Perspektivy hypolipidemické léčby – kde jsme a kam směřujeme? Jan Bultas Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha
moto:
…je velmi obtížné „vylepšovat přírodu“…
Prevence aterotrombotické příhody vyžaduje komplexní přístup dyslipidémie
( LDL-C, HDL-C,…)
hypertenze kouření diabetes,…
chemotakt. a mitogenní faktory aktivace hemostázy
nestabilní plát nestabilní céva nestabilní pacient
Prevence aterotrombotické příhody vyžaduje komplexní přístup dyslipidémie
( LDL-C, HDL-C,…)
hypertenze kouření diabetes,…
chemotakt. a mitogenní faktory aktivace hemostázy
nestabilní plát nestabilní céva nestabilní pacient
Co umíme – snížit LDL-C ( transport chol. do plátu) •
příjem cholesterolu v potravě
•
resorpci cholesterolu ve střevě
•
syntézu cholesterolu v játrech
•
syntézu apolipoproteinu B v játrech
•
katabolizmus cholesterolu v játrech
Co se nevede – zvýšit HDL ( reverzní transport chol.) •
syntézy HDL
• modifikace HDL (apo A-1, cholesterolu či fosfolipidů) •
přesunu chol. z HDL do LDL a vychytávání chol. z HDL v játrech
LDL-cholesterol
¯ příjmu a ¯ resorpce CH
Možnosti ovlivnění LDL-C - postupy zaměřené na nabídku cholesterolu
• snížení nabídky v potravě
• snížení resorpce ve střevě
• snížení syntézy v játrech
• zvýšení katabolizmu krystal cholesterolu s makrofágy
Možnosti ovlivnění LDL-C
příjem cholesterolu v potravě
dietní opatření – účinná, obtížně aplikovatelná
•
KV+ o 23% po 26 letech diety (Fung TT, Ann Int Med, 2010)
krize antiobezitik • neprokázán efekt redukce nadváhy na KV+ !!! • sibutramin - ukončena registrace v EU KV příhod o 16%, IM o 28% a iktu o 36%
(SCOUT, 2010)
• rimonaband - ukončena registrace v EU ( suic.) • lorcaserin – pozastaven registrační proces • orlistat - ? efektu inhib. lipázy na prognózu
Možnosti ovlivnění LDL-C
resorpce cholesterolu ve střevě CHOLEST. EXOGENNÍ
střevo
INHIBITORY RESORPCE
resorpce (ezetimib)
INHIBITORY ACAT
acetylace chol. (ACAT) céva exkrece cholesterolu (transport. systém ABC)
CHOLEST. v HE cyklu
enterocyt
Možnosti ovlivnění LDL-C
resorpce cholesterolu ve střevě • fytosteroly (velmi malý efekt) • inhib. prot. NPC1L1 (ezetimib) - blokáda resorpce cholest. v enterocytu a hepatocytu • inhib. ACAT – vývoj stagnuje (rimonabant)
Možnosti ovlivnění LDL-C
syntézy cholesterolu v játrech
Možnosti ovlivnění LDL-C katabolizmu CH přeměnou na žluč.kys. • blokáda resorpce žluč. kyselin (cholestyramin, colesevelam)
10
TC
apo B
Lp(a)
0 -10
• thyreomimetika - stimulace syntézy žluč.kyselin aktivací hepatálního T3 rec. β • eprotirom – T3 analog bez efektu na extrahepatální tkáně
• ve 3. fázi hodnocení u FH
-20 -30 -40 -50
placebo eprotirom Ladenson PW, NEJM 2010
Možnosti ovlivnění LDL-C syntézy VLDL niacin adipocyty
ANTILIPOLYT. efekt
nabídky LDL
niacin
niacin
immunitní systém
PROTIZÁNĚTL. efekt
Langerhansovy bb. epidermis
PLA2 AA PG\D2
• • •
laropiprant
NÁVALY
hepatální syntézy VLDL-C ( LDL-C) HDL-C inhibicí transportu CH z HDL do VLDL zpomalení degradace HDL
Možnosti ovlivnění LDL-C - postupy zaměřené na apo B a LDL receptor
Možnosti ovlivnění LDL-C syntézy VLDL a LDL
• inhib. MTP (microsomal
-
syntézy VLDL resorpce CH v enterocytu
-22%
-38%
-30 -46%
• lomitapid - 3. fáze hodn. u FH - potenciace efektu v komb. se statiny či s ezetimibem
ezetimib+ lomitapid
- inhibice vazby TG s apo B - v játrech a v enterocytu
-10
lomitapid
triglyceride transfer protein)
ezetimib
pokles LDL
-50
Samaha FF, 2008
Možnosti ovlivnění LDL-C syntézy apo B v játrech
• degradace mRNA pro apo-B
mipomersen
placebo
• mipomersen - aktivace mRNA pro degradaci apo-B •
degradace a
syntézy apo
B •
LDL-C, apo-B a Lp(a) o 20-30% u FH (Raal FJ, Lancet 2010)
• interindivid. variabilita efektu
Raal FJ, Lancet 2010
Možnosti ovlivnění LDL-C nabídky LDL rec. (zpomalením degradace) → pokles LDL-C zvýšenou utilizací CH v tkání • degradace LDL rec. v lysozomech kontrolována konvertázou PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9)
• blokáda konvertázy protilátkami či anexinem A2 zpomalí degradaci LDL r. → zlepšení vychytávání CH v tkáních → snížení LDL-C • přechod do klinických fází hodnocení u nemocných s deficitem LDL rec.(FH)
Možnosti ovlivnění HDL-C
HDL3, diskoidní
HDL2, sférický
• HDL3 – obsah CH, diskoidní „nenasycený“ → biologicky významně aktivnější • HDL2 – naplněný lipidy, zejm. CE , sférický „nasycený“→ biologicky méně aktivní • snaha o zvýšení částic LDL (apo A1) než o zvýšení obsahu cholesterolu v LDL
Možnosti ovlivnění HDL-C •
přesunu chol. z HDL do LDL a vychytávání chol. z HDL v játrech (inhibitory a modifik. CETP, agonisté PPAR, niacin)
•
syntézy HDL (???)
• modifikace HDL (apo A-1 Milano, analoga HDL)
Možnosti ovlivnění HDL-C
cholesterol-ester transport protein
Ovlivnění CETP
(cholesterol-ester transport protein)
- inhibice CETP (anacetrapib, torcetrapib) - modulace CETP (dalcetrapib)
Úloha CETP • transport CH/TG - LP/LP
1
HDL
CETP
VLDL
LDL
Úloha CETP • transport CH/TG - LP/LP - LP/játra
1 játra
CETP
2
HDL
CETP
VLDL
LDL
Úloha CETP • transport CH/TG - LP/LP - LP/játra • konformace apo B
1 CETP
2
HDL
CETP
VLDL
LDL
3
CETP
Účinek CETP na transport cholesterolu MK játra VLDL
CE
chylomikra CE
HDL2
CETP
LDL
IDL
CE CETP
CETP
HDL3
CE
periferní tkáně
střevo
• aterogenní efekt
-
přesunu CE z HDL do LDL
• antiaterogenní ef. - přesunu CE z HDL do jater - konformace apo-B v LDL k předání CE do tkání
Možnosti ovlivnění HDL-C - postupy zvyšující hladinu HDL • inhibitory CETP (cholesterol ester transport protein) • snížení transportu esterů chol. (CE) do VLDL a LDL (ukončen torcetrapib - mortality o 58%, ve vývoji dále dolcetrapib, anacetrapib) • niacin • fibráty
komplexní ef., včetně inhib. CETP
Možnosti ovlivnění HDL-C - postupy zvyšující hladinu HDL anacetrapib • • • • • • •
inhibice CETP LDL-C (o 40%) a HDL (o 140%) apo A1 (o 20%) a apo-B (o 50%) selektivnější než torcetrapib neaktivuje aldosteron a nezvyšuje TK prověřena bezpečnost (DEFINE) prověřována účinnost (MACE, st.REVEAL)
Účinek anacetrapibu na LDL-C a HDL-C (st. DEFINE) LDL-C
100
120 100 HDL-C (mg/dL) (SE)
LDL-C (mg/dL) (SE)
80
60
-39,8% (p<0.001)
40
20
0
HDL-C
anacetrapib placebo Baseline Wk 6W k 12 Wk 18 Wk 24 Wk 30
Anacetrapib n = 804 771 716 687 646
Placebo n = 803 759 741 743 735
80 60 40 20
Wk 46 604 týdny
711
+138,1% (p<0.001)
0
anacetrapib placebo
Wk 62
Wk 76
568
540
Anacetrapib n =776 757 718 687 647
607
týdny 543 572
691
666
Placebo n =766 761 741 744 736
711
691
Baseline Wk 6Wk 12 Wk 18 Wk 24 Wk 30
Wk 46
Wk 62
Wk 76
666
Možnosti ovlivnění HDL-C - postupy zvyšující hladinu HDL dalcetrapib • modulace CETP
•
inhibice transportu CE z HDL do LDL
•
efekt na inhibici transportu chol. z HDL do jater a na komformaci apo-B v LDL
• efekt na HDL-C i LDL-C než anacetrapib • neaktivuje aldosteron a nezvyšuje TK • prověřována účinnost – 3.fáze hodnocení:
Postupy zvyšující hladinu HDL - agonisté PPARα • PPARα: indukce peroxysom. enzymů ke katalýze β oxidace MK • fibráty • thiazolidindiony (pioglitazon – duální agonista PPARγ i PPARα)
• glitazary - vývoj nových duálních agonistů HDL,
Tg (ale-, raga-, muraglitazar)
Stimulace reversního transportu cholesterolu z makrofágu • infuze rHDL – regrese, ale hepatotoxicita • rekomb. apo A-I Milano (mutace apo A-I přirozeného s antiatero efektem) - rychlá regrese plátu po rekomb. apoA-I Milano v infuzi (Ibanez B, 2008) i po genovém transferu apoA-I Milano v exp. (Feng Y, 2009) • apo A-I mimetika a analoga HDL - účinné, nízká toxicita, zatím experiment.
Analoga apo A-I analoga apoA-I mimet. peptidů s různým efektem: • stimulace efluxu CE z makrofágu (22 AMK)
• antiflogistický efekt (18 AMK analoga) • antioxidační efekt, vazodilatační efekt nanodisky s efektem HDL (zejm. efluxní účinek)
Stabilizace plátu – co nového?
PLA2 kys. arachidonová COX prostanoidy
leukotrieny
• hypolipidemika • inhibitory fosfolipázy A2 - inhibitory Lp-PLA2 - inhibitory s-PLA2 • inhib. angioneogeneze • inhibice metaloproteináz
aktivace zánětu destabilizace plátu
Darapladib
- inhibitor lipoproteinové LPA2 • • • •
inhibice hydrolýzy fosfolipidů LDL a oxidace MK antiapoptotický efekt v plátu potencuje efekt statinu na stabilizaci plátu 3. fáze u chron. i akut. ICHS (STABILITY, SOLIDTIMI 52, AIM III)
Varespladib
- inhibitor sekreční LPA2 • inhibice kaskády k. arachidonové - aktivity zánětlivých PG a lipolyt. enzymů v cévní stěně
• 3. fáze hodnocení u AKS (VISTA-16,…)
"...it may one day be possible for many people to have their
steak and live to enjoy it too"
Michael Brown a Joseph Goldstein - držitelé Nobelovy ceny (1985) za objev rec. LDL a prvou koncepci statinů
Děkuji za pozornost
Pro- i antiaterogenní efekt inhibice CETP MK játra VLDL
CE
chylomikra CE
LDL
IDL CETP
inhib. CETP
HDL2
CETP střevo
CE CETP
inhib. CETP HDL3 CE
periferní tkáně
inhib. CETP
inhib. CETP -
obsah CE v LDL -
hladina LDL-C
-
konc. CE v HDL -
hladina HDL-C
Souhrn - postupy cílené na LDL
• dostatečného poklesu LDL-C (
2,0 mmol/l) dosáhneme komb. léčbou u > 90% nemocných
• zlatým standardem je blokáda syntézy (statiny), event. kombiace s blokátory resorpce chol.
• doložen efekt na regresi plátu (rosuvastatin) a pokles KV příhod o více než 50% v sek. prev. a více než 40% v prim. prevenci
• slibný vývoj ve sk. inhibitorů MTP (lomitapib), inhibitorů synt. apo B (mipomersen) či agonistů rec.T3β (eprotirom) – 3. fáze hodnocení
Souhrn – postupy cílené na HDL
• dostatečného vzestupu HDL-C (> 1,3 mmol/l) dosáhneme farmakoterapií u
50% nemocných
• nemáme zlatý standard, fibráty jsou málo účinné (snad s výjimkou komb. HDL-C a TG - ???), niacin/laropiprant účinnější, ale nákladný
• ani u jednoho postupu není doložen jednoznačný efekt na pokles mortality, pokles KV příhod je méně významný (méně než 25% v sek. prevenci)
• slibný vývoj až v delším časovém horizontu, nejspíše ve sk. analog HDL a apo A-I mimetik
Aterogenní potenciál komb. LDL a HDL
3 2
25 45
1
65 85
0 220
160
LDL cholesterol (mg/dL)
100
Pokles LDL-C různými dávkami statinů
prům. pokles hladiny LDL-C (±SE)
rosuvastat. n=156
atorvastatin n=469
simvastatin n=485
pravastatin n=485
0% -10% -20% -20.1% -24.4%
-30% -28.3% -40% -50%
-36,1%
-35.0% -38.8%
-36.8% -42.6%
-45.8%*
-47.8%
-53,1% References: 1. Prescribing Information for CRESTOR. AstraZeneca, Wilmington, DE. 2. Data on file, DA-CRS-02. 3. Jones et al. Am J Cardiol. 2003;93:152-160.
-29.7%
O čem budeme mluvit: • proč léčba dyslipidémie? • co umíme a co se nevede
• strategie ovlivnění LDL-C • nové trendy v ovlivnění LDL-C
• strategie ovlivnění HDL-C • nové trendy v ovlivnění HDL-C
• nové trendy stabilizace plátu
V intervenci LDL-C platí – čím níže, tím lépe 30
4S - Placebo
25
sek. prevence 4S - Rx
20
15
10
LIPID - Placebo CARE - Placebo LIPID - Rx CARE - Rx TNT – ATV10 HPS - Placebo HPS - Rx PROVE-IT - PRA WOSCOPS – Placebo TNT – ATV80 AFCAPS - Placebo PROVE-IT – ATV
prim. prevence
5
6
AFCAPS - Rx
WOSCOPS - Rx ASCOT - Placebo
ASCOT - Rx
0 40 (1.0)
60 (1.6)
80 (2.1)
100 (2.6)
120 (3.1)
140 (3.6)
160 (4.1)
180 (4.7)
200 (5.2)
dosažená hladina LDL-C mg/dL (mmol/L)
Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279 LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435
Vztah mezi LDL-chol. a regresí plát - k regresi plátu nutno LDL-C 2 mmol/l 2 1.5
změna 1 objemu plátu (%) 0.5
REVERSAL5
placebo
pravastatin
ACTIVATE1 placebo
REVERSAL5
A-Plus2 placebo
atorvastatin
0 -0.5
CAMELOT4
1,5
2,0
2,5
LDL-C (mmol/l) -1
ASTEROID3
rosuvastatin
1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354:1253-1263. 2 Tardif J et al. Circulation 2004;110:3372-3377. 3 Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565 4 Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217–2225. 5 Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080
progrese 3,0
regrese
Kombinační léčba dyslipidémií – zlatý standard?
nebo
Kombinace statinů s ezetimibem či s niacinem
Sharma M: Ann Int Med, 2009
Chybí data o ovlivnění prognózy
Kombinace statinů s fibráty výskyt závažných KV příhod
celková mortalita
fenofibrát + statin versus statin (studie ACCORD, n-5 500, T2DM, 5 let)
Kombinační léčba - souhrn • • • • • •
meta-analýza 102 studií s kombin. léčbou statinu s fibráty statinu s niacinem statinu s ω-3 MK statinu s ezetimibem statinu s pryskyřicemi
• ani pro jednu skupinu, ani pro celek nebyl doložen příznivý dopad kombinace proti monoterapii statinem na zlepšení prognózy - mortality či morbidity (Sharma M, Ann Int Med, 2009)
NIACIN - pokles mortality/morbidity
(sek. prevence)
%
CPD - 5 let
CPD - 15 let
0 2%
-20
11%
14%
27% 26%
-40
celk. mortalita KV mortalita
infarkt myokardu cévní mozk. příhoda -60
CDP, Canner, 2003
Niacin v kombinaci s blokátorem prostaglandinových rec. laropiprantem - zvýšení tolerance – pokles výskytu návalů adipocyty niacin
ANTILIPOLYT. efekt
immunitní systém
Langerhansovy bb. epidermis
niacin
niacin
PROTIZÁNĚTL. efekt
PLA2
kys. arachidonová PGD2
NÁVALY
laropiprant
U jaké podskupiny nemocných může být fenofibrát (± statin) přínosem? studie (lék)
FIELD
velké KV příhody -celá kohorta
-11% (NS)
(fenofibrat)
KV+
ACCORD (fenofibrat + statin)
o 19% (NS)
-8% (NS) KV+
o 14% (NS)
podskupina
velké KV příhody v podskupině
TG > 2,3 mmol/l HDL-C < 0,9 mmol/l
-27% (NS)
TG > 2,3 mmol/l HDL-C < 0,9 * * mmol/l
-31% (NS)
U nemocných s TG a HDL-C může fenofibrát (± statin) snižovat mortalitu/morbiditu, doklady však chybí!!!
Inhibice ADP receptorů klopidogrel tiklopidin prasugrel
bioaktivace CYP
aktivní metabolit
ticagrelor elinogrel cangrelor
ADP rec.
trombinové rec.
VASP-P
RHO kináza změna tvaru
TXA2 rec.
aktivace GP IIb/IIIa
