Novinky ve farmakologii analgetik
MUDr. Jiří Slíva, Ph.D. Ústavy farmakologie 2. a 3. LF UK, Praha
Místa působení různých antinocicepčních přístupů triptany námelové alkaloidy CGRP antagonisté alfa-2 agonisté beta-lytika anxiolytika opioidy hypnosedativa antidepresiva psychoterapie placebo
mozek antidepresiva paracetamol
mícha NSA opioidy capsaicin lokální anestetika chondroprotektiva
periferie
NSA opioidy NMDA antagonisté gabapentinoidy centr. myorelaxancia kortikosteroidy TENS
Kanabinoidy (???)
Mechanismus účinku I.
CB1 x CB2 receptory – G-proteiny: inhibice adenylylcyklázy; ovlivnění K+ a Ca++. Dále ovlivnění MAP kináz apod.
endoteliální kanabinoidní receptor – G-proteiny – stimulace
guanylylcyklázy
endogenní agonisté (anandamid aj.) i antagonisté (O-
arachidonoylethanolamin)
Mechanismus účinku II.
Vztah ligand kanabinoidních receptorů k cyklooxygenázám:
prostaglandiny
COX-1,2
arachidonová kyselina
NSA (flurbiprofen, indometacin)
PGE2-etanolamid
COX-2
FAAH
anandamid
FAAH – Fatty Acid Amide Hydrolase Lichtman et al, 2004
Vztah kanabinoidů k opioidnímu systému - THC zvyšuje hladiny dynorfinu A a Leu-enkefalinu v míše
- ovlivnění kappa a delta receptorů
- antiemetický účinek nabilonu je inhibován antagonisty opiodidních rec.
- abstinenční sy u abúzerů THC je vyvolatelný naloxonem
- abstinenční sy je zmírněn podáním CB agonistů
Klinické zkušenosti
pooperační bolest - levonantradol (n = 56) – dosažení analgézie; NÚ: ospalost, sucho v ústech, poruchy psychiky … Jain AK et al., 1981
chronická nenádorová bolest – nabilon (n = 20) – zlepšení u 45 %; pozitivní úč. na spánek a nauseu … Berlach DM et al., 2006
nádorová bolest – THC (n = 36) – analgézie; NÚ: sedace … Noyes R et al., 1975
neuropatická bolest - CT-3 (n = 21) – lepší než placebo … Karst M et al., 2003
centrální bolest u RS – dronabinol (n = 24) – lepší než placebo; NÚ: točení hlavy … Svendsen KB et al., 2005
migréna – anandamid i THC schopny inhibice trigeminovaskulárního systému …Akerman S et al., 2004
Kanabinoidy v kombinacích
- s opioidy - synergie (spinální/supraspinální komponenta) - NNT kodeinu srovnatelná s THC - kodein + THC = synergie
… Cichewicz et al, 2003
- dosaženo smíšených a ne zcela přesvědčivých výsledků - s NSA - CB1 anta snižují účinek INDO a FLURBI ve formalinovém testu - nulový efekt u CB1 k.o. myší
… Gühring et al., 2002
- adice účinku CB ago + ketorolac u myší
… Uluqol A et al., 2006
- úč. paracetamolu zrušen podáním antagonisty CBR … Ottani A et al., 2006
Vlastní troška do mlýna…
Slíva et al., 2010
CB v metaanalýzách I.
metaanalýza 9 studií (n = 222) ‒ 5x CP, 2x CNCP a 2x ak. pooperační
bolest
Výsledky:
THC 5‒20 mg p.o., dusíkatý analog THC 1 mg p.o. a levonantradol 1,5‒3 mg i.m. byly srovnatelně účinné jako kodein 50‒120 mg
NÚ:
CNS potíže ‒ zejm. sedace
Campbel FA et al., 2001
CB v metaanalýzách II.
metaanalýza 18 studií s nemocnými s chronickou bolestí
Výsledky:
zlepšení VAS -0.61 (-0.84 až -0.37)
NNH pro zhoršené vnímání: 7; OR: 4,51
NNH pro zhoršené motorické funkce: 5; OR: 3.93
NNH pro zhoršené kognitivní funkce: 8; OR: 4,46
NÚ:
CNS potíže ‒ zejm. sedace
Martín-Sánchez E et al., 2009
Opioidy
Varia
náplasťové formy
fentanyl u průlomové bolesti
tapentadol
oxykodon + naloxon ve fixní kombinaci
metylnaltrexon
Ideální opioid: hledání grálu?
receptory MOR (1–3), KOR (1–3), DOR 1–2) – transmembránové receptory (65% homologie) s vazbou na Gproteiny => pokles cAMP, zvýšený efflux K+ (hyperpolarizace) a snížený influx Ca++ => zabránění šíření signálu
modulace nociceptinového receptoru
hledání spec. agonisty (zvýšení úč. & minimalizace NÚ – zejm. obstipace) – methoxymetopon
King MA et al., 2003
Hrátky s opioidy…
inhibitory enkefalináz
opiorphin peptid
racecadotril
etc.
periferně působící opioidy, PAOs (tj. 0 centrální úč.)
methyliodid
„tailoring therapy“ – volba opioidu na základě identifikovaných polymorfismů
King MA et al., 2003
Polymorfismus CYP 2D6 • známo > 80 různých alel (zejm. SNP či delece) • vyšší aktivita/více kopií (3–5 % kavkazské populace)
• nižší aktivita/méně kopií
Stamer al., 2007
Polymorfismus CYP 2D6
Stamer al., 2007
Tramadol
Stamer et al., 2007
Tapentadol: mechanizmus účinku
» MOR-NRI synergie: Redukce signálů v ascendentních drahách + potenciace descendentní inhibice
Tapentadol v experimentu
Pergollizi
Ad antimigrenika
PAR + METO = SUMA
meta-analýza 10 studií (n = 2 769 pacientů; 4 062 atak)
paracetamol 1000 mg plus metoclopramid 10 mg bez sign. rozdílu oproti sumatriptanu p.o. v dávce 100 mg v úlevě od bolesti po 2 hodinách
nulový rozdíl ve foto-/fonofobii za 2 hodiny
zaznamenáno více NÚ při užití sumatriptanu
Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 11. Art. No.: CD008040. DOI: 10.1002/14651858.CD008040.pub2
Účinky triptanů Periferní působení
1.
vasokonstrikce indukovaná zejm. 5-HT1B receptory v oblasti t. media stěny cévní (stále diskuze o spojitosti tohoto účinku a úlevou od bolesti) snižují abnormální aktivaci periferních nociceptorů (blok extravasace proteinů plazmy, PPE) prostřednictvím inhibice uvolnění substance P a CGRP (pozn.: vývoj telcagepantu (anti-CGRP) byl pozastaven pro nedostatečně prokázaný účinek) stimulace 5-HT1D receptorů tlumí PPE Ahn, 2005
Účinky triptanů
Centrální působení
2.
vazba triptanů do oblastí dorsálního raphe a PAG
inhibice neurotransmise u n. trigeminus
snížení firingu při aplikaci NMDA agonistů
blok TNC (kaudální jádro trigeminu)
potlačení exprese c-fos proteinu (marker neuronální aktivity vyšší u novějších / lipofilnějších triptanů => !!! nekorelace s klinickou účinností !!!
Ahn, 2005
Farmakokinetika triptanů v přehledu (receptorová kinetika – pKi) 5-HT1B
5-HT1D
5-HT1F
5-HT1A
Ostatní
almotriptan
8
8
7,7
6,3
5-HT7
eletriptan
8
8,94
7,99
7,35
5-HT1E
frovatriptan
8,23
8,52
7,2
7,3
5-HT7
naratriptan
8,09
8,09
8,18
7,12
5-HT1E
rizatriptan
6,89
7,88
6,81
6,37
-
sumatriptan
7,37
8,04
7,88
5,96
-
zolmitriptan
7,69
8,88
7,54
6,64
5-HT1E/7
Lanteri-Minet, 2006
5-HT1F agonista lasmiditan
vysoká selektivita 1. zástupce nové skupiny označované jako ditany nulová vasokonstrikční aktivita per os či intravenózní aplikace
dvojitě zaslepená RCT s osobami s migrénou s či bez aury (n = 512)
Färkkilä M et al., 2012
Osteoartróza
OA – co nás bolí?
angiogeneze přítomná v řadě struktur (synovium vazy, menisky či osteochondrální junkce)
u OA (též RA) je provázena sterilním zánětem a zvýšenou tvorbou angiogenních faktorů tvořených mj. makrofágy v synoviu
prorůstání cév do chrupavky je následováno endochondrální osifikací (artikulární + osteofyty)
společně s cévami rostou i jemná nervová zakončení, kt. se tak dostávají až do synoviální dutiny => bolest
inhibice angiogeneze v modelech OA je => nižší bolestivost …Walsh D, 2009
Působení CS
Egea J et al., 2010
Kubo M et al., 2009
Působení CS
Iovu M et al., 2008
OA: kudy dál?
Nové molekuly / Nové směry
CINODs – např. naproxcinod
duální COX/LOX inhibitory – licofelon
MMP inhibitory
TNF-alfa & IL-1 anta
katepsin K inhibitory
c-fms inhibitory
NF-kappaB modulátory
IKK-beta inhibitory
i.art. botulotoxin
Berenbaum F, 2008
Capsaicin: Cochrane library
alkaloid izolovaný z chilli papriček (rod Capsicum)
snižuje množství substance P v periferních nervových zakončeních a působí jejich desenzitizaci.
v ČR Qutenza drm emp med
6 studií (389 pacientů): 0,075% capsaicin krém vs placebo
2 studie (709 pacentů): 8% capsaicin náplast vs placebo
NNT = 6,6 (4,1–17)
NNT (≥ 30% úleva od bolesti během 12 týdnů) = 12 (6,4–70)
NÚ: zejm. lokální, odeznívající v čase
Derry S, 2009
Lidocain u PHN
lidocain 5% (náplast) – Versatis
review publikovaných studií
vyšší odpověď než u pregabalinu
dobrá snášenlivost (lokální NÚ)
Garnock-Jones KP, 2009
Lokální analgetický účinek vs. lokální anestézie
Nemyelinizovaná C vlákna (bolest) a malá myelinizovaná Ad vlákna (bolest a teplota) jsou blokována lokálními anestetiky dříve než větší myelinizovaná Ag, Ab a Aa (dotek, tlak).
Nízká koncentrace lidokainu a jeho pozvolné uvolňování z náplasti
způsobí blokaci vláken vedoucích bolest a ne těch, které vedou další vjemy
Varia
paracetamol ‒ stále známý neznámý
rychle působící NSA
kombinace NSA + H2B (Duexis)
význam diurnálních rytmů
LA v náplasti
subling. sufentanyl u BP
preemptivní analgézie
ovlivnění sfingosinové dráhy
Děkuji za pozornost
E-mail:
[email protected]
