Imunopatologické reakce Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol
Imunopatologické reakce definice Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedou k poškození vlastních tkání zevní antigen -- alergie, imunopatol. důsledky infekcí vnitřní antigen ---autoimunitní onemocnění Příčiny: povaha antigenu (alergen, autoantigen, nadměrné množství, nepřiměřená doba působení) genetické vlivy - poruchy regulace imunitní reakce (Th1/Th2, polymorfismus cytokinů...)
Klasifikace dle Coombse a Gela I. typ - časná přecitlivělost II. typ - cytotoxická reakce III.typ- imunokomplexy IV. typ-pozdní přecitlivělost
Reakce I.typu - časná přecitlivělost
Reakce II. typu cytotoxická Podtyp II funkční ovlivnění cílové struktury: stimulace inhibice neutralizace
Reakce III. typu imunokomplexová
Reakce IV.typu- pozdní přecitlivělost Th1 IFNg IL-2
Podtyp IV - buněčná cytotoxicita aktivace CD8+ cytotoxických lymfocytů destrukce tkání (perforin, cytokiny)
Typ reak ce I.
Imunitní mechanismus
Vazba IgE na žírné buňky a jejich aktivace antigenem (alergenem) II. a) Vazba protilátek a aktivace komplementu
Fyziologická reakce Vypuzení střevních parazitů
Patologická reakce
Lokálně: místní alergický zánět Systémově: anafylaktická reakce, šok Opsonizace, Opsonizace a popř. lýza destrukce mikroorganis vlastních buněk mů II.b) Vazba protilátek Neutralizace Neutralizace toxinů sérových proteinů Blokování nebo Blokování stimulace adheze virů buněčných receptorů III Tvorba Eliminace Usazování imunokomplexů antigenů, imunokomplexů v stimulace tkáních akutního zánětu
Příklad onemocnění
Alergická rýma, kontaktní dermatitida, astma, anafylaktický šok Autoimunitní hematolytická anémie, trombocytopenie, neutropenie Hemofilie s protilátkami proti faktoru VIII, Myasthenia gravis, thyreotoxikóza Některé vaskulitidy, glomerulonefritidy, sérová nemoc
IV. Aktivace TH1 Obrana proti Destrukce a) a makrofágů intraceluvlastních tkání lárním neúměrná bakteriím infekci; (tbc, syfilis, autoimunitní lepra) choroby IV. Aktivace Destrukce Destrukce b) cytotoxických buněk vlastních lymfocytů T infikovaných neinfikovaných CD8+ viry buněk nebo buněk infikovaných relativně neškodnými viry
Rozpadová tbc, sarkoidóza, roztroušená skleróza, transplantace Kontaktní dermatitida, autoimunitní hepatitidy, virové exantémy
Autoimunita - definice Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmi Základní vlastnost imunitního systému:
Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodné ÎAutoimunita fyziologická ÎAutoimunita poškozující, autoimunitní choroby. Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance
Centrální tolerance pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány
Periferní tolerance klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními
Subpopulace CD4+ ly Th
Th0
IFN-y IL-12
IL-4
Th1 IFN-γ LF IL-2 buněčná imunita
IL-10,? ?
Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 humorální imunita
Th3
Tr
TGF-β
IL-10
inhibice imunitní reakce, hojení
Mozaika a kaleidoskop autoimunity redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince
Autoimunitní choroby Systémové
Orgánově specifické
Orgánově nespecifické autoprotilátky
Orgánově specifické autoprotilátky nebo autoreaktivní T lymfocyty
Orgánově lokalizované nespecifické autoprotilátky
Systémové autoimunity I. Onemocnění Systémový lupus erytematodes
Klinika – typické znaky multiorgánové systémové onemocnění, polyartralgie, postižení kůže, ledvin, CNS a zánětlivé postižení kloubů, bolesti a ranní ztuhlost kloubů
Autoprotilátky proti Jaderným antigenům (ANA, anti ds-DNA, antiSm); krevním elementům Revmatoidní Fc částem artritida imunoglobulinům (revmatoidní faktor, RF) Dermatopolymyo- svalová slabost a bolestivost, Extrahovatelným sitida typický ekzém nad extenzory, nukleárním antigenům Jo-1, PM/Scl nafialovělé otoky víček Sjögrenova choroba sicca syndrom sliznic, Extrahovatelným polyartralgie nukleárním antigenům (SSA, SS-B)
SLE - motýlový exantém
mladé ženy kožní příznaky CNS postižení glomerulonefritidy artralgie, únava poruchy KO- trombocytopenie, AIHA poruchy menstruace, sterilita, aborty ds-DNA, ENA (Sm,SS-A) snížení C3,C4
Systémové autoimunity II. Onemocnění Systémová sklerodermie Smíšená choroba pojiva Antifosfolipidový syndrom Některé vaskulitidy Sarkoidóza
Klinika – typické znaky Raynaudův sy, progredující fibróza kůže a orgánů Raynaudův sy, polyartralgie
Autoprotilátky proti Extrahovatelným nukleárním antigenům (Scl-70) Extrahovatelným nukleárním antigenům (U1-RNP) opakované trombózy, Fosfolipidům (kardiolipinu) potraty (ACLA) multiorgánové postižení Cytoplazmatickým antigenům neutrofilů (ANCA) tvorba granulomů v různých Autoprotilátky ANA u orgánech, nejčastěji plicní některých pacientů; postižení granulomatózní TH1 reakce vůči neznámému (auto?) antigenu
Dermatomyositis - typické kožní léze
často paraneoplastický projev - ca prsu, GIT, plic
Laboratorní diagnostika autoprotilátek - nepřím
(P-ANCA)
Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I. Onemocnění Postižení jiných orgánů Autoprotilátky Ulcerózní kolitida uveitidy, pyoderma Proti různým cytoplazmatickým gangrenosum, erytema antigenům neutrofilů (ANCA) nodosum, artritidy, sklerozující cholangoitis Crohnova choroba artritidy, granulomatózní Proti mannanům kvasinky záněty v jiných lokalizacích Saccharomyces cerevisiae (ASCA); (cheilitis, pankreatitis, nejde v užším slova smyslu o erytema nodosum), autoprotilátky, ale jsou pro tuto chorobu uveitidy, polyneuropatie aj. velmi typické Celiakie dermatitis herpetiformis Proti antigenům endomysia (hlavně Duhring, orgánově tkáňová transglutamináza) specifické autoimunity
Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II. Onemocnění Autoimunitní hepatitida typ I
typ II
typ III
Postižení jiných orgánů všechny typy mohou být součástí jiných autoimunitních chorob, např. systémového lupus erytematodes, Sjögrenova syndromu
Autoprotilátky Proti různým jaderným antigenům (ANA) a rozpustným jaterním antigenům (SLA; solubile liver antigen), proti cytoplasmatickým antigenům neutrofilů (ANCA) Proti antigenům mikrozómů (LKM-1; anti-liver-kidney microsomes). Autoantigeny jsou enzymy ze skupiny cytochromu P450) Proti některým jaterním antigenům (např. asialoglykoproteinové receptory, alkohol dehydrogenáza)
Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III. Onemocnění Postižení jiných orgánů Primární biliární cirhóza Sjogrenův syndrom, thyreoiditidy
Autoprotilátky Proti mitochondriálním antigenům (autoantigen M2, součást vnitřní strany mitochondriální membrány)
Primární sklerozující cholangoitida
Proti různým cytoplazmatickým antigenům neutrofilů (ANCA) Proti různým cytoplazmatickým antigenům neutrofilů (ANCA), proti cytokeratinům, častá pozitivita RF aj.
ulcerózní kolitida
Plicní fibróza může být asociována (kryptogenní s jinými systémovými fibrotizující alveolitida) chorobami (RA, vaskulitidy aj.)
Orgánově specifická autoimunitní onemocnění I. Skupina
Onemocnění
Autoprotilátky s převážně Autoprotilátky Autoreaktivní diagnostickým významem diagnostické i lymfocyty T patogenetické Proti thyreoglobulinu a proti mikrozómům thyreocytů Proti receptoru pro TSH
Autoimunitní Hashimotova endokrino- thyreoiditda patie GravesBasedowova choroba, thyreotoxikóza Juvenilní Proti antigenům β-buněk diabetes pankreatu (hlavně mellitus dekarboxyláze kyseliny glutamové, GAD65) Addisonova choroba
Proti GAD65
Proti antigenům kůry nadledvin (21-OH hydroxyláza)
Orgánově specifická autoimunitní onemocnění II. Autoprotilátky Autoprotilátky diagnostické i Autoreaktivní patogenetické lymfocyty T s převážně diagnostickým významem Autoimunitní Atrofická gastritida Proti žaludeční H+/K+ ATPáze endokrino- a perniciózní (součásti protonové pumpy a tzv. patie anémie vnitřního faktoru zodpovědného za transport vitaminu B12) Proti různým antigenům gonád, Autoimunitní zejména proti enzymům poruchy účastnících se steroidogeneze reprodukce a syndrom předčasného ovariálního selhání Autoimunitní kombinace různých předchozích polyglandulární autoprotilátek syndromy Skupina
Onemocnění
Orgánově specifická autoimunitní onemocnění III. Skupina
Onemocnění
Autoimunitní neurologická onemocnění
Myasthenia gravis Periferní demyelinizační neuropatie Roztroušená skleróza
Autoimunitní cytopenie
Hemolytická anémie Trombocytopenie Neutropenie
Autoprotilátky s převážně diagnostickým významem
Autoprotilátky diagnostické i patogenetické
Autoreaktivní lymfocyty T
Proti acetylcholinovému receptoru Proti gangliosidům (GM1) Autoprotilátky nepřítomny
Proti bazickému myelinovému proteinu Proti membránovým erytrocytárním antigenům Proti trombocytárním antigenům (GPIIb/IIIa) Proti membránovým antigenům neutrofilů
Orgánově specifická autoimunitní onemocnění IV. Skupina
Onemocnění
Autoprotilátky s převážně diagnostickým významem
Autoimunitní Pemphigus kožní onemocnění Psoriáza Autoimunitní oční Uveitis onemocnění
Autoprotilátky diagnostické i patogenetické
Autoreaktivní lymfocyty T
Proti bazální vrstvě epidermis (např. desmoglein 1 a 3) Autoprotilátky nepřítomny Autoprotilátky nepřítomny
Proti neznámému autoantigenu (cytokeratin 17) Proti retinálnímu S autoantigenu
Incidence autoimunit RA - 1-3% Sjogrenův sy 1/20 000 Vaskulitidy 1/100 000
Celkově autoimunitní choroby
5-7% populace
Faktory ovlivňující vznik autoimunitních chorob
Vnitřní genotyp / HLA geneticky podmíněné ID (IgA, CID, CVID, WA, C1,2,4), geny kódující cytokiny, geny pro apoptózu hormony
Zevní spouštěcí faktory infekce UV léky jiné chemikálie (včetně potravy) stresové faktoryneuroendokrinní osa
„Knock-out“ myši jako model genetického podílu na vzniku autoimunitních chorob lpr/lpr - APO1/Fas gld/gld - FasL CTLA-4 IL-2
Rodinný výskyt autoimunitních chorob příklady z ambulance
otec matka syn DLE Bechtěrev PBC/AIH AIHA RA MCTD pSS AILS
dcera pSS RS SLE RS RS AILS
Mechanismy účasti infekce uvolnění sekvestrovaných antigenů dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí
HLA ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých cytokinů molekulární mimikry, analogy/mimotopy redistribuce intracelulárních molekul na povrch buňky posun ve spektru produkce cytokinů aktivace okolních lymfocytů
Mechanismy působení UV záření (Modifikace autoantigenů) selhání kontroly autoreaktivních T lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+ TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) indukce orgánově specifických autoimunitních onemocnění u myší - prevence adoptivním transferem lymfocytů - CD4+
Mechanismy účasti léků a chemických látek Periferní - modifikace autoantigenů (isoniazid, hydralaziny) hapteny (metyl-dopa) centrální účinek na lymfoidní buňky (penicilamin) Reakce na cizorodý materiál, aktivace makrofágů, produkce cytokinů (Si)
Složky potravy a autoimunita Gluten - celiakie kravské mléko - diabetes I.typu? L-tryptofan, olej - eosinofilní fasciitis L-canavanin - SLE aromatické aminy - potravinářské barvivo, šampóny - SLE nasycené tuky - různé (kyslíkové radikály)
Léky a autoimunitní choroby beta-blokátory, hydantoináty, Prokainamid (inhibice DNA metyltransferázy) D- penicilamin, hydralazin, orální kontraceptiva, isonizaid (acetylace) indukce autoprotilátek (ds- DNA, histony, kardiolipin), vzácněji klinických příznaků
Chemické sloučeniny a autoimunitní choroby N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu) hydraziny (aromatické aminy) - SLE SiO2 (silikóza, vaskulitis, SLE, sklerodermie, RA, D-PM, glomerulonefritis) silikonové polymery (sklerodermie, SLE, RA)
Mozaika autoimunity
Autoimunitní reakce
Humorální autoprotilátky Mechanismy poškození - II.typ (cytotoxická reakce, funkční stimulace,inhibice), III. typ-imunokomplexy. Přímá účast v patogenezi/diagnostický marker Vysoký titr, vysoká afinita, IgG
Buněčná - autoreaktivní
T lymfocyty Mechanismy poškození - IV. Typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněčná reakce) Diagnosticky nepoužitelné Od fyziol. T ly se nedají odlišit
Diagnóza autoimunitního onemocnění NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí faktory), Laboratorní vyšetření - imunologické (diagnóza autoimunity,specifikace podtypu autoimunity - prognóza, terapie) Laboratorní vyšetření biochemické, hematologické a zobrazovací metody posouzení aktivity choroby, funkční a morfologické poškození orgánů (aktuálnost terapie) Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poško
Léčba autoimunit -idea obnovení autotolerance orální indukce tolerance vůči známému autoantigenu (kolagen II, uveální antigen), manipulace Th1/Th2/Th3 (anti/cytokinová terapie, modulace antigenem) korekce definovaných imunodeficitů
Léčba autoimunit - praxe Orgánově specifické Systémové nespecifická nespecifická imunosuprese imunosuprese (kortikoidy, cytotoxické u endokrinopatií látky (alkylační látky substituční léčba cyklofosfamid, analoga produktu žlázy zničené purinů - azathioprin, autoimunitním procesem mykofenolát, antimetabolity metotrexát, antibiotikacyklosporin A, tacrolimus), ATG, Minimalizace známých spouštěcích faktorů monokl. protilátky
