12 • 5• 2002
rosiglitazonum MUDr. TomበDoleÏal, Mgr. Katefiina Vnouãková*
Lékové profily
Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha * Panax-Remedia, Praha
Souhrn DoleÏal T, Vnouãková K. Rosiglitazonum. Remedia 2002;12:300–305. Rosiglitazon je perorální antidiabetikum ze skupiny thiazolidindionÛ. U pacientÛ s diabetes mellitus 2. typu sniÏuje hladinu glukózy v plazmû, produkci glukózy a zvy‰uje clearance glukózy. Rosiglitazon signifikantnû zlep‰uje citlivost k inzulinu, funkci pankreatick˘ch B-bunûk a dal‰í parametry související s kardiovaskulárním rizikem. Rosiglitazon se témûfi úplnû metabolizuje v ledvinách na inaktivní metabolity, vyluãován je ledvinami (64 %) a stolicí (23 %), biologick˘ poloãas eliminace se pohybuje v rozmezí 3–4 hodiny. V léãbû diabetu 2. typu je rosiglitazon úãinn˘ jak v monoterapii, tak pfii kombinované léãbû s metforminem ãi deriváty sulfonylurey. Z neÏádoucích úãinkÛ se vyskytují bolesti hlavy a infekce horních cest d˘chacích. Incidence zv˘‰ení sérov˘ch transamináz bûhem klinick˘ch studií byla 0,3 % pro rosiglitazon a 0,2 % pro placebo. Klíãová slova: rosiglitazon – thiazolidindiony – diabetes mellitus 2. typu – inzulinová rezistence – PPAR.
Summary DoleÏal T, Vnouãková K. Rosiglitazonum. Remedia 2002;12:300–305. Rosiglitazone is a thiazolidinedione oral antidiabetic agent. It reduces plasma glucose levels and glucose production and increases glucose clearance in patients with type 2 diabetes mellitus. Insulin sensitivity, pancreatic B-cell function and surrogate markers of cardiovascular risk factors are significantly improved by rosiglitazone. It is almost completely metabolized in the liver to inactive metabolites. Elimination is via the kidney (64 %) and feces (23 %); the elimination half-life is 3 to 4 hours. Rosiglitazone is effective as monotherapy or in combination with metformin or a sulfonylurea for treating type 2 diabetes mellitus. Headache and upper respiratory infection were reported. During clinical trials, the incidence of elevated serum transaminases was 0,3 % for rosiglitazone and 0,2 % for placebo. Keywords: rosiglitazone – thiazolidinediones – type 2 diabetes – insulin resistance – PPAR.
Farmakologická skupina Perorální antidiabetikum, thiazolidindion („glitazon”).
Chemické a fyzikální vlastnosti Rosiglitazon je chemicky (±)-5-{p-[2(methyl-2-pyridylamino)ethoxy]benzyl}2,4-thiazolidindion. Sumární vzorec: C18H19N3O3S (rosiglitazon) C22H23N3O7S (rosiglitazon maleát) Molekulová hmotnost: 357,4 (rosiglitazon) 473,5 (rosiglitazon maleát) V léãiv˘ch pfiípravcích je rosiglitazon obsaÏen ve formû maleátu (1,325 mg rosiglitazon maleátu odpovídá 1 mg báze). Rosiglitazon je racemickou smûsí (molekula má 1 chirální centrum). Vzhledem k rychlé vzájemné konverzi jsou enantiomery farmakologicky rovnocenné. Rosiglitazon maleát je rozpustn˘ v ethanolu a ve vodn˘ch roztocích s pH 2,3, rozpustnost klesá se zvy‰ováním pH smûrem k fyziologickému rozmezí.
hoãetn˘ v˘skyt ve tkáních). PPARγ jsou pfiítomny v myokardu, hladké svalovinû cév, monocytech, slezinû, ledvinách, nadledvinách a kosterním svalu [1]. Ve studiích in vitro se rosiglitazon váÏe silnû pfiedev‰ím na PPARγ receptory v lidsk˘ch adipocytech [2]. V patogenezi diabetes mellitus 2. typu hrají dominantní roli následující procesy: nadprodukce glukózy játry, periferní inzulinová rezistence a porucha sekrece inzu-
Tab. 1 FARMAKODYNAMICKÉ ÚâINKY ROSIGLITAZONU tuková tkáÀ
kosterní sval
↑ uptake glukózy
↑
uptake glukózy
↓ glukoneogeneze
↑ uptake mastn˘ch kyselin
↑
glykol˘zy
↓ glykogenol˘zy
↑ lipogeneze
↑
oxidace glukózy
↑ uptake glukózy
↑ oxidace glukózy
↑
glykogeneze
↑ lipogeneze
300
rosiglitazonum
játra
N O
Mechanismus úãinku Rosiglitazon, podobnû jako dal‰í antidiabetika ze skupiny thiazolidindionÛ, je agonistou receptorÛ PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor). PPAR jsou jaderné receptory, které regulují transkripci pfiíslu‰n˘ch genÛ. Do rodiny PPAR patfií také PPARα (vyskytuje se v játrech) a PPARδ (mno-
linu B-buÀkami. V lidsk˘ch adipocytech vede aktivace PPARγ k diferenciaci tûchto bunûk [3]. Rosiglitazon se váÏe na jaderné PPARγ receptory, které tvofií komplex (heterodimer) s retinoidním receptorem X (RXR). Ten se posléze váÏe na pfiíslu‰nou sekvenci DNA (tzv. PPARγ response element – PPRE)[4]. Tyto sekvence jsou pfiítomny v mnoha genech zúãastnûn˘ch v metabolismu lipidÛ
O N
S
NH
CH3 H C18H19N3O3S Obr. 1 Chemický strukturní vzorec rosiglitazonu
O m.h. 357,4
12 • 5 • 2002
Lékové profily
a cukrÛ (napfi. lipoproteinová lipáza nebo glukózov˘ transportér GLUT-4) [5]. Rosiglitazon tak ovlivÀuje jak expresi genÛ pfiímo aktivních v procesu aktivace inzulinov˘ch receptorÛ, tak také nepfiímo ovlivÀuje metabolismus glukózy v játrech a kosterním svalstvu prostfiednictvím metabolismu mastn˘ch kyselin nebo hladin nûkter˘ch hormonÛ (leptin, TNF-α, adiponectin). Stimulace PPARγ receptorÛ v adipocytech a jejich diferenciace vede ke vzniku vût‰ího mnoÏství men‰ích tukov˘ch bunûk, které jsou citlivûj‰í k inzulinu a produkují ménû mastn˘ch kyselin, leptinu a TNF-α [6]. Lipidové úãinky thiazolidindionÛ nejsou pravdûpodobnû zprostfiedkovány pÛsobením v tukové tkáni [7].
Farmakodynamické vlastnosti Farmakodynamické úãinky rosiglitazonu jsou mnohoãetné (tab. 1) a realizují se pfiedev‰ím v oblasti metabolismu cukrÛ, inzulinové rezistence, lipidového profilu, krevního tlaku, koagulace a endoteliálních funkcí.
Léãiv˘ pfiípravek obsahující rosiglitazon registrovan˘ v âR
Glykémie Rosiglitazon v genetick˘ch i dietních modelech obezity a inzulinové rezistence v˘znamnû redukuje plazmatické hladiny glukózy a inzulinu [2]. To bylo potvrzeno v klinick˘ch studiích u pacientÛ s diabetem 2. typu, u kter˘ch nastává pokles glykémie nalaãno, postprandiální glykémie a glykosylovaného hemoglobinu (HbA1C). Inzulinová rezistence Podávání rosiglitazonu je provázeno zv˘‰ením inzulinové senzitivity. Podstatou tohoto úãinku je zv˘‰ená exprese inzulinov˘ch receptorÛ v tukové tkáni a vzestup aktivity glukózového transportéru GLUT-4 [8]. Uveden˘ nález potvrzují experimenty s euglykemick˘m hyperinzulinov˘m clampem, ve kter˘ch do‰lo u pacientÛ s diabetem 2. typu ke zv˘‰ení senzitivity periferních tkání k inzulinu o 52 % po 3 mûsících léãby rosiglitazonem (2x dennû 4 mg) [9]. Lipidov˘ profil Souãástí metabolického syndromu je vedle hyperinzulinémie a inzulinové rezistence také hyperlipidémie, vût‰inou smí‰eného typu. V preklinick˘ch studiích rosiglitazon sniÏoval hladiny triacylglycerolÛ a neesterifikovan˘ch mastn˘ch kyselin [10]. V klinick˘ch studiích s diabetiky 2. typu byl pozorován pfiedev‰ím pokles koncentrace mal˘ch denzních ãástic LDL-cholesterolu a vzestup koncentrace velk˘ch ãástic HDL-cholesterolu [42]. Hladiny triacylglycerolÛ nebyly v klinick˘ch studiích ovlivnûny [9]. Krevní tlak Také hypertenze ãasto provází diabetes mellitus 2. typu a poslední v˘zkumy
ukazují, Ïe receptory PPARγ hrají úlohu v regulaci krevního tlaku [11]. Podávání rosiglitazonu brání vzniku hypertenze u experimentálních zvífiat [12]. Klinická studie (66 pacientÛ s diabetem 2. typu; 52 t˘dnÛ 2x dennû 4 mg) prokázala pokles diastolického krevního tlaku o 2,3 mm Hg (p <0,01) [43]. Rosiglitazon také inhibuje migraci hladk˘ch svalov˘ch bunûk v cévní stûnû [13]. Koagulace Hladiny inhibitoru aktivátoru tkáÀového plazminogenu-1 (PAI-1) jsou u pacientÛ s diabetem 2. typu zv˘‰eny a charakterizují hyperkoagulaãní a protrombotick˘ stav. Podání rosiglitazonu sniÏuje hladinu PAI-1 více neÏ léãba glibenclamidem (o 34 vs. 22 %) [44]. Endotel Dal‰í z farmakodynamick˘ch vlastností rosiglitazonu je jeho protizánûtliv˘ úãinek na bunûãné úrovni. Projevuje se poklesem markerÛ kardiovaskulárního rizika, jako je C-reaktivní protein nebo
metaloproteinázy (MMP-9). Popsané úãinky mohou vytváfiet dlouhodobé protektivní pÛsobení na cévní endotel a jeho funkce [14]. Do tohoto obrazu zapadá rovnûÏ sníÏení obsahu cholesterolu v pûnov˘ch buÀkách pfii podávání rosiglitazonu [15]. Mikroalbuminurie Mikroalbuminurie jako ãasn˘ marker endoteliální dysfunkce je spojen se ‰patnou kardiovaskulární a renální prognózou u pacientÛ s diabetem 2. typu [9]. V klinick˘ch studiích rosiglitazon redukoval vyluãování albuminu ledvinami a upravoval pomûr albumin/kreatinin [45]. Tûlesná hmotnost JiÏ v experimentálních studiích se ukázalo, Ïe thiazolidindiony pÛsobí mírn˘ nárÛst tûlesné hmotnosti [16]. Také v klinick˘ch studiích byl pozorován vzestup tûlesné hmotnosti a mnoÏství podkoÏního tuku. Souãasnû ale dochází k redukci viscerálního a pfiedev‰ím intrahepatál-
Tab. 2 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY ROSIGLITAZONU parametr
hodnota
biologická dostupnost F (%)
99
maximální plazmatická koncentrace cmax (µg/l) po dávce 8 mg
603
ãas dosaÏení cmax – tmax (h)
1
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
99,8
distribuãní objem (l)
17,6 (0,23 l/kg)
biologick˘ poloãas eliminace t1/2 (h)
3–4
rosiglitazonum
301
12 • 5• 2002
Schéma mechanismu úãinku rosiglitazonu rosiglitazon
glukóza
mastné kyseliny
Lékové profily
↑ vychytávání glukózy (GLUT-4)
jádro
↑ lipoproteinové lipázy
PPARγ-RXR transkripce inzulin-responsivních gen
↑ adipogeneze a akumulace lipid
Transkripce inzulin-responsivních genÛ vazebné místo pro rosiglitazon DNA
RXR
PPAR
transkripce
mRA
protein
PPRE (PPAR response element) Obr. 2
ního tuku [17]. Terapie rosiglitazonem (8 mg dennû) vedla k nárÛstu hmotnosti o 2 kg za 4 mûsíce [18]. K tomuto nálezu mÛÏe pfiispívat i retence tûlesné vody.
Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se rosiglitazon dobfie absorbuje s biologickou dostupností 99 %. Maximální koncentrace v plazmû (cmax) dosahuje za 1 hodinu po aplikaci (tmax), po podání jedné dávky 8 mg rosiglitazonu má cmax hodnotu 603 µg/l. Rosiglitazon je asi z 99,8 % vázán na plazmatické bílkoviny, primárnû na albumin. Distribuãní objem je 17,6 litru (0,23 l/kg). V organismu je rosiglitazon extenzivnû metabolizován dvûma cestami: Ndemethylací a hydroxylací s následnou konjugací se sulfáty a kyselinou glukuronovou. Biotransformace probíhá pfiedev‰ím pfies cytochrom P-450 izoenzym 2C8, v men‰í mífie CYP2C9. Cirkulující metabolity (sulfáty i glukuronidáty) nejsou farmakologicky aktivní, jsou vyluãovány pfieváÏnû moãí (64 %), v men‰í mífie Ïluãí (23 %). Biologick˘ poloãas eliminace rosiglitazonu se pohybuje mezi 3–4 hodinami [19].
302
rosiglitazonum
U pacientÛ s poruchou renálních funkcí ani pfii hemodial˘ze není tfieba upravovat dávkování rosiglitazonu. Ukázala to studie s pacienty v rÛzném stupni ledvinného postiÏení. Pfii mírném (clearance kreatininu 60–80 ml/min) a stfiednû závaÏném postiÏení (30–59 ml/min) nedo‰lo ke zmûnám parametrÛ cmax, AUC (plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace) a vazby na plazmatické bílkoviny oproti kontrolám. Pfii tûÏké poru‰e (clearance kreatininu <29 ml/min) se zv˘‰ila vazba na plazmatické bílkoviny o 38 %, ale AUC pouze o 10–20 % [46]. Ve studii s 18 pacienty s jaterním po‰kozením (skóre podle Child-Pugha 6 aÏ 11) byla pozorována dvojnásobnû zv˘‰ená vazba na plazmatické bílkoviny, hodnota celkové AUC vy‰‰í o 38 %, hodnota AUC nevázané frakce potom trojnásobná a biologick˘ poloãas eliminace byl prodlouÏen o 58 % [47].
Klinické zku‰enosti Monoterapie Úãinnost monoterapie rosiglitazonem a vhodné dávkování byly ovûfiovány ve dvojitû slep˘ch, placebem kontrolova-
n˘ch studiích oproti placebu a v jedné studii proti glibenclamidu. Do 12t˘denní, dvojitû slepé, multicentrické studie bylo zafiazeno 380 pacientÛ s hodnotou glykémie mezi 7,8 mmol/l a 13,3 mmol/l. Byli randomizováni na skupinu placeba nebo rosiglitazonu, kter˘ byl podáván v dávkách 2x dennû 0,05, 0,52, 1,0 nebo 2 mg. Primárním sledovan˘m parametrem byla zmûna glykémie nalaãno, sekundárními byly hladiny HbA1c, fruktosaminu, C-peptidu, inzulinu v plazmû, lipidÛ a zmûny tûlesné hmotnosti. Dávky 1 a 2 mg 2x dennû vedly k signifikantnímu sníÏení glykémie nalaãno (p = 0,0001), podávání niωích dávek tento úãinek nemûlo. Pfii dávce 2 mg do‰lo ke statisticky v˘znamné redukci hladiny inzulinu (p = 0,0044) a voln˘ch mastn˘ch kyselin (p = 0,0014); zv˘‰ily se hladiny celkového cholesterolu (p = 0,0001), HDL cholesterolu (p = = 0,0009) a LDL cholesterolu (p = = 0,0001), av‰ak nedo‰lo k signifikantním zmûnám v pomûru celkového cholesterolu k HDL a triglyceridÛm [20]. Do osmit˘denní studie Nolana a spol. [21] bylo zafiazeno 369 pacientÛ s diabetes mellitus 2. typu, ktefií byli randomizováni do skupiny placeba nebo rosiglitazonu 4, 8, 12 mg 1x dennû. V závislosti na dávce do‰lo k signifikantnímu sníÏení glykémie ve srovnání s placebem o 0,9 (p = 0,0003), 2,0 (p <0,0001), resp. 1,7 mmol/l (p <0,0001) – podávání 12 mg nemûlo pro pacienty dal‰í pfiínos. Rosiglitazon byl ve studii dobfie sná‰en. V dal‰í studii se 303 pacienty byly testovány dávky 2x dennû 2, 4, 6 mg rosiglitazonu oproti placebu. V‰echny dávky signifikantnû sniÏovaly glykémii, hladiny HbA1c, maximum postprandiální glykémie, po jídle nedo‰lo ke zvût‰ení plochy pod kfiivkou závislosti koncentrace inzulinu na ãase (p ≤ 0,0004) [22]. Ve studii Lebovitze a spol. dostávalo 493 pacientÛ placebo nebo rosiglitazon v dávce 2x dennû 2 ãi 4 mg, délka léãby byla 26 t˘dnÛ. Ve studii do‰lo ke statisticky v˘znamnému sníÏení hladin HbA1c o 1,2, resp. 1,5 % a sníÏení laãné glykémie o 3,22, resp. 4,22 mmol/l u pacientÛ, ktefií dostávali rosiglitazon (p ≤ 0,0001) [23,24]. V nejvût‰í 26t˘denní studii bylo 959 pacientÛ randomizováno na skupinu placeba nebo rosiglitazonu 4 mg 1x dennû, 8 mg 1x dennû, 2 mg 2x dennû a 4 mg 2x dennû. Za zafiazen˘ch pacientÛ asi 75 % bylo jiÏ pfiedtím léãeno perorálními antidiabetiky. Rosiglitazon v porovnání s placebem signifikantnû sniÏoval hladiny HbA1c : o 0,8, 0,9, 1,1, resp. 1,5 % (p <0,0001). Dávkování 1x dennû 4 mg a 2x dennû 2 mg byly terapeuticky ekvivalentní, dávkování 4 mg 2x dennû vedlo ke statisticky lep‰í kontrole glykémie neÏ 8 mg 1x dennû [25].
12 • 5 • 2002
Kombinovaná léãba Úãinnost a bezpeãnost kombinace rosiglitazonu s metforminem byla ovûfiována u 348 pacientÛ s diabetes mellitus 2. typu ve dvojitû slepé, randomizované, placebem kontrolované studii. Pacienti dostávali buì 2,5 g metforminu + placebo, nebo 2,5 g metforminu + 4 mg rosiglitazonu, nebo 2,5 g metforminu + 8 mg rosiglitazonu dennû. Hladina glykosylovaného hemoglobinu poklesla ve skupinû metformin + 4 mg rosiglitazonu o 1 %, ve skupinû metformin + 8 mg rosiglitazonu o 1,2 %; hladina glukózy v plazmû nalaãno se sníÏila o 2 mmol/l, resp. o 2,9 mmol/l ve srovnání se skupinou metformin + placebo (p <0,001). U 28,1 % pacientÛ ve skupinû metformin + 8 mg rosiglitazonu byla dosaÏena hodnota HbA1c 7 % a ménû [23]. Ve studiích byla rovnûÏ prokázána úãinnost a bezpeãnost kombinace rosiglitazonu s deriváty sulfonylurey u pacientÛ s diabetes mellitus 2. typu [27–29]. Do studie Wolffenbuttela a spol. [27] bylo zafiazeno 574 pacientÛ, ktefií jiÏ byli léãení deriváty sulfonylurey – gliclazid (47,6 %), glibenclamid (41,8 %) a glipizid (9,4 %), dva pacienti uÏívali carbutamid nebo glimepirid. Ke stávající léãbû byl pfiidán rosiglitazon v dávce 1 a 2 mg, nebo placebo. Léãba kombinací rosiglitazon + sulfonylurea vedla k poklesu HbA1c o 0,59 %, resp. 1,03 % (p <0,0001) a glykémie o 1,35 mmol/l, resp. 2,44 mmol/l (p <0,0001) oproti skupinû s kombinací derivát sulfonylurey + placebo. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ byl srovnateln˘ ve v‰ech skupinách. Ve dvojitû slepé, randomizované, placebem kontrolované studii (319 zafiazen˘ch pacientÛ), která trvala 26 t˘dnÛ, byla zkoumána úãinnost pfiidání rosiglitazonu 2x dennû 2 nebo 4 mg ke standardní léãbû inzulinem (aplikace 2x dennû). V obou skupinách s rosiglitazonem do‰lo k signifikantnû v˘raznûj‰ímu sníÏení hodnot HbA1c (o 0,6, resp. 1,2 %) ve srovnání s monoterapií inzulinem (o 0,1 %) – p <0,006, rovnûÏ pokles hladin glykémie byl statisticky v˘znamnû vy‰‰í u kombinované léãby, neÏ ve skupinû samotného inzulinu (p <0,006) [30].
Zafiazení do souãasné palety léãiv Rosiglitazon jako zástupce thiazolidindionÛ pfiiná‰í nov˘ antidiabetick˘
mechanismus úãinku. Na rozdíl od dostupn˘ch antidiabetik pÛsobí pfiedev‰ím v periferních tkáních a zvy‰uje jejich citlivost k inzulinu. Naru‰uje tak terapeuticky obtíÏnû ovlivnitelnou inzulinovou rezistenci. Mezi dostupn˘mi thiazolidindiony má rosiglitazon nejvy‰‰í afinitu k PPARγ. Jak˘ má toto srovnání klinick˘ v˘znam, je ov‰em nejasné, a lze oãekávat pfiíchod nov˘ch zástupcÛ z této skupiny se silnûj‰í vazbou. Na thiazolidindionech je pravdûpodobnû nejzajímavûj‰í komplexní farmakodynamick˘ úãinek, kter˘ ovlivÀuje mnoho rizikov˘ch faktorÛ diabetu 2. typu. Rosiglitazon tak nejen sniÏuje hodnotu glykémie a zvy‰uje citlivost tkání k inzulinu, ale zároveÀ má pfiízniv˘ vliv na lipidové spektrum, krevní tlak, koagulaãní parametry a endoteliální funkce. Indikace pro rosiglitazon se li‰í v Evropû a Severní Americe. V Evropû je registrováno pouÏití pouze v kombinaci s metforminem, resp. deriváty sulfonylurey, v Severní Americe také monoterapie. Kombinovaná léãba s inzulinem zatím nebyla registrována. První zástupce thiazolidindionÛ – troglitazon byl staÏen z trhu v dÛsledku hepatotoxicity. U novûj‰ích zástupcÛ této skupiny (rosiglitazon, pioglitazon) je podle souãasného stavu poznání toto riziko minimální. Pfiesto je tfieba jejich bezpeãnost v tomto ohledu dlouhodobû sledovat. K dispozici jiÏ jsou studie s rosiglitazonem v monoterapii i v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey a inzulinem, zatím v‰ak chybí prognostická studie sledující mortalitu a morbiditu pacientÛ s diabetem 2. typu.
Indikace Rosiglitazon je urãen v˘hradnû ke kombinované perorální léãbû diabetes mellitus 2. typu u pacientÛ s nedostateãnou kompenzací diabetu pfii pouÏití nejvy‰‰ích sná‰en˘ch dávek monoterapie metforminem nebo sulfonylureou: – v kombinaci s metforminem pouze u obézních pacientÛ; – v kombinaci se sulfonylureou pouze u pacientÛ, ktefií metformin nesná‰ejí nebo je jeho podání u nich kontraindikováno.
Kontraindikace Rosiglitazon je kontraindikován u pacientÛ se známou pfiecitlivûlostí na rosiglitazon nebo na kteroukoliv jinou sloÏku pfiípravku, u pacientÛ se srdeãním selháním nebo srdeãním selháním v anamnéze (NYHA stadium I–IV) a u pacientÛ s po‰kozením jater. Rosiglitazon je rovnûÏ kontraindikován v kombinaci s inzulinem.
V postmarketingov˘ch zku‰enostech se ojedinûle vyskytují informace o poruchách funkce jater. Doporuãuje se proto, aby pacientÛm léãen˘m rosiglitazonem byly v pravideln˘ch intervalech kontrolovány jaterní testy.
NeÏádoucí úãinky Rosiglitazon je velmi dobfie sná‰en. Poãet pacientÛ, ktefií zaznamenali alespoÀ jeden neÏádoucí úãinek, byl ve skupinách rosiglitazonu (1–12 mg dennû; 8–26 t˘dnÛ) v klinick˘ch studiích srovnateln˘ se skupinami placeba (38–75 % vs 39–71 %). Podobné údaje byly získány ze srovnání s metforminem (75–78 % vs. 77 %) a deriváty sulfonylurey v monoterapii nebo kombinaci s rosiglitazonem (63 % vs 59–62 %). S frekvencí v˘skytu vût‰í neÏ 5 % pacientÛ byly popsány infekce horních cest d˘chacích (9,9 vs 8,7 % ve skupinû placeba), rÛzná zranûní (7,6 vs 4,3 %) a bolest hlavy (5,9 vs 5 %) [9]. Rosiglitazon je v závislosti na dávce schopen zpÛsobit retenci tekutin a byly popsány pfiípady periferního a plicního edému [31]. Také pfiípady niωích hodnot hemoglobinu a hematokritu lze vysvûtlit vy‰‰ím podílem tûlesné vody. Dal‰ím projevem retence tekutin s pfiispûním nárÛstu podkoÏního tuku je vzestup tûlesné hmotnosti (o 2–4 kg za 12 aÏ 52 t˘dnÛ). První zástupce thiazolidindionÛ troglitazon byl staÏen z trhu v dÛsledku hepatotoxicity a nûkolika desítek pfiípadÛ úmrtí pfii jaterním selhání. Incidence jaterního selhání po troglitazonu byla odhadnuta mezi 1 : 8 000 aÏ 1 : 20 000 [32]. Rosiglitazon je podle souãasn˘ch údajÛ v tomto ohledu bezpeãn˘. V klinick˘ch studiích byl poãet pacientÛ, u kter˘ch do‰lo k více neÏ trojnásobnému vzestupu hodnot AST a ALT, srovnateln˘ s placebem (6/3 455; 0,17 % vs. 1/561; 0,18 %). V nedávné souhrnné anal˘ze (13 dvojitû slep˘ch, 2 otevfiené srovnávací studie a 7 prodlouÏen˘ch pozorování) s 5 006 pacienty (30 aÏ 80 let) nebyl pozorován pfiípad hepatotoxicity. Incidence vzestupu ALT nad trojnásobek normy byla ve skupinû rosiglitazonu 0,3 %, placeba 0,2 % a srovnávan˘ch antidiabetik 0,4 %. To odpovídá 0,29 pfiípadÛm na 100 pacientorokÛ [33]. Byly popsány ojedinûlé pfiípady hepatotoxicity po rosiglitazonu, ve kter˘ch nelze urãit pfiíãinnou souvislost s podáním antidiabetika pro v˘skyt jin˘ch rizikov˘ch faktorÛ [34,35].
Lékové profily
Rosiglitazon (4 mg 2x dennû) byl porovnáván s glibenclamidem (prÛmûrná dávka 7,5 mg/den) v jednoleté dvojitû slepé studii s 587 diabetiky 2. typu. Obû léãiva srovnatelnû sniÏovala hladiny HbA1c (o 0,5, resp. 0,7 %), hladiny glykémie sniÏoval lépe rosiglitazon (p = 0,03). Pfieru‰ení studie pro v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ bylo stejné u obou léãiv [26].
Lékové interakce Rosiglitazon je extenzivnû biotransformován v játrech za úãasti cytochromÛ CYP2C8 a CYP2C9, a proto je jejich ovlivnûní konkomitantní medikací moÏn˘m místem lékov˘ch interakcí. Na druhou stranu rosiglitazon neovlivÀuje hyd-
rosiglitazonum
303
12 • 5• 2002
Tab. 3 P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ ROSIGLITAZON REGISTROVANÉ V âR název pfiípravku
léková forma
velikost orig. balení
v˘robce
zemû v˘robce
registraãní ãíslo
exspirace
Avandia 1 mg
por tbl flm
56 x 1 mg
SmithKline Beecham
Francie
18/472/00-C
2 roky
Avandia 2 mg
112 x 2 mg
18/473/00-C
Lékové profily
56 x 2 mg Avandia 4 mg
112 x 4 mg
18/474/00-C
56 x 4 mg 28 x 4 mg 7 x 4 mg Avandia 8 mg
112 x 8 mg
18/475/00-C
28 x 8 mg 7 x 8 mg
roxylaci paclitaxelu cestou CYP2C8 a warfarinu cestou CYP2C9 [36]. Ve studiích se zdrav˘mi dobrovolníky neovlivÀuje farmakokinetiku nifedipinu ani perorálních kontraceptiv [37,38]. Rosiglitazon také neovlivƒuje farmakokinetiku metforminu [39], digoxinu [40] a jeho farmakokinetika nebyla postiÏena ranitidinem [48], acarbosou [41] a metforminem [39]. Rosiglitazon také nemá vliv na úãinnost a bezpeãnost atorvastatinu [49] a fibrátÛ [50].
Tûhotenství a laktace Odpovídající údaje o uÏívání rosiglitazonu v prÛbûhu tûhotenství u Ïen nejsou zatím k dispozici. Ve studiích se zvífiaty byla prokázána reprodukãní toxicita rosiglitazonu. Pfii hodnocení reprodukãní toxicity bylo podávání rosiglitazonu potkanÛm bûhem stfiední a pozdní fáze gestace spojeno se smrtí plodu a retardací v˘voje plodu. Rosiglitazon dále inhiboval ovariální syntézu estradiolu a progesteronu a sniÏoval plazmatickou hladinu tûchto hormonÛ s ovlivnûním menstruaãního cyklu a fertility. Potenciální riziko spojené s uÏíváním rosiglitazonu u lidí v‰ak v tomto smûru známé není. Rosiglitazon by proto nemûl b˘t uÏíván bûhem tûhotenství a americká FDA jej zafiadila do skupiny C, ve které jsou doklady o reprodukãní toxicitû u zvífiat, ale naprosto chybûjí jakékoliv údaje u tûhotn˘ch Ïen. Bylo prokázáno, Ïe se rosiglitazon vyluãuje do mléka pokusn˘ch zvífiat. ProtoÏe není známo, zda kojení vede k expozici dítûte rosiglitazonu, nemûly by kojící pacientky rosiglitazon uÏívat.
Dávkování Léãba rosiglitazonem je obvykle zahájena dávkou 4 mg/den v jedné nebo ve dvou denních dávkách. V kombinaci s metforminem mÛÏe b˘t dávka zv˘‰ena na 8 mg/den po 8 t˘dnech, pokud je tfieba diabetes lépe kompenzovat.
304
rosiglitazonum
V souãasné dobû nejsou Ïádné zku‰enosti s dávkováním rosiglitazonu nad 4 mg/den v kombinaci s deriváty sulfonylurey. U star‰ích pacientÛ nejsou nutné Ïádné úpravy dávkování. U pacientÛ s mírnou nebo stfiednû tûÏkou renální insuficiencí není tfieba upravovat dávkování. Rosiglitazon by nemûl b˘t pouÏíván u pacientÛ s tûÏkou renální insuficiencí. Rosiglitazon nesmí uÏívat pacienti s po‰kozením jater. Zatím nejsou dostupné Ïádné údaje o uÏívání rosiglitazonu u pacientÛ mlad‰ích 18 let, a proto u této vûkové skupiny není uÏívání rosiglitazonu doporuãeno.
Balení (viz tab. 3) Literatura [1] Auboeuf D, Rieusset J, Fajas L, et al. Tissue distribution and quantification of the expression of mRNAs of peroxisome proliferator-activated receptors and liver X receptor-alpha in humans: no alteration in adipose tissue of obese and NIDDM patients. Diabetes 1997; 46:1319–27. [2] Young PW, Buckle DR, Cantello BC, et al. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J Pharmacol Exp Ther 1998;284:751–9. [3] Adams M, Montague CT, Prins JB, et al. Activators of peroxisome proliferator-activated receptor gamma have depot-specific effects on human preadipocyte differentiation. J Clin Invest 1997;100:3149–53. [4] Berger J, Bailey P, Biswas C, et al. Thiazolidinediones produce a conformational change in peroxisomal proliferator-activated receptor-gamma: binding and activation correlate with antidiabetic actions in db/db mice. Endocrinology 1996;137:4189–95. [5] Reginato MJ, Lazar MA. Mechanisms by which Thiazolidinediones Enhance Insulin Action. Trends Endocrinol Metab 1999; 10:9–13. [6] Kahn CR, Chen L, Cohen SE. Unraveling the mechanism of action of thiazolidinediones. J.Clin.Invest 2000; 106:1305-1307.
[7] Chao L, Marcus-Samuels B, Mason MM, et al. Adipose tissue is required for the antidiabetic, but not for the hypolipidemic, effect of thiazolidinediones. J Clin Invest 2000;106:1221–8. [8] Young PW, Cawthorne MA, Coyle PJ, et al. Repeat treatment of obese mice with BRL 49653, a new potent insulin sensitizer, enhances insulin action in white adipocytes. Association with increased insulin binding and cell-surface GLUT4 as measured by photoaffinity labeling. Diabetes 1995;44:1087–92. [9] Wagstaff AJ, Goa KL. Rosiglitazone: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2002;62:1805–37. [10] Lohray BB, Bhushan V, Rao BP, et al. Novel euglycemic and hypolipidemic agents. 1. J Med Chem 1998;41:1619–30. [11] Barroso I, Gurnell M, Crowley VE, et al. Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature 1999;402:880–3. [12] Walker AB, Chattington PD, Buckingham RE, Williams G. The thiazolidinedione rosiglitazone (BRL-49653) lowers blood pressure and protects against impairment of endothelial function in Zucker fatty rats. Diabetes 1999;48: 1448–53. [13] Law RE, Goetze S, Xi XP, et al. Expression and function of PPARgamma in rat and human vascular smooth muscle cells. Circulation 2000;101:1311–8. [14] Jackson SM, Parhami F, Xi XP, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor activators target human endothelial cells to inhibit leukocyte-endothelial cell interaction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19: 2094–104. [15] Chinetti G, Lestavel S, Bocher V, et al. PPARalpha and PPAR-gamma activators induce cholesterol removal from human macrophage foam cells through stimulation of the ABCA1 pathway. Nat Med 2001;7:53–8. [16] Wang Q, Dryden S, Frankish HM, et al. Increased feeding in fatty Zucker rats by the thiazolidinedione BRL 49653 (rosiglitazone) and the possible involvement of leptin and hypothalamic neuropeptide Y. Br J Pharmacol 1997; 22:1405–10. [17] Miyazaki Y, Glass L, Triplitt C, et al. Effect of rosiglitazone on glucose and non-esterified fatty acid metabolism in Type II diabetic patients. Diabetologia 2001;44:2210–9. [18] Khan MA, St Peter JV, Xue JL. A prospective, randomized comparison of the metabolic effects of pioglitazone or rosiglitazone in patients with type 2 diabetes who were previously treated with troglitazone. Diabetes Care 2002;25:708–11.
12 • 5 • 2002 [19] Werner A,Travaglini M. A review of rosiglitazone in Type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2001;21:1082–99. [20] Patel J, Anderson RJ, Rappaport EB. Rosiglitazone monotherapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes: a twelve-week, randomized, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 1999;1:165–72.
[22] Raskin P, Rappaport EB, Cole ST, Yan Y, Patwardhan R, Freed MI. Rosiglitazone shortterm monotherapy lowers fasting and postprandial glucose in patients with type II diabetes. Diabetologia 2000; 43:278–84. [23] Lebovitz HE, Dole JF, Patwardhan R, Rappaport EB, Freed MI. Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:280–8. [24] Lebovitz HE, Patel J, Dole JF, et al. Rosiglitazone (BRL 49653) monotherapy has significant glucose lowering effects in Type 2 diabetic patients. Diabetologia 1998;41(suppl 1):A238. [25] Phillips LS, Grunberger G, Miller E, et al.Onceand twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2001;24:308–15. [26] Charbonnel B, Lonnqvist F, Jones NP, et al.. Rosiglitazone is superior to glyburide in reducing fasting plasma glucose after one year of treatment in type 2 diabetes patients. (abstract). Diabetes 1999;48 (suppl 1):A114. [27] Wolffenbuttel BH, Gomis R, Squatrito S, et al. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabetic patiens. Diabet Med 2000;17:40–7. [28] Freed M, Puell D, Menzi L, et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and glibenclamide on PAI-1 antigen, PAI-1 activity, and tPA in patients with Type 2 diabetes.(abstract 1024). Diabetologia 2000;42(suppl 1):A267.
[30] Raskin P, Dole J, Rappaport EB. Rosiglitazone improves glycemic control in poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes (abstr.). Diabetes 1999;48 (suppl 1):A94. [31] Thomas ML, Lloyd SJ. Pulmonary edema associated with rosiglitazone and troglitazone. Ann Pharmacother 2001;35:123–4. [32] Gale EA. Lessons from the glitazones: a story of drug development. Lancet 2001;357: 1870–5. [33] Lebovitz HE, Kreider M, Freed MI. Evaluation of Liver Function in Type 2 Diabetic Patients During Clinical Trials: Evidence that rosiglitazone does not cause hepatic dysfunction. Diabetes Care 2002;25:815–21. [34] Al Salman J, Arjomand H, Kemp DG, Mittal M. Hepatocellular injury in a patient receiving rosiglitazone. A case report. Ann Intern Med 2000;132:121–4. [35] Gouda HE, Khan A, Schwartz J, Cohen RI. Liver failure in a patient treated with long-term rosiglitazone therapy. Am J Med 2001;111:584–5. [36] Yamazaki H, Suzuki M, Tane K, Shimada N, Nakajima M, Yokoi T. In vitro inhibitory effects of troglitazone and its metabolites on drug oxidation activities of human cytochrome P450 enzymes: comparison with pioglitazone and rosiglitazone. Xenobiotica 2000;30:61–70. [37] Harris RZ, Inglis AM, Miller AK, et al. Rosiglitazone has no clinically significant effect on nifedipine pharmacokinetics. J Clin Pharmacol 1999;39:1189–94. [38] Inglis AM, Miller AK, Culkin KT, et al. Lack of effect of rosiglitazone on the pharmacokinetics of oral contraceptives in healthy female volunteers. J Clin Pharmacol 2001;41:683–90. [39] Di Cicco RA, Allen A, Carr A, Fowles S, Jorkasky DK, Freed MI. Rosiglitazone does not alter the pharmacokinetics of metformin. J Clin Pharmacol 2000;40:1280–5. [40] Di Cicco RA, Miller AK, Patterson S, Freed MI. Rosiglitazone does not affect the steady-state
pharmacokinetics of digoxin. J.Clin. Pharmacol. 2000; 40:1516-1521. [41] Miller AK, Inglis AM, Culkin KT, Jorkasky DK, Freed MI. The effect of acarbose on the pharmacokinetics of rosiglitazone. Eur J Clin.Pharmacol 2001;57:105–9. [42] Ovalle F, Bell DSH. Differing effects of thiazolidinediones on HDL subfractioms and LP(a) [abstract no. 1930-PO]. Diabetes 2001; 50(Suppl 1):A461-2. [43] Bakris GL, Dole JF, Porter LE, et al. Rosiglitazone improves blood pressure in patients with type 2 diabetes mellitus [abstract no 388-P].Diabetes 2000;49(Suppl. 1):96. [44] Goldstein BJ, Fuell D, Menci L, et al. Rosiglitazone in combination with glibenclamide: effect on PAI-1 antigen, PAI-1 activity, and tPA in patients with type 2 diabetes [abstract no. P310]. Diabetes Res Clin Pract 2000;50(Suppl. 1):64.
Lékové profily
[21] Nolan JJ, Jones NP, Patwardhan R, Deacon LF. Rosiglitazone taken once daily provides effective glycaemic control in patients with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2000;17:287–94.
[29] Owen S, Charbonnel B, Lonnqvist F, et al. Rosiglitazone is an effective alternative to glibenclamide as first-line therapy in Type 2 diabetic patients. (abstract 868). Diabetologia 1999;42(suppl 1):231.
[45] Weston WM, Freed MI, Heise M. Rosiglitazone produces longterm reduction in urinary albumin excretion in type 2 diabetes [abstract no. P197]. Diabet Med 2000;17(Suppl. 1):87. [46] Chapelsky MC, Thompson K, Miller A. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of rosiglitazone )RSG) [abstract no. PIII-38]. Clin Pharmacol Ther 1999;65:186. [47] Miller AK, Inglis AL, Thompson K. Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics (PK) of rosiglitazone (RSG) [abstract no. PIII37]. Clin Pharmacol Ther 1999;65:186. [48] Freed MI, Miller A, Jorkasky DK, et al. Rosigliazone pharmacokinetics are not affected by coadministration of ranitidine [abstract no. 1365]. Diabetes 1998;47(Suppl. 1):A353. [49] Cohen BR, Kreider M, Biswas N, et al. Rosiglitazone in combination with an HMG CoA reductase inhibitor: safety and effects on lipid profile in patients with type 2 diabetes [abstract no. 1884-PO]. Diabetes 2001; 50(Suppl 2):A451. [50] Jones NP, Mather RA, Sautter M. Rosiglitazone treatment does not impair the triglyceride-lowering activity of fibrates in patients with type 2 diabetes mellitus [abstract no. 1507-PO]. Diabetes 2000;49( Suppl 1):A359. [51] Rosiglitazone – Drug evaluation. Micromedex healthcare series, vol. 114, 2002.
rosiglitazonum
305
