u ostatních antipsychotik, vãetnû atypick˘ch, byly rovnûÏ u aripiprazolu popsány kazuistiky neuroleptického maligního syndromu pfii léãbû aripiprazolem [36].
Lékové interakce V klinick˘ch studiích nemûl aripiprazol (10-30 mg/den) signifikantní vliv na metabolismus substrátÛ CYP 2D6, 2C9, 2C19 a 3A4. Pfii souãasném podávání inhibitorÛ CYP 2D6 a CYP 3A4 nebo induktorÛ CYP 3A4 by mûla b˘t dávka aripiprazolu pfiíslu‰nû upravena (viz Dávkování). Díky antagonismu k α1-adrenergním receptorÛm mÛÏe aripiprazol zvy‰ovat úãinek nûkter˘ch antihypertenziv. Vzhledem k jeho primárním úãinkÛm na CNS je tfieba opatrnosti pfii souãasném uÏití alkoholu nebo jin˘ch farmak pÛsobících na CNS, která mají podobné neÏádoucí úãinky, napfi. sedativní.
Dávkování Doporuãená poãáteãní a udrÏovací dávka je 15 mg jednou dennû, úãinná dávka se pohybuje v rozmezí 15–30 mg/den. Nebylo prokázáno, Ïe by dávky vy‰‰í neÏ 15 mg/den mûly vy‰‰í úãinnost, lze v‰ak postupovat individuálnû. Nesmí b˘t pfiekroãena celková denní dávka 30 mg. Aripiprazol se podává jednou dennû, v pravidelnou denní dobu, bez ohledu na jídlo. V souãasné dobû se doporuãuje spí‰e niωí iniciální dávka (napfi. 7,5 mg), pfii pfievádûní z jiné medikace zkfiíÏenou titraci po nejkrat‰í dobu, zvy‰ování dávky by mûlo následovat po dvou t˘dnech, kdy se dosáhne rovnováÏného stavu.
Obvykle není tfieba upravovat dávku pfii postiÏení ledvin nebo s ohledem na stfiednû závaÏnou poruchu jater, u tûωích jaterních postiÏení se doporuãuje opatrnost. PfiestoÏe neexistují omezení vzhledem k vûku, u nemocn˘ch nad 65 let se doporuãuje zváÏit niωí dávkování. Úprava dávky je potfieba v pfiípadû souãasného podávání inhibitorÛ CYP 2D6 (fluoxetin, paroxetin) a CYP 3A4 (ketokonazol), kdy je vhodné sníÏit dávku aripiprazolu alespoÀ na polovinu, a pfii podávání induktorÛ CYP 3A4 (karbamazepin), kdy je tfieba zdvojnásobit dávku aripiprazolu na 20–30 mg/den. Ostatní lékové formy (roztok, rychle rozpustné tablety, intramuskulární injekce) jsou jiÏ v nûkter˘ch zemích dostupné. V pfiípadû podávání perorálního roztoku je dávkování adekvátní tabletové formû, pfiiãemÏ vzhledem k farmakokinetice 30 mg v tabletû odpovídá 25 mg roztoku. Rychle rozpustné tablety aripiprazolu jsou v dávce 10 mg a 15 mg, intramuskulární injekce aripiprazolu v dávce 9,75 mg. V pfiípadû mírnûj‰í agitovanosti lze zváÏit podání injekãní dávky 5,25 mg. Celková kumulativní dávka by nemûla pfiesáhnout 30 mg/den. Pfii opakovaném podávání by injekce mûly b˘t podávány minimálnû v 2hodinov˘ch intervalech. Injekce nejsou urãeny pro nitroÏilní ani subkutánní podání.
Lékové profily
4 % (signifikantní rozdíl). U bipolární mánie byla incidence EPS 15 % pfii léãbû aripiprazolem a 8 % pfii podávání placeba, akatizie 15 %, resp. 4 %, tyto rozdíly byly statisticky v˘znamné. Rozdíly v EPS mezi placebem a aripiprazolem nebyly pozorovány v dlouhodob˘ch studiích se schizofreniky. Aripiprazol se neli‰il od placeba ani v incidenci EPS (2 % v 2 %) a akatizie (2 % v 0 %) ve studiích s injekãním podáním aripiprazolu v léãbû akutní agitovanosti. Pokud jde o laboratorní abnormity, v krátkodob˘ch studiích nebyl zaznamenán Ïádn˘ rozdíl mezi placebem a aripiprazolem v biochemick˘ch parametrech, krevním obraze, anal˘ze moãi. V 26t˘denní studii se aripiprazol neli‰il od placeba, pokud jde o zmûny glykémie nalaãno, hladiny prolaktinu, triglyceridÛ, HDL, LDL a celkového cholesterolu. Pfii sledování hmotnosti ve studiích zab˘vajících se léãbou akutní agitovanosti pacientÛ se schizofrenií se aripiprazol li‰il od placeba (+0,7 kg v -0,05 kg) i v poãtu pacientÛ se signifikantním váhov˘m pfiírÛstkem ≥ 7 % tûlesné hmotnosti (aripiprazol – 8 % v 3 % – placebo). V akutních studiích s mánií nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl ve váhovém pfiírÛstku. V tab. 5 a 6 jsou uvedeny údaje o zmûnû hmotnosti v dlouhodob˘ch studiích (26 a 52 t˘dnÛ) u nemocn˘ch se schizofrenií. Îádné signifikantní rozdíly, pokud jde o zmûny na EKG, nebyly zaznamenány ve studiích s pacienty se schizofrenií, s bipolární poruchou ani u pacientÛ s akutní agitovaností.
Balení Viz tab. 7. Vedle tabletové formy byly v˘robcem pfiipraveny a registrovány také dal‰í formy aripiprazolu, intramuskulární injekce, perorální roztok a rychle rozpustné tablety, jejichÏ kategorizace v âeské republice se oãekává.
Tab. 7 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ ARIPIPRAZOL AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku
léková forma
Abilify 10 mg
velikost orig. balení
zemû drÏitele
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Velká Británie
28 x 10 mg por tbl nob
Abilify 15 mg
drÏitel reg. rozhodnutí
registraãní ãíslo
exspirace
EU/1/04/276/007
28 x 15 mg
2 roky EU/1/04/276/012
Literatura [1] ·vestka J. Aripiprazol – antipsychotikum nové generace s jen parciální agonizací dopaminov˘ch D2/D3 a serotoninov˘ch 5-HT1A receptorÛ. Psychiatrie 2003, 4: 279–289. [2] ·vestka J, Votava M. Aripiprazol. Farmakoterapie 2005; 3: 239–248. [3] Burris KD, Molski TF, Xu C, et al. Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 381–389. [4] Lieberman JA. Dopamine partial agonists: a new class of antipsychotic. CNS Drugs 2004; 18: 251–267.
[5] Swainston HT, Perry CM. Aripiprazole: a review of its use in schizophrenia and schizoaffective disorder. Drugs 2004; 64: 1715–1736. [6] Kane JM, Carson WH, Saha AR, et al. Efficacy and safety of aripiprazole and haloperidol versus placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2002; 63: 763–771. [7] Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ, et al. Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs. placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 681–690.
[8] Marder SR, McQuade RD, Stock E, et al. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia: safety and tolerability in short-term, placebo-controlled trials. Schizophr Res 2003, 61: 123–136. [9] Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2003, 6: 325–337. [10] Pigott TA, Carson WH, Saha AR, et al. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26–week study. J Clin Psychiatry 2003, 64: 1048–1056.
Aripiprazol
549
16 • 6 • 2006 [11] McQuade RD, Stock E, Marcus R, et al. A comparison of weight change during treatment with olanzapine or aripiprazole: results from a randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry 2004; 65 (Suppl 18): 47–56.
Lékové profily
[12] El-Sayeh HG, Morganti C, Cochrane Schizophrenia Group. Aripiprazole for schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2006.
[20] Casey DE, Carson WH, Saha AR, et al. Switching patients to aripiprazole from other antipsychotic agents: a multicenter randomized study. Psychopharmacology 2003; 166: 391–399.
[13] Keck PE Jr., Marcus R, Tourkodimitris S, et al. A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 2003; 160: 1651–1658.
[21] Chrzanowski WK, Marcus RN, Torbeyns A, et al. Effectiveness of long-term aripiprazole therapy in patients with acutely relapsing or chronic, stable schizophrenia: a 52-week, open-label comparison with olanzapine. Psychopharmacology 2006; 189: 259–266.
[14] Sachs G, Sanchez R, Marcus R, et al. Aripiprazole in the treatment of acute manic or mixed episodes in patients with bipolar I disorder: a 3-week placebo-controlled study. J Psychopharmacol 2006; 20: 536–546.
[22] Kern RS, Green MF, Cornblatt BA, et al. The neurocognitive effects of aripiprazole: an open-label comparison with olanzapine. Psychopharmacology 2006; 187: 312–320.
[15] Vieta E, Bourin M, Sanchez R, et al. Effectiveness of aripiprazole v. haloperidol in acute bipolar mania: double-blind, randomised, comparative 12-week trial. Br J Psychiatry 2005; 187: 235–242. [16] Keck PE Jr., Calabrese JR, McQuade RD. A randomized, double-blind, placebo-controlled 26-week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2006, 67: 626–637. [17] Andrezina R, Josiassen RC, Marcus RN, et al. Intramuscular aripiprazole for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a double-blind, placebo-controlled comparison with intramuscular haloperidol. Psychopharmacology 2006; 188: 281–292. [18] De Deyn P, Jeste DV, Swanink R, et al. Aripiprazole for the treatment of psychosis in patients with Alzheimer's disease: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 463–467. [19] Nickel MK, Muehlbacher M, Nickel C, et al. Aripiprazole in the treatment of patients with
550
borderline personality disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2006; 163: 833–838.
Aripiprazol
[23] Tandon R, Marcus RN, Stock EG, et al. A prospective, multicenter, randomized, parallel-group, open-label study of aripiprazole in the management of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder in general psychiatric practice: Broad Effectiveness Trial With Aripiprazole (BETA). Schizophr Res 2006; 84: 77–89.
psychotic to aripiprazole. J Clin Psychiatry 2005; 66: 756–760. [28] Beresford TP, Clapp L, Martin B, et al. Aripiprazole in schizophrenia with cocaine dependence: a pilot study. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 363–366. [29] Fernandez HH, Trieschmann ME, Friedman JH. Aripiprazole for drug-induced psychosis in Parkinson disease: preliminary experience. Clin Neuropharmacol 2004; 27: 4–5. [30] Adson DE, Kushner MG, Fahnhorst TA. Treatment of residual anxiety symptoms with adjunctive aripiprazole in depressed patients taking selective serotonin reuptake inhibitors. J Affect Disord 2005; 86: 99–104. [31] Barbee JG, Conrad EJ, Jamhour NJ. Aripiprazole augmentation in treatment-resistant depression. Ann Clin Psychiatry 2004; 16: 189–194. [32] Worthington JJ, Kinrys G, Wygant LE, et al. Aripiprazole as an augmentor of selective serotonin reuptake inhibitors in depression and anxiety disorder patients. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 9–11.
[24] Barzman DH, DelBello MP, Kowatch RA, et al. The effectiveness and tolerability of aripiprazole for pediatric bipolar disorders: a retrospective chart review. J Child Adolesc Psychopharmacol 2004; 14: 593–600.
[33] Connor KM, Payne VM, Gadde KM, et al. The use of aripiprazole in obsessive-compulsive disorder: preliminary observations in 8 patients. J Clin Psychiatry 2005; 66: 49–51.
[25] Yoo HK, Kim JY, Kim CY. A pilot study of aripiprazole in children and adolescents with Tourette's disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006; 16: 505–506.
[34] Lim S, Pralea C, Schnitt J, et al. Possible increased efficacy of low-dose clozapine when combined with aripiprazole. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1284–1285.
[26] Madhusoodanan S, Brenner R, Gupta S, et al. Clinical experience with aripiprazole treatment in ten elderly patients with schizophrenia or schizoaffective disorder: retrospective case studies. CNS Spectr 2004; 9: 862–867.
[35] Henderson DC, Kunkel L, Nguyen DD, et al. An exploratory open-label trial of aripiprazole as an adjuvant to clozapine therapy in chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2006; 113: 142–147.
[27] Brown ES, Jeffress J, Liggin JD, et al. Switching outpatients with bipolar or schizoaffective disorders and substance abuse from their current anti-
[36] Chakraborty N, Johnston T. Aripiprazole and neuroleptic malignant syndrome. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 351–353.
