Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav Praha Praha 2012

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.  Revmatologický ústav Praha  Praha 2012

  2009 – 130 miliard USD (2,6 bilionů Kč)   2010 – rituximab 6,6 miliard USD

(320 miliard Kč)   Úspory generik 2004 – 10 miliard USD (200 miliard Kč)   USA v roce 2009 – 75 % nových molekul generika – úspora 72 %   ALE – klasický generický postup nemůže být aplikován u biosimilars

  Jaký název budeme užívat v češtině?

a) 

b) 

přeložíme ‐ podobný biologikům? ‐ rozhodně ne biogenerika! biosimilars – další anglikanizmus?

Léky s malou molekulou

Aspirin 21 atomů

Biologické léky

Biologický lék 5000‐ 20,000 atomů

• 

Malé molekuly •  <100 atomů

• 

• 

Vyrobené chemickou syntézou

• 

4

1. Kresse GB. Eur J Pharm Biopharm. 2009;72(3):479‐486. 2. Sahoo N, et al. Biodrugs. 2009;23(4):217‐229.

Velké molekuly •  5000 – 20 000 atomů •  100 – 1000 x větší Produkovány živými buňkami

Biologické léky mají primární, sekundární a terciální strukturu stabilizovanou slabými vazbami Primární struktura

Sekundární struktura

Terciální struktura

•  Primární struktura se sestává z řetězce aminokyselin kódovaných sekvencí DNA •  Prostorové struktury (sekundární & terciální) jsou založeny na relativně slabých vazbách a posttranslačních změnách, které vytváření konfimraci 3D •  3D struktura je senzitivní na zevní podmínky: riziko denaturace a agregace existuje zvláště, když nejsou udrženy podmínky zacházení nebo udržení léků během distribuce

5

1. 

Martin DW, et al. Harper’s Review of Biochemistry. 20th ed. 1985;37. 2. Talele TT, et al. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry. 7th ed. 2012:222‐226.

Biologické léky ‐ jsou léky, převážně bílkoviny, které jsou vyrobeny z živých organizmů. Řadíme mezi ně:   krevní a plazmatické deriváty   non‐rekombinantní bílkoviny vyčištěné z jejich přírodních zdrojů   rekombinantní proteiny a monoklonální protilátky produkované v tkáňových kulturách   vakcíny   produkty tkáňových a buněčných kultur Public Health Service ACT Sec. 262 Regulation of biological products (http:/ www.fda.gov/Regulatory information/publication/ucw14927.htm)

Biosimilars ‐ jsou bílkovinové produkty, které jsou vyrobeny pomocí biotechnologie nebo z přírodních zdrojů a které jsou prokazatelně „dostatečně podobné“ (sufficiently similar) biologickému léku, který je již schválen regulační agenturou. (EMA – comparable, FDA highly similar)

Woodcock J, et al. The FDA assessment of follow on protein product a biostatical perspective. Nat Rev Drug Discov 2007;6:437‐442

Spojení s lipidy1,2

•  Zakotvení do plazmatické  membrány

Štěpení bílkovin2,3

Glycosylace1‐3 •  •  •  •  • 

Struktura bílkoviny  Biologic ká aktivita Signalizace Clearance Immunogenicita

Fosforilace3

•  Struktura proteinu •  Aktivita proteinu

•  Aktivita bílkoviny

.

1. Walsh CT, et al. Angew  Chem  Int  Ed. 2005;44:7342–7372. 2. Walsh G, et al. Nat Biotechnol. 2006;24:1241‐1252. 3. Walsh G. Drug Discov Today. 2010;15(17/18):773‐780

Committee for Medicinal Products for human use. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology – derived proteins as active substance: nonclinical and clinical issues. London, European Medicine Evaluation Agency, 2006 (CHMP/ BMWP/42832)   World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs). Geneva, World Health Organization, 2009 (WHO/BS/09.2110)   Public Health Service (PHS) ACT (42 USC 262) zkráceny souhlas (USA)   Patient Protection and Affordable Care (PPAC) Act of 2010 (H.R 3590)   B. Obama Public Law 111‐148, section 7002 (2010)  

Srovnávací studie pouze s jedním biologickým lékem ‐  Stejný mechanizmus účinku ‐  Způsob aplikace ‐  Dávkování ‐  Účinnost ‐  Schválen pouze pro indikaci již schválené FDA   Analytické studie   Zvířecí studie   Alespoň 1 klinická studie   Doložení „správné výrobní praxe“ Kay J. Arthritis Res Ther 2011;13:112

  Definovaná zákonem v jednotlivých státech   Charakterizovat měřením posttranslační

změny   Klonálně‐selekční proces   Analytické studie   Funkční testy   Imunogenicita   Bezpečnost

Faktory související s  pacientem  

•  Onemocnění, které je léčeno1,2 •  Imunitní stav pacienta1 •  Přítomnost současné nemoci2 •  Genetika1

Faktory ve vztahu k léčbě •  Způsob aplikace1,2 •  Frekvence a podávání Tx1,2

 Faktory související s lékem 

•  Variance v sekvenci1 •  Glycosylace & ostatní strukturální variace1 •  Nečistota/kontaminace1,2 •  Formulace1,2 •  Skladování a transport1,2

12

1. Schellekens H. Nat Rev Drug Discov. 2002;1:457‐462. 2. Roger SD. Expert Opin Biol Ther. 2010;10:1011‐1018.

  Testy pro detekci protilátek proti mAbs   Přítomnost mAbs ve vzorcích pro testování   Skríninkové a konfirmační testy   Kontroly   Hodnocení neutralizační kapacity mAbs   Hodnocení rizika imunogenicity   Monitorování rizika imunogenicity   Snížení rizika

EMA, CHMP/BMWP/86289/2010 CHMP, May 2012

  Standardní aspekty imunogenicity   Předběžná data z testů imunogenicity

‐ dostupná data o podobných mAb ‐ struktura mAb ‐ mechanizmus účinku ‐ klinické faktory ‐ výrobní proces mAb

EMA, CHMP/BMWP/19327/2006 ,May 2012, addendum

  Farmakokinetika   Farmakodynamika   Bezpečnost (včetně imunogenicity)

  Délka 3‐6 měsíců1   Vhodný výběr klinických parametrů,

biomarkerů, surogates   Otázka: Stačí non‐inferiorita, nebo superiorita oproti referenčnímu produktu? 1. Federal Food, Drug and Cosmetic ACT (FD3CACT) SEC.505.(21USC.355)

Prokázat   Stejný klinický výsledek, žádné větší riziko při switchi   Podmínkou sledování follow up   Zdrojem farmakovigilance (registry)   Předpokládá se nepříliš časté switchování   Rozhodnutí o „interchangeable“ label regulačními agenturami   Po získání „interchangeable“ 1 rok exklusivita

Protilátkami podmíněná PRCA2:

Incidence v čase PRCA asociovaná s aplikací Eprexu® a ostatních produktů epoetinu1 80

70

Incidences 

60 50

Nízký počet retikulocytů

• 

Absence erytroblastů v kostní dřeni

• 

Resistence na léčbu rekombinantním lidským erythropoietinem (epoetin)

• 

Neutralizoční protilátky proti erythropoietin u

40 30 20

  1988–1998: 3

10 0

Pre 1998 1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

Year  EPO alfa (Eprex®) outside USA

17

• 

Total anDbody‐posiDve PRCA

případy1,2   1998–2002: 250 dokumentovaných případů1

1. Adapted from Kuhlmann M, et al. Br J Diabetes Vasc  Dis. 2010;10:90‐97. 2. Bennett CL, et al. N Engl J Med. 2004;351(14):1403‐1408.

CT‐P 13 Etanar Reditux TL011 GP2013

(infliximab) CellTrion Korea (etanercept) GuojianPh Čína, Kolumbie (rituximab) Dr Reddy lab. Indie rituximab TEVA (I‐III) rituximab Novartis (I‐III) etanercept Protatix infliximab, etanercept LG sciences etanercept Avesthagen

Izrael Švýcarsko Indie Korea Indie

Produkty z přírodních zdrojů

Produkty z přírodních zdrojů

Rekombinantní produkt

Značka 

Generická značka

Sponzor

referenční přípravek (sponzor, datum  původního schválení)

Repronex

Menotropins

Lederle/Ferring

Pergonal (Serono, 22 August 1975)

Enoxaparin Sodium

Enoxaparin

Sandoz (Momenta)

Lovenox (Sanofi‐Aventis, 29 March 1993)

Enoxaparin Sodium

Enoxaparin

Amphastar Pharma

Lovenox (Sanofi‐Aventis, 29 March 1993)

Repronex

Menotropins

Ferring

Pergonal (Serono, 22 August 1975)

Vitrase

Hyaluronidase

Ista Pharms

Wydase (Baxter, 22 March 1950)

Amphadase

Hyaluronidase

Amphastar


Hydase

Hyaluronidase

Primapharm


Glucagen

Glucagon hydrochloride recombinant

Novo Nordisk

Glucagon (Lilly, 4 November 1960)

Fortical

Calcitonin salmon recombinant

Upsher Smith

Miacalcin (Novartis, 17 August 1995)

Hylenex

Hyaluronidase recombinant human

Halozyme


Omnitrope

Somatropin

Sandoz/Novartis

Genotropin (Pharmacia and Upjohn, 24 August 1995)

McCamish M, et al. Clin Pharm Ther, 2012;3(91):405‐417

Vyvinout vysoce podobný produkt

Analytický toolbox

Potvrzení podobnosti Počáteční podobnost •  konečné měřítko DS •  pilotní měřítko DS •  konečné složení •  Goal posts •  in vitro / in vivo data

Konečné biosimilar •  ověřené DS •  ověřené DP

Reference analýzy

Reference analýzy

Buněčná linie

Potvrzení biosimilarity

Léčivá látka Léčivá látka v počátečním  znění v konečném znění

DS/DP  ověření

Formulace léčivého prostředku In vitro/ in vivo model

GLP tox.

Fáze I

Fáze II


Klinické  studie

PK/PD

Preklinické

Analytika

Biologická charakteristika

Fyzikálně‐chemická charakteristika

Vývoj procesu




  A randomized, double‐blind, phase 3 study 

demonstrates clinical equivalence of CT‐P13  to infliximab when co‐administered with  methotrexate in patients with active  rheumatoid arthritis.   D. Yoo, P. Miranda,…… U. Müller‐Ladner.   Poster presented at EULAR Berlin 2012

PK ukazatele byly srovnatelné mezi CT‐P13 a infliximabem v týdnu 30   Maximální sérová koncentrace (Cmax) infliximabu po infuzi (84‐112 µg/mL) byla podobná jako po infuzi referenčního produktu (84‐105 µg/mL)   Minimální sérová koncentrace (Cmin) se odlišovala o méně než 10 % mezi léčebnými skupinami s výjimkou 24 % rozdíly po dávce 2   Podobné výsledky PK u protilátky negativních pacientů, které znamenají, že PK nebylo signifikantně ovlivněno stavem protilátek (Cmax:90,8 vs 86,3 µg/mL; Cmin:0,99 vs 1,02 µg/mL, respectively) Yoo D, et al. Poster EULAR 2012

Yoo D, et al. Poster EULAR 2012

ACR20 odpověď (%)

Odhad léčebného rozdílu

Celá randomizovaná populace Yoo D, et al. Poster EULAR 2012

CT‐P13   3 mg/kg (n=301)

Infliximab  3mg/kg (n=301)

487 181 (60,1) 106 (35,2) 132 (43,9)

490 183 (60,8) 108 (35,9) 130 (43,2)

Infuzní reakce – incidence, (%) Pozitivní na protilátky (%)

15 (5.0) 12 (80)

17 (5.6) 14 (82)

Pozitivní tuberkulóza – incidence, (%)

3 (1.0)

1 (0.3)

TEAEs, celkem (%) Pacienti s > TEAE, (%) Související s léčbou Nesouvisející s léčbou


CT‐P13  Infliximab  3 mg/kg (n=301)  3 mg/kg (n=301)

Návštěva 

Výsledky

Screening

Pozitivní Negativní

9 (3,0 %) 284 (94,4 %)

6 (2,0 %) 291 (96,7 %)

Týden 14


68 (22,6 %) 204 (67,8 %)

70 (23,3 %) 201 (66,8 %)

Týden 30


121 (40,2 %) 129 (42,9 %)

120 (39,9 %) 133 (44,2 %)


CT‐P13 vykazovalo stejnou účinnost jako infliximab v této studii fáze III   Účinnost CT‐P13 byla stejná jako u infliximabu až do týdne 30, při použití kritéria ACR20   Výsledky primárního cíle byly podpořeny všemi ukazateli sekundárními i analýzou per protokol   CT‐P13 bylo dobře tolerováno a jeho bezpečnostní profil byl stejný jako u infliximabu   Výsledky farmakokinetických a farmakodynamických ukazatelů byly srovnatelné mezi CT‐P13 a infliximabem mezi týdnem 13 a 30

Pacient v popředí (patient first) ‐ bezpečnost ‐ účinnost   Rozhodnutí o biosimilaritě a zaměnitelnosti podpořeno daty (data driven)   Heterogenita biosimilars – flexibilita „Doporučení“   Biosimilars signifikantně levnější   Největší problém – imunogenicita, zaměnitelnost   Diskuse pokračuje  

Colbert et al. Arthritis Rheum 2011;63:2848‐2850

  Stanovisko výboru České revmatologické

společnosti – „Doporučení“   Diskuse ještě nezačala   Zásadní bod – postoj a Doporučení EMEA a SUKL   Větší ekonomický tlak možný   Zodpovědnost ‐ regulátorů ‐ plátců ‐ ošetřujícího lékaře!!!!

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav Praha Praha 2012

Recommend Documents