Hereditární neuropatie pokroky a perspektivy CMT team, 2.LF UK a FN Motol Praha
Periferní neuropatie
Získané
Hereditární
Diabetická
HMSN
Zánětlivé
HMN
Toxické Paraneoplastické
HSN
Klasifikace periferních neuropatií
Fricker B, Muller A, René F :
Prevalence hereditární neuropatie CMT
1 : 2 500 Nejčastějí geneticky podmíněné NM onemocnění Typy dědičnosti : AD, AR, X vázaná
Klasifikace hereditárních neuropatií
Klein CJ, Duan X, Shy ME : Clinical overview and an update, MuscleNerve, 2013
Klasifikace CMT (HMSN)
MCV < 38 m/s
MCV > 38 m/s
30< MCV < 40 m/s
Časté klinické symptomy CMT • 1.symptom v 1-3.dekádě • Peroneální atrofie • Areflexie (1.typ 49%, 2.typ 1%) • Pes cavus ( 1.typ 94%, 2.typ 74%) • Malé poruchy čití • Nezkracuje střední délku života, ale zhoršuje kvalitu • Fenotyp CMT 1. a 2.typu se překrývá
1.typ
2.typ
Klasifikace CMT
CMT
Autozomálně dominantní Demyelinizační Axonální (typ 1) (typ 2)
X vázané
Autozomálně recesivní
Intermediární (typ X)
Demyel. nebo axonální (typ 4)
CMT1A AD • • • • • • •
PMP22 duplikace 70% všech CMT1 1-2.dekáda Pes cavus Atrofie HK + DK Variabilita v rodině NCV < 38 m/s
CMT2A AD • • • • • •
MFN2 mutace 20% všech CMT2 1-2.dekáda Pes planus Atrofie HK + DK Variabilita mezi rodinami • NCV > 38 m/s
CMTX • • • • • • •
GJB1 gen na X.ch. 10% všech CMT 2-3.dekáda Fenotyp M>F M – pes cavus M-atrofie HK+DK NCV 35-45 m/s
Vzácné formy HN • Motorické HMN
• Senzitivní HSN • HN + neuromyotonie AR CMT2 + • Etnické formy HN
dHMN II – HSP 22 Zcela normální vývoj a svalový status až do puberty Nástup choroby začíná ve dvou vrcholech buď mezi 13 – 18 rokem nebo 20-28 rokem věku /1.symptom – slabost m. EHL + EDL/ (zvýšené patelární reflexy ???) Zřetelně výraznější postižení DK, na HK jsou příznaky lehčí a začínají později Časný nástup choroby vede k těžší svalové slabosti a výraznějším svalovým atrofiím na DK dHMNII není spojena s deformitami nohou typu pes cavus Progrese choroby do těžké paralýzy distálních a proximálních svalů DK nastává kolem 50 roků
HSN a neuropatická bolest • • • •
HSN 1 Ulceromutilující formy Osteomyelitida MTT Neuropatická bolest střední až silné intenzity
• Dobrý efekt gabapentinu v dávce 1200-1800 mg/den nebo pregabalinu v dávce 450-600mg/den
CMT + autonomní dysfunkce urogenitální CMT populace - signifikantně častější a závažnější symptomy dysfunkce dolních cest močových a dolní části trávicí trubice než zdravá populace CMT ženy jsou postiženy dysfunkcí dolních močových cest a trávicí trubice častěji a více než muži (hlavně jímací symptomy – frekvenceurgence-stresová inkontinence)
Sexuální dysfunkce jsou u CMT pacientů častější a závažnější než u zdravých kontrol, ale méně frekventní než poruchy močové a trávicí Autonomní dysfunkce, zejména dolních cest močových a trávicích je nutné aktivně hledat v rámci mezioborového přístupu k diagnostice a léčbě CMT nemoci
Kdy myslet na získanou etiologii ? • dospělý věk a absence rodinného výskytu
• akutní nebo subakutní průběh • pozitivní neuropatické symptomy (parestézie, neuropatická bolest – pálivé, palčivé, lancinující bolesti) • asymetrické postižení končetin • deformity nohou u chronických PNP však nejsou výjimkou (CIDP, diabetická – viz foto) • pozitivní efekt terapie
Kdy myslet na hereditární neuropatii ? • rodinná anamnéza – deformity pes cavus, poruchy chůze
• obvykle 1-2.dekáda – ne vždy - část až v dospělosti • Cílené otázky : v dětství nešikovnost, nestačí vrstevníků, nejdou skoky, běhy, problémy s obuví – chlapci sportovní, dívky vyšší podpatek • časté zakopávání, výrony kotníku nebo fraktury • časná deformita nohou nebo zkrácené AŠ • chybí etiologická příčina např. ve střední Evropě endokrinopatie (DM+ŠŽ), alkohol, léky, neuroborelióza
Klinické symptomy • Vzácně kraniální neuropatie (např.MPZ-chybí fotoreakce, MFN2-poruchy vizu) • Symetrické, obvykle začátek na DK jen krátce před HK
• Převážně motorické, méně senzitivní pozitivní symptomy • Reflexy – areflexie není pravidlem (CMT1 49%, CMT2 1%) • Pes cavus častý, ale může chybět (CMT1 94%, CMT2 74%)
Neurofyziologické studie Významný nástroj k odlišení • Kondukční studie – hlavně léze myelinu • Jehlová EMG – chronická axonální léze + reinervační projevy MUP (>2.0mV, 15-20ms)-neuromyotonie Získané • Multifokální postižení • Temporální disperze CMAP a bloky vedení na nervu Hereditární • Uniformní a difúzní změny na všech vyšetřených nervech • CAVE – HNPP – úžiny, CMTX – temporální disperze
HNPP vs MMN • HNPP -relativně častá • obě pohlaví stejně manifestace ve 2-3 dekádě • rekurující nebolestivé parézy na HK a DK se spontánně upraví • přítomné senzitivní symptomy
• MMN - velmi vzácná • 3x častěji muži • ve 4-5 dekádě • deficit hlavně na HK
• DNA analysa - delece PMP 22
• anti GM1 IgM protilátky ++
•
• léčba kauzální IvIg
léčba - režimová opatření, podpůrná léčba,rhb
•
chybí senzitivní symptomy
Nač je třeba myslet v dif.dg CMT1
• CIDP • MGUS-antiMAG
CMT2
• POEMS
• • • •
MMN vs HNPP CIDP vs HNPP
Periferní formy MND PMA vs HMN
(lidé>70 let 5.4%, z toho IgM tvoří 17.2%)
DPN – T1DM + T2DM Toxické + nutriční FAP-amyloidová PNP Gluténová PNP-ataxie
Přínos genetiky • Diagnostika • Poradenství • Prevence • Prenatální dg. • Preimplantační dg.
Před DNA vyšetřením je třeba • Pozitivní rodinná anamnéza pro CMT • Klinické symptomy CMT u sourozenců či dětí • Normální biochemické testy • Podepsaný informovaný souhlas
Klinické úvahy před DNA testy • Typ dědičnosti - AD, AR, X vázaný • Kondukční abnormity CMT1< MCV 38m/s CMT2 >MCV 38m/s Intermediární MCV 35-45m/s Sekvenování genů PMP22, MPZ, GJB1, MFN2 odhalí >90% případů kauzální mutaci
DNA diagnostika HN v ČR
Target region:
Nejčastější příčina CMT – CMT1A duplikace/HNPP delece – MLPA. Sekvenování nejčastějších genů – GJB1, MPZ, MFN2, PMP22. Vyšetření nejčastější mutace v genech HINT1, SH3TC2, NDRG1, HK1. Sekvenování po jednotlivých genech časově i finančně náročné. Vzácné příčiny nejsou objasněny Sekvenování nové generace – vyšetření panelů genů metodou HaloPlex.
% False positive variants
Single gene sequencing
Gene panel analysis
Exome SVK 2015
HaloPlex – vyšetření 78 genů současně Summa: celkově: objasnění u: nejasné varianty: počet rodin s mutací 4 1 3 1 1 2 2 1 3 1 5 1 1 4 1 1 2 1 1 6 1 1 1 3 2 2 1 1 54
159 47 7
gen AARS BICD2 BSCL2 COX6A1 DCTN1 DNM2 DYNC1H1 EGR2 FIG4 GARS GJB1 GNB4 HINT1 HK1 HSPB1 HSPB3 INF2 ITPR3 LITAF MFN2 NDRG1 NEFL PMP22 SETX SH3TC2 SPTLC2 TRPV4 SOD1
pacientů pacientů pacienti
neobjasněno 4% nejasné varianty
26%
30% 66%
objasnění 4%
objasnění, ale nebylo zachyceno HaloPlexem
Četnost AARS
BSCL2
FIG4
GJB1
HK1
MFN2
SETX
6 5 4
4 3
3
3
2 2 1
1 1
2 1
1
1 1
1 1
2 2 1 1
1 1 1
1 1
geny
SVK 2015
Závěry I. • Masivně paralelní sekvenování 78 genů současně je možné • Limitem je interpretace nálezů – která (varianta je kauzální „který z podezřelých je opravdu „pachatel“ )
• Objasnění „jen“ u cca 30 % vyšetřených pacientů • Relativně levné vyšetření (materiál cca. 5000 Kč na 1 pacienta)
Závěry II. • Hodně záleží na každém detailu při vytváření designu, hodnocení i klinických údajích (myotonie, nefropatie, skoliosa atd) • Vysoká spolehlivost – přesnost – vyšetření, blíží se klasickému sekvenování
• To je velká výhoda v porovnání s celoexomovým sekvenováním, kde je hodně falešně pozitivních variant a nepokrytých oblastí (HaloPlex pokrytí 100x a více, exome průměrně 50x) – cena ¼ • Do budoucna to pravděpodobně bude zlatý standard v diagnostice vzácných dědičných onemocnění – targeted resequencing
Pro správné hodnocení je ale důležité: Téměř vždy je nutné dovyšetřit přímé příbuzné neurologicky, EMG i DNA – segregace mutace s nemocí.
Při vyhodnocování je nutné se vrátit k detailnímu klinickému popisu – zda mutace, kterou/které jsme nalezli, mohou způsobovat daný fenotyp. Bez těchto informací často není možné vyšetření spolehlivě uzavřít – výsledky spolehlivě interpretovat – „pachatele spolehlivě usvědčit – odsoudit“ .
