14 • 1 • 2004
methylprednisolonum Prof. MUDr. Ctibor Dostál, DrSc., MUDr. TomበDoleÏal* Revmatologick˘ ústav, Praha; * Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
Souhrn Methylprednisolon patfií mezi kortikosteroidy, jedná se o methylovan˘ derivát prednisolonu. Je pouÏíván v ‰iroké paletû indikaci od substituãní léãby pfii primární ãi sekundární adrenokortikální insuficienci po revmatické choroby (revmatoidní artritida, osteoartróza, burzitida, ankylozující spondylitida, systémov˘ lupus erythematodes). Methylprednisolon je také indikován k léãbû koÏních onemocnûní (pemfigus, exfoliativní dermatitida, tûÏké formy psoriázy, kontaktní a atopická dermatitida a závaÏné alergické reakce). K dal‰ím indikacím patfií tûÏké formy astmatu, sérová nemoc, léková hypersenzitivita, posttransfuzní reakce nebo sezonní ãi celoroãní alergická rinitida. Pfii dlouhodobém uÏívání methylprednisolonu je nutné monitorovat funkce hypotalamo-hypofyzárnû-nadledvinové osy (HHN), projevy Cushingova syndromu, hyperglykémii a glykosurii. Vysoké pulzní dávky methylprednisolonu mohou b˘t spojeny s v˘skytem arytmií, srdeãní zástavy nebo infarktu myokardu.
Lékové profily
Dostál C, DoleÏal T. Methylprednisolonum. Remedia 2004;14:33–44.
Klíãová slova: methylprednisolon – glukokortikosteroidy – protizánûtliv˘ úãinek – revmatické choroby.
Summary Dostál C, DoleÏal T. Methylprednisolonum. Remedia 2004;14:33–44. Methylprednisolone is a corticosteroid and the methyl derivative of prednisolone. Methylprednisolone is used in a wide variety of clinical applications including primary or secondary adrenocortical insufficiency, and rheumatic disorders such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, bursitis, ankylosing spondylitis, and systemic lupus erythematosus. Methylprednisolone may also be used in the treatment of dermatologic diseases, such as pemphigus, exfoliative dermatitis, severe psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, and for the control of severe or incapacitating allergic conditions. Methylprednisolone is also useful in bronchial asthma, serum sickness, drug hypersensitivity reactions, urticarial transfusion reactions, or seasonal and perennial allergic rhinitis. Patients requiring long-term therapy with methylprednisolone should be monitored for hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression, Cushing's syndrome, hyperglycemia, and glucosuria. High-dose pulse therapy of methylprednisolone has been associated with arrhythmias, cardiac arrest, and myocardial infarction. Key words: methylprednisolone – glucocorticoids – antiinflammatory effect – rheumatic diseases.
Farmakologická skupina Kortikosteroidy (glukokortikosteroidy).
Chemické a fyzikální vlastnosti Methylprednisolon je chemicky 11β, 17α,21-trihydroxy-6α-methylpregna1,4-dien-3,20-dion. Strukturní vzorec: C22H30O5 (methylprednisolon) C26H33O8 (methylprednisoloni natrii succinas) Molekulová hmotnost: 374,5 496,53 (methylprednisoloni natrii succinas) PfiibliÏnû 13,26 mg sodné soli methylprednisolonsukcinátu odpovídá 10 mg methylprednisolonu. Methylprednisolon je bíl˘ nebo témûfi bíl˘ krystalick˘ prá‰ek, prakticky nerozpustn˘ ve vodû, obtíÏnû rozpustn˘ v alkoholu, ãásteãnû rozpustn˘ v acetonu a dichlormethanu.
Úvod Glukokortikosteroidy (GK) se od svého objevení v roce 1948 postupnû staly lékem, jehoÏ uÏití v medicínû je stále nenahraditelné, i kdyÏ pro‰lo fiadou modifikací. Je nutno si uvûdomit, Ïe GK, které jsou dnes pouÏívány ve formû syntetick˘ch derivátÛ, jejichÏ jednou
formou je molekula methylprednisolonu, jsou odvozeny od fyziologick˘ch látek produkovan˘ch v kÛfie nadledvin (kortisol aj.). Jejich úãinnost i dal‰í vlastnosti jsou uvedeny v tab. 2. Fascinující je skuteãnost, Ïe stále zÛstávají prostfiedkem Ïivot zachraÀujícím v krátkodobém uÏití a pfii velmi vysok˘ch dávkách. Dlouhodobé podávání nízk˘ch, stfiedních aÏ v˘jimeãnû vysok˘ch dávek v‰ak postupnû ukázalo velmi závaÏné neÏádoucí projevy a aktivity, které vedly k v˘znamné polarizaci názorÛ lékafiÛ, zvlá‰tû v oborech interní medicíny, a na prvním místû v revmatologii. Pfiesto mnohé skuteãnosti, zejména ty, jeÏ se t˘kají mechanismu jejich úãinkÛ, se dosud nepodafiilo vyfie‰it a kontroverzní názory o jejich podávání pfietrvávají [1–4]. Fyziologické formy glukokortikosteroidních hormonÛ jsou nezbytné pro normální v˘voj a udrÏování homeostázy jak za bazálních, tak i za mimofiádn˘ch, zvlá‰tû stresov˘ch Ïivotních podmínek ÏivoãichÛ vãetnû ãlovûka. U ãlovûka pfiedstavují jeden z nejv˘znamnûj‰ích dÛsledkÛ pÛsobení z fyziologie známé osy hypotalamus-hypof˘za-kÛra nadledvin a systému centrální stresové odpovûdi. Vedle svého silného protizánûtlivého pÛsobení navíc regulují ‰iroké spektrum funkcí metabolick˘ch a centrálního nervového systému (tab. 3). Za
normálních Ïivotních podmínek kolísá 24hodinová hladina endogenních plazmatick˘ch glukokortikosteroidních hormonÛ, jejichÏ hlavním pfiedstavitelem je kortisol, podle stfiídání denní zátûÏe a noãního klidu (cirkadiální/diurnální rytmus) (obr. 2). Za stresov˘ch podmínek je centrální stresová odpovûì stimulována a zfietelnû podporována tvorbou a sekrecí nadledvinov˘ch GK. Zv˘‰ená tvorba prozánûtliv˘ch cytokinÛ, jako jsou TNF-α, IL-1 a IL-6, provází jak˘koliv zánût v organismu. Tyto cytokiny normálnû stimulují jiÏ uvedenou osu, a tím i tvorbu GK, coÏ vyvolá zpûtnovazebnû potlaãení tvorby cytokinÛ
O CH3 HO
OH
OH
H
CH3
H
H
O CH3
C22H30O5
374,5
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec methylprednisolonu
methylprednisolonum
33
14 • 1 • 2004
Lékové profily
Farmakodynamické vlastnosti
Léãiv˘ pfiípravek obsahující methylprednisolon registrovan˘ v âR
Mechanismus úãinku Vût‰ina úãinkÛ GK je ve tkáních zprostfiedkována pasivní difuzí GK z plazmy pfies bunûãnou membránu do cytoplazmy bunûk. Tento pochod je zprostfiedkován specifick˘mi receptory, jeÏ jsou oznaãeny jako typ 1-MR, urãen˘ pro GK s pfieváÏnû mineralokortikosteroidním úãinkem (aldosteron apod.), a typ 2-GR, urãen˘ pro GK s pfieváÏnû glukokortikosteroidním úãinkem (kortisol a syntetické deriváty). Receptory typu 1 jsou umístûny zejména v ledvinách a v rÛzn˘ch ãástech mozku a jsou pokládány za rozhodující pro klidovou regulaci cirkadiální adrenokortikální aktivity. Receptory typu 2 jsou pfiítomny prakticky ve v‰ech buÀkách organismu a zprostfiedkovávají protizánûtlivou a metabolickou aktivitu GK. Hlavní nitrobunûãné pÛsobení glukokortikosteroidního receptorového komplexu zahrnuje kompetitivní inaktivaci jaderného komplexu c-fos: c-jun a nukleárního faktoru NF-κB, které jsou v˘znamn˘mi ãiniteli genové transkripce pfii bunûãné tvorbû vût‰iny prozánûtliv˘ch cytokinÛ. Navíc GK povzbuzují tvorbu cyklického AMP a destabilizují ãetné mesengerové RNA. Receptor typu 2 je vytvofien pro dvû alternativy, jako α- a β-typ; α-typ zprostfiedkovává klasické protizánûtlivé
34
methylprednisolonum
aktivity glukokortikosteroidního receptoru. Forma β naopak potlaãuje GK aktivitu a pomûr α- a β-typu druhého receptoru v buÀce hypoteticky rozhoduje a provádí aktivaci buÀky glukokortikosteroidy; pfievaÏuje-li v buÀce aktivita βformy, stává se rezistentní vÛãi glukokortikosteroidÛm [7]. Tento tzv. genomov˘ mechanismus úãinku vytváfií urãité zpoÏdûní nástupu úãinku (minimálnû nûkolik hodin), které je zpÛsobeno nutností pfievodu genetické informace do bílkovinné podoby. V‰echny úãinky steroidÛ v‰ak nevykazují toto zpoÏdûní pozorovatelné v fiádech sekund nebo minut. Z tohoto dÛvodu se pfiedpokládá také existence membránov˘ch receptorÛ pro kortikosteroidy.
Denní rytmus vyluãování kortisolu
20 koncentrace (ng/ml)
a imunitní odpovûdi. Domníváme se, Ïe porucha této dvoustranné zpûtnovazebné kliãky by mohla b˘t jedním z mechanismÛ mezi centrálním nervov˘m systémem a periferním zánûtliv˘m pochodem, kter˘ se podílí na ãetn˘ch prvotnû zánûtliv˘ch procesech, napfi. v revmatologii u revmatoidní artritidy [5,6]. TkáÀová rezistence vÛãi pÛsobení GK je téÏ pokládána za jeden z moÏn˘ch patogenetick˘ch ãinitelÛ u nûkter˘ch zánûtliv˘ch procesÛ zvlá‰tû u revmatick˘ch onemocnûní.
Není Ïádn˘ kvalitativní rozdíl mezi úãinkem endogenního kortisolu a jeho exogenních syntetick˘ch derivátÛ, neboÈ obû formy jsou pfiená‰eny stejn˘mi specifick˘mi receptory do jádra buÀky [41]. Prvotním v˘sledkem aktivity GK na bunûãné úrovni je tedy potlaãení kaskády prozánûtliv˘ch mediátorÛ (napfi. INF-γ, prostaglandinu E2, leukotrienÛ apod.) a imunitních mechanismÛ, vãetnû uÏ jmenovan˘ch cytokinÛ (napfi. TNF-α, IL-1, IL-12 apod.), v podstatû na v‰ech úrovních. Pfiitom GK mají minimální supresivní úãinek na zralé protilátky produkující B buÀky, zatímco potlaãují aktivaci nezral˘ch T lymfocytÛ, aktivovan˘ch T efektorov˘ch lymfocytÛ, pfiirozen˘ch zabíjeãÛ a nezral˘ch B bunûk. Pokud jde o produkci protizánûtliv˘ch cytokinÛ, ovlivÀuje mírnû pozitivnû produkci napfi. IL-4 a IL-10. DÛsledkem je ambivalentní pÛsobení GK: potlaãují aktivaci makrofágÛ a projevy bunûãné imunity (1. typ imunitní reakce). Proto choroby zprostfiedkované prvotnû makrofágy a 1. typem bunûãné imunity mají tendenci dramaticky odpovídat na terapii GK. Naproti tomu choroby, jeÏ jsou pravdûpodobnû zprostfiedkovány typem 2 – humorálnû imunitním mechanismem, jako napfi. SLE s lupusovou nefritidou, – vyÏadují léãení vysok˘mi suprafyziologick˘mi dávkami GK k potlaãení jejich aktivity. Z hlediska protizánûtlivého úãinku se kortikosteroidy vût‰inou vztahují k hydrocortisonu, u nûjÏ je tato úãinnost stanovena jako 1 a ostatní zástupci se vÛãi této hodnotû srovnávají (tab. 1). Methylprednisolon patfií do stfiední kategorie, kdyÏ má asi 5x vy‰‰í protizánûtli-
15
10
5
0 0
Obr. 2
11
13
15
17
19
21
23
1
3
5
7
9
ãas (h)
14 • 1 • 2004
Tab. 1 P¤EHLED FARMAKOLOGICK¯CH VLASTNOSTÍ KORTIKOSTEROIDÒ protizánûtliv˘ úãinek
dávka (mg)
schopnost zadrÏovat Na+
poloãas v plazmû (min)
pÛsobení v organismu (h)
hydrocortison
1
20
2+
90
8–12
cortison
0,8
25
2+
30
8–12
prednison
4
5
1+
60
12–36
prednisolon
4
5
1+
200
12–36
methylprednisolon
5
4
0
180
12–36
triamcinolon
5
4
0
300
12–36
dexamethason
20–30
0,75
0
100–300
36–54
Schéma mechanismu úãinku methylprednisolonu na bunûãné úrovni methylprednisolon
cytokin receptor cytokinu
NF-κB komplex kortikosteroid + receptor
bunûãná membrána AP-1
cytosol mRNA
gen
jádro GRE
Obr. 3
v˘ úãinek neÏ hydrocortison. Druhou zásadní farmakodynamickou vlastností je mineralokortiko-steroidní úãinek GK, tedy pfiedev‰ím schopnost retence Na+. Nejsilnûj‰í mineralokortikosteroidní vlastnosti mají hydrocortison a cortison. U methylprednisolonu je tento úãinek niωí aÏ nulov˘. Z praktického hlediska je tato vlastnost urãující pro nutnost suplementace mineralokortikosteroidního úãinku pfii substituãní léãbû i pro riziko neÏádoucích úãinkÛ spojen˘ch s retencí Na+ a vody [8].
Farmakokinetické vlastnosti Podle délky biologického poloãasu eliminace mÛÏeme glukokortikosteroidy
rozdûlit na krátkodobé (hydrocortison, cortison), stfiednûdobé (methylprednisolon, prednison, prednisolon) a dlouhodobé (triamcinolon, dexamethason) [9]. Je-li methylprednisolon podán ve formû sukcinátu, je rychle metabolizován na methylprednisolon s poloãasem 1,4 minuty. Po intravenózní aplikaci je vrcholové plazmatické koncentrace dosaÏeno prakticky okamÏitû, pfii intramuskulárním podání je dosaÏení hodnoty cmax zpomaleno asi o 2 hodiny. Systémová biologická dostupnost po perorálním podání je vysoká a pohybuje se mezi 80 a 90 % [10,11].
Lékové profily
kortikosteroid
Preklinické studie ukázaly, Ïe methylprednisolon je rychle distribuován do periferních tkání (jiÏ 15 minut po podání). Vazba na plazmatické bílkoviny je 77 %. PrÛnik methylprednisolonu do matefiského mléka je zanedbateln˘ pfii pouÏití dávky 8 mg a niωí. Vliv na kojence mÛÏe b˘t minimalizován, pokud 3–4 hodiny po aplikaci nedojde ke kojení [12]. Biologick˘ poloãas eliminace methylprednisolonu je závisl˘ na dávce, pfii dávce 1 mg/kg se pohybuje v rozmezí 1,1–3,1 h, pfii zv˘‰ení dávky na 10 mg/kg se mírnû prodluÏuje na 3,6 h. Celková clearance methylprednisolonu má hodnotu 6,5 ml/min/kg a je nezávislá na dávce v rozmezí 10–3 000 mg [13]. Methylprednisolon je metabolizován játry kvalitativnû podobnû jako kortisol. Hlavními metabolity jsou 20β-hydroxymethylprednisolon a 20β-hydroxy-6αmethylprednison. Metabolity se vyluãují pfieváÏnû moãí jako glukuronidy, sulfáty a nekonjugované slouãeniny. Ke konjugaãním reakcím dochází pfiedev‰ím v játrech a do jisté míry i v ledvinách [14]. Methylprednisolon je dobfie dialyzovateln˘. Renální insuficience neovlivÀuje v˘znamnû farmakokinetické parametry methylprednisolonu, tûÏké jaterní selhání vyÏaduje úpravu dávky [15].
Klinické zku‰enosti Glukokortikosteroidy reprezentuje 17-hydroxy-21-C steroidní molekula, která se pfiirozenû objevuje jako kortisol (hydrocortison). Jak jiÏ bylo uvedeno v˘‰e, byly vyrobeny ãetné syntetické deriváty, z nichÏ jsou v‰ak nejãastûji ‰iroce uÏívány jen molekuly prednisonu, prednisolonu a methylprednisolonu. Jedním z nejaktivnûj‰ích syntetick˘ch derivátÛ kortisolu je dexamethason a betamethason, kter˘ v‰ak není obecnû uÏíván pro dlouhodobou protizánûtlivou léãbu, neboÈ má pfiíli‰ dlouh˘ biologick˘ poloãas eliminace.
methylprednisolonum
35
14 • 1 • 2004
Lékové profily
Tab. 2 HLAVNÍ ÚâINKY GLUKOKORTIKOSTEROIDÒ NA RÒZNÉ CÍLOVÉ TKÁNù, ORGÁNY A SYSTÉMY cílová tkáÀ/orgán
odpovûì
pojivová tkáÀ
sníÏení objemu
kosterní svalstvo
funkce zachovaná; sníÏení svalové hmoty
srdce a cévy
srdeãní v˘kon zachován; zv˘‰ení arteriolárního tonu; sníÏení permeability endotelu
kost
sníÏení tvorby; zv˘‰ení resorpce
zánûtlivé a imunokompetentní buÀky
zábrana zánûtlivé/imunitní odpovûdi
fetus
usnadnûné zrání
mozek
modulace emocí; bdûlost
ledviny
zv˘‰ení glomerulární filtrace a vodní clearance
Tab. 3 OBECNÉ ÚâINKY GLUKOKORTIKOSTEROIDÒ NA BU≈KY ÚâASTNÉ P¤I IMUNOPATOLOGICKÉM ZÁNùTLIVÉM PROCESU • makrofágy • fibroblasty
zábrana
– proliferace – diferenciace – tvorby a sekrece prozánûtliv˘ch cytokinÛ (IL-1, IL-6, TNF-α), prostaglandinÛ, leukotrienÛ – exprese COX-2
• endoteliální buÀky
zábrana zánûtlivé odpovûdi
• T buÀky
zábrana generování proliferace a aktivace
• B buÀky
potlaãení tvorby Ig (jen vysoké koncentrace kortikosteroidÛ)
Úãinek methylprednisolonu (MEP), podobnû jako ostatních syntetick˘ch derivátÛ cortisonu, je ovlivÀován mnoha faktory, pfiedev‰ím velikostí dávky a formou aplikace, dále reakcí nemocného, charakterem choroby a jin˘mi tkáÀov˘mi promûnn˘mi. Úãinek pfii perorálním podávání je dán jeho vazbou na kortisol vazebn˘ globulin (transcortin), kter˘ je pfiítomen jak v plazmû, tak i v rÛzném mnoÏství ve tkáních. Podobnû pÛsobí téÏ vazba na specifické bunûãné receptory v závislosti na jejich mnoÏství, které je k dispozici. Prednisolon má stejn˘ glukokortikosteroidní úãinek jako prednison. Ten se v‰ak musí pfii jeho podání nejprve transformovat v játrech na prednisolon. Proto v dne‰ní dobû vût‰ina klinick˘ch lékafiÛ u onemocnûní, která dobfie reagují na léãení glukokortikosteroidy, dává pfiednost uÏívání prednisolonu, nebo je‰tû lépe jeho methylované formy – methylprednisolonu, neboÈ ten nemá Ïádn˘ mineralokortikosteroidní úãinek. Terapeutická odpovûì hlavních systémov˘ch revmatick˘ch zánûtliv˘ch onemocnûní na GK se v souãasné dobû pokládá za v˘raznou u systémového lupus erythematodes (SLE), polymyositidy a dermatomyositidy (PM/DM), systémov˘ch vaskulitid, revmatoidní artritidy (RA) a Sjögrenova syndromu
36
methylprednisolonum
(SS). Za nev˘raznou se pokládá u difuzní sklerodermie (Scl), Behcetovy a Kawasakiho choroby [1]. Podrobn˘ návod a postup léãby v‰ak pfiesahují urãen˘ rozsah tohoto sdûlení, nicménû uvedeme jen základní zásady a strategii uÏití GK u RA, zvlá‰tû u tak zvané ãasné formy (early rheumatoid arthritis). Úspûch léãby je nejvût‰í na zaãátku onemocnûní, kdy je moÏné zánûtlivé zmûny snáze potlaãit a objem zánûtem postiÏen˘ch tkání je ménû rozsáhl˘. Jeli diagnóza definitivní, dává se hned od poãátku pfiednost zavedení kombinace GK s nûkter˘m chorobu modifikujícím lékem, napfi. methotrexatem, sulfasalazinem, ciclosporinem apod., a to v dávce do 12 mg methylprednisolonu dennû. Selhání takovéto terapie a podnût pro zmûnu podávan˘ch léãiv urãuje pak ãasov˘ úsek 6–12 t˘dnÛ. U systémov˘ch onemocnûní, jeÏ bezprostfiednû ohroÏují Ïivot, jako je SLE, závisí velikost podávané dávky GK a její kombinace s úãinn˘m imunosupresivním prostfiedkem, napfi. cyclophosphamidem nebo ciclosporinem, na pfiítomnosti a rozsahu specifického orgánového postiÏení. Na prvním místû je to lupusová nefritida, dále postiÏení mozku, plic, srdce apod. Podobnû se postupuje i u ostatních závaÏn˘ch systémov˘ch onemocnûní. U lupusové nefritidy ãistû
membranózního typu (jinak tzv. lupusové nefropatie s nefrotickou proteinurií) histologicky podle renální biopsie tfiídy V podle SZO se terapie zahajuje dávkou 1–1,5 mg/kg/24 hodin methylprednisolonu perorálnû po dobu 8 t˘dnÛ, s postupn˘m sniÏováním dávky aÏ na 0,2 mg/kg/24 hodin po dobu 3–4 mûsícÛ. Nedojde-li v této dobû k indukci úplné renální remise, zavádí se léãení i.v. cyclophosphamidem nebo perorálním ciclosporinem. Je urãitou v˘hodou, Ïe tuto léãbu lze souãasnû zahájit tzv. i.v. pulzní formou, která umoÏÀuje podání aÏ 1 g methylprednisolonu sukcinátu ve formû infuze. Tyto infuze se pak opakují dennû ãi obden nejãastûji tfiikrát po sobû. Lupusovou nefritidu proliferativního typu, mírnû aÏ stfiednû závaÏnou podle histologického obrazu (tfiída III–IV podle SZO), lze léãit podobnû. U obou typÛ nefritid, i kdyÏ je nutno zahájit útoãnûj‰í imunosupresivní léãbu cyclophosphamidem, ciclosporinem ãi jin˘m léãivem, ponechává se dlouhodobá udrÏovací léãba methylprednisolonem, jehoÏ dávka by nemûla pfiekroãit 4–8 mg/24 hodin. Je‰tû vy‰‰í dávky neÏ u lupusové nefritidy se podávají u akutní, stfiednû aÏ vysoce závaÏné polymyositidy ãi dermatomyositidy, kdy GK jsou vÏdy lékem první volby. Intravenózní pulzy methylprednisolonu I.v. pulzy methylprednisolonu jsou v posledních letech v˘znamnou formou rychlého léãení akutního stavu u tûÏk˘ch, Ïivot ohroÏujících onemocnûní (tab. 5). PouÏívá se modifikovaná forma molekuly – methylprednisolon natrium sukcinát (methylprednisoloni natrii succinas) v injekãním roztoku. MEP se podává v pomalé infuzi se zaji‰tûním dostateãného pfiívodu tekutin. Indikací jsou v‰echny akutní stavy ohroÏení Ïivota vedoucí k vyãerpání osy hypotalamus-hypof˘za-kÛra nadledvin. Z lékafisk˘ch oborÛ, které tento zpÛsob léãby MEP pouÏívají, se jeví obor revmatologie jako jeden z nejpropracovanûj‰ích. Bylo prokázáno, Ïe intravenózní podání MEP vyvolá vût‰í imunosupresi a protizánûtlivé pÛsobení neÏ perorální podání prednisolonu [16–18]. Perorální podání prednisolonu zpÛsobuje podobn˘ pokles poãtu lymfocytÛ pfii dávkách mezi 15–100 mg; objevuje se po 4–6 hodinách a pfietrvává 24 hodin [19]. Pfii intravenózním pulzním podání je v‰ak tento úãinek více vyjádfien – dochází k poklesu aÏ 75 % cirkulujících bunûk, objevuje se téÏ po 4–6 hodinách, nicménû pfietrvává aÏ 48 hodin. I.v. MEP vykazuje pak pfiídatn˘ úãinek na v˘voj samotn˘ch lymfocytÛ, neboÈ sniÏuje jejich blastogenezi [20] a vede k potlaãení jejich aktivace. Jiné studie ukázaly, Ïe pulzní podání MEP pÛsobí bezpro-
14 • 1 • 2004
V˘bûr optimální dávky pro pulzní aplikaci MEP Zdá se, Ïe nejvíce praktick˘ch zku‰eností s touto formou pouÏití MEP se získalo pfii léãení lupusové nefritidy, kde je u závaÏn˘ch pfiípadÛ standardnû doporuãována dávka max. do 10 mg/kg (obvykle dávka nepfiekroãí 1 g), opakovanû tfii dny po sobû, nebo obden. Tato dávka pfiedstavuje ekvivalent 1 250 mg prednisolonu per os. Je to mnoÏství, které bylo vytipováno po zku‰enostech s léãením hrozící rejekce ‰tûpu u renálních transplantací. Laboratorní experimenty i experimenty na zvífiatech prokázaly optimální úãinek protizánûtliv˘ a imunosupresivní. Pokud byla tato dávka GK dále zvy‰ována, docházelo ke zv˘‰ení závaÏn˘ch úãinkÛ, vãetnû blokády cyklooxygenázy 2 [23]. Dávkování, které je potfiebné k dosaÏení tohoto úãinku, se pohybuje v rozmezí 200–300 mg prednisolonu dennû. Podávání této dávky pfiedpokládá k pÛvodní kalkulaci pfiídatn˘ léãebn˘ úãinek, kter˘ pokr˘vá pfiibliÏnû v‰echny glukokortikosteroidní receptory (7,5 mg a 15 mg prednisolonu pokryje pfiibliÏnû 42 % a 63 % vazebn˘ch receptorÛ). Dal‰í zvy‰ování dávky má za následek pfietíÏení receptorÛ a zv˘‰ení jejich syntézy, vãetnû jejich exprese a zvy‰ujícího se úãinku GK. Porovnáním dávek 80, 25, 500 a 1 000 mg MEP u zdrav˘ch dobrovolníkÛ a nemocn˘ch se dospûlo k maximálnímu poãtu neutrofilních leukocytÛ pfii dávce 1 000 mg. Tento jev pfietrvával 72 hodin pfii dávkách 1 000 mg MEP ve srovnání s 24 aÏ 48 hodinami u dávek men‰ích. Pokud jde o pokles lymfocytÛ a potlaãení lymfocytární transformace, byla také nejvíce prodlouÏena po dávce 1 000 mg. Vy‰‰í dávky tak mají pfiídatn˘
Tab. 4 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI METHYLPREDNISOLONU parametr
hodnota
perorální vstfiebávání
vysoké
presystémov˘ metabolismus
není v˘znamn˘
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (h)
1,1–3,1
distribuãní objem Vd (l/kg)
1–1,5
ãas dosaÏení max. plazmatické koncentrace tmax (min)
30
maximální plazmatická koncentrace cmax (mg/l)
19
Lékové profily
stfiednû na aktivaci lymfocytÛ tak, Ïe sniÏuje mnoÏství nitrobunûãného kalcia [21]. Souãasnû prodluÏuje pÛsobení na koncentraci imunoglobulinÛ IgG u zdrav˘ch jedincÛ a tento úãinek pfietrvává aÏ 3 mûsíce. U pacientÛ se SLE ovlivÀuje i.v. pulzy MEP vyvolan˘ pokles koncentrace IgG selektivnû na koncentraci specifick˘ch autoprotilátek, jako je anti-ds DNA, spolu s ponûkud men‰ím úãinkem na mnoÏství IgG protilátek zamûfien˘ch proti mikrobiálním a virov˘m antigenÛm [22]. Pfiitom povzbuzení receptory zprostfiedkované fagocytární funkce monocytÛ u pacientÛ se SLE vyvolané pulzním podáním MEP je asociováno s poklesem imunitních komplexÛ, které jakoby terapeuticky podmiÀovaly úãinnost pfies zv˘‰en˘ clearing imunitních komplexÛ. Toto samoãi‰tûní po pulzním podání MEP je spojeno s poklesem cirkulujících imunitních komplexÛ, takÏe se nabízí pfiedpoklad, Ïe nûkterá souãást terapeutické úãinnosti je dÛsledkem zv˘‰eného samoãi‰tûní imunitních komplexÛ [20].
clearance Cl (l/h)
15,12
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
77
metabolity
20α-hydroxy-6α-methylprednisolon (neaktivní) 20α-hydroxy-6α-methylprednison (aktivní)
Tab. 5 PULZNÍ LÉâBA GLUKOKORTIKOSTEROIDY • i.v. infuze – methylprednisoloni natrii succinas (Solu-Medrol 250 mg, ampule) – 3–6 dávek: 250–1 000 mg/24 hod. dennû; obden • indikace – SLE s nefritidou – GoodpastuerÛv syndrom – polyarteriitis nodosa – tûÏká revmatoidní artritida s nepfiízniv˘m v˘vojem • dÛvody – rychl˘ úãinek – Ïádné neÏádoucí projevy – u RA po 1 dávce zlep‰ení 6–8 t˘dnÛ
Tab. 6 GLUKOKORTIKOSTEROIDY PRO APLIKACI INTRAARTIKULÁRNÍ A DO MùKK¯CH TKÁNÍ methylprednisolon acetat (Depo-Medrol inj)
i.a., im., mûkké tkánû
triamcinolon hexacetonid
i.a.
betamethason natriumfosfat, betamethason dipropionat (Diprophos inj)
i.a., i.m.
léãebn˘ úãinek, neboÈ se pfiedpokládá zapojení tzv. negenomového úãinku zprostfiedkovaného receptory vázan˘mi na membrány bunûk a iniciovaného fyzikálnû-chemickou interakcí GK na bunûãné membránû. MEP ve vysok˘ch dávkách do 1 000 mg zabraÀuje dále in vitro pohybu iontÛ vápníku a sodíku pfies plazmatickou membránu, vede ke zv˘‰ení permeability pro protony a ãásteãnû uvolÀuje oxidativní fosforylaci, která brání aktivaci lymfocytÛ. Tento problém dokládají pfiíklady z oblasti systémov˘ch revmatick˘ch onemocnûní. Pacienti se SLE ãasto sami vyÏadují aplikaci vy‰‰ích dávek GK kvÛli kontrole svého onemocnûní, na rozdíl od nemocn˘ch s revmatoidní
artritidou, která je sice chorobou podobnou, ale v˘raznû se li‰í v patogenetick˘ch mechanismech. To se pfiipisuje zv˘‰enému katabolismu cortisonu v lymfocytech nemocn˘ch se SLE [24]. Navíc lze uvést, Ïe nûktefií pacienti se SLE jsou relativnû rezistentní vÛãi GK, coÏ je snad dÛsledkem sníÏené úrovnû jejich GK indukované apoptózy [25]. Exaktní mechanismus tohoto jevu není dosud jasn˘, av‰ak je pravdûpodobné, Ïe je dÛsledkem sníÏeného poãtu ãi polymorfismu glukokortikosteroidních receptorÛ (GR) na membránû periferních krevních jednojadern˘ch bunûk [26]. Nicménû podle klinick˘ch údajÛ, jeÏ jsou v daném okamÏiku k dispozici, lze pfiedpokládat, Ïe niωí dávky MEP
methylprednisolonum
37
Lékové profily
14 • 1 • 2004
38
mohou b˘t téÏ dostateãnû úãinné. Studie z roku 2002 [27] ukázala, Ïe pulzní MEP v dávce 500 mg dennû po dobu 3 dnÛ jsou stejnû úãinné jako konvenãní vysoké dávky dosud podávané, tj. 1 000 mg dennû. Budoucnost ukáÏe, zda je tato zku‰enost platná u v‰ech klinick˘ch forem lupusové choroby. V souãasné dobû v‰ak jednoznaãnû platí, jak vypl˘vá z v˘sledkÛ nûkolika studií, Ïe u lupusové nefritidy je podávání MEP v i.v. pulzní formû zfietelnû úãinnûj‰í neÏ léãba perorální, napfi. prednisolonem ãi prednisonem. Jiná je pak otázka, zda je tato kortikosteroidní monoterapie dostaãující u váÏnûj‰ích postiÏení ledvin – uÏ v roce 1992 prokázali Boumpas a kol. [28], Ïe podání samotn˘ch pulzÛ MEP v mûsíãních intervalech vede k podstatnû vy‰‰ímu riziku ãasn˘ch ledvinov˘ch selhání, neÏ pfii podání cyclophosphamidu ve stejném uspofiádání. Souãasné léãebné reÏimy u lupusové nefritidy zahrnují pulzy MEP jako nezbytnou doplÀkovou formu pfii jejím léãení jin˘mi typy léãiv, jako napfi. ciclosporinem [29]. Podobnû jako pfii postiÏení ledvin se osvûdãil MEP v perorální, ale pfiedev‰ím i.v. pulzní formû u jin˘ch lupusov˘ch orgánov˘ch postiÏení, pfiedev‰ím u postiÏení mozku (celkové kfieãe, mozkové vaskulitidy vãetnû akutních mozkov˘ch pfiíhod, lupusov˘ch cerebrid, aseptick˘ch meningitid a transverzálních myelitid), dále u plicních postiÏení (plicní alveolární krvácení). MEP vãetnû i.v. pulzní formy se rovnûÏ osvûdãil u jin˘ch naléhav˘ch stavÛ, které provázejí SLE, jako jsou rÛzné formy trombocytopenií ãi krevní aplazie z po‰kození kostní dfienû. Jak je uvedeno v kapitole o neÏádoucích projevech GK léãby obecnû, jsou i.v. pulzy MEP nejãastûji komplikovány celkovou infekcí, zvlá‰tû kdyÏ provází souãasné podávání cyclophosphamidu [27]. Za jednu z pfiíãin tûchto komplikací u i.v. pulzní aplikace MEP se pokládá nejen skuteãnost, Ïe se vÏdy jedná o závaÏné pfiípady SLE, ale téÏ Ïe pulzy vyvolávají v˘znamné opoÏìování sekrece laktoferinu, schopnost adherence neutrofilÛ, a tím i schopnost likvidace bakteriálních agens a jejich odstraÀování [30]. V odborné literatufie jsou téÏ popsány pfiípady úmrtí po pulzní i.v. aplikaci MEP [27]. Jedná se o nemocné se souãasn˘m onemocnûním jater a o hypoalbuminémii. Proto se jiÏ dfiíve upozorÀovalo na nutnost sníÏit dávky GK obecnû u tûchto nemocn˘ch. Nicménû nejãastûj‰í fatální komplikace jsou pfiisuzovány infekci, zatímco jiné pfiíãiny úmrtí zahrnují náhlé arytmie a infarkt myokardu. Jako pfiíãina se pfiedpokládá náhlá zmûna v koncentraci nitrobunûãného ãi sérového draslíku nebo náhlé zmûny objemové. âastûj‰í kardiální projevy
methylprednisolonum
toxicity jsou pozorovány u nemocn˘ch s renálními transplantáty. Pfiesto nejsou doporuãovány sníÏené dávky, protoÏe pulzní aplikace MEP má v˘znamn˘ úãinek pfii zábranû rejekce transplantátu. Jen málo je známo o dlouhodobé bezpeãnosti i.v. pulzní terapie MEP obecnû. V kaÏdém pfiípadû její uÏití zvy‰uje riziko osteoporotick˘ch fraktur a vaskulární nekrózy [31]. Pokud jde o bezprostfiední vliv MEP i.v. pulzu na osu hypotalamus-hypof˘za-kÛra nadledvin (HHN), je v‰eobecnû uznáváno, Ïe je podstatnû men‰í ve smyslu jejího útlumu neÏ pfii perorálním podávání prednisolonu. Po jednom pulzu je omezena sekrece endogenního kortisolu pfiibliÏnû 24 hodin a známky potlaãení celé osy pfietrvávají 2–3 dny. Tento fakt kontrastuje s perorálním podáváním prednisolonu, kdy dávka 20 mg dennû po dobu déle neÏ 6 dní mÛÏe vyvolat protrahovanou supresi osy HHN trvající aÏ nûkolik mûsícÛ. Dal‰ím pfiínosem pulzní aplikace je moÏnost redukce celkové perorální denní dávky GK, která je podávána mezi jednotliv˘mi i.v. aplikacemi. Místní aplikace methylprednisolonu V tab. 6 jsou uvedeny glukokortikosteroidy urãené speciálnû pro místní léãbu. V revmatologii je nejãastûji uÏívanou lokální aplikací cesta intraartikulární, která je souãasnû vyuÏívána i pro diagnostické úãely vy‰etfiením zmnoÏené zánûtlivé synoviální tekutiny. Místní aplikace je opût regulována urãit˘mi zásadami, jeÏ je nezbytné dobfie znát a jeÏ vymezují v‰echny stavy, které tomuto podání zabraÀují. VÏdy jde o pfiípravky depotního charakteru.
Zafiazení do souãasné palety léãiv Methylprednisolon pfiinesl nûkolik pokrokÛ do specifické skupiny léãebn˘ch prostfiedkÛ, kterou pfiedstavují glukokortikosteroidy. Tyto pokroky se t˘kají pfieváÏnû celkového uÏití. Na prvním místû je to skuteãnost, Ïe se jedná o molekulu, která se odvozuje od kortisolu, tedy fyziologické formy tûchto hormonÛ. Z tûchto dÛvodÛ nepodléhá nezbytné transformaci v játrech, kterou podstupují formy odvozené od cortisonu. Methylprednisolon lze podávat téÏ i.m. a i.v., coÏ je dal‰í v˘znamnou pfiedností. Pfiínosem také je, Ïe MEP nemá teoreticky uÏ Ïádné mineralokortikosteroidní aktivity, jeÏ by vedly pfii dlouhodobém podávání k vyvolání hypertenze, edémÛ, pfiípadnû i po‰kození ledvin. Pfiesto v‰ak z praxe víme, Ïe jsou jedinci, ktefií pfii chronickém podávání i v nízkém i stfiedním dávkování mají problémy kvÛli sníÏené hodnotû plazmatického draslíku a sníÏené svalové síle. Nakonec lze uvést je‰tû jednu vlastnost MEP, která vyãleÀuje tuto molekulu z ostatních syntetick˘ch derivátÛ korti-
solu ãi cortisonu – tyto jednotlivé deriváty se li‰í kvantitativnû, pokud jde o protizánûtlivou a imunosupresivní aktivitu (tab. 1). Mezi nimi v‰ak existuje je‰tû urãit˘ jin˘ rozdíl, kter˘ mÛÏe podstatnû ovlivÀovat jejich v˘sledn˘ terapeutick˘ úãinek, a tím je odli‰n˘ prÛnik do tkání. Jako pfiíklad lze uvést prÛnik do bronchoalveolárního prostoru plic. Ví se o tom pomûrnû málo, ale uÏ v roce 1982 Braude a Rebuck [39] zjistili v bronchoalveolární tekutinû u experimentálních zvífiat i u ãlovûka, Ïe koncentrace kortisolu jsou v této tekutinû stejné jako v plazmû. KdyÏ pak zkoumali u králíkÛ prÛnik syntetick˘ch derivátÛ kortisolu do této tekutiny, zjistili, Ïe po kontinuální infuzi zachovává koncentrace prednisonu stejnou hodnotu jako v plazmû, zatímco molekula MEP tam vniká mnohem více a vytváfií koncentraci aÏ 5x vy‰‰í [40]. Znamenalo by to, Ïe malá zmûna v chemické struktufie mÛÏe mít vliv na v˘znamn˘ následn˘ rozdíl ve vlastním prÛniku do tkání, jako je tkáÀ plicní. Z toho vypl˘vá v˘znamn˘ dÛsledek praktick˘, neboÈ stále ãastûji jsme nuceni podávat vysoké dávky GK u plicních lokalizací imunopatologick˘ch zánûtÛ pfii SLE, sklerodermii, vaskulitidách, polymyositidách apod. Podobnou schopnost prÛniku by bylo moÏné pfiedpokládat i do tkánû ledvin ãi na plexus chorioideus mozku. I kdyÏ dal‰í studie chybûjí, zdá se, Ïe v˘sledky z praxe by tento fenomén mohly potvrzovat.
Indikace Hlavními indikacemi pro perorální i injekãní (i.m., i.v.) podání MEP jsou v‰echna onemocnûní, o kter˘ch je známo, Ïe na tuto léãbu velmi rychle a pozitivnû reagují. Na prvním místû jsou to systémová revmatická autoimunitní onemocnûní (dfiíve kolagenózy a pozdûji difuzní choroby pojiva), mezi nûÏ se fiadí revmatoidní artritida dospûl˘ch a její Stillova varianta, juvenilní idiopatická artritida (u dûtí), systémov˘ lupus erythematodes, polymyositis/dermatomyositis, nûkteré formy sklerodermie, systémové vaskulitidy, zvlá‰tû polyarteriitis nodosa, Wegenerova granulomatóza, arteritis temporalis a jiné ménû diferencované formy; dále SjögrenÛv syndrom primární a sekundární a rovnûÏ antifosfolipidov˘ syndrom ve své sekundární ãi katastrofické formû. Ménû v˘raznû reaguje Behcetova a Kawasakiho choroba [1]. Dále jsou to séronegativní spondylartritidy – psoriatická a subakutní – a chronické formy reaktivních artritid; revmatická horeãka s postiÏením srdce a revmatická polymyalgie. Dal‰í jsou hematologická onemocnûní – dfieÀové útlumy, autoimunitní trombocytopenie a hemolytická anémie – a nefrologická onemocnûní – nefrotick˘ syndrom zpÛsoben˘ systémovou revmatic-
14 • 1 • 2004
Kontraindikace Absolutní kontraindikace pro pouÏití methylprednisolonu se stává pouze relativní, jedná-li se o stav vitální indikace. Jinak lze pokládat za kontraindikaci následující situace: podezfiení na náhlou pfiíhodu bfii‰ní, ãerstvé stfievní anastomózy, neléãené infekãní choroby a bakteriální onemocnûní vãetnû tuberkulózy a infekãní endokarditidy, systémové mykózy, akutní glaukom, herpes simplex ophtalmicus, vfiedová choroba Ïaludku a dvanáctníku v akutním stavu, metabolicky dekompezovan˘ diabetes mellitus, oãkování proti ne‰tovicím a jiné vakcinace, akutní psychózy, nejsou-li vyvolány akutním systémov˘m lupus erythematodes. Jako relativní kontraindikaci je nutno posuzovat kardiální dekompenzace, tûÏké renální insuficience, tûÏké formy celkové hypertenze, predispozice k tromboembolické nemoci, osteoporózu (denzitometricky s T2 skóre –2,5 a ménû) a s patologick˘mi frakturami,
Tab. 7 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY CHRONICKÉ KORTIKOSTEROIDNÍ LÉâBY orgán/systém
obvyklé
neobvyklé
tvorba krevních podlitin
+
-
ztenãení – fragilita
+
-
strie
+
-
tváfiov˘ erytém
+
-
akné
+
-
hirsutismus
+
-
atrofie (po ins.)
-
+
zhor‰ené hojení ran
+
-
kÛÏe
Lékové profily
kou chorobou, zvlá‰tû SLE, lipoidní nefrózou, ãi alergické nefritidy. Z plicních onemocnûní je to u nûkter˘ch pacientÛ pokroãilá chronická obstrukãní choroba bronchopulmonální, plicní sarkoidóza, plicní vaskulitidy, akutní i chronické alveolitidy a intersticiální fibrózy. U endokrinologick˘ch onemocnûní jsou to na prvním místû tûÏké formy subakutní tyreoitidy De Quervainova typu a endokrinní oftalmopatie. V neurologii jsou to imunopatologická onemocnûní myasthenia gravis, roztrou‰ená skleróza, rÛzné formy polyradikulitid (syndrom Guillain-Barré, nitrooãní neuritidy a rÛzné periferní parézy, jako napfi. n. facialis). Gastrointestinální onemocnûní typu ileitis terminalis Crohn, collitis ulcerosa, autoimunitní formy hepatitidy. Nádorová onemocnûní – lymfatická leukémie, lymfomy a rovnûÏ doplÀková léãba po léãebném radioaktivním ozáfiení a pfii léãení cytostatiky; paliativní léãba u inoperabilních nádorÛ. V dermatologii jsou to tûÏké dermatózy, kontaktní dermatitidy, psoriáza, exfoliativní dermatitida, erythema exsudativum multiforme, pemfigy a pemfigoidy, impetigo herpetiformis, erytrodermie, generalizované neurodermatitidy a dal‰í. TûÏké formy alergick˘ch reakcí – lékové alergie, akutní záchvaty asthma bronchiale, angioneurotick˘ Quinckeho edém, Henochova-Schönleinova hemoragická kapilarotoxikóza, tûÏké alergické reakce po pokousání hmyzem a u‰tknutí jedovat˘mi hady, tûÏké akutní i chronické alergické a zánûtlivé nemoci v oblasti dutiny nosní a u‰í, jakoÏ i nemoci oka a jeho adnex.
oãi zadní subkapsulární katarakta
+
-
zv˘‰ení nitrooãního tlaku/glaukom
-
+
exoftalmus
-
+
hypertenze
+
-
hyperlipoproteinémie/akcelerovaná ateroskleróza
+
-
mûstnavé srdeãní selhání (pfii srdeãní dysfunkci)
-
+
+
-
kardiovaskulární
metabolick˘ diabetes/hyperglykémie diabetická ketoacidóza
-
+
negativní dusíková bilance
+
-
obezita/trup
+
-
retence Na/edém
+
-
druhotná nedostateãnost kÛry nadledvin (>5 mg prednisonu, >1 t˘den)
+
-
potlaãení rÛstu dûtí
+
-
gastrointestinální peptick˘ vfied Ïaludeãní/krvácení
+
-
divertikulitida/cholecystitida
-
+
steatóza jater s hepatomegalií
-
+
pankreatitida
-
+
„skrytá“ perforace stfieva
-
+
neurologick˘/psychiatrick˘ benigní mozková hypertenze/pseudotumor mozku
-
+
zmûny nálady/deprese/nespavost/euforie, zv˘‰. chuÈ k jídlu
+
-
psychóza
-
+
hematologick˘/imunitní neutrofilie/monocytopenie/lymfopenie
+
-
potlaãení „opoÏdûné" hypersenzitivity
+
-
myopatie
+
-
osteoporóza/patologické zlomeniny
+
-
kostní/svalov˘
osteonekróza
+
-
bolesti kloubÛ spojené se sníÏením dávky (pseudorevmatismus)
-
+
+
-
infekce zv˘‰ené riziko pro v‰echny bakteriální, virové, mykobakteriální, plísÀové, protozoární/zvl. pfii vysok˘ch dávkách dlouhodobû
volnû podle [42] – Paget, 2002
methylprednisolonum
39
14 • 1 • 2004
hojící se operaãní rány, pokroãilej‰í stavy ischemické choroby srdeãní, první trimestr tûhotenství a dûtsk˘ vûk v období rÛstu.
Lékové profily
NeÏádoucí úãinky Farmakologické vedlej‰í projevy glukokortikosteroidÛ (GK) vypl˘vají zákonitû z jejich fyziologick˘ch úãinkÛ. Pravdûpodobnost jejich v˘voje závisí na typu aplikovaného GK, dávce, délce podávání i na mnohotvárnosti osobnosti pacienta a variabilitû jeho tkání a bunûk. Je nezbytné také zdÛraznit, Ïe GK nejsou jen mocn˘m protizánûtliv˘m prostfiedkem, ale téÏ základními hormony, jeÏ spolupÛsobí pfii udrÏování homeostázy ãetn˘ch fyziologick˘ch funkcí. Není proto nijak pfiekvapivé, Ïe jak jejich fyziologická nedostateãnost, tak jejich nadbytek vede k projevÛm s patofyziologick˘mi dÛsledky. Pokud léãebné uÏití pouze nahrazuje endogenní nedostateãnost, nevede nikdy k neÏádoucím vedlej‰ím úãinkÛm. Proti tomu podávání léãebn˘ch dávek GK, které pfiesahují fyziologickou potfiebu, vyvolá klinick˘ syndrom, jehoÏ pfiíznaky pfiipomínají CushingÛv syndrom, i kdyÏ vlastní tvorba GK a androgenÛ je iatrogennû potlaãena. âetné vedlej‰í úãinky pfii léãebném podávání, zvlá‰tû dlouhodobém, jsou uvedeny v tab. 7. Nicménû tûmi hlavními neÏádoucími úãinky, jeÏ vyÏadují mimofiádnou pozornost, jsou osteoporóza, infekce, funkãní nedostateãnost kÛry nadledvin a syndrom pfii vysazení GK. Osteoporóza indukovaná glukokortikosteroidy V‰echny kortikosteroidní syntetické pfiípravky, které jsou v souãasné dobû k dispozici pro léãebné pouÏití, zabraÀují fyziologické novotvorbû kosti a podmiÀují v˘voj osteoporózy. Jejím následkem dochází ke kompresivním zlomeninám obratlÛ a zlomeninám krãku kosti stehenní, jeÏ mají nejen u star‰ích osob váÏné následky. Je proto nutné uÏ pfii zahájení léãby GK, kdy pfiedpokládáme del‰í dobu podávání, tj. více neÏ 4 t˘dny, zavést pfiíslu‰nou preventivní ochrannou léãbu, jak bude uvedeno dále. Pravdûpodobnost v˘voje osteoporózy je ve velmi úzkém vztahu k velikosti podávané látky, tj. konkrétního glukokortikosteroidu, stejnû jako k délce trvání léãby, neboÈ se v˘znamnû uplatÀuje fenomén akumulace [32]. Proto v‰echna léãebná i preventivní opatfiení musí nejprve zajistit dostateãn˘ pfiívod vápníku (1 500 mg/den) a vitaminu D (400–800 IU/den). Estrogenová doplÀující léãba (estrogen hormonal replacement therapy – HRT) je pak vyhrazena zejména pro Ïeny v menopauze. Léãení androgeny je téÏ moÏné i u muÏÛ. U vysoce rizikov˘ch osob je indikována léãba bisfosfonáty
40
methylprednisolonum
[33]. Souãasné pfiehledy v‰ak ukazují, Ïe mnozí nemocní nedostávají adekvátní léãbu pro prevenci zvlá‰tû tzv. sekundární osteoporózy pfii souãasné terapii základního onemocnûní, napfi. RA [34]. Infekce Iatrogennû podmínûná sekundární kortikosteroidní nadledvinová nedostateãnost uvádí nemocné do stavu, kdy jsou zv˘‰enû vnímaví vÛãi závaÏn˘m, Ïivot ohroÏujícím infekcím. DÛvodem je na jedné stranû nepotlaãovaná zánûtlivá odpovûì, zatímco na stranû druhé pfiívod suprafyziologick˘ch dávek KS vyvolávající omezenou zánûtlivou i imunitní odpovûì ve tkáních. To má za následek zv˘‰en˘ v˘skyt závaÏn˘ch místních i celkov˘ch infekcí, jeÏ jsou podmínûny obecnû sníÏenou obranyschopností celého organismu. Jak lze oãekávat, je pravdûpodobnost v˘voje takové infekce závislá na v˘‰i podávané dávky a dobû podávání. Dávky methylprednisolonu od 4 do 8 mg dennû jsou jen fiídce spojovány se závaÏn˘mi infekãními komplikacemi. Naproti tomu dávky v rozpûtí 16–48 mg methylprednisolonu mají uÏ v˘znamn˘ obecnû potlaãující úãinek na obrann˘ mechanismus proti infekci. Nûktefií autofii pokládají za rizikovou délku doby podávání tûchto dávek trvající 2 t˘dny; v‰eobecnû se v‰ak uvádí aÏ délka doby pfiekraãující 6 t˘dnÛ kontinuálního perorálního podávání. Dále se udává, Ïe kumulativní dávka pfiesahující 560 mg methylprednisolonu uÏ v˘znamnû zvy‰uje riziko infekce. Jedná se zejména o tzv. fakultativní nitrobunûãné mikroby, jako jsou mykobakterie, Pneumocystis carinii a plísnû. Tito nemocní v‰ak téÏ mívají závaÏné akutní pyogenní infekce, zejména kÛÏe. Za v˘znamná je téÏ nutné pokládat zji‰tûní, Ïe vysoké dávky GK mohou zkreslovat ãi spí‰e maskovat pfiíznaky pfiítomn˘ch aktuálních infekcí, jako jsou vnitfiní abscesy nebo perforace stfiev. Pokud jde o virové infekce, pak s v˘jimkou herpetick˘ch virÛ nevyvolávají ostatní druhy váÏné problémy [1]. Funkãní nedostateãnost kÛry nadledvin Podávání suprafyziologick˘ch dávek GK zákonitû potlaãuje endogenní sekreci kortisolu zpûtnovazebn˘m mechanismem pfies regulaãní osu hypotalamus-hypof˘za-kÛra nadledvin. Tímto mechanismem dojde k funkãní nedostateãnosti, jeÏ se projeví ve stresovém okamÏiku. Tato situace mÛÏe b˘t buì jen pfiechodná, nebo trvalá, tj. nevratná. Tento neÏádoucí vedlej‰í úãinek podávání GK se mÛÏe objevit podle nûkter˘ch autorÛ uÏ po 5denním léãebném uÏívání MEP v dávce 16–24 mg dennû. V tomto uspofiádání se v‰ak vrací funkce pomûrnû rychle do normálních podmínek po ukonãení
tohoto krátkodobého léãení. Proti tomu u nemocn˘ch, ktefií jsou léãeni dlouhodobû (alespoÀ 6 t˘dnÛ a déle), se udává, Ïe po ukonãení terapie mÛÏe nastat úpln˘ návrat k normálnímu stavu aÏ po 6–12 mûsících. Je jednoznaãnû prokázáno, Ïe v˘voj tohoto zpûtnovazebného úãinku je závisl˘ na typu podávaného syntetického derivátu kortisolu/cortisonu – léãiva s dlouh˘m biologick˘m poloãasem eliminace, del‰ím neÏ 36 hodin, jako jsou fluorované deriváty typu dexamethasonu, které vyvolávají útlum osy mnohem rychleji a úãinnûji. V tomto smyslu by mûla platit zásada, Ïe pro dlouhodobé léãení jsou nejvhodnûj‰í GK s krátk˘m biologick˘m poloãasem eliminace, jako je prednison, ãi je‰tû lépe methylprednisolon. Základním opatfiením proti rychlému v˘voji sekundární nedostateãnosti osy HHN je nezbytné uspofiádání v ãasovém rozvrhu dlouhodobého perorálního podávání, a to pfii pfiísném dodrÏování následujících zásad: – Celodenní dávku GK podávat pfieváÏnû v ranních hodinách, tj. po probuzení, kdy je koncentrace vlastního endogenního kortisolu nejvy‰‰í; men‰í ãást celodenní dávky je téÏ moÏné podat nejpozdûji ve druhé, tj. polední dávce. – Podávání veãerní dávky pfii dlouhodobé léãbû není vhodné, neboÈ plazmatická koncentrace endogenního kortisolu je uÏ nízká, a lze tak zablokovat pfiípravnou fázi pro její ranní vysokou hladinu. – Pokud je onemocnûní pod kontrolou, je moÏné je‰tû upravit dlouhodobé podávání GK na tzv. alternativní reÏim, kdy se podává dvojitá denní dávka obden; 24hodinová pauza se pokládá za vhodnou stimulaci pro vlastní sekreci. Tato úprava mÛÏe téÏ sníÏit riziko v˘skytu ostatních neÏádoucích projevÛ léãení. Je dÛleÏité sledovat nemocného pfii postupném sniÏování dlouhodobû podávané dávky, zda se neobjeví klinické pfiíznaky nadledvinové nedostateãnosti. Podobnû je nemocn˘ vystaven moÏnému funkãnímu selhání pfii závaÏn˘ch stresov˘ch situacích, jako jsou úrazy, celková anestezie a operace ãi akutní infekãní onemocnûní. Je-li znám termín plánované nezbytné operace, je nutné nemocného na tuto situaci pfiipravit, jak je uvedeno v následujícím schématu pfiedoperaãní pfiípravy: – den pfied operací podáme hydrocortison 100 mg (resp. methylprednisolon sukcinát 80 mg) v i.v. infuzi + hydrocortison (methylprednisolon) v mnoÏství ekvivaletním aktuální perorální terapii pfied operací; – v den operace podáme hydrocortison 100–300 mg (resp. methylprednisolon sukcinát 80–240 mg) v i.v. infuzi + hyd-
14 • 1 • 2004
vaného klinického sledování pacienta a podle moÏností musí pouÏívat takové reÏimy podávání, pfii kter˘ch je podle skuteãnosti ménû pravdûpodobn˘ v˘skyt tûchto neÏádoucích vedlej‰ích úãinkÛ.
Syndrom provázející vysazení glukokortikosteroidní léãby
Souãasné uÏívání glukokortikosteroidu a ciclosporinu mÛÏe vyvolat kfieãe, pfiedev‰ím je‰tû v kombinaci s inhibitorem jaterního metabolismu. Léãiva indukující jaterní enzymy, jako jsou phenobarbital, phenytoin a rifampicin, zvy‰ují clearance methylprednisolonu, a tím vyÏadují zv˘‰ené dávkování pro dosaÏení Ïádoucí odpovûdi. Naopak inhibitory metabolismu (napfi. erythromycin, troleandomycin, ketoconazol) potlaãují metabolismus methylprednisolonu, a takto sniÏují jeho clearance. Tímto zpÛsobem má b˘t dávka methylprednisolonu titrována, aby se pfiede‰lo steroidní toxicitû [35,36]. Kyselina acetylsalicylová má b˘t opatrnû pouÏívána ve spojení s kortikosteroidy u pacientÛ trpících hypoprotrombinémií. Úãinek me-thylprednisolonu po perorálním podání antikoagulancia je promûnn˘. Byl zaznamenán jak zv˘‰en˘, tak sníÏen˘ úãinek antikoagulancia pfii souãasném podání s kortikosteroidy. K udrÏení Ïádaného koagulaãního úãinku je tfieba pravidelné monitorování sledovan˘ch hodnot.
Kortikosteroidní nedostateãnost je klinicky vyjádfiena klasick˘mi pfiíznaky „addinsonské krize", tj. horeãkou, nauzeou, zvracením, hypotenzí, hypoglykémií, hyperkalémií a hyponatrémií. Mohou se v‰ak projevit i dal‰í pfiíznaky. Nejãastûji se u nemocného objeví exacerbace klinick˘ch obtíÏí základního systémového zánûtlivého onemocnûní. Souãasnû stav doprovázejí difuzní bolesti ve svalech a kloubech, postupná ztráta hmotnosti a bolesti hlavy. Za této situace obvykle nekoreluje plazmatická hladina volného kortisolu, jeÏ b˘vá doãasnû vy‰‰í neÏ normální. Léãení tohoto stavu vyÏaduje pfiedev‰ím zv˘‰ení stávající dávky GK a její opatrné následné sniÏování. Urãit˘m návodem, jak postupovat pfii sniÏování zavedené dávky, je následující doporuãení: – jsou-li podávané dávky vy‰‰í neÏ 32 mg MEP/den, lze je sniÏovat pfiibliÏnû o 8 mg/t˘den; – pfii dávce 16–32 mg/t˘den MEP se sniÏuje na 4–6 mg/t˘den; – nicménû i rychlé sníÏení z dávky 4 mg na 2 mg MEP znamená 50% redukci denní dávky, a podle literárních údajÛ mÛÏe dojít k projevÛm v˘‰e uvedeného syndromu. Z uvedeného vypl˘vá, Ïe moÏné individuální reakce nemocného v této situaci musí b˘t o‰etfiujícím lékafiem peãlivû sledovány, popfi. je lépe nejprve zavést jiÏ uveden˘ alternativní typ podávání. Zku‰enosti ukazují, Ïe se tato strategie osvûdãuje u nemocn˘ch se systémov˘mi revmatick˘mi chorobami, jako je SLE nebo PM/DM, zatímco nemocní s RA nûkdy reagují nepfiíznivû pocity zv˘‰en˘ch bolestí v postiÏen˘ch kloubech. Podobné reakce na kloubech se v‰ak mohou vyskytovat i u nemocn˘ch s jin˘mi chorobami neÏ kloubními pfii dlouhodobé léãbû methylprednisolonem jako projev subakutní aÏ chronicky probíhající plíÏivé nedostateãnosti kÛry nadledvin. T˘ká se to zejména chorob koÏních a nemocn˘ch se stfiednû aÏ velmi tûÏk˘m prÛbûhem bronchiálního astmatu. Jednoznaãnû základním opatfiením s ohledem na rozdílnost reaktivity jednotliv˘ch nemocn˘ch je, aby pacient pfii dlouhodobé léãbû glukokortikosteroidy, zejména methylprednisolonem, mûl léãbu pfiísnû individualizovanou. Léãba musí vycházet z dlouhodobého opako-
Lékové interakce
Dávkování GK léãba sama o sobû není dosud pfiísnû standardizovaná. Proto i dávkovací schémata pro methylprednisolon jsou obyãejnû individualizována tak, aby bylo dosaÏeno v co nejkrat‰í dobû maximálního léãebného úãinku za minimalizace neÏádoucích vedlej‰ích projevÛ. Z toho dÛvodu je uÏívána fiada rÛzn˘ch pfiístupÛ obecnû. Schematické rozdûlení dávek jednotliv˘ch syntetick˘ch derivátÛ – glukokortikosteroidÛ – podle hlavních smûrÛ uÏití je uvedeno
v tab. 8. Zv˘‰ení dávky a ãasté podávání zvy‰ují protizánûtlivou aktivitu i vzestup neÏádoucích úãinkÛ. Tyto postupy jsou proto vyÏadovány jen v pfiípadû nezbytnosti získání rychlé kontroly nad chorobn˘m procesem, napfi. intenzivní podávání vysok˘ch dávek intravenóznû v jednorázov˘ch bolusech aÏ do v˘‰e 1 000 mg methylprednisolonu dennû opakovan˘ch obvykle po 3 dnech (tab. 5). Podrobnûji jsme se tomuto reÏimu vûnovali jiÏ v souvislosti s jeho uÏitím u systémového lupus erythematodes (SLE). Útoãné vysoké dávky methylprednisolonu (48 mg/den) podávané dennû nebo obden se obvykle uÏívají po dobu 1–2 mûsícÛ s následn˘m opatrn˘m postupn˘m poklesem dávky podle závislosti na indukované remisi. Hlavní zásadou pro dlouhodobé podávání methylprednisolonu je, aby s ohledem na denní rytmus vyluãování endogenního kortisolu dostával nemocn˘ celou, nebo alespoÀ vût‰í ãást své denní dávky vÏdy ráno, a zbytek nejpozdûji v poledne, nikoliv v‰ak veãer. DÛvodem je skuteãnost, Ïe veãerní dávka by utlumila noãní pfiípravnou fázi celé osy, neboÈ fyziologická hladina je v té dobû na nejniωí úrovni (obr. 2). Tzv. intermitentní nízké dávky perorální, tj. 6 a ménû miligramÛ methylprednisolonu 3–4 dny za sebou s následující 2–3denní pauzou, se podávají aÏ tehdy, je-li léãené onemocnûní pod kontrolou. Za tohoto reÏimu se pokládá za nepravdûpodobné, Ïe rychle vzniknou neÏádoucí vedlej‰í úãinky. Podobnû lze téÏ pouÏít, jak jsme jiÏ uvedli v˘‰e, tzv. alternativní typ podávání za pfiedpokladu jiÏ získané kontroly nad onemocnûním, kter˘ spoãívá na principu podávání dvojnásobné pÛvodnû denní dávky obden. To znamená, Ïe napfi. z pÛvodního reÏimu 4 mg/den methylprednisolonu se pfiejde na dávku 8 mg obden. Zvlá‰tní formou je podávání methylprednisolonu v tzv. i.v. pulzní formû, kterému je vûnována samostatná ãást. Nové názory a potfieby ukázaly, Ïe by
Lékové profily
rocortison (methylprednisolon) v mnoÏství ekvivaletním aktuální terapii pfied operací; – následující dny sniÏujeme dávky hydrocortisonu na 25–50 mg (resp. methylprednisolonu sukcinátu na 20–40 mg) dennû i.v. nebo perorálnû podle stavu nemocného.
Tab. 8 SCHEMATICKÉ ROZDùLENÍ DÁVEK GLUKOKORTIKOSTEROIDÒ PODLE HLAVNÍ ÚâINNOSTI • dávka substituãní hydrocortison hydrocortison fosfát i.m., i.v. cortison
tbl <20 mg/den inj <25 mg/den tbl <25 mg/den
• dávka protizánûtlivá prednison methylprednisolon methylprednisolon sukcinát sodn˘ i.m., i.v.
tbl <20 mg/den tbl <16 mg/den inj <16 mg/den
• dávka imunosupresivní prednison methylprednisolon methylprednisolon sukcinát sodn˘ i.m., i.v. dexamethason dexamethason fosfát i.m., i.v.
tbl <60 mg/den tbl/inj <48 mg/den inj <48 mg/den tbl <2 mg/den inj <2 mg/den
methylprednisolonum
41
14 • 1 • 2004
Tab. 9 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ METHYLPREDNISOLON REGISTROVANÉ V âR název pfiípravku
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
zemû v˘robce
registraãní ãíslo
exspirace
Medrol 100 mg
por tbl nob
100 x 100 mg
Pharmacia
Belgie
56/156/88-C
5 let
Lékové profily
20 x 100 mg Medrol 32 mg
20 x 32 mg
Medrol 16 mg
14 x 16 mg 50 x 16 mg
Medrol 4 mg
30 x 4 mg 100 x 4 mg
Depo-Medrol 40 mg/ml
inj inj sus
1 x 1 ml/40 mg 1 x 2 ml/80 mg
56/108/84-C
1 x 1 ml/40 mg
56/191/71-C
1 x 2 ml/80 mg 1 x 5 ml/200 mg Solu-Medrol
inj sic
1 g + 15,6 ml
56/045/75-S/C
1 x 125 mg + 2 ml 1 x 250 mg + 4 ml 1 x 40 mg + 1 ml 500 mg + 7,8 ml
bylo správné zavést urãitou standardizaci do dávkování glukokortikosteroidÛ obecnû. Pro takovou úpravu lze pouÏít téÏ nové hypotézy o mechanismech úãinku na rÛzn˘ch tkáÀov˘ch úrovních. Takov˘ návrh byl publikován v roce 1998 nûmeck˘mi autory [20] a vychází z rozãlenûní mechanismÛ pÛsobení GK v závislosti na denní dávce rozdûlené podle jednotliv˘ch modulÛ a rychlosti úãinku na tfii rÛzné mechanismy: ● Modul 1: nízké dávky – prednison >10-12 mol/litr – aÏ vysoké dávky do 300 mg/24 hod. – genomické pÛsobení, které se zvy‰uje s pfiib˘vající dávkou: zaãátek do 30 minut. Reprezentuje mechanismus pÛsobení na genové úrovni v jádru buÀky pfies receptory, jeÏ pronikají do jádra buÀky, jak jiÏ bylo popsáno. GK stimulují nejen transkripci urãit˘ch genÛ, ale také zabraÀují transkripci jin˘ch genÛ. Jde o syntézu rozliãn˘ch cytokinÛ, jako je TNF-α, IL-2 a IL-6 [38]. Souãasnû brání indukci NO-syntetázy a cyklooxygenázy 2 (COX-2). Tento úãinek je v‰ak popsán pouze in vitro ve vysok˘ch koncentracích GK [10]. Je tedy moÏné, Ïe tyto úãinky jsou téÏ zprostfiedkovány dal‰ími mechanismy. Mechanismus protizánûtlivého a imunosupresivního pÛsobení nízk˘ch dávek GK je totiÏ stále nejasn˘. GK pÛsobí také vzestup transkripce IkBa genu v T buÀkách a monocytech. Navíc ke genomovému úãinku GK, kter˘ ovlivÀuje transkripci, pfiistupuje je‰tû tzv. potranskripãní úãinek, kter˘ ovlivÀuje stabilitu mesenge-
42
methylprednisolonum
rové RNA (mRNA), její translaci a sekreci. Tato aktivita má v˘znam zejména pro protizánûtlivé pÛsobení GK. ● Modul 2: vysoké dávky – prednison >10-9 mol/litr – 300–1 000 mg/24 hod. – pfiídatné negenomické, receptorem zprostfiedkované pÛsobení: zaãátek ve vtefiinách aÏ 1–2 minutách. Existence pÛsobení GK s dosud neznám˘m mechanismem byla pfiedpokládána od poãátku snahy vysvûtlit jejich pÛsobení, a to brzy po jejich objevení. K vysvûtlení rychle nastupujících úãinkÛ se pfiedpokládá pfiítomnost specifického receptoru na bunûãné membránû, která mûní její vlastnosti i pfii nízk˘ch koncentracích GK blízk˘ch fyziologick˘m. ● Modul 3: prednison >10-4 mol/litr – 1 000 mg/24 hod. a více – pfiídatné negenomické, chemicko-fyzikální pÛsobení: zaãátek ve vtefiinách. Pfiíkladem je prokázané negativní pÛsobení na prÛnik vápníku a sodíku pfies plazmatickou membránu buÀky, a tím jejich sníÏená nitrobunûãná koncentrace. JiÏ byl popsán v˘znamn˘ genetick˘ úãinek napfi. methylprednisolonu na oxidativní fosforylaci tymocytÛ stimulovan˘ch concavalinem A [37]. Na základû uveden˘ch nov˘ch pfiedpokladÛ o pÛsobení GK na buÀku byl téÏ pfiedloÏen návrh na obecnou standardizaci racionálního dávkování GK [36]. Ta vychází z následující úpravy: 1) nízká dávka (low dose) ≤7,5 mg prednison/ekvivalent
– obsadí 50 % bunûãn˘ch receptorÛ – obecná udrÏovací dávka – nízk˘ v˘skyt neÏádoucích projevÛ vãetnû osteoporózy 2) stfiední dávka (medium dose) >7,5 mg aÏ ≤30 mg prednison/ekvivalent – obsadí 100 % bunûãn˘ch receptorÛ – úãinná dávka, je-li podána vãas – neÏádoucí projevy, je-li podávána dlouhodobû 3) vysoká dávka (high dose) >30 mg aÏ ≤100 mg prednison/ekvivalent – obsadí 100 % bunûãn˘ch receptorÛ – 100% genomick˘ mechanismus – podává se u subakutních stavÛ ãi exacerbací neohroÏujících bezprostfiednû Ïivot – nelze podávat dlouhodobû pro váÏné neÏádoucí projevy 4) velmi vysoká dávka (very high dose) >100 mg prednison/ekvivalent – pfiedpoklad zapojení negenomick˘ch mechanismÛ (membránov˘ ãi fyzikálnû-chemick˘) – nelze podávat dlouhodobû
Lékové profily
14 • 1 • 2004
5) pulzní léãba – i.v., p.o. ≥250 mg prednison/ekvivalent – opakovanû 3–5 dní po sobû – u akutních stavÛ bezprostfiednû ohroÏujících Ïivot nebo úvod k dlouhodobé léãbû – pfiedpoklad úãasti negenomick˘ch pfiídatn˘ch mechanismÛ pÛsobení vzhledem k rychlé pozitivní odpovûdi nemocného.
Balení (viz tab. 9) Literatura [1] Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: Basic and clinical correlates. Ann Intern Med 1993;199:1198–1208. [2] Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid atrhritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 1995;333:142–6. [3] Saag KG. Low-dose corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: balancing the evidence. Am J Med 1997;103:31S–39S. [4] Wilder RL. Corticosteroids. In: Arthritis and Allied Cinditions: A Textbook of Rheumatology, 13th Edition. McCarty DJ, Koopman WJ (eds). Philadelphia: Williams and Wilkins, 1996: 731–50. [5] Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995;332:1351–62. [6] Kanik KS, Chrousos GP, Schumacher HR, et al. Adrenocorticotropin, glucocorticoid, and androgen secretion in patients with new onset synovitis/rheumatoid arthritis: relations with indices of inflamation. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1461–6. [7] Bamberger CM, Amberger AM, de Castro M, et al. Glucocorticoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans. J Clin Invest 1995;95:2435–41. [8] Ramsahoye BH, Davies SV, el Gaylani N, et al. The mineralocorticoid effects of high dose hydrocortisone. BMJ 1995;310:656–7. [9] Derendorf H, Mollmann H, Barth J, et al. Pharmacokinetics and oral bioavailability of hydrocortisone. J Clin Pharmacol 1991; 31:473–6. [10] Al Habet SM, Rogers HJ. Methylprednisolone pharmacokinetics after intravenous and oral administration. Br J Clin Pharmacol 1989; 27:285–90. [11] Anderson GG, Rotchell Y, Kaiser DG. Placental transfer of methylprednisolone following maternal intravenous administration. Am
44
methylprednisolonum
J Obstet Gynecol 1981;140:699–701. [12] Derendorf H, Mollmann H, Krieg M, et al. Pharmacodynamics of methylprednisolone phosphate after single intravenous administration to healthy volunteers. Pharm Res 1991;8:263–8. [13] Stjernholm MR, Katz FH. Effects of diphenylhydantoin, phenobarbital, and diazepam on the metabolism of methylprednisolone and its sodium succinate. J Clin Endocrinol Metab 1975;41:887–93. [14] Sherlock JE, Letteri JM. Effect of hemodialysis on methylprednisolone plasma levels. Nephron 1977;18:208–11. [15] Garber EK, Bluestone R. Realistic guidelines of corticosteroid therapy in rheumatic disease. Semin Arthritis Rheumatol 1981;11:231–56. [16] Langhoff E, Ladefoged J. Relative immunosuppressive potency of various corticosteroids measured in vitro. Eur J Clin Pharmacol 1983;25:459–62. [17] Rosenberg JC, Lysz K. Suppression of the immune response by steroids. Comparative potency of hydrocortisone, methylprednisolone, and dexamethasone. Transplantation 1980;29:425–8. [18] Meuleman J, Katz P. The immunologic effects, kinetics, and use of glucocorticosteroids. Med Clin North Am 1985;69:805–16. [19] Fan PT, Yu DT, Targoff C, et al. Effect of corticosteroids on the human immune response. Suppression of mitogen-induced lymphocyte proliferation by „pulse" methylprednisolone. Transplantation 1978;26:266–7. [20] Buttgereit F, Wehling M, Burmester GR. A new hypothesis of modular glucocorticoid actions. Arthritid Rheum 1998;41:761–7. [21] Weisbart RH, Colburn K. Effect of corticosteroids on serum antinuclear antibodies in man. Immunopharmacology 1984;8:97–101. [22] Salmon JE, Kapur S, Meryhew NL, et al. Highdose, pulse intravenous methylprednisolone enhaces Fc gamma receptor-mediated mononuclear phagocyte function in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1989; 32:717–25. [23] Klein A, Gladman D, Bruser B, et al. Cortisol catabolism by lymphocytes of patiens with SLE and RA. J Rheumatol 1990;17:30–3. [24] Seki M, Seta N, Abe K, et al. Apoptosis of lymphocytes induced by glucocorticoids and relationship to therapeutic efficacy in pts with SLE. Arthritis Rheum 1998;41:823–30. [25] Juany T, Tan M, Juany F, et al. The phase-shift mutation in the glucocorticoid receptor gene: potential etiologic significance of neuroendocrine mechanisms in lupus nephritis. Clin Chim Acta 2001;313:113–7. [26] Badsha H, Lian TY, Chan SP, et al. Low-dose pulse methylprednisolone for SLE flares is efficacious and has a decreased risk of infectious complications. Lupus 2002;11:508–13. [27] Boumpas DT, Vaughan EM, Klippel JH, et al. Controlled trial of pulse methylprednisolone
versus two regiment of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992;340:741–5. [28] Dostál C, Tesafi V, Rychlík I, et al. Effect of lyear cyclosporine A treatment on the activity and renal involvement of SLE: a pilot study. Lupus 1998;7:29–36. [29] Boghossian SH, Isendberg DA, Wright G, et al. Effect of high-dose methylprednisolone therapy on phagocyte function in SLE. Ann Rheum Dis 1984;43:541–50. [30] Zonana-Nacach A, Barr SG, Magder LS, et al. Damage in systemic lupus erythematosus and its association with corticosteroids. Arthritis Rheum 2000;43:1801–8. [31] Van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of factures. J Bone Miner Res 2000;15:993–1000. [32] Eastell R, Devogelear JP, Peel NF, et al. Prevention of bone loss with risedronate in glucocorticoid – treated rheumatoid arthritis patients. Osteoporos Int 2000;11:331–7. [33] Buckley LM, Marquez M, Feezor R, et al. Prevention of corticosteroid-induced osteoporosis: results of patient survey. Arthritis Rheum 1999;42:1736–9. [34] Glynn AM, Slaughter RL, Brass C, et al. Effects of ketoconazole on methylprednisolone pharmacokinetics and cortisol secretion. Clin Pharmacol Ther 1986;39:654–9. [35] LaForce CF, Szefler SJ, Miller MF, et al. Inhibition of methylprednisolone elimination in the presence of erythromycin therapy. J Allergy Clin Immunol 1983;72:34–9. [36] Buttgereit F, Grant A, Muller M, et al. The effects of methylprednisolone on oxidative phosphorylation in concanavalin A-stimulated thymocytes: top-down elasticity analysis and control analysis. Eur J Biochem 1994; 223:513–9. [37] Barnes PJ, Adcock I. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular and mechanisms. Trend Pharmacol Sci 1993;14:436–41. [38] Buttgereit F, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61:718–22. [39] Braude AC, Rebuck AS. Prednisone and methylprednisolone disposition in the lung. Lancet 1993;2:995–7. [40] Vichyanond P, Yrvin CHG, Larsen GL, Szefler SJ, Hill MK. Penetration of corticosteroids the lung: evidence for a difference between methylprednisolone and prednisolone. J Allergy Immunol 1989;84:867–73. [41] Boumpas DT. A novel action of glucocorticoids – NF-κB inhibition. Br J Rheumatol 1996;35:709–10. [42] Paget SA Clinical use of corticosteroids: an overview. In: Principles of corticosteroid therapy. Lin AN, Paget SA (Eds). London: Arnold, 2002:6–18.
