STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 1 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 1

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Sp. zn. SUKLS85/2015 Č. j. sukl61484/2016

Vyřizuje/linka Mgr. Eva Forgáčová

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum 26. 2. 2016

Vyvěšeno dne: 26. 2. 2016

ROZHODNUTÍ

Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 (dále jen „Ústav“), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „správní řád“) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku ATC Kód SÚKL A02BD08 0205019

Název léčivého přípravku PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY

Doplněk názvu POR CPS DUR 120

doručené dne 31. 12. 2014 společností: Aptalis Pharma SAS IČ: 552053274 5/6 Place de lÍris, 92400 La Défence 5, Courbevoie, Francouzská republika Zastoupen: Lukáš Gregor Dělnická 786, 280 02 Kolín po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39a, § 39b a § 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje léčivému přípravku

F-CAU-003-36N/20.03.2014

Strana 1 (celkem 49)

ATC Kód SÚKL A02BD08 0205019



maximální cenu ve výši 1.173,10 Kč. 2. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek ATC Kód SÚKL A02BD08 0205019



do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení § 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku ve výši 1.187,60 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 33 odst. 1 a odst. 2 a ustanovení § 34 odst. 1 písm. c) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: L/GIT, INT P: 1) Léčba infekce Helicobacter pylori v první linii léčby u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika. 2) Léčba infekce Helicobacter pylori po selhání alespoň jednoho eradikačního režimu. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS85/2015, s těmito účastníky řízení: Aptalis Pharma SAS 552053274 5/6 Place de lÍris, 92400 La Défence 5, Courbevoie, Francouzská republika Zastoupen: Lukáš Gregor Dělnická 786, 280 02 Kolín

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Vinohradská 2577/178, 130 00 Praha 3 - Vinohrady Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Odůvodnění: Dne 31. 12. 2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti Aptalis Pharma SAS 552053274 5/6 Place de lÍris, 92400 La Défence 5, Courbevoie, Francouzská republika Zastoupen: Lukáš Gregor Dělnická 786, 280 02 Kolín (dále též „Aptalis Pharma SAS“ nebo „žadatel“) o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: ATC Kód SÚKL A02BD08 0205019



Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS85/2015. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti ve stanovené lhůtě nevyužil. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Dne 13. 1. 2015 byly do spisu vloženy cenové reference a podklady pro stanovení maximální ceny a výše a podmínek základní úhrady č. j. sukl6065/2015. Ústav pro úplnost uvádí, že uvedené cenové reference nejsou pro stanovení maximální ceny (MC) ani základní úhrady (ZU) posuzovaných přípravků v současné době relevantní, neboť došlo k uplynutí celých 2 kalendářních čtvrtletí (v případě MC), resp. 3 kalendářních čtvrtletí (v případě ZU) po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno uvedené správní řízení. Dne 11. 5. 2015 Ústav požádal Českou gastroenterologickou společnost České lékařské společnosti J. E. Purkyně (dále jen „ČGS“) o odborné stanovisko k otázce použití léčivého přípravku PYLERA. 1. Ústav žádal o vyjádření týkajících se aktuálních českých doporučených postupů pro eradikaci Helicobacter pylori: a) je některý z terapeutických režimů preferován či nejčastěji používán jako terapie první volby a jaký je postup v následných liniích? b) jaké jsou terapeutické postupy v jednotlivých liniích v případě pacientů alergických na penicilinová antibiotika? c) žadatel v analýze nákladové efektivity uvažoval ve druhé linii u pacientů alergických na peniciliny o kombinaci ranitidin + metronidazol + tetracyklin, z důvodu nedostupnosti tetracyklinu V ČR předpokládal jeho nahrazení doxycyklinem. Ústav tedy prosil o vyjádření, zda by byla taková náhrada možná. Pokud ano, tak za jakých podmínek, v jakém režimu, dávkování a délce terapie. 2. V doporučených diagnostických a terapeutických postupech pro všeobecné praktické lékaře (16) se uvádí, že přístup k nemocnému s peptickým vředem řídí gastroenterolog. Žadatel v návaznosti na doporučení odborné společnosti (10) navrhoval omezit preskripci přípravku PYLERA na specialisty v oblasti gastroenterologie a vnitřního lékařství pouze po selhání předchozí eradikační terapie. S ohledem na komplexní hodnocení terapie však Ústav nepovažoval za vhodné přistupovat v podmínkách úhrady odlišně pro preskripci přípravku v první linii léčby u pacientů alergických na penicilinová antibiotika a pro podání v následných liniích. Ústav tedy žádal odbornou společnost o vyjádření k jeho návrhu ponechat preskripci přípravku v rámci navrhovaných indikací bez výjimky specialistům GIT a INT s možností přenositelnosti preskripce na praktické lékaře. 3. Dále Ústav žádal o vyjádření, zda všichni pacienti po ukončení terapie podstupují diagnostický test, nebo je možné úspěšnost terapie odvodit na základě jiných parametrů. Současně prosil o uvedení typů testů, které se ke kontrole eradikace nejčastěji používají (dechový test s 13C-ureou, stanovení antigenu ve stolici - HpSA, gastroskopie, apod.) vč. procenta pacientů, u kterých budou jednotlivé testy použity po ukončené terapii. 4. ČGS ve svém vyjádření ze dne 3. 11. 2014 (10), uvedla, že prevalence infekce H. pylori je v České republice přibližně ve výši 23 %. Dále odborná společnost odhadovala, že pouze někteří pacienti budou reálně léčeni. V souvislosti s tímto vyjádřením žádal Ústav o odpovědi na následující otázky: a) Jaký je odhad podílu pacientů reálně léčených? b) Jaký podíl pacientů bude léčen terapií první volby resp. jednotlivými alternativami? c) Jaký podíl pacientů nedosáhne v 1. linii eradikace a bude indikován k terapii v 2., resp. dalších liniích?

F-CAU-003-36N/20.03.2014


5.

Žadatel v analýze dopadu na rozpočet uvažoval, že pacienti mladší 45 let nebudou v reálné praxi léčeni, a do analýzy tak zahrnul pouze pacienty starší 45 let. Ústav se tedy odborné společnosti dotazoval, zda je takový odhad věkové kategorie, která bude léčena, relevantní? Pokud ano, jaké jsou odborné důvody tohoto předpokladu?

Dne 5. 6. 2015 Ústav obdržel vyjádření ČGS ze dne 4. 6. 2015 doručené poštou i elektronickou cestou, ve kterém odpověděla na výše uvedené otázky: 1. a) Doporučené postupy ČGS se kromě jiného orientují na evropská doporučení (Maastrichtský konsensus IV, 2012), kde se pro oblasti s nízkým výskytem rezistencí vůči klaritromycinu doporučuje kombinace PPI + amoxicilin + klaritromycin. Tohoto schématu se odborná společnost drží i v České republice. Kombinace s chinolony není doporučována jako volba první linie z důvodu obavy selekce rezistentních kmenů. Současně odborná společnost poukázala na dvě skutečnosti: o Bismut subcitrát není nahraditelný jinými bizmutovými solemi, které mají odlišnou MIC. o Kombinace bizmutové soli, PPI a metronidazolu prokázala synergický efekt i u kmenů s rezistencí vůči metronidazolu, přičemž v České republice je odhadován vysoký výskyt rezistencí vůči metronidazolu. b) U pacientů alergických na peniciliny je v současné době možný pouze režim s metronidazolem, který není ale ideální z důvodu předpokládané vysoké rezistence na metronidazol. Léčba bizmutovým preparátem by byla proto u těchto pacientů vhodnější. c) Existují ojedinělá data o nahrazení tetracyklinu (TTC) doxycyklinem, ale dosáhla úspěšnosti pouze 65 % oproti 92 % při režimu s TTC. Při nedostupnosti TTC a dalších alternativ je použití doxycyklinu tedy možné, nikoliv ale ideální. 2. ČGS se domnívá, že z medicínského hlediska by měl být přípravek indikován přímo praktickým lékařem. Návrh žadatele na indikaci specialistou však vycházel z ekonomické náročnosti přípravku PYLERA oproti režimu s amoxicilinem. ČGS dále uvedla, že u pacientů s alergií na peniciliny není racionální důvod, aby byl přípravek indikován specialistou, a přinese to jen zvýšení nákladů. Současně by odborná společnost neměla z medicínského hlediska námitek, pokud by byl přípravek PYLERA indikován praktickými lékaři v první linii u pacientů s alergií na peniciliny i ve druhé linii léčby. 3. Odborná společnost uvedla, že nejsou dostupná relevantní data k zodpovězení této otázky, záleží na zvyklostech a vybavení pracoviště. Lze předpokládat, že při prvním selhání se provede kontrola eradikace ze stolice, jakmile je pacient vyšetřován specialistou gastroenterologem, je provedení endoskopie vysoce pravděpodobné i z důvodu vyloučení jiné patologie. Dechový test je pak prováděn často, pokud je na pracovišti dostupný přístroj. 4. K otázce počtu pacientů s infekcí Helicobacter pylori ČGS uvedla: a) velká část pacientů s infekcí H. pylori je léčena buď samoléčbou, nebo praktickým lékařem, v ordinacích gastroenterologů se obecně léčí jednotky až desítky pacientů měsíčně (podle specializace pracoviště) b) praktickými lékaři byla provedena studie METRO, ze které vyplývá, že empirické nasazení léčby PPI obvykle vyřeší potíže pacientů a jen malá část je endoskopována, z nich je průkaz HP u necelých 10 % F-CAU-003-36N/20.03.2014


5.

c) hrubým odhadem ČGS předpokládá, že v klinické praxi nebude léčeno více jak 1000 – 2000 pacientů/rok a to zejména těch s rezistencí vůči klaritromycinu (běžně se neprovádí testování, nicméně data z FN Hradec Králové- Prof. Bureš – uvádí rezistenci kolem 10 %). Efektivitu eradikace u nich lze odhadnout podle studie s LP PYLEROU (Malfertheiner 2011). OS dále uvedla, že přesnější data nejsou schopni předložit. Prevalence je dostupná z publikace Bureš 2012. ČGS dále uvedla, že neví, proč výrobce uvádí limit 45 let, nicméně lidé se většinou léčí sami, což může být důvodem pro volbu této věkové podskupiny. Frekvence H. pylori infekce je vyšší u osob starších 45ti let.

Dne 1. 7. 2015 Ústav obdržel vyjádření České internistické společnosti ČLS JEP (dále jen „ČIS“) ze dne 26. 6. 2015, ve kterém se odborná společnost ztotožňuje s výše uvedenými názory ČGS. Dne 21. 7. 2015 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl123774/2015 aktualizované cenové reference pro stanovení maximální ceny léčivého přípravku PYLERA vyhledané po uplynutí celých 2 kalendářních čtvrtletí od zahájení tohoto správního řízení. Dne 30. 7. 2015 Ústav vyzval žadatele k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí spočívající v doplnění klinické evidence, analýzy nákladové efektivity a analýzy dopadu na rozpočet zdravotního pojištění. Za tímto účelem Ústav usnesením č. j. sukl131074/2015 ze dne 30. 7. 2015 žadateli stanovil lhůtu 10 dní ode dne doručení tohoto usnesení. Dne 7. 8. 2015 Ústav obdržel žádost společnosti Aptalis Pharma SAS o přerušení správního řízení. Na základě obdržení výzvy k součinnosti při opatřování podkladů pro vydání rozhodnutí a následně k nutnosti zajištění požadovaných podkladů, kterými účastník řízení nedisponoval, žádal Ústav o přerušení řízení, a to do 2. 11. 2015, nebo do doby, kdy bude účastník řízení disponovat těmito podklady, podle toho, která skutečnost nastane dříve. Dne 13. 8. 2015 Ústav obdržel žádost společnosti Aptalis Pharma SAS o zpětvzetí žádosti o přerušení řízení a zároveň žádost o prodloužení lhůty k poskytnutí podkladů do 14. 9. 2015. Dne 14. 8. 2015 Ústav výše uvedené žádosti společnosti Aptalis Pharma SAS o prodloužení lhůty k poskytnutí podkladů vyhověl a usnesením č. j. sukl139991/2015 tuto lhůtu prodloužil do 14. 9. 2015. Dne 1. 9. 2015 Ústav obdržel žádost společnosti Aptalis Pharma SAS o přerušení správního řízení z důvodu nutnosti zajištění žádaných podkladů do 19. 10. 2015 nebo doby, kdy bude účastník řízení disponovat těmito podklady, podle toho, která skutečnost nastane dříve. Dne 3. 9. 2015 Ústav výše uvedené žádosti Aptalis Pharma SAS o přerušení správního řízení vyhověl a usnesením č. j. sukl153108/2015 správní řízení přerušil do doby dodání požadovaných podkladů, nejpozději však do 19. 10. 2015.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Dne 14. 10. 2015 Ústav obdržel žádost společnosti Aptalis Pharma SAS o prodloužení přerušení správního řízení, neboť stále nedisponovala žádanými podklady, a to do 2. 11. 2015 nebo do doby, kdy účastník řízení bude disponovat potřebnými podklady podle toho, která skutečnost nastane dříve. Dne 15. 10. 2015 Ústav výše uvedené žádosti Aptalis Pharma SAS o prodloužení přerušení správního řízení vyhověl (poté, co ji vyhodnotil jakožto žádost o přerušení správního řízení ve smyslu ustanovení § 64 odst. 2 správního řádu) a usnesením č. j. sukl184921/2015 správní řízení přerušil do doby dodání požadovaných podkladů, nejdéle však do dne 2. 11. 2015. Zároveň Ústav vyrozuměl účastníky řízení, že podle ustanovení § 65 odst. 2 správního řádu pokračuje v uvedeném správním řízení ode dne 20. 10. 2015 do dne doručení tohoto usnesení o přerušení řízení. Dne 30. 10. 2015 žadatel dodal přepracovanou analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet pro přípravek PYLERA. Současně pro zjednodušení indikačního omezení u již dříve léčené populace navrhl změnu, která je v souladu s podkladovou klinickou studií a to: „Přípravek Pylera je hrazen po selhání alespoň jednoho eradikačního režimu léčby infekce H.pylori“. Dne 2. 11. 2015 Ústav vyrozuměl účastníky řízení, že ode dne 30. 10. 2015 pokračuje v předmětném správním řízení, neboť odpadla překážka, pro niž bylo správní řízení na žádost společnosti Aptalis Pharma SAS přerušeno. Dne 4. 11. 2015 byly do spisu vloženy aktualizované cenové reference a podklady pro stanovení základní úhrady (pod č. j. sukl199867/2015), neboť podle ustanovení § 12 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. „Ústav každým uplynutím celých 3 kalendářních čtvrtletí po kalendářním čtvrtletí, ve kterém bylo zahájeno správní řízení, přepočítá ceny přípravků v cizí měně na českou měnu znovu, a to podle odstavce 1 obdobně, vždy za tomu předcházející kalendářní čtvrtletí“. Dne 11. 1. 2016 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl8166/2016 aktualizované cenové reference rozhodné pro stanovení maximální ceny léčivého přípravku PYLERA vyhledané po uplynutí dalších celých 2 kalendářních čtvrtletí od zahájení tohoto správního řízení, neboť podle ustanovení § 4 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve správním řízení o stanovení maximální ceny přípravku, který obsahuje léčivou látku, která není obsažena v žádném přípravku s danou cestou podání hrazeném ze zdravotního pojištění, se zjišťování cen výrobce provádí znovu každým uplynutím celých 2 kalendářních čtvrtletí, a to ve lhůtě 21 dnů. Dne 5. 2. 2016 Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl36846/2016 ze dne 5. 2. 2016. Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě neobdržel Ústav žádná podání účastníků řízení. Dne 17. 2. 2016 Ústav obdržel společné stanovisko Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP (SVL) a Sdružení praktických lékařů České republiky (SPL), které nesouhlasí s omezením L/GIT, INT pro léčivý F-CAU-003-36N/20.03.2014


přípravek PYLERA. SVL a SPL uvedly, že ČGS dostatečným způsobem zdůvodnila, že by praktičtí lékaři měli mít možnost tento léčivý přípravek předepisovat. Bylo definováno odpovídající indikační omezení a byla prokázána nákladová efektivita. V případě, kdy pacienti budou muset navštěvovat specialistu GIT nebo INT jenom pro předpis, bude dle názoru SVL a SPL znamenat zbytečné vynakládání prostředků z veřejného zdravotního pojištění na vyšetření specialistou a zbytečné obtěžování pacientů. K tomu Ústav uvádí, že Česká gastroenterologická společnost uvedla, že proti možnosti použití a indikaci přípravku PYLERA praktickými lékaři jak v první linii léčby u pacientů s alergií na peniciliny, tak ve druhé linii, by neměla námitek. Ústav v odborné literatuře pak dohledal, že při neúspěšné eradikaci je doporučena konzultace s gastroenterologem (3), opakované selhání je pak již v rukou specialisty (6). Ústav je tedy toho názoru, že omezení preskripce symbolem „L“, s možností delegace preskripce na praktického lékaře, je tak v souladu s doporučeními ohledně vedení eradikace H. pylori, neboť posuzovaný přípravek může být podán jak v první linii léčby u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika, tak po opakovaných selháních léčby, kde má být terapie vedena již v ordinaci specialisty. Současně sám žadatel si navrhl omezení preskripce v dalších liniích léčby z důvodu vyšší ekonomické náročnosti oproti volným, dosud při eradikaci H. pylori používaným kombinacím. Ústav dále uvádí, že při vymezení jednotlivých lékařských odborností se Ústav řídí seznamem zkratek specializací pro preskripční omezení uvedeným ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví, ve kterém není uvedena zkratka pro praktického lékaře pro dospělé, a proto nelze lékaře této odbornosti uvést v preskripčním omezení. Kombinaci primární preskripce všeobecným lékařem v jedné části indikačního omezení a pověření pro následnou preskripci všeobecným lékařem (delegování preskripce specializovaným lékařem) ve druhé části indikačního omezení pro jednu stanovenou výši úhrady aktuální znění legislativy neumožňuje a neupravuje. Ústav stanovil pro předmětný léčivý přípravek preskripční omezení na základě ustanovení § 33 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (symbol „L“), což umožňuje delegaci preskripce jiným lékařům, mj. i praktickému lékaři. Stanovené podmínky úhrady tak dle názoru Ústavu zajistí účelnou a hospodárnou terapii léčivým přípravkem PYLERA (blíže viz část „Podmínky úhrady“). Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ, 2016 [online]. Dostupné z: . 2. Zimandlová D., Bureš J.: Současné možnosti léčby peptických vředů. Interní Med. 2012, 14 (2), 51– 54. 3. Švestka T.: Infekce Helicobacter pylori. Med. praxi 2011, 8 (3), 123–126. 4. Bureš J. a kol.: Doporučený postup České gastroenterologické společnosti ČSL JEP pro dospěléInfekce Helicobacter pylori 2013. 5. Krejčí I.: Vředová choroba žaludku a duodena. Med. Pro Praxi 2007, 5, 209–210. 6. Pročke M.: Současný pohled na eradikaci Helocobacter pylori. Lékařské listy 2010, 5, 5-7. 7. Vojtíšková J: Helicobacter pylori – stále aktuální v podmínkách všeobecné praxe. Medicína pro praxi 2005, 4, 169 -171. 8. Lincová D., Farghali H.: Základní a aplikovaná farmakologie, Galen, 2005, s. 447, 448, 465, 466, 469 F-CAU-003-36N/20.03.2014


9. The European Helicobacter Study Group: Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut 2012, 61, 646-664 10. Česká gastroenterologická společnost České lékařské společnosti JEP: Stanovisko k léčivému přípravku Pylera ze dne 3. 11. 2014 11. Lambert J. R., Midolo P.: The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1997, 11 (suppl 1), 27-33. 12. Malfertheiner P. et al.: Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. The Lancet 2011, 377 (9769), 905 – 913. 13. Delchier J. C., Malfertheiner P., Thieroff-Ekerdt R.: Use of a combination formulation of bismuth, metronidazole and tetracycline with omeprazole as a rescue therapy for eradication of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 2014, 40, 171–177. 14. Lochmannová J a kol.: Problematika rezistence Helicobacter pylori k antimikrobním léčivům. Klin Farmakol Farm 2004, 18, 142–143. 15. Megraud F. et al: Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013;62:34–42. 16. Seifert B. a kol.: Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře – gastroenterologie 2012. 17. Gatta L. et al.: Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy. BMJ 2013, 347:f4587. 18. Manfredi M. et al.: Helicobacter pylori Infection: Sequential Therapy Followed by LevofloxacinContaining Triple Therapy provides a Good Cumulative Eradication Rate. Helicobacter. 2012 Aug,17 (4), 246-53. 19. Vaira D. et al.: Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: the time is now! Ther Adv Gastroenterol 2009, 2 (6), 317 – 322. 20. Gisbert J. P. et al.: Helicobacter pylori first-line treatment and rescue options in patients allergic to penicillin. Aliment Pharmacol Ther 2005, 22, 1041–1046. 21. Kočí T. a kol.: Doporučené diagnostické a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře: Péče o alergického pacienta v ordinaci VPL 2012. 22. Bureš J. a kol.: Significant decrease in prevalence of Helicobacter pylori in the Czech Republic. World J Gastroenterol 2012 August 28, 18 (32), 4412-4418. 23. National Institute for Health and Care Excellence (NICE): Dyspepsia and gastro‑oesophageal reflux disease: Investigation and management of dyspepsia, symptoms suggestive of gastro‑oesophageal reflux disease, or both. September 2014. 24. Ford A. C. et al.: Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: Systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2008 Dec 28, 14(48), 7361–7370. 25. Yaxley J., Chakravarty B.: Helicobacter pylori eradication – an update on the latest therapies. AFP (Australian Family Physician) 2014, 43 (5), 301 - 305 26. Česká gastroenterologická společnost České lékařské společnosti JEP: Stanovisko k léčivému přípravku Pylera ze dne 4.6.2015, které bylo založeno do spisu pod č.j. sukl95396/2015 dne 5.6.2015.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


27. NPM rozhodnutí o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do referenční skupiny č. 57/1 – imidazolové deriváty, p. o. vedené pod sp. zn. SUKLS156995, které nabylo právní moci dne 20. 10. 2015. 28. Gisbert J. P.: Rescue therapy for Helicobacter pylori Infection 2012. Gastroenterology Research and Practice 2012, Article ID 974594. 29. Gisbert J. P.: Helicobacter Pylori First-Line and Rescue Treatments in the Presence of Penicillin Allergy. Dig Dis Sci 2015, 60, 458-464. 30. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Dostupný z: http://www.whocc.no/ddd/list_of_ddds_combined_products/ 31. Dokument označený „FMC_PYLERASUKLS85_2015.pdf“, založený do spisu dne 11. 1. 2016 32. Dokument označený „FU_PYLERA_3q2015_SUKLS85_2015.pdf“, založený do spisu dne 4. 11. 2015 33. Dokument označený „PYLERA check list NEF.pdf“ založený do spisu dne 5. 2. 2016 34. Dokument označený „PYLERA check list BIA (1. část).pdf“ založený do spisu dne 5. 2. 2016 35. Dokument označený „PYLERA check list BIA (2. část).pdf“ založený do spisu dne 5. 2. 2016 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada  Návrh žadatele: Přípravek Pylera v kombinaci s omeprazolem je indikován k eradikaci Helicobacter pylori a prevenci relapsu peptických vředů u pacientů s aktivními vředy souvisejícími s infekcí H. pylori nebo s takovými vředy v anamnéze.  Stanovisko Ústavu: Návrh žadatele se plně shoduje s textem uvedeným v části 4.1 Terapeutické indikace platného SPC přípravku PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Při vředové chorobě gastroduodena se vytváří peptická ulcerace v místech přirozené odolnosti sliznice vůči kyselině chlorovodíkové a pepsinu, tedy v žaludku a v bulbu duodena. Nejčastějšími faktory v etiologii tohoto onemocnění jsou infekce Helicobacter pylori (Hp) a nesteroidní antiflogistika (2). Během života onemocní vředovou chorobou 5–10 % populace (2). Odhaduje se, že infekcí Hp je celosvětové infikováno 60–80 % populace. Ve vyspělých zemích Evropy a Severní Ameriky je prevalence kolem 15 – 40 %, přičemž má tendenci k trvalému poklesu. Mírně se však zvyšuje s narůstajícím věkem (3). K rozvoji infekce dochází pravděpodobně po orálním příjmu baktérií. Přenos je pravděpodobně jak oro-orální (ve vyspělých zemích) tak i oro-fekální (v rozvojových zemích a v kolektivních zařízeních pro malé děti). Hp způsobuje chronickou gastritidu. Infekce Hp je spojena s řadou dalších onemocnění (rakovina žaludku, MALT-lymfom žaludku, apod.), většina nositelů však v průběhu života žádnou z těchto chorob neonemocní (4). Příznaky vředové choroby se liší podle lokalizace ulcerace. Pro duodenální vřed je typická bolest v epigastriu nebo pravém hypogastriu, vyskytující se nalačno. Jako průvodní projev je popisována pyróza, říhání, regurgitace kyselých šťáv, nezřídka i zvracení, celková únava. Úlevu často nemocní pociťují F-CAU-003-36N/20.03.2014


postprandiálně. Můžeme pozorovat familiární výskyt tohoto onemocnění, přičemž muži jsou postiženi častěji. V symptomatologii žaludečního vředu převládá bolest, pocit dyskomfortu po jídle, a to v časové závislosti. Orálněji detegované léze se projeví algickou reakcí časněji po najezení. Exacerbace se v obou případech dostavuje na jaře a na podzim (5). Hlavními komplikacemi peptického vředu jsou krvácení (projevující se jako hemateméza nebo melena), penetrace (prohlubování vředu celou stěnou žaludku do okolí, nejčastěji do pankreatu), perforace do dutiny břišní, stenóza či obstrukce pylorického kanálu (5). V současné době u osob s peptickou ulcerací převládá léčba medikamentózní (cílem je potlačit tvorbu kyselé žaludeční sekrece a eradikovat případnou infekci Helicobacter pylori). Chirurgická terapie je indikována pouze při závažných komplikacích (výjimečně z jiné indikace). Lékem volby v terapii peptického vředu jsou inhibitory protonové pumpy (PPI). V monoterapii méně často užívané jsou pak blokátory histaminových H2 receptorů parietálních buněk, a to z důvodu menší účinnosti. Antacida se v současnosti podávají u žaludečního peptického vředu jako doplňkový lék pouze v případě současného výrazného duodenogastrického refluxu žluči. Pomocnými léky v léčbě peptických ulcerací jsou cytoprotektiva (sukralfát), které stimulují produkci mucinu a zlepšují prokrvení sliznice. Při léčbě peptických vředů je třeba pamatovat také na compliance a režimová opatření. Zásadně důležité je nekouřit. Pacienti by měli jíst častěji v průběhu dne menší porce jídla a vyvarovat se tučných pokrmů a pití mléka na noc (2). Pokud je u pacienta s peptickou ulcerací gastroduodena zjištěna infekce Helicobacter pylori (Hp), je vždy indikována její eradikace. Před „helikobakterovou érou“ byla rekurence vředové choroby 75% během jednoho roku, nyní po úspěšné eradikaci Hp je rekurence podle většiny autorů pouze kolem 1 % (2). Indikací k eradikaci H. pylori jsou také stavy po operaci karcinomu žaludku, MALT-lymfom žaludku, refluxní choroby jícnu (se současnou vředovou chorobou – aktuální či v anamnéze), chronická atrofická gastritida Hp pozitivní, jaterní cirhóza u Hp pozitivních pacientů a dlouhodobá léčba nesteroidními antiflogistiky u osob s vředovou chorobou v anamnéze – před zahájením léčby NSAID (4). Obecná pravidla eradikace H. pylori: 1) Poučení pacienta: pacient musí být informován o přínosu léčby a možných rizicích jejího neprovedení, taktéž se musí seznámit s hrozícími nežádoucími účinky. Špatná spolupráce pacienta a chyby v užívání léků jsou častou příčinou selhání eradikační léčby H. pylori. 2) Volba eradikačního režimu má být vždy individuální, zohledňovat věk, přidružená onemocnění, chronickou medikaci a alergickou anamnézu (6). 3) Efekt eradikační léčby je třeba vždy ověřit (a to nejdříve za 4 týdny po ukončení léčby). K ověření úspěšnosti eradikace Hp je nejvhodnější dechový test s 13C-ureou (4). Podstatou eradikační léčby je kombinace inhibitoru protonové pumpy s antimikrobiálními prostředky (7). Dle Doporučeného postupu České gastroenterologické společnosti ČSL JEP pro dospělé z roku 2013 (4) je k terapii infekce Hp popsáno téměř tisíc různých eradikačních schémat. Žádný doporučený postup není optimální ani 100% spolehlivý. Je třeba volit takové režimy, které podle provedených klinických studií dosahují alespoň 80% léčebné úspěšnosti. Není-li nemocný alergický na penicilinová antibiotika, pak by F-CAU-003-36N/20.03.2014


základem terapeutického schématu měl být amoxicilin, protože rezistence Hp na toto antibiotikum je výjimečná (4). Antisekreční léčiva jsou součástí prakticky všech eradikačních režimů. Sama nemají antibakteriální působení, v kombinaci potencují účinek antibiotik. V převážné většině kombinací figurují inhibitory protonové pumpy (PPI).(6) Léčbou první řady trvající shodně 7 dnů může být dle tohoto českého doporučeného postupu (4) jedna z těchto variant: PPI 2 x denně

Klaritromycin 500 mg 2 x denně nebo Amoxicilin 1000 mg 2 x denně azitromycin 500 mg 1 x denně (užíván pouze 5 nebo nitroimidazol dnů) (metronidazol nebo ornidazol 500 mg 2 x denně) Ranitidin-bismut- klaritromycin (500 mg 2-krát denně) Amoxicilin 1000 mg 2 x denně citrát (RBA) 400 nebo nitroimidazol mg 2 x denně (metronidazol nebo ornidazol 500 mg 2 x denně) PPI 2 x denně Amoxicilin Ciprofloxacin 500 mg 2 x denně Nejčastější příčinou selhání eradikační terapie je dle doporučení nedostatečná compliance pacienta. Druhou nejčastější příčinou je rezistence bakterie na antibiotika. Při selhání trojkombinační terapie inhibitoru protonové pumpy, klaritromycinu a amoxicilinu je v zahraničí doporučena čtyřkombinační léčba obsahující koloidní bismut + PPI + nitroimidazol (metronidazol nebo tinidazol) + tetracyklin nebo amoxicilin na 7 – 14 dnů. Tato léčba není v současné době v ČR proveditelná pro nedostupnost koloidního bizmutu a tetracyklinu. Není doloženo, že by doxycyklin byl v této indikaci rovnocennou alternativou tetracyklinu. Další léčebnou možností je podání RBA (400 mg 2 x denně 4 týdny) + amoxicilin (1000 mg 2 x denně 2 týdny). RBA však také není v současné době v ČR registrován. Při selhání trojkombinační terapie inhibitoru protonové pumpy, klaritromycinu a nitroimidazolu (metronidazol nebo tinidazol) je doporučována trojkombinační léčba: PPI + klaritromycin + amoxicilin na 14 dnů Další možností je po vyšetření citlivosti nebo rezistence Hp na antibiotika podat PPI s amoxicilinem a druhé antibiotikum zvolit na základě mikrobiologického vyšetření podle stanovené citlivosti. U nemocných s opakovaným selháním eradikační léčby a po průkazu kmenů rezistentních jak na klaritromycin tak i nitroimidazoly je záchrannou léčbou („rescue therapy“) PPI (omeprazol 20 mg 2 x denně) + rifabutin (300 mg 1 x denně) + amoxicilin (1000 mg 2 x denně) na 14 dnů. Tuto léčbu je třeba indikovat velmi uvážlivě (s ohledem na rizika možného selektování multirezistentních kmenů M. tbc). F-CAU-003-36N/20.03.2014


Evropská doporučení představuje 4. Maastrichtský konsensus vytvořený The European Helicobacter Study Group (9). Standardně preferovaná trojkombinace pro eradikaci H. pylori PPI + klaritromycin + amoxicilin nebo metronidazol dle nových zjištění zajišťuje eradikaci pouze v maximálně 70% případů. Což je způsobeno zejména vzrůstající rezistencí H. pylori vůči klaritromycinu. Na základě výše zmíněných údajů konsensus uvádí různá doporučení pro oblasti s nízkou (˂ 20%) a vysokou (˃ 20%) mírou rezistence H. pylori na klaritromycin.

1. linie Alternativa 1. linie 2. linie

Rezistence ke klaritromycinu ˂ 20% PPI + klaritromycin amoxicilin/metronidazol Čtyřkombinace léčiv s obsahem bismutu

Rezistence ke klaritromycinu ˃20 % + Čtyřkombinace léčiv s obsahem bismutu

Čtyřkombinace léčiv bez obsahu bismutu nebo sekvenční terapie Čtyřkombinace léčiv s obsahem bismutu PPI + levofloxacin + amoxicilin nebo PPI + levofloxacin + amoxicilin Založena na výsledcích testů citlivosti H. pylori k antibiotikům na PPI + klaritromycin + metronidazol Čtyřkombinace léčiv s obsahem bismutu

3. linie Alergie peniciliny 1. linie Alergie na V oblastech s nízkým výskytem rezistence peniciliny 2. na fluorochinolony: linie PPI + levofloxacin + klaritromycin

Posuzovaný LP PYLERA s obsahem kombinace látek metronidazol, tetracyklin a kalii bismut subcitrát (bismut), je určen pro eradikací H. pylori v kombinaci s omeprazolem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby přípravkem PYRELA jsou v sestupném pořadí: abnormální stolice, průjem, nauzea a dysgeuzie (včetně kovové chuti v ústech). Vznik závažných kožních nežádoucích reakcí vyžaduje okamžité ukončení podávání přípravku PYLERA. (1) Účinnost a bezpečnost LP PYLERA byla hodnocena ve studii Malfertheiner 2011 (12) a studii Delchier 2014 (13). Studie Malfertheiner 2011 (12). Randomizovaná, otevřená, non-inferioritní studie fáze III porovnávala účinnost a bezpečnost 10-denní terapie kombinací omeprazolu a kapsle s obsahem bismutu subcitrátu, metronidazolu a tetracyklinu oproti 7-denní standardní terapii, tzn. kombinaci omeprazolu, amoxicilinu a klaritromycinu. Do studie byli zařazeni pacienti ze států Evropy ve věku ≥ 18 let, s prokázanou přítomností H. pylori (dechový test s ureou + biopsie) a příznaky v oblasti horního gastrointestinálního traktu. Současně byla sledována rezistence H. pylori vůči klaritromycinu a metronidazolu. Průměrný věk ve studii byl 48 let, s téměř polovičním zastoupením žen a 97% zastoupením bílé rasy. Pacienti byli randomizováni k užívání čtyřkombinace (kapsle obsahující 140 mg bismutu subcitrátu, 125 mg metronidazolu a 125 mg tetracyklinu v dávce 3 x denně 3 kapsle + 2x denně 1 kapsle s 20 mg omeprazolu) po dobu 10 dnů nebo k užívání standardní terapie, tzn. 2 x denně 20 mg omeprazolu, 500 F-CAU-003-36N/20.03.2014


mg amoxicilinu a 500 mg klaritromycinu po dobu 7 dnů. Primárním endpointem studie byla eradikace H. pylori, prokázaná dvěma negativními dechovými testy s ureou v týdnu 6 a 10 od zahájení terapie. Ke zhodnocení primárního cíle byla použita per-protocol populace s přednastavenými kritérii pro noninferioritu, popř. i superioritu: spodní hranice 95 % intervalu spolehlivosti (CI) větší než – 10 % pro noninferioritu, spodní hranice 95 % CI > 0 pro superioritu. Mezi sekundárně sledované cíle patřilo mimo jiné sledování vlivu rezistence H. pylori vůči metronidazolu či klaritromycinu na účinnost eradikace, compliance k léčbě, monitorování nežádoucích účinků a koncentrace bismutu v plazmě. Eradikace H.pylori byla úspěšná u 93 % (166/178) pacientů užívajících čtyřkombinaci a u 70 % (112/161) pacientů užívajících standardní terapii. 95 % CI pro rozdíl v účinnosti 15,1 – 32,3 (p < 0,0001) prokázal non-inferioritu čtyřkombinace vůči standardní terapii. Podobných výsledků bylo dosaženo i na intentionto-treat populaci, a to jak u ITT populace zahrnující také pacienty s chybějícími výsledky dechových testů (hodnocené jako případy selhání léčby), tak u ITT populace bez těchto dat: účinnost byla prokázána u 80 % (174/218) subjektů s čtyřkombinací vs. u 55 % (123/222) se standardní terapií, 95 % CI rozdílu v účinnosti = 15,5 – 33,3 (p < 0,0001), resp. účinnost u 93 % (174/188) pacientů s čtyřkombinací vs. u 68 % (123/182) se standardní terapií, 95 % CI rozdílu v účinnosti = 16,7 – 33,3 (p < 0,0001). Tato data tak prokázala superioritu čtyřkombinace nad standardní terapií. Zastoupení rezistentních typů H. pylori vůči metronidazolu a/nebo klarytromycinu bylo v obou sledovaných skupinách obdobné. Zatímco přítomnost rezistence vůči metronidazolu neměla významný vliv na účinnost čtyřkombinace (terapie účinná v 91 % vs. v 68 % u standardní terapie, p = 0,283), rezistence na klaritromycin se zásadním způsobem odrazila v účinnosti standardní terapie (91 % u čtyřkombinace vs. 8 % u standardní terapie, p < 0,0001). Při přítomnosti kmenů rezistentních na obě zmiňovaná antibiotika byla pozorována účinnost 92 % u čtyřkombinace vs. 20 % u standardní terapie. Compliance dosahovala v obou skupinách 95 %. Nežádoucí účinky související s léčbou se objevily v podobné míře v obou ramenech studie. Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky byly ty z oblasti gastrointestinálního traktu (u 30 % subjektů s čtyřkombinací a u 37 % pacientů se standardní terapií): dyspepsie, průjem, bolest břicha, nauzea, apod. Dále byly pozorovány poruchy CNS jako porucha chuti, bolest hlavy, závratě (v 15 % u čtyřkombinace vs. v 13 % u standardní terapie) a infekce. Incidence vážných nežádoucích účinků, stejně tak nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby byla mezi posuzovanými intervencemi srovnatelná (<2,0 %). Ve skupině léčené čtyřkombinací lehce stoupla plazmatická hladina bismutu. U 45 z 209 pacientů byla nalezena hladina bismutu v rozmezí 4 – 20 µg/l, u žádného pacienta však nedošlo k nárůstu na toxickou hladinu (50 µg/l). Studie Delchier 2014 (13) je multicentrická, otevřená, jedno-ramenná studie fáze III, jejímž cílem bylo zhodnotit účinnost léčby pomocí třísložkové kapsle bismutu subcitrátu, metronidazolu a tetracyklinu v kombinaci s omeprazolem u pacientů infikovaných H. pylori, u kterých standardní eradikační terapie (klaritromycin + amoxicilin + omeprazol) selhala. Studie byla provedena v rámci 11 pracovišť ve Francii, Německu, Itálii a Španělsku. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 18 let a starší s dokumentovaným selháním alespoň 1 cyklu standardní eradikační terapie a s potvrzenou přítomností H. pylori jak dechovým testem s 13C značenou ureou, tak rychlým ureázovým testem. Průměrný věk ve studii byl 45 let s asi polovičním zastoupením mužů. Rezistence na klaritromycin byla dokumentována u 63 % pacientů, na metronidazol u 33 % pacientů a na fluorochinolony u 10 % pacientů.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Pacienti užívali po 10 dnů 3 kapsle obsahující 140 mg bismutu subcitrátu, 125 mg metronidazolu a 125 mg tetracyklinu 4 x denně + 2 x denně 20 mg omeprazolu. Primárně sledovaným parametrem byla eradikace H. pylori, prokázaná negativním dechovým testem s 13C značenou ureou provedeným nejméně 28 dní po skončení terapie. Analýza provedená na intentio-to treat populaci (n=49), i u per-protocol populace (n=40) přinesla obdobné výsledky: eradikace byla úspěšná u 93,2 % pacientů u ITT populace (95 % CI = 82,5 – 98,7), resp. u 94,7 % pacientů u PP populace (95 % CI = 83,1 – 99,4). Taktéž mezi subjekty citlivými k metronidazolu a těmi s rezistencí na metronidazol nebyl pozorován rozdíl v účinnosti: 93,9 % (31/33) vs. 93,7 % (15/16). Průměrná compliance k léčbě byla > 95 %. Snášenlivost a spektrum nežádoucích účinků sledované léčby odpovídala předchozím zkušenostem s touto terapií. Jakékoliv nežádoucí účinky se objevily u 67,3 % subjektů. Převládaly gastrointestinální nežádoucí účinky (v 57,1 % případů) a poruchy CNS (v 22,4 %) jako bolest hlavy a porucha chuti. Pouze jeden pacient musel ukončit léčbu z důvodu nežádoucích účinků (vážná bolest hlavy, mírná dyspepsie a bolest zad). Studie Gisbert 2015 (29) je prospektivní, multicentrická studie, jejímž cílem bylo porovnat účinnost a bezpečnost kombinace léčivých látek PPI + klaritromycin + metronidazol oproti čtyřkombinaci léčiv s obsahem bismutu v první linii léčby infekce H. pylori u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika. Současně bylo hodnoceno i několik následných režimů (zejména s obsahem levofloxacinu) po selhání terapie první linie. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 18 let a starší, s infekcí H. pylori diagnostikovanou histologicky, rychlým ureázovým testem nebo pomocí dechového testu s 13C-ureou (průměrný věk 52 let, 66 % žen, 24 % pacientů s vředovou chorobou, 76 % pacientů s dyspepsií). Úspěšnost terapie byla hodnocena 8 týdnů po skončení eradikační léčby prostřednictvím dechového testu s 13C-ureou. 112 pacientů bylo zařazeno do větve se 7-denní terapií složenou z 20 mg omeprazolu + 500 mg klaritromycinu + 500 mg metronidazolu, vše podávané 2 x denně (O + C + M) a 50 pacientů užívalo po 10 dnů 20 mg omeprazolu 2 x denně + 500 mg oxytetracyklinu 4 x denně nebo 100 mg doxycyklinu 2 x denně + 500 mg metronidazolu 3 denně (O + B + T + M). Při selhání léčby byla jako druhá linie zvolena 2 x denně podávaná kombinace 20 mg omeprazolu + 500 mg klaritromycinu + 500 mg levofloxacinu (O + C + L), po selhání kombinace O + C + M též čtyřkombinační léčba s obsahem bismutu. Analýza na intention-to-treat populaci: eradikační léčba byla úspěšná u 57 % subjektů (64/112; 95 % CI: 47–67 %) užívajících terapii O + C + M a u 74 % subjektů (37/50; 95 % CI: 61–87 %) na terapii O + B + T + M. Výsledky u per-protokol populace byly obdobné: 59 % (62/105; 95 % CI: 49–62 %) s O + C + M vs. 75 % (37/49; 95 % CI: 62–89 %). Compliance byla v obou případech vysoká: 94 % u C + O + M vs. 98 % u O + B + T + M. Výskyt nežádoucích účinků srovnatelný (14 % vs. 14 %). V druhé linii léčby byla úspěšnost kombinace O + C + L stejná v obou ramenech, tzn. 64 % (u 32 z 50 pacientů po selhání O + C + M vs. u 9 ze 14 pacientů po selhání O + B + T + M). Meta-analýza Ford 2008 (24) hodnotila výsledky 35 randomizovaných kontrolovaných studií (4763 pacientů) s primárním cílem posoudit celkový počet nežádoucích příhod vyskytujících se po léčbě infekce H. pylori se sloučeninami bismutu, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s antibiotiky a/nebo

F-CAU-003-36N/20.03.2014


s antisekreční léčbou, ve srovnání s léčbou pouze antibiotiky, pouze antisekrečními léčivy, s léčbou kombinující antibiotika a antisekreční léčiva nebo placebem, popř. nepožitím terapie. Nebyl pozorován žádný vážný nežádoucí účinek v souvislosti s užíváním terapie s obsahem bismutu. Také nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl v počtu nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby či v celkovém počtu nežádoucích příhod při užívání bismutu, vyjma tmavého zabarvení stolice, které je pro bismut specifické. Celkový počet nežádoucích účinků (především výskyt průjmu) vzrostl, pokud byly do analýzy zahrnuty pouze režimy podávané 1 měsíc či déle. V rámci eradikačního režimu je však bismut podáván 1 – 2 týdny. Stejným způsobem autoři odůvodňují domněnku pravděpodobně nízké incidence neurotoxicity či nefrotoxicity (u ve vodě rozpustných solí) při podávání kombinace s bismutem v eradikaci H. pylori. V této meta-analýze nebyl zaznamenán žádný takový případ. K tomu Ústav uvádí, že studie Malfertheiner 2011 (12) prokázala non-inferioritu kombinace bismut subcitrát + metronidazol + tetracyklin v kombinaci s omeprazolem (čtyřkombinace) a standardně používané terapie, tedy současně podaným amoxicilinem, klaritromycinem a omeprazolem. Byly splněny také předem nastavená kritéria pro určení superiority a dá se tedy říci, že sledovaná čtyřkombinace je v eradikaci Helocobayter pylori účinnější než standardní terapie. Studie Dalchier 2014 (13) pak potvrdila účinnost této čtyřkombinace i u pacientů s dokumentovaným selháním standardní eradikační léčby. Její účinnost není významně ovlivněna ani přítomností rezistence H. pylori vůči metronidazolu, jak vyplývá z výsledků obou zmíněných studií. U pacientů alergických na penicilinová antibiotika pak volná kombinace léčiv PPI + bismut + metronidazol + tetracyklinové antibiotikum prokázala vyšší účinnost oproti běžně používané léčbě první linie pro tuto skupinu pacientů, tzn. kombinaci PPI + klaritromycin + metronidazol (28). I přes složitější dávkovací schéma, 3 tablety současně 3-4 x denně oproti standardní terapii dávkované pouze 2 x denně, byla compliance pozorovaná ve výše uvedených klinických studiích > 95 % (12, 13). Předložené studie byly provedeny výhradně na dospělých pacientech. LP PYLERA je kontraindikován u dětí ve věku do 12 let a nedoporučuje se používat u dětí ve věku od 12 do 18 let. Bezpečnostní profil čtyřkombinace a standardní terapie se ve studiích příliš nelišil. Nejčastěji se objevily nežádoucí účinky z oblasti gastrointestinálního traktu a poruchy CNS. K ukončení terapie však vedly pouze v malém procentu případů (<2 %). Souhrnně lze uvést, že LP PYLERA (bismut subcitrát + metronidazol + tetracyklin) v kombinaci s PPI ve studiích prokázal vysokou účinnost v eradikaci H. pylori, a to i přes přítomnou rezistenci k metronidazolu a již dokumentované selhání standardní terapie. Také bezpečnostní profil je srovnatelný se standardně používanou léčbou. Terapeutická zaměnitelnost Posuzovaný přípravek PYLERA obsahuje kombinaci tří léčivých látek, metronidazolu, tetracyklinu a soli bismutu, přičemž tyto tři látky jsou v přípravku obsaženy společně v jedné lékové formě. V ČR je však registrovaný pouze LP ENTIZOL s obsahem léčivé látky metronidazol. Monokomponentní přípravky s obsahem tetracyklinu či některé ze solí bismutu nejsou v současnosti v ČR registrované. Metronidazol patří do skupiny nitroimidazolů, tedy chemoterapeutik působících prostřednictvím inhibice replikace mikrobní DNA. Vedle antiparazitického účinku mají i významné účinky vůči anaerobům (8). Metronidazol pro perorální podání je v ČR dostupný ve formě LP ENTIZOL. Dle jeho SPC (1) je F-CAU-003-36N/20.03.2014


indikován k terapii infekce Helicobacter pylori provázející onemocnění peptickými vředy (kombinovaná léčba se solemi bizmutu a antibiotikem, např. amoxicilinem). Léčbu často doprovází gastrointestinální nežádoucí účinky jako nauzea, suchost či kovová pachuť v ústech, zvracení, průjem, apod. Dále poruchy centrálního nervového systému v podobě závratí, bolestí hlavy a poruch spánku, vzácně se vyskytují periferní neuropatie projevující se necitlivostí, pocitem mravenčení a parestéziemi. Kontraindikací je požívání alkoholu během léčby a alespoň jeden den po jejím ukončení (1, 8). Míra rezistence H. pylori vůči metronidazolu je ve vyspělých zemích vysoká (předpokládá se mezi 30 – 50 %), avšak nepředstavuje tak zásadní problém jako u makrolidů (1, 6). Podobné vlastnosti jako metronidazol vykazují i další léčivé látky náležející do nitroimidazolových chemoterapeutik, ornidazol a tinidazol (8). V současné době však nejsou uvedené léčivé látky obsažené v žádném LP registrovaném v ČR. Metronidazol je součástí eradikačních režimů doporučených jak v českém (4), tak v evropském guideline (9). V rámci první linie je uváděn v kombinaci s klaritromycinem jako alternativa amoxicilinu. Amoxicilin je polosyntetický penicilin (beta-laktamové antibiotikum), který inhibuje jeden nebo více enzymů (penicilin vážící proteiny, PBPs) při biosyntéze bakteriálního peptidoglykanu, což je integrální strukturní složka bakteriální stěny. Inhibice syntézy peptidoglykanu vede k oslabení buněčné stěny, po čemž obvykle následuje lýza buňky a její smrt. Je dobře tolerovaný a netoxický. Nejčastěji se vyskytují gastrointestinální nežádoucí účinky a vyrážka (1). Rezistence H. pylori na amoxicilin je zcela výjimečná, a proto by měl být součástí základního eradikačního režimu, není-li pacient alergický na beta-laktamová antibiotika (6). V ČR momentálně dostupnými a hrazenými přípravky jsou LP DUOMOX a OSPAMOX. Dle SPC (1) jsou indikovány v příslušné kombinaci s dalším antibakteriálním léčivem a příslušným antiulcerózním přípravkem u dospělých pacientů s peptickými vředy spojenými s H. pylori. V Maastrichtském konsensu (9) jsou terapeutické režimy obsahující metronidazol nebo amoxicilin vždy v kombinaci s PPI a klaritromycinem považovány za ekvivalentní. Dle českých doporučených postupů (4) by měl být amoxicilin základem terapeutického schématu (pokud není nemocný alergický na penicilinová antibiotika), protože rezistence na toto antibiotikum je výjimečná. Tetracyklin je širokospektré bakteriostatické antibiotikum. Mechanismus účinku spočívá v inhibici syntézy bílkovin (reverzibilně se váže na receptor umístěný na 30S podjednotce ribosomu a blokuje vazbu aminoacyl-tRNA na akceptorové místo komplexu mRNA s ribozomem. Používání tetracyklinů je spojeno s jejich ukládáním do kostí a s následnou interferencí s růstem kostí a poškozením skloviny s diskolorací zubů. Z uvedených důvodů jsou kontraindikovány u těhotných a kojících žen a dětí mladších 8 let. Dále se objevuje fototoxicita a gastrointestinální obtíže (8). V ČR však tetracyklin není jako samostatná léčivá látka dostupný. U dalšího zástupce této skupiny antibiotik, doxycyklinu, není doloženo, že by byl v této indikaci rovnocennou alternativou tetracyklinu (4) a nelze je tedy považovat za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. V evropském guideline (9) je tetracyklin uveden jako součást čtyřkombinace (metronidazol + tetracyklin + bismut + PPI) doporučené jak v první, tak ve druhé linii léčby infekce H. pylori. V českém doporučeném postupu (4) je v kombinaci s metronidazolem uváděn klaritromycin. Klarithromycin je polosyntetické makrolidové antibiotikum. Působí antibakteriálně vazbou na 50S ribozomální podjednotky citlivých bakterií a inhibuje jejich proteosyntézu. Studie prokázaly, že má také F-CAU-003-36N/20.03.2014


mukolytický efekt (1). Jde o antibiotikum s dobrou účinností na H. pylori, dobře tolerované (6). Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky jsou potíže gastrointestinálního traktu, dále bolesti hlavy, pachuť v ústech a přechodné zvýšení hladin jaterních enzymů (1). Hrazenými dostupnými přípravky jsou v současné době LP CLARITHROMYCIN-TEVA, FROMILID, KLACID A KLARITROMYCIN MYLAN. Klaritromycin je indikován v kombinaci s dalšími léčivy k eradikaci Helicobacter pylori u pacinetů s žaludečním nebo duodenálním vředem. Problémem je narůstající rezistence H. pylori, především ve vyspělých zemích. Plnohodnotnou alternativou je azithromycin (LP AZIBIOT, AZITROX a SUMAMED). K eradikaci H. pylori však azitromycin není dle SPC jednotlivých přípravků indikován. V oblastech, kde je úroveň rezistence kmenů H. pylori na makrolidy větší než 20 %, se jejich užívání nedoporučuje. Vzhledem k narůstající rezistenci vůči makrolidům (hlavní příčině snižování účinnosti standardní terapie) a v Evropě zřídka se vyskytující rezistenci na tetracyklin (9), nelze uvedené léčivé látky považovat za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. V českém doporučeném postupu ČGS (4) je po selhání eradikační léčby také zmíněna v zahraničí doporučená terapie čtyřkombinační terapie obsahující koloidní bismut, inhibitor protonové pumpy, nitroimidazol a tetracyklin nebo amoxicilin. Rezistence H. pylori na amoxicilin i tetracyklin je v Evropě vzácná. Léčba tetracykliny je však kromě běžně se vyskytujících gastrointestinálních nežádoucích účinků zatížena ukládáním tetracyklinů do kostí, poškozením skloviny a fototoxicitou. Bismut. Nejčastěji používané soli bismutu - koloidní bismut subcitrát (CBS), bismut subsalicylát (BSS) a ranitidin bismut citrát (RBC) – jsou bezpečné a vykazují lokální účinek na gastrointestinální mukózu (cytoprotektivní efekt). Po styku se žaludeční šťávou vytváří sraženinu, která se váže na hlen pokrývající žaludeční a duodenální sliznici i na proteiny v základně vředu. Mechanismus účinku na gastrointestinální patogeny, včetně Helicobacter pylori, je komplexní. Zahrnuje inhibici syntézy proteinů a buněčné stěny, inhibici membránových funkcí a syntézy ATP. V působení na H. pylori se pak uplatňuje také inhibice enzymů produkovaných H. pylori (ureáza, katalása, lipasa) a inhibice jeho adherence k povrchu buněk. Plazmatická koncentrace bismutu po podání CBS i RBC je velice nízká, a to jak po jednorázovém, tak několikanásobném podání (11). Podání solí bismutu nejčastěji doprovází tmavé zbarvení stolice, zubů a jazyka, průjem, nauzea a zvracení, zřídka se může objevit bolest hlavy, závrať či neurotoxicita (25). Úspěšnost monoterapie pomocí solí bismutu v eradikaci H. pylori se pohybuje v rozmezí 0 - 32 %. Kombinace solí bismutu s antimikrobními látkami však zvyšuje účinnost eradikační terapie (11). Bismut má cytoprotektivní účinky, současně působí na H. pylori. V monoterapii je jeho účinnost malá, v kombinaci s antibiotiky však zvyšuje účinnost eradikační terapie. Další skupinou antimikrobních látek, které je možné v eradikaci Helicobacter pylori použít jsou flourochinolony. Ty inhibují syntézu nukleových kyselin inhibicí DNA-gyrázy, což je bakteriální enzym zodpovědný za správné zřetězení a rozvolnění superhelikální DNA během replikace. Výsledný antimikrobní účinek je baktericidní. Obecně jsou dobře snášeny (8). Nejčastěji jsou pozorovány gastrointestinální obtíže a poruchy CNS (insomnie, závratě, bolesti hlavy). V Maastrichtském konsensu z roku 2012 (9) je doporučeno použití levofloxacinu. Ten je v perorální formě v ČR registrován jako LP LEVOFLOXACIN MYLAN 500 MG. Dle odborné společnosti (10) však není v ČR používán z důvodu rychlé selekce rezistentních kmenů. České guideline (4) však také doporučuje podání jednoho ze zástupců fluorochinolonů, ciprofloxacinu (LP CIFLOXINAL, CIPHIN, CIPLOX a CIPRINOL). V kombinaci s PPI a amoxicilinem je zde uveden jako jedna z možností léčby první řady. V doporučeném postupu pro F-CAU-003-36N/20.03.2014


praktické lékaře (16), stejně jako v evropském konsensu (9), je režim s flourochinolonem uveden jako postup 2. volby. V případě opakovaného selhání eradikační léčby a po průkazu kmenů rezistentních jak na klaritromycin tak i nitroimidazoly je záchrannou léčbou („rescue therapy“) dle českého doporučení podání rifabutinu s amoxicilinem (4). Rifabutin je antituberkulotikum, dostupné v ČR ve formě LP MYCOBUTIN 150. Při použití v eradikační terapii H. pylori jde o off label indikaci. Nejčastěji se vyskytují nežádoucí účinky z oblasti gastrointestinálního traktu (nevolnost, zvracení, vzestup jaterních enzymů, žloutenka), muskuloskeletárního systému (artralgie, myalgie) a poruchy krve (leukopenie, trombocytopenie, anémie). (1) Rifabutin je však třeba indikovat velmi uvážlivě s ohledem na riziko selekce multirezistentních kmenů Mycobacterium tuberculosis (1). K dalším důkazům dodaným žadatelem Ústav uvádí následující: V doporučených postupech pro praktické lékaře pro oblast gastroenterologie z roku 2012 (16) je jako eradikační režim 1. volby doporučena klasická trojkombinace PPI + klaritromycin + amoxicilin s tím, že metronidazol může nahradit klaritromycin. Jako postup 2. volby je uveden režim PPI + amoxicilin + ciprofloxacin s doporučením vyšetření kultivace a citlivosti H. pylori před terapií 2. volby. Na rozdíl od novějšího guideline ČGS (4) je zde zmiňována také sekvenční léčba, která se dle tohoto dokumentu používá jak na zahájení tak především pro 2. volbu při selhání eradikace. Princip spočívá v rozložení antibiotik do dvou fází: 1) PPI standardní dávka 2× d., amoxicilin 1 g 2× d. 5 dní. 2) PPI standardní dávka 2× d., klaritromycin 500 mg 2× d., ornidazol 500 mg 2× d. Úspěšnost tohoto postupu přesahuje 90 %. Při rezistenci na běžná antibiotika a po selhání léčby 2. volby je možno se rozhodnout pro léčbu vysokými dávkami amoxicilinu (prakticky nulová rezistence na toto antibiotikum) a vysokými dávkami PPI: omeprazol (nebo ekvivalent) 40 mg 4 x denně, amoxicilin 750 mg 4 x denně. Systematické review a meta-analýza Gatta 2013 (17), studie Manfredi 2012 (18) a review Vaira 2009 (19) se zabývaly sekvenční terapií, což je modifikovaný režim podávání antimikrobních léčivých látek v přesně dané sekvenci. Nejčastější schéma je: prvních pět dní se podává amoxicilin a inhibitor protonové pumpy a dalších pět dní se podává inhibitor protonové pumpy, klaritromycin a nitroimidazol. V doporučených postupech pro praktické lékaře z roku 2012 (16) je sekvenční terapie uvedena jako možná varianta pro první a především druhou linii léčby. Počítá ovšem s použitím léčivé látky ornidazol, která není obsažena v žádném v současné době registrovaném léčivém přípravku (v ČR). Guideline České gastroenterologické společnosti z roku 2013 (4) tuto možnost terapie nezmiňuje. V evropském doporučení - Maastrichtském konsensu (9), je sekvenční terapie uvedena jako alternativní možnost první volby pro oblasti s vysokou prevalencí rezistence vůči klaritromycinu (˃ 20 %), ale pouze při nedostupnosti čtyřkombinační léčby s obsahem bismutu. Autoři současně upozorňují na přítomnost klaritromycinu v sekvenční terapii a tedy F-CAU-003-36N/20.03.2014


na slabinu tohoto řešení vzhledem k vysoké míře rezistence H. pylori vůči klaritromycinu v uvažovaných oblastech. Vzhledem k výše uvedenému se Ústav problematikou sekvenční terapie blíže nezabýval. Review Gisbert 2012 (28) shrnuje zkušenosti s vedením léčby u non-respondérů na eradikaci infekce H. pylori, konkrétně po selhání terapeutického režimu první linie. Jsou zde rozvedeny možnosti následné léčby po selhání kombinace PPI + amoxicilin + nitroimidazol, PPI + klaritromycin + nitroimidazol a zejména po selhání režimu PPI + klaritromycin + amoxicilin, který je v prostředí české klinické praxe jednoznačně preferován. Po selhání kombinace PPI + klaritromycin + amoxicilin byla úspěšnost volné kombinace PPI + bismut + tetracyklin + metronidazol na základě výsledků 30 studií zhodnocena na úrovni 77 %. Zařazené studie však neodpovídaly terapeutickému použití posuzovaného přípravku, co se týče použitých dávek jednotlivých léčiv a délky léčby. Režim založený na levofloxacinu (ve většině případů v kombinaci s PPI a amoxicilinem) byl pak shledán účinný v 80 %. Prospektivní jedno-centrová studie Gisbert (20) sledovala účinnost a snášenlivost první linie léčby infekce H. pylori a záchranné terapie u pacientů alergických na penicilin. Terapie založená na soli bismutu (ranitidin bismut citrát) byla však určena až pro druhou linii léčby, přičemž předmětem řízení je mimo jiné zhodnocení možnosti použití posuzovaného přípravku u pacientů alergických na penicilinová antibiotika již v první linii. Proto se Ústav touto studií více nezabýval. Dále byl dodán doporučený postup pro péči o alergického pacienta v ordinaci VPL z roku 2012 (21), kde se uvádí, že alergie na peniciliny se vyskytuje u cca 1 % léčených osob. I když anafylaktické reakce jsou vzácné, přesto jde o jednu z nejčastějších příčin úmrtí na anafylaxi. Cílem studie Bureš 2012 (22) bylo vyhodnotit snížení prevalence infekce Helocibacter pylori v ČR za posledních 10 let. Do studie bylo zahrnuto 1837 pacientů ve věku od 5 do 98 let věku z 22 center. Infekce H. pylori byla zkoumána pomocí dechového testu s ureou. Celkovým zjištěním bylo, že prevalence infekce Hp v ČR je 23,5 % u dospělých a 4,8 % u dětí (5 -15 let). V porovnání s rokem 2001, kdy prevalence u dospělých činila 41,7 % se jedná o signifikantně významný pokles. Autoři v práci dále rozebírali vliv pohlaví, rodinný status (svobodní, ve svazku, ovdovělí) a vliv kouření na výskyt infekce H. pylori a podrobně charakterizovali různé věkové skupiny. Práci Lochmannová 2004 (14) hodnotí problematiku rezistence Hp v ČR. Cílem práce bylo stanovení citlivosti kmenů Hp k vybraným antibiotikům v podmínkách České republiky a posouzení možností antibiotické léčby. Celkově bylo vyšetřeno 201 vzorků od 201 pacientů. Autoři uvádí, že získané výsledky v ČR jsou srovnatelné s hodnotami rezistence Hp ve východní Evropě. Rezistence k metronidazolu se pohybovala kolem 40 %, ke klaritromycinu nepřesáhla 10 % a k aminopenicilinům, tetracyklinům a fluorochinolonům byla zanedbatelná. Studie Megraud (15) měla za cíl vyhodnotit stav rezistence H. pylori (Hp) v Evropě. Celkově bylo zkoumání podrobeno 2204 pacientů z 18 evropských zemí v období duben 2008 – červen 2009. Hodnoty rezistence Hp vůči klaritromycinu dosahovaly 17,5 %, vůči levofloxacinu 14,1 %, a 34,9 % vůči metronidazolu. Hodnoty prevalence rezistence na klaritromycin se však lišily v závislosti na regionu. V F-CAU-003-36N/20.03.2014


severní Evropě byla zjištěna prevalence kolem 7,7 %, pro západní a centrální Evropu asi 18,7 % a nejvyšší byla pozorována v oblastech jižní Evropy, 21,5 %. Byla také nalezena závislost mezi množstvím ambulantně podávaných chinolonů a makrolidů a mírou rezistence vůči levofloxacinu, resp. klaritromycinu. Výsledky práce Lochmannová 2004 naznačily nízký výskyt rezistence H. pylori na klaritromycin v ČR, jde ale o 10 let staré údaje. Ze studie Megraud ovšem již vyplývá nárůst rezistence. Prevalence rezistence vůči klaritromycinu dosáhla dle této studie v letech 2008-9 hodnoty ˃ 20 % ve většině zemí střední, západní a jižní Evropy. Česká gastroenterologická společnost ve svém stanovisku k LP PYLERA (10) uvádí, že testování na rezistenci vůči klaritromycinu se neprovádí. Na základě evropských dat předpokládají výskyt v západní a střední Evropě kolem 19 %. České doporučené postupy (4) zahrnují do linie 1. volby i režimy obsahující klaritromycin. V případě selhání standardní kombinace PPI + klaritromycin + amoxicilin uvažují o režimech s obsahem bismutu (koloidní bismut + PPI + metronidazol/tinidazol + tetracyklin/amoxicilin nebo režim RBA + amoxicilin), ty však nejsou v současné době proveditelné z důvodu nedostupnosti koloidního bismutu, tetracyklinu a RBA. Čtyřkombinační léčba s obsahem bismutu je dle evropského Maastricht konsensu (9) zařazena do první linie léčby a jako 2. volba při neúspěchu eradikační terapie v oblastech s nízkým výskytem rezistence vůči klaritromycinu. Alternativně je pro terapii 2. linie dle konsensu možný režim s levofloxacinem, který však není dle OS v ČR používán z důvodu rychlé selekce rezistentních kmenů. V českých doporučených postupech namísto toho figuruje ciprofloxacin (4). OS v souladu s evropským a českým doporučením také uvádí, že LP PYLERA by představoval řešení pro pacienty se selháním eradikace po léčbě klasickou trojkombinací (10). Dle guideline NICE (23) je jako terapie první volby pro skupinu pacientů alergických na penicilinová antibiotika doporučena kombinace klaritromycinu a metronidazolu. Kombinace s bismutem je pak doporučena u pacientů s předchozí expozicí klaritromycinem. Evropský konsensus (9) rovněž u této skupiny pacientů doporučuje kombinaci PPI + klaritromycin + metronidazol, pro oblasti s vysokým výskytem rezistence vůči klaritromycinu pak preferuje čtyřkombinační terapii s obsahem bismutu. ČGS ve svém stanovisku ze dne 4. 6. 2015 (26) však uvedla, že režim klaritromycinu a metronidazolu není ideální, neboť v ČR je předpokládaná vysoká rezistence vůči metronidazolu. Léčba přípravkem PYLERA by byl tudíž pro tuto skupinu pacientů vhodnější volbou. Ačkoliv jednou ze složek přípravku PYLERA je právě metronidazol, ve studiích byla prokázána jeho účinnost i na kmeny rezistentní vůči tomuto antibiotiku (12, 13). Léčivý přípravek PYLERA s obsahem fixní kombinace léčivých látek metronidazol, tetracyklin a kalii bismut subcitrát je složený přípravek. Ústav uvádí, že stanovení úhrady složených léčivých přípravků se na základě platné legislativy již neřídí ustanovením § 39c odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, nýbrž ustanovením § 39b odst. 12 nebo 13 téhož zákona, podle kterého má být každé kombinaci sil ve složeném přípravku stanovena úhrada zvlášť. Výše úhrady léčivých přípravků složených ze dvou a více léčivých látek, u kterých je pouze jedna léčivá látka samostatně hrazena, se stanoví dle ustanovení § 39b odst. 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění ve výši ceny výrobce zjištěné v kterékoli zemi Evropské unie pro každý jednotlivý léčivý přípravek se stejnou kombinací léčivých látek a jejich obsahu (§ 39b odst. 13 písm. a)), ve výši F-CAU-003-36N/20.03.2014


nejvyšší ceny výrobce obsažené v písemném ujednání podle § 39a odst. 2 písm. b), je-li tato cena nižší, než je úhrada vypočtená podle písmene a) (§ 39b odst. 13 písm. b)), nebo ve výši úhrady obsažené v písemném ujednání podle § 39c odst. 2 písm. d), je-li tato úhrada nižší, než je úhrada vypočtená podle písmen a) a b) (§ 39b odst. 13 písm. c)). Jelikož tedy složené léčivé přípravky jako takové nemají žádnou základní úhradu za ODTD a stejná úhrada se stanoví pouze přípravkům s obsahem stejné kombinace léčivých látek a jejich obsahu, nemá u složených přípravků hodnocení terapeutické zaměnitelnosti vliv na výslednou výši úhrady přípravku. Ústav tedy přípravek PYLERA pro účely stanovení výše a podmínek úhrady posuzuje samostatně. Zařazení do referenční skupiny  Návrh žadatele: Neuvádí.  Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravek PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY POR CPS DUR 120 kód SÚKL 0205019 do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti  Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní.  Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. F-CAU-003-36N/20.03.2014


A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek PYLERA nelze považovat za inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen „ODTD“)  Návrh žadatele: Žadatel navrhuje stanovit ODTD ve výši 12 tobolek.  Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka léčivé látky metronidazol ve výši 2250,0000 mg, s frekvencí dávkování 3 x denně, byla stanovena v revizním správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS156995/2014 (27) na základě doporučeného dávkování uvedeného v SPC (1) Obvyklé denní terapeutické dávky léčivých látek tetracyklin a kalii bismut subcitrát nebyly dosud stanoveny v revizním ani individuálním správním řízení. Definovaná denní dávka fixní kombinace metronidazol, tetracyklin a kalii bismut subcitrát (obsažené v přípravku PYLERA, ATC kód A02BD08) je Světovou zdravotnickou organizací stanovena ve výši 12 tobolek denně (29). Doporučené dávkování přípravku PYLERA je dle SPC (1) je 4 x denně 3 tobolky po jídle. V doporučených postupech není dávkování fixní kombinace metronidazol + tetracyklin + kalii bismut subcitrát (přípravek PYLERA) uvedeno (4, 9). Ústav uvádí, že stanovení úhrady složených léčivých přípravků, u kterých je alespoň jedna monokomponenta samostatně hrazena, se neřídí ustanovením § 39c odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, ale ustanovením § 39b odst. 12 nebo 13 téhož zákona, podle kterého má být každé kombinaci sil ve složeném přípravku stanovena úhrada zvlášť. Zákon o veřejném zdravotním pojištění již nepředpokládá, že bude stanovena jednotná výše základní úhrady pro všechny zaměnitelné složené léčivé přípravky. Proto Ústav ODTD fixní kombinace látek metronidazol, tetracyklin a kalii bismut subcitrat v tomto správním řízení nestanovuje.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy č. 2 Fixní kombinace léčivých látek metronidazol, tetracyklin a kalii bismut subcitrát není zařazena v žádné skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění zákona. Vzhledem k tomu, že uvedené léčivé látky svým mechanismem účinku, klinickým užitím a lékovou formou neodpovídají názvu žádné skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (jedná se o fixní kombinaci léčivých látek metronidazol, tetracyklin a kalii bismut subcitrát určenou k eradikaci Helicobacter pylori podanou per os), je Ústav do žádné skupiny přílohy č. 2 nezařadil. Základní úhrada  Návrh žadatele: Žadatelem navrhovaná výše jádrové úhrady je 1 187,60 Kč za balení.  Stanovisko Ústavu: Stanovení výše úhrady složených léčivých přípravků upravují ustanovení § 39b odst. 12 a 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Léčivý přípravek PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY POR CPS DUR 120 obsahuje 3 léčivé látky (kalii bismuthi subcitras monohydricus, metronidazolum, tetracyclini hydrochoridum), přičemž dvě z nich se nevyskytují v samostatně hrazeném monokomponentním přípravku. Ústav proto postupoval dle ustanovení § 39b odst. 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Úhrada zjištěná podle jednotlivých písmen ustanovení § 39b odst. 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění byla porovnána a následně byla pro každou kombinaci léčivých látek a jejich obsahu byla vybrána nejnižší z nich, viz závěrečná tabulka. Dle ustanovení § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění se úhrada léčivých přípravků složených ze dvou a více léčivých látek, u kterých je pouze 1 léčivá látka samostatně hrazená stanoví ve výši ceny výrobce zjištěné v kterékoli zemi Evropské unie pro každý jednotlivý léčivý přípravek se stejnou kombinací léčivých látek a jejich obsahu. Do cenového srovnání byly v souladu s ustanovením § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazeny léčivé přípravky, které obsahují tutéž kombinaci léčivých látek a jejich obsahu jako léčivé přípravky, které jsou předmětem tohoto správního řízení. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byla vybrána nejnižší cena výrobce pro danou fixní kombinaci v přepočtu na jednotku lékové formy zjištěná v zemích Evropské unie.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Fixní kombinace

Velikost balení

Léčivý přípravek s nejnižší cenou v EU

Cena výrobce*

Cena výrobce/jednotku

Země

kalii bismuthi subcitras PYLERA 140 monohydricus 140 MG/125 mg/ MG/125 MG 1265,6160 metronidazolum 120 tobolek 10,5468 Kč Francie TVRDÉ 0000 Kč 125 TOBOLKY POR mg/tetracyclini CPS DUR 120 hydrochoridum 125 mg * cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Úhrada dané fixní kombinace za jednotku lékové formy odpovídá podílu ceny výrobce přípravku s nejnižší cenou v EU a počtu jednotek lékové formy v balení, přepočtené na Kč. Referenční přípravek PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY POR CPS DUR 120: Ve Francii (EUR) byla nalezena cena výrobce přípravku PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY POR CPS DUR. Výsledná cena výrobce byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (07/2015 – 09/2015). Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení. Dle ustanovení § 39b odst. 13 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění se úhrada složeného léčivého přípravku stanoví ve výši nejvyšší ceny výrobce obsažené v písemném ujednání podle § 39a odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění (dohoda o ceně), je-li tato cena nižší, než je úhrada vypočtená podle písmene a). Jelikož takové písemné ujednání nebylo uzavřeno, není možno úhradu stanovit tímto způsobem. Dle ustanovení § 39b odst. 13 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění se úhrada složeného léčivého přípravku stanoví ve výši úhrady obsažené v písemném ujednání podle ustanovení § 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění (dohoda o úhradě), je-li tato úhrada nižší, než je úhrada vypočtená podle písmen a) a b). Jelikož takové písemné ujednání nebylo uzavřeno, není možno úhradu stanovit tímto způsobem. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Přehled výše úhrady stanovené podle jednotlivých ustanovení § 39b odst. 13 zákona o veřejném zdravotním pojištění:

fixní kombinace

úhrada dle § 39b úhrada dle § 39b odst. 13 písm. a) odst. 13 písm. b) (Kč) (Kč)

kalii bismuthi subcitras monohydricus 140 mg/ metronidazolum 125 mg/tetracyclini hydrochoridum 125 mg

10,5468

úhrada dle § 39b odst. 13 písm. c) (Kč)

-

-

nejnižší úhrada/jednotku LF (Kč)

10,5468

Výsledná úhrada pro jednotlivé fixní kombinace a jejich obsah v balení je stanovena podle nejnižší hodnoty. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku PYLERA kód SÚKL 0205019 (1 265,62 Kč), je vyšší než návrh žadatele (1 187,60 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je proto v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh žadatele. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 takto: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY

POR CPS DUR 120

Kód SÚKL 0205019

UHR1 v SCAU 1 619,74 Kč

Úprava úhrady oproti základní úhradě  Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje úpravu úhrady oproti základní úhradě.  Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada  Návrh žadatele: F-CAU-003-36N/20.03.2014


Žadatel nenavrhuje další zvýšenou úhradu.  Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Dne 31. 12. 2014 spolu s žádostí o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady byla doručena první verze analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Tuto analýzu shledal Ústav nedostatečnou a vyzval proto žadatele k přepracování. Dne 30. 10. 2015 v reakci na výzvu k součinnosti byla doručena přepracovaná farmakoekonomická analýza, ke které se Ústav níže vyjadřuje. 1. Nákladová efektivita  Stanovisko žadatele: a) Cíl a základní design analýzy Cílem analýzy bylo prokázat nákladovou efektivitu složeného léčivého přípravek PYLERA s obsahem léčivých látek metronidazol, tetracyklin a citronan draselno-bismutitý (MET+TTC+BI) v kombinaci s inhibitorem protonové pumpy, při eradikaci Helicobacter pylori u pacientů s alergií vůči penicilinu nebo u pacientů, u kterých selhal alespoň jeden eradikační režim. Pro potřeby analýzy nákladové efektivity byl adaptován farmakoekonomický model ve formě rozhodovacího stromu. b) Komparátor a jeho popis V indikaci pacientů alergických na penicilin žadatel předložil srovnání s režimem klarithromycin + metronidazol + inhibitor protonové pumpy (CLA+MET+PPI). V indikaci pacientů, u kterých selhal alespoň jeden eradikační režim, srovnání s režimem amoxicillin + levofloxacin + inhibitor protonové pumpy (AMO+LEV+PPI) a také s opakováním režimu z první linie, a to klarithromycin + amoxicillin + inhibitor protonové pumpy (CLA+AMO+PPI). c) Perspektiva analýzy Analýza byla provedena z perspektivy zdravotních pojišťoven ČR. d) Cílová populace Cílovou populací byli pacienti s alergií vůči penicilinu v první linii eradikace H. pylori a pacienti po selhání alespoň jednoho eradikačního režimu léčby infekce H. Pylori. e) Časový horizont Žadatel zvolil časový horizont v délce 6 měsíců nebo 10 týdnů. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Zvolena byla analýza typu cost-utility s parametrem přínosu vyjádřeným ve formě roku života v perfektní kvalitě (QALY) a dále analýza typu cost-effectiveness s parametrem přínosu vyjádřeným úspěšnou eradikací. F-CAU-003-36N/20.03.2014


g) Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti Podkladem pro analýzu nákladové efektivity u populace pacientů alergických na penicilin byla klinická studie Gisbert et al., 2015, která srovnávala účinnost 7denního podávání režimu CLA+MET+OME a 10denního podávání režimu MET+TTC+BI+PPI. Zdroj:

BC Low High

% eradikace ITT PP 0,740 0,750 0,610 0,620 0,870 0,890

Zdroj:

BC Low High

% eradikace ITT PP 0,570 0,590 0,470 0,490 0,670 0,690

Zdroj:

BC Low High

% eradikace ITT PP 0,640 0,730 0,500 0,580 0,780 0,870

Linie L1

L1

L2

PPI + Pylera

PPI + CLA + MET

PPI + CLA + LEV

Gisbert 2015

Gisbert 2015

Gisbert 2015

Podkladem pro analýzu nákladové efektivity u populace pacientů, u kterých selhal alespoň jeden eradikační režim, byly studie Delchier et al., 2014, a Gisbert et al., 2012, pro srovnání s režimem AMO+LEV+PPI. Zdroj:

BC Low High

% eradikace ITT PP 0,935 0,949 0,932 0,947 0,938 0,950

Zdroj:

BC Low High

% eradikace ITT PP 0,800 0,800 0,600 0,600 0,940 0,940

Linie L2

L2

PPI + Pylera

PPI + AMO + LEV

F-CAU-003-36N/20.03.2014

Delchier 2014

Gisbert 2012


Zdroj:

BC Low High

% eradikace ITT PP 0,930 0,930 0,878 0,885 0,959 0,965

Zdroj:

BC Low High

% eradikace ITT PP 0,680 0,700 0,603 0,618 0,743 0,766

Zdroj:

BC Low High

% eradikace ITT PP 0,800 0,800 0,600 0,600 0,940 0,940

Linie L2

L2

L3

PPI + Pylera

PPI + CLA + AMO

PPI + AMO + LEV

Malfertheiner 2011

Malfertheiner 2011

Gisbert 2012

Údaje o kvalitě života Údaje o kvalitě života pacientů pocházely ze studie Groeneveld et al., 2001. Pro stanovení hodnot utilit byla použita metoda TTO. Žadatel pro zjednodušení předpokládal, že pacienti podstupující léčbu v první linii trpí pouze méně závažnými symptomy (0,92), zatímco pacienti, kteří již prodělali jednu neúspěšnou eradikaci, trpí symptomy závažnějšími (0,895). Pro stav po úspěšné eradikaci je předpokládána maximální hodnota utility (1,0). Disutility spojené s farmakoterapií, testováním nebo endoskopií nebyly uvažovány. Linie 1. linie 2. linie

Období 1 rok Úspěšná eradikace Přetrvávající symptomy Úspěšná eradikace Přetrvávající symptomy

1 0,92 1 0,895

1 týden 0,019230769 0,017692308 0,019230769 0,017211538

Jelikož se změna kvality života váže k úspěšné eradikaci, bylo odhadnuto, po jakou dobu se pacienti budou nacházet ve stavu s přetrvávajícími symptomy a po jaké době dojde k úlevě symptomů po úspěšné eradikaci. Tyto intervaly byly odvozeny z doby kontroly po provedené eradikaci – 4 týdny dle doporučených postupů ČGS, z období mezi neúspěšnou eradikací a nasazením další léčby – 12 týdnů dle standardních kontrol u specialisty, z období po druhé eradikaci – 4 týdny na kontrolu a 6 týdnů na provedení endoskopie a rozhodnutí o nasazení další léčby. Po této době (6 měsíců) již není možné predikovat další vývoj onemocnění, proto v této fázi modelace končí. Období 1. eradikace Meziobdobí 2. eradikace Endoskopie a citlivost

týdny 4 12 4 6

h) Náklady (costing) F-CAU-003-36N/20.03.2014


Do analýzy byly zahrnuty, v souladu se zvolenou perspektivou, pouze přímé náklady, tzn. náklady na medikaci a náklady na vyšetření. Jednotkové náklady použil žadatel z platného Seznamu hrazených léčivých přípravků a platné legislativy. Náklady na léčivý přípravek PYLERA vycházely z navržené úhrady 1 619,74 Kč/balení . i) Diskontace Diskontní sazba z důvodu časového horizontu kratšího než jeden rok nebyla uplatněna. j) Výsledek Pacienti s alergií na penicilin Při použití intervence zahrnující léčivý přípravek PYLERA bylo v porovnání s režimem CLA+MET+PPI získáno více QALY a tato intervence byla zároveň nákladnější.

Pylera

PPI + CLA + MET

BC Low High

Podíl s eradikací ITT PP 0,906 0,933 0,805 0,840 0,971 0,986

ITT 0,490 0,484 0,495

QALYs

BC Low High


ITT 0,484 0,479 0,489

PP 0,491 0,485 0,496

Náklady celkem ITT PP 3 293,46 3 225,89 3 795,45 3 713,17 2 849,06 2 773,88

PP 0,485 0,480 0,490


QALYs

Na základě těchto podkladů byl kalkulován ICER na úspěšnou eradikaci (Kč). ICER na eradikaci Pylera vs. OCM

BC Low High

ITT 13 061,95 11 860,00 17 792,04

PP 19 929,68 16 257,45 31 429,57

ITT 124 882,41 146 489,26 112 391,48

PP 150 154,37 175 686,66 123 777,39

A dále na získané QALY (Kč). ICER na QALY Pylera vs. OCM

BC Low High

Z výše uvedených výsledků plyne, že ICER na jednu úspěšnou eradikaci se pohybuje v základním scénáři v závislosti na použití ITT nebo PP analýzy v rozmezí 13–20 tis. Kč. V případě použití horních a spodních mezí 95 % intervalu spolehlivosti je rozmezí ICER 11–31 tis. Kč na jednu úspěšnou eradikaci. V případě CUA se ICER/QALY pohybuje v základním scénáři v závislosti na použití ITT nebo PP analýzy v rozmezí 125–150 tis. Kč, při použití hranic intervalu spolehlivosti v rozmezí 112–175 tis. Kč. Výsledek tak odpovídá vysoce nákladově efektivní intervenci dle metodiky WHO, neboť je nižší než 1× HDP na hlavu/QALY.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Pacienti po selhání předchozí léčby Srovnání s levofloxacinovým režimem Při použití intervence zahrnující léčivý přípravek PYLERA bylo v porovnání s režimem AMO+LEV+PPI získáno více QALY a tato intervence byla zároveň nákladnější.

Pylera

PPI + AMO + LEV

BC Low High


ITT 0,191 0,191 0,191

QALYs

BC Low High


ITT 0,188 0,184 0,191

PP 0,191 0,191 0,191


PP 0,188 0,184 0,191


QALYs

Na základě těchto podkladů byl kalkulován ICER na úspěšnou eradikaci (Kč). ICER na eradikaci Pylera vs. OLA

BC Low High

ITT 7 444,82 2 088,50 DOMINOVÁN

PP 6 596,65 1 929,83 120 281,04

ITT 368 695,74 103 430,27 DOMINOVÁN

PP 326 691,38 95 572,31 5 956 775,31

A dále na získané QALY (Kč). ICER na QALY Pylera vs. OLA

BC Low High

Z výše uvedených výsledků plyne, že ICER na jednu úspěšnou eradikaci se pohybuje v základním scénáři v závislosti na použití ITT nebo PP analýzy v rozmezí 6,6–7,4 tis. Kč. V případě použitých horních a spodních je rozmezí ICER velmi široké, zejména s ohledem na to, že horní meze intervalu obou intervencí jsou si číselně velmi blízké. V případě CUA se ICER/QALY pohybuje v základním scénáři v závislosti na použití ITT nebo PP analýzy v rozmezí 327–369 tis. Kč a intervaly jsou opět velmi široké. Výsledek v základním scénáři nicméně odpovídá vysoce nákladově efektivní intervenci dle metodiky WHO, neboť je nižší než 1× HDP na hlavu/QALY. Srovnání s opakovanou léčbou první linie Při použití intervence zahrnující léčivý přípravek PYLERA bylo v porovnání s režimem CLA+AMO+PPI získáno více QALY a tato intervence byla zároveň nákladnější.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Pylera

PPI + CLA + AMO

BC Low High


ITT 0,498 0,495 0,499

QALYs

BC Low High


ITT 0,489 0,485 0,492

PP 0,498 0,496 0,499


PP 0,490 0,485 0,493


QALYs

Na základě těchto podkladů byl kalkulován ICER na úspěšnou eradikaci (Kč). ICER na eradikaci Pylera vs. OCA

BC Low High

ITT 13 414,99 4 423,91 64 539,42

PP 15 961,98 4 840,34 74 429,42

ITT 77 941,85 46 008,67 122 558,12

PP 92 739,98 50 339,56 141 338,88

A dále na získané QALY (Kč). ICER na QALY Pylera vs. OCA

BC Low High

Z výše uvedených výsledků plyne, že ICER na jednu úspěšnou eradikaci se pohybuje v základním scénáři v závislosti na použití ITT nebo PP analýzy v rozmezí 13,4–16,0 tis. Kč. V případě použití horních a spodních mezí 95 % intervalu spolehlivosti je rozmezí ICER 4,4–74,4 tis. Kč na jednu úspěšnou eradikaci. V případě CUA se ICER/QALY pohybuje v základním scénáři v závislosti na použití ITT nebo PP analýzy v rozmezí 77,9–92,7 tis. Kč a v intervalu spolehlivosti v rozmezí 46–141 tis. Kč. Výsledek tak odpovídá vysoce nákladově efektivní intervenci dle metodiky WHO, neboť je nižší než 1× HDP na hlavu/QALY. k) Nejistota a analýza senzitivity Analýzy senzitivity Pro zhodnocení parametrické nejistoty byla provedena jednocestná (hodnoty BC) a vícecestná (hodnoty intervalu spolehlivosti míry eradikace) analýza senzitivity. Měněny byly náklady na vyšetření (v rozmezí +/-10 % a +/-20 %) a utility u pacientů bez symptomů (0,95). U populace pacientů alergických na penicilin byla nevlivnějším parametrem změna utility u pacientů bez symptomů, dále náklady na vyšetření, jejichž nižší výše vede ke zhoršení výsledků. Nicméně výsledky zůstaly konzistentní se základním scénářem i pro horní a spodní hranici intervalu spolehlivosti pravděpodobnosti úspěšné eradikace. Z analýzy senzitivity provedené u populace pacientů, u kterých selhala předchozí léčba, při srovnání s levofloxacinovým režimem vyplývá, že bez ohledu na změnu nákladů na vyšetření nebo základní hodnotu utilitu v rámci vyšší hranice intervalu spolehlivosti již není intervence nákladově efektivní, což souvisí s velmi blízkou účinností hodnocené a srovnávané intervence v tomto nastavení. V případě

F-CAU-003-36N/20.03.2014


základního scénáře nebo použití spodní hranice intervalu spolehlivosti jsou nicméně výsledky nadále nákladově efektivní. U populace pacientů, u kterých selhala předchozí léčba, při srovnání s opakovanou léčbou první linie, plyne, že bez ohledu na základní nastavení nebo použití hranic intervalu spolehlivosti pro účinnost jsou výsledky nadále nákladově efektivní. l) Závěr Žadatel na závěr konstatuje, že provedená analýza prokázala nákladovou efektivity léčivého přípravku PYLERA v indikaci eradikace H. Pylori u cílových populací pacientů. V případě terapie pacientů alergických na penicilin v první linii eradikační léčby generuje ICER na úspěšnou eradikaci v rozmezí 13–20 tis. Kč. V případě CUA se ICER v základním scénáři pohyboval v rozmezí 125–150 tis. Kč/QALY, což odpovídá vysoce nákladově efektivní intervenci pod 1×HDP/os./QALY. Za limitaci, která spíše znevýhodňuje hodnocenou intervenci, žadatel považuje podkladovou studii, která neobsahuje složení 4 kombinačního režimu totožné jako přípravek PYLERA, nicméně tato studie poskytuje přímé srovnání a důkaz o účinnosti kombinačního režimu u navrhované skupiny pacientů. V případě předléčených pacientů při srovnání se standardním levofloxacinovým režimem se ICER na úspěšnou eradikaci pohyboval v rozmezí 6,6–7,4 tis. Kč. V případě CUA se ICER v základním scénáři pohyboval v rozmezí 327–369 tis. Kč/QALY, což odpovídá vysoce nákladově efektivní intervenci. Limitací v tomto srovnání je nedostupnost přímé komparativní studie, která se dle názoru žadatele promítla i do výsledků v rámci intervalu spolehlivosti. I z tohoto důvodu bylo provedeno srovnání s opakovanou léčbou první linie, neboť pro toto srovnání je k dispozici přímá komparativní studie (ač s přenášením výsledků na populaci ve druhé linii léčby). V případě předléčených pacientů při srovnání s opakovanou terapií první linie se ICER na úspěšnou eradikaci v základním scénáři pohyboval v rozmezí v 13,4–16,0 tis. Kč. V případě CUA se se ICER v základním scénáři pohyboval v rozmezí 77,9–92,7 tis. Kč/QALY, což rovněž odpovídá vysoce nákladově efektivní intervenci. Žadatel má za to, že hodnocená intervence PYLERA je nákladově efektivní v obou navrhovaných indikacích v souladu s ustanovením § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění.  Stanovisko Ústavu: a. Základní design analýzy Žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity vytvořil zdravotně-ekonomický na bázi rozhodovacího stromu. Model umožňuje projekci výsledků klinický studií v podobě pravděpodobnosti úspěšné eradikace H. Pylori u pacientů alergických na penicilin léčených v první linii léčby a předléčených pacientů, u kterých selhal minimálně jeden eradikační režim. Zároveň je s jeho pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na jejich léčbu. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje. b. Komparátor U populace pacientů alergických na penicilin zvolil žadatel jako komparátor režim CLA+MET+PPI, který lze považovat za obvyklý terapeutický postup a který je také hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Ústav tento komparátor považuje za relevantní a vhodně zvolený. F-CAU-003-36N/20.03.2014


U populace předléčených pacientů, u kterých selhal alespoň jeden eradikační režim, žadatel za komparátory zvolil režimy AMO+LEV+PPI a CLA+AMO+PPI. V tomto případě Ústav považuje za relevantní především srovnání s režimem AMO+LEV+PPI. Ústav uvádí, že v podmínkách české klinické praxe je preferován režim obsahující ciprofloxacin, a to z důvodu vysoké míry rezistence k levofloxacinu. Dalším důvodem je limitace jeho preskripce a úhrady, jež podléhá schválení antibiotickým centrem. Nicméně vzhledem k tomu, že obě látky jsou zařazeny do stejné referenční skupiny (56/1), a lze je tedy považovat za v zásadě terapeuticky zaměnitelné a generují také shodné náklady na farmakoterapii, Ústav srovnání s tímto terapeutickým režimem akceptuje. Srovnání s režimem CLA+AMO+PPI, lze dle Ústavu primárně považovat za podpůrný scénář při určitých limitacích plynoucích z nepřímého srovnání hodnocené intervence s režimem AMO+LEV+PPI a z toho pramenící nejistoty. I když dle Ústavu je opakované podání tohoto režimu ve druhé linii nepravděpodobné, předložení srovnání s touto terapií rovněž akceptuje. c. Perspektiva analýzy Perspektiva zdravotních pojišťoven ČR byla zvolena správně a odpovídá metodice Ústavu. d. Cílová populace Cílovou populaci tvořili pacienti alergičtí na penicilin indikovaní k eradikaci H. Pylori a pacienti, u kterých selhal alespoň jeden eradikační režim v léčbě infekce H. Pylori. e. Časový horizont Zvolený časový horizont v délce 6 měsíců resp. 10 týdnů je s ohledem na průběh daného onemocnění akceptovatelný. f. Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Analýza typu cost-utility s vyjádřením přínosů parametrem QALY je preferována, neboť infekce H. Pylori u pacientů s projevy tohoto onemocnění ovlivňuje kvalitu života, a byla zvolena správně v souladu s metodikou Ústavu. Analýzu typu cost-effectiveness s vyjádřením přínosu ve formě úspěšné eradikací Ústav rovněž akceptuje. g. Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti Pacienti alergičtí na penicilin Údaje o účinnosti u populace pacientů alergických na penicilin pocházely ze studie Gisbert et al., 2015. Jednalo se o multicentrickou prospektivní studii srovnávající účinnost 7denního podávání režimu CLA+MET+OME a 10denního podávání režimu MET+TTC+BI+OME v první linii eradikace H. Pylori u pacientů alergických na penicilin. Hlavní limitací této studie je odlišné dávkování eradikačního režimu MET+TTC+BI+OME oproti hodnocené intervenci, kde se liší především dávka bismuthu, což dle názoru Ústavu hodnocenou intervenci spíše znevýhodňuje (Pylera: 1680 mg/den, studie: 480 mg/den). Na druhou stranu předností této studie je provedení na specifické populaci pacientů alergických na penicilin. Z důvodu absence relevantnějších dat Ústav údaje o účinnosti převzaté z této studie akceptuje.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Předléčení pacienti Pro srovnání s levofloxacinovým režimem AMO+LEV+PPI žadatel použil účinnostní data pro hodnocenou intervenci ze studie Delchier, et al., 2014. Jednalo se o mezinárodní multicentrickou, otevřenou, jednoramennou studii, která zkoumala účinnost hodnocené intervence u pacientů, u kterých selhal minimálně jeden předchozí eradikační režim. Data o účinnosti levofloxacinového režimu byla poté převzata z publikace Gisbert, 2012, která uvádí 80 % úspěšnost terapie ve druhé linii eradikace H. Pylori. I přes dostupnost přímého srovnání levofloxacinového režimu s čtyřkombinační terapii, žadatel s odvoláním na odlišnou délku terapie a dávkování jednotlivých složek, přistoupil k nepřímému srovnání. Tabulka: Srovnání léčebného schématu hodnocené intervence se studiemi publikujícími účinnost čtyřkombinační léčby Pylera vs. Gisbert 2012 PYLERA Bilardi (2004) Gisbert (2007) Nista (2003) Wong (2003) Perri (2003)

Dávka 140 240 400 120 120 240

Bi subcitras Počet/den 12 2 2 4 4 2

Celkem 1680 480 800 480 480 480

Dávka 125 500 250 500 400 500

Metronidazol Počet/den 12 2 4 3 3 2

Celkem 1500 1000 1000 1500 1200 1000

Dávka 125 250 500 500 400 500

TTC Počet/den Celkem 12 1500 4 1000 4 2000 4 2000 4 1600 4 2000

Dny léčby 10 7 7 7 a 14 7 7

K tomuto Ústav uvádí, že léčebná schémata ve studiích uvedených výše, které publikovaly srovnání účinnosti čtyřkombinačního a levofloxacinového režimu, se výrazně liší od léčebného schématu hodnocené intervence, a to především v délce podávání a dávkování jednotlivých komponent. Při absenci relevantního přímého srovnání, které by reflektovalo dávkování a dobu podání léčivého přípravku PYLERA (studie uvedené v předmětné tabulce srovnávaly levofloxacinový režim /AMO+LEV+PPI/ se čtyřkombinační léčbou /metronidazol+tetracyklin+bismut+PPI/ s jinou délkou podání a s jiným dávkováním než je aplikováno v případě čtyřkombinační léčby přípravkem PYLERA), Ústav nepřímé srovnání účinnosti v tomto scénáři akceptuje. Pro srovnání s opakovaným podáním terapie první linie (CLA+AMO+PPI), žadatel použil účinnostní data publikovaná ve studii Malfertheiner et al., 2011. Jednalo se o randomizovanou, otevřenou studii fáze III, designovanou k prokázání non-inferiority 10denního podání hodnocené intervence a 7denního podávání klarithromycinového režimu v první linii terapie eradikace H. Pylori. Hlavní limitací tohoto srovnání je přenesení účinnostních dat z první do druhé linie léčby. K tomuto Ústav uvádí, že na tento scénář pohlíží pouze jako na doplňkový a za relevantní považuje především srovnání s levofloxacinovým režimem, jak bylo uvedeno části Stanovisko Ústavu: b. Komparátor Z tohoto důvodu lze srovnání založené na přenesení účinnostních dat z první linie akceptovat. Údaje o kvalitě života Údaje o kvalitě života pacientů pocházely ze studie Groeneveld et al., 2001, kde pro stanovení hodnot utilit byla použita metoda TTO. Ústav údaje o kvalitě života u pacientů s infekcí H. Pylori pocházející z této studie považuje za přezkoumatelné a relevantní. h. Náklady (costing) Z důvodu stanovení preskripčního omezení „L“ u populace pacientů alergických na penicilin léčených v první linii (viz část „Podmínky úhrady“) a z tohoto pramenící vedení léčby specialistou, Ústav přepočetl F-CAU-003-36N/20.03.2014


náklady na hodnocenou intervenci. K nákladům na farmakoterapii byly nově připočteny náklady na návštěvu specialisty a vyhodnocení eradikace pomocí dechového testu s 13C-ureou. Údaje vycházely z podání žadatele. Tento postup lze považovat za nejvíce konzervativní, neboť zohledňuje maximální možné zvýšení nákladů při přesměrování léčby na specializovaná pracoviště. Nově kalkulované náklady na jednoho pacienta léčeného hodnocenou intervencí činí cca 4 556 Kč. Ústav stejným způsobem přepočetl náklady na jednoho pacienta léčeného srovnávanou intervencí a došel k rozdílnému výsledku než žadatel, který kalkuloval náklady ve výši 2 494,07 Kč. Ústavem vypočtené náklady na jednoho pacienta činily cca 2 283,50 Kč. Postup výpočtu Ústav popisuje níže. PYLERA - pacienti alergičtí na penicilin - léčba probíhá u specialisty 1. linie (74% odpověď) - medikace (Pylera + PPI) + vyšetření specialistou + dechový test 1677,38 + 340,93 + 1718,04 = 3 736,35 Kč 2. linie (64% odpověď) - medikace (CLA+LEV+PPI) + vyšetření specialistou + dechový test 568,48 + 340,93 + 1718,04 = 2627,45 Kč 3. linie - vyšetření specialistou + endoskopie + odběr bioptického materiálnu při endoskopii + stanovení citlivost na ATB 304,93 + 635,51 + 399,64 + 119,48 = 1459,56 Kč Celkem na 1 pacienta 4556,10 Kč KOMPARÁTOR - pacienti alergičtí na penicilin - léčba probíhá v 1. linii u praktického lékaře, dále u specialisty 1. linie (57% odpověď) - medikace (CLA+MET+PPI) + stanovení antigenu ve stolici 187,90 + 784,86 = 972,76 Kč 2. linie (64% odpověď) - medikace (CLA+LEV+PPI) + vyšetření specialistou + dechový test: 568,48 + 340,93 + 1718,04 = 2627,45 Kč 3. linie - vyšetření specialistou + endoskopie + odběr bioptického materiálnu při endoskopii + stanovení citlivost na ATB 304,93 + 635,51 + 399,64 + 119,48 = 1459,56 Kč Celkem na 1 pacienta 2283,50 Kč i. Diskontace Diskontní sazba z důvodu časového horizontu kratšího než jeden rok nebyla uplatněna. Ústav toto akceptuje. j. Výsledek Ústav uvádí, že žadatelem předložená analýza nákladové efektivity ukazuje výsledek přibližně 125–150 tis. Kč/QALY v indikaci eradikace H. Pylori u pacientů alergických na penicilin. Z důvodu stanoveného preskripčního omezení a přesměrování léčby na specializovaná pracoviště pravděpodobně dojde k navýšení nákladů spojených s péčí o tyto pacienty. Ústav proto upravil náklady na terapii hodnocenou intervencí u této cílové populace a vypočetl upravenou hodnotu ICER založenou na hodnotách z ITT analýzy, která činí cca 379 tis. Kč/QALY. Hodnota ICER vychází z dosazení Ústavem aktualizovaných nákladů a žadatelem kalkulovaných přínosů do obecného vzorce:

F-CAU-003-36N/20.03.2014


𝐼𝐶𝐸𝑅 =

4 556,10 𝐾č − 2283,50 𝐾č 0,490 𝑄𝐴𝐿𝑌 − 0,484 𝑄𝐴𝐿𝑌

Výsledek analýzy nákladové efektivity u populace předléčených pacientů, u kterých selhal alespoň jeden eradikační režim, při srovnání se standardní terapií resp. opakovanou terapií první linie činí 326–369 tis. Kč/QALY, resp. 78–93 tis. Kč/QALY (ICER kalkulovaný žadatelem, který Ústav považuje za relevantní s ohledem na provedené srovnání se standardní terapií: levofloxacinový režim). K indikaci eradikace H. Pylori u předléčených pacientů Ústav konstatuje, že za relevantní považuje srovnání s režimem AMO+LEV+PPI. k. Nejistota a analýza senzitivity U populace pacientů alergických na penicilin byla nevlivnějším parametrem změna utility u pacientů bez symptomů, kde se hodnota ICER pohybovala v rozmezí 226–351 tis. Kč/QALY v závislosti na ITT/PP analýze a míře eradikace (BC, 95 % CI). U populace pacientů, u kterých selhala předchozí léčba při srovnání s levofloxacinovým režimem byla nejistota spojena především s použitím míry eradikace na horní hranici intervalu spolehlivosti. Dalším vlivným parametrem bylo snížení utility u pacientů bez symptomů (0,95), kdy při nastavení účinnosti léčby podle základního scénáře se hodnota ICER pohybovala v rozmezí 624–704 tis. Kč/QALY. U populace pacientů, u kterých selhala předchozí léčba, při srovnání s opakováním terapie první linie bylo nejvlivnějším parametrem snížení utility u pacientů bez symptomů (0,95), kde se ICER při nastavení účinnosti podle základního scénáře pohyboval v rozmezí 250–301 tis. Kč/QALY. Obecně lze tedy za nejvíce nejistý parametr označit základní hodnotu utility, která ve všech scénářích nejvíce ovlivňovala výslednou hodnotu ICER, a to primárně z důvodu nižšího zisku QALY oproti základním scénářům. Žadatel v analýze senzitivity netestoval ostatní parametry vstupující do analýzy, jako farmaceutické náklady na hodnocenou intervenci či komparátory ani případnou změnu délky intervalů mezi liniemi, které mohou výsledek analýzy ovlivnit. Probabilistická analýza senzitivity rovněž nebyla provedena. Žadatel sice provedl vícecestnou analýzu senzitivity, nicméně pro komplexní zhodnocení nejistoty je preferována PSA, a to jak z důvodu variace všech vstupních parametrů, tak z důvodu poměrně snadné interpretace výsledků. l. Závěr Žadatelem předložená analýza nákladové efektivity byla vypracována celkem ve dvou scénářích, a to pro populaci pacientů alergických na penicilin a pro populaci pacientů, u kterých selhal alespoň jeden eradikační režim. Z důvodu stanovení preskripčního omezení, Ústav upravil scénář pro populaci pacientů alergických na penicilin z důvodu zvýšení nákladů spojených léčbou na specializovaném pracovišti. Původní hodnota ICER 125–150 tis. Kč/QALY se zvýšila na cca 379 tis. Kč/QALY. Výsledná hodnota ICER ani po úpravě nákladů nepřekračuje hodnotu doporučovanou WHO, tj. 3× HDP/hlavu/rok/QALY (cca 1,2 mil. Kč/QALY). V případě eradikace H. Pylori u pacientů, u kterých selhal alespoň jeden eradikační režim, se výsledná hodnota ICER u relevantního srovnání s režimem AMO+LEV+PPI pohybovala v rozmezí 326–369 tis. Kč/QALY. Ani tato hodnota nepřekračuje hodnotu 3× HDP/hlavu/rok/QALY.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Na základě výše uvedeného Ústav konstatuje, že léčivý přípravek Pylera v první linii eradikace H. pylori u pacientů s alergií vůči penicilinu a u pacientů po selhání alespoň jednoho eradikačního režimu léčby infekce H. Pylori, lze považovat za nákladově efektivní intervenci. 2.

Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění

 Stanovisko žadatele a. Počty pacientů Žadatel při kalkulaci počtu vhodných pacientů primárně vycházel z dat o prevalenci H. Pylori v české populaci z roku 2012 a počtu obyvatel dle věkových kategorií dle ČSÚ z roku 2013. Z těchto byl vypočten maximální teoretický počet nemocných pro dospělou populaci. Dále žadatel nepředpokládal, že z toho počtu by byli léčeni všichni pacienti, a to s odkazem na doporučené postupy České gastroenterologické společnosti. Tabulka: Stav pacienta, kdy je indikována eradikační léčba Indikace Vředová choroba MALT-lymfom žaludku Rakovina žaludku Refluxní choroba Funkční dyspepsie Strategie test and treat Léčba NSA Chronická atrofická gastritida Jaterní cirhóza Ostatní extraintestinální choroby

Eradikace ANO ANO ANO částečně (s vředem) NE NE částečně (současně s vředem nebo vyšší riziko) ANO ANO NE

Největší položkou budou pacienti s vředovou chorobou, kterých je v populaci dle publikace Zimandlová et al., 2012, maximálně 10 % a tito pacienti navíc částečně spadají i do indikace refluxní choroba a částečně také léčba NSA. Naopak pacienti s funkční dyspepsií, kterých je v populaci dle doporučených postupů pro praktické lékaře kolem 25 %, indikováni k eradikační léčbě nebudou. Strategie test-andtreat není v současné době v ČR doporučena. Z těchto důvodů nelze předpokládat, že by všichni pacienti s H. Pylori byli léčení eradikační strategií, a proto dle žadatele 50 % předpoklad indikace k eradikaci není nijak podhodnocený. V rámci analýzy byl představen scénář s předpokladem 75 %.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Tabulka: Počet pacientů Věk 5-14 15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 nad 75 Celkem relevantní ≥20 Indikováno (50%)

Celkem (ČSÚ)

652 321 1 502 495 1 701 904 1 342 733 1 451 428 1 084 445 711 814 8 447 140

Výskyt Celkem v populaci 0,049 0,091 0,091 59 361 0,147 220 867 0,251 427 178 0,379 508 896 0,439 637 177 0,374 405 582 0,379 269 778 0,299 2 528 839 1 264 419

Pro odvození počtu pacientů léčených po selhání alespoň jednoho režimu je předpokládána rezistence vůči klarithromycinu přibližně 17,5 %, jako nejčastější příčina selhání eradikace, (Megraud et al, 2013) a dále je předpokládána eradikace na úrovni 8 % u rezistentních kmenů. Zbývá tedy 201 536 pacientů vhodných k další eradikační terapii. V případě penicilinové alergie je předpokládáno 1 % zastoupení v populaci, celkem 12 644 pacientů. Tabulka: Počty vhodných pacientů Relevantní populace Alergie PNC Bez alergie na PNC Rezistence na KLA Eradikace u rezistence na KLA Neeradikováno u rezistence na KLA

% 100% 1% 99% 17,50% 8% 92%

absolutně 1 264 419 12 644 1 251 775 219 061 17 525 201 536

Pozn.

dopočteno

dopočteno

Při odhadu penetrace žadatel trvá na svých předpokladech z původního podání (5–17 % a 1–5 %), které vedou k celkovému počtu pacientů léčených přípravkem PYLERA 2 600–12 226 v prvním až pátém roce. Žadatel uvádí, že jeho odhad je vyšší než odhad České gastroenterologické společnosti, která ve svém stanovisku ze dne 4. 6. 2015 uvedla, že hrubým odhadem lze předpokládat 1 000–2 000 pacientů léčených přípravkem PYLERA. Žadatel svůj odhad proto považuje za konzervativní b. Komparátor (terapeutický mix) Žadatel zvolil komparátory totožné jako v analýze nákladové efektivity. c. Náklady a jejich kalkulace Náklady na léčbu pacienta kalkuloval žadatel totožně jako v analýze nákladové efektivity. Použity byly náklady na farmakoterapii (hodnocená intervence a komparátor), následná léčba (pokud je relevantní) a dále náklady na vyšetření. Pro zjednodušení bylo vycházeno z výsledků v rámci ITT analýzy. d. Výsledek V rámci pacientů s alergií na penicilin je předpokládaný dopad na rozpočet v rozmezí 0,5– 1,7 mil. Kč. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Tabulka: Výsledek analýzy dopadu do rozpočtu: alergie na PNC Alergie na PNC Celkový počet indikovaných Odhadovaná penetrace v % Počet absolutně léčených Náklady Pylera a omeprazol - medikace Náklady alternativní intervence - medikace Náklady Pylera - vyšetření Náklady alternativní int - vyšetření

ROK 1 12 644 5% 632 1 153 900 273 334 928 258 1 303 441

ROK 2 12 644 10% 1 264 2 307 800 546 667 1 856 515 2 606 882

ROK 3 12 644 13% 1 644 3 000 140 710 667 2 413 470 3 388 947

ROK 4 12 644 15% 1 897 3 461 700 820 001 2 784 773 3 910 323

ROK 5 12 644 17% 2 150 3 923 261 929 334 3 156 076 4 431 700

Celkem Pylera a vyšetření Celkem alternativní medikace a vyšetření

2 082 158 1 576 775

4 164 315 3 153 549

5 413 610 4 099 614

6 246 473 4 730 324

7 079 336 5 361 034

505 383

1 010 766

1 313 996

1 516 149

1 718 302

Dopad na rozpočet Pylera- alternativní (celkem)

V rámci předléčených pacientů je předpokládaný dopad na rozpočet v rozmezí 2,0–10,1 mil. Kč. Tabulka: Výsledek analýzy dopadu do rozpočtu: předléčení pacienti Předléčení pacienti Celkový počet indikovaných Odhadovaná penetrace v % Počet absolutně léčených Náklady Pylera a omeprazol - medikace Náklady alternativní intervence - medikace Náklady Pylera - vyšetření Náklady alternativní int - vyšetření

ROK 1 201 536 1% 2 015 3 380 523 924 545 4 356 811 4 787 253

ROK 2 ROK 3 ROK 4 ROK 5 201 536 201 536 201 536 201 536 2% 3% 4% 5% 4 031 6 046 8 061 10 077 6 761 047 10 141 570 13 522 094 16 902 617 1 849 091 2 773 636 3 698 182 4 622 727 8 713 622 13 070 433 17 427 244 21 784 055 9 574 506 14 361 758 19 149 011 23 936 264

Celkem Pylera a vyšetření Celkem alternativní medikace a vyšetření

7 737 334 15 474 669 23 212 003 30 949 338 38 686 672 5 711 798 11 423 596 17 135 395 22 847 193 28 558 991

Dopad na rozpočet Pylera- alternativní (celkem)

2 025 536

4 051 072

6 076 609

8 102 145 10 127 681

e. Analýza senzitivity V rámci analýzy senzitivity byly měněny proměnné, jako je penetrace na trh (+100 %), 75 % předpoklad eradikovaných pacientů v rámci populace pacientů s H. pylori, celkový počet indikovaných pacientů (+/50 %) nebo náklady na vyšetření (+/-20 %). Největší vliv na výsledek měl počet pacientů a uvažovaná penetrace na trh. Nicméně v rámci uvažovaného extrémního scénáře s dvojnásobnou penetrací nepřesáhl dopad na rozpočet částku cca 24 mil. Kč v pátém roce. Tabulka: Výsledky analýzy senzitivity Analýza senzitivity (Kč) Penetrace +100 % Počet pacientů (75% předpoklad eradikovaných) Náklady na vyšetření +20% Náklady na vyšetření -20% Celkový počet indikovaných +50% Celkový počet indikovaných -50%

ROK 1 ROK 2 ROK 3 5 061 838 10 123 677 14 781 209 3 796 379 7 592 758 11 085 907 2 369 794 4 739 588 6 937 244 2 692 044 5 384 089 7 843 965 3 796 379 7 592 758 11 085 907 1 265 460 2 530 919 3 695 302

ROK 4 19 236 588 14 427 441 9 048 830 10 187 757 14 427 441 4 809 147

ROK 5 23 691 967 17 768 975 11 160 417 12 531 550 17 768 975 5 922 992

 Stanovisko Ústavu: a. Počty pacientů Ústav akceptuje kalkulaci počtu vhodných pacientů na základě dat o prevalenci H. Pylori v české populaci a počtu obyvatel dle věkových skupin dle ČSÚ. Žadatelův předpoklad indikace k eradikaci u 50

F-CAU-003-36N/20.03.2014


% Ústav rovněž považuje za relevantní. Výskyt alergie na penicilin v populaci ve výši 1 % je dle Ústavu také relevantní a přezkoumatelný. Odhadovanou penetraci na trh ve výši 5–17 % v indikaci u pacientů alergických na penicilin, resp. 1–5 % v indikaci předléčených pacientů, a od ní se odvíjející absolutní počty pacientů, Ústav s ohledem na stanovení preskripčního omezení „L“ a vyjádření ČGS ze dne 4. 6. 2015 akceptuje. b. Komparátor Žadatel v analýze dopadu na rozpočet uvádí, že použil stejné komparátory jako v analýze nákladové efektivity. Ústav tento postup považuje za správný. c. Náklady a jejich kalkulace Vzhledem ke zvolenému designu analýzy dopadu do rozpočtu Ústav akceptuje žadatelem uvažované náklady ve druhé linii terapie. Podobně jako v analýze nákladové efektivity, Ústav přepočetl náklady na léčbu pacientů s alergií na penicilin z důvodu stanovení preskripčního omezení „L“ a přesměrování léčby na specializovaná pracoviště. Při zohlednění těchto změn činí průměrné náklady na 1 pacienta léčeného hodnocenou intervencí 4 556,10 Kč. Obdobně Ústav přepočetl také náklady na léčbu komparátorem a došel k výši 2 283,50 Kč/pacient. Skladba nákladů a postup jejich kalkulace jsou podobně uvedeny v části 1. Nákladová efektivita – Stanovisko Ústavu – h. Náklady (costing). d. Výsledek Ústav provedl přepočet dopadu do rozpočtu v indikaci u pacientů alergických na penicilin a následně i celkový dopad na rozpočet. Tabulka: Upravený dopad do rozpočtu: alergie na PNC Rok 1 2 3 Indikovaní pacienti 12 664 12 664 12 664 Svět bez LP Pylera 28 918 287 28 918 287 28 918 287 Náklady komparátor Kč Kč Kč Svět s LP Pylera Penetrace 5% 10% 13% Léčení hodnocená 633 1 266 1 646 int. Léčeni komparátor 12 031 11 398 11 018 Náklady hodnocená 2 884 011 5 768 023 7 499 341 int. Kč Kč Kč 27 472 829 26 027 372 25 159 640 Náklady komparátor Kč Kč Kč 30 356 841 31 795 394 32 658 981 Náklady celkem Kč Kč Kč 1 438 554 2 877 107 3 740 694 Dopad do rozpočtu Kč Kč Kč

F-CAU-003-36N/20.03.2014


4 12 664

5 12 664

28 918 287 Kč

28 918 287 Kč

15%

17%

1 900

2 153

10 764 8 656 590 Kč 24 579 630 Kč 33 236 220 Kč 4 317 934 Kč

10 511 9 809 283 Kč 24 001 904 Kč 33 811 187 Kč 4 892 901 Kč

Tabulka: Upravený celkový dopad do rozpočtu Rok 1 2 1 438 554 2 877 107 Alergie PNC Kč Kč 2 025 536 4 051 072 2. linie léčby Kč Kč Celkový dopad na 3 464 090 6 928 179 rozpočet Kč Kč

3 3 740 694 Kč 6 076 609 Kč 9 817 303 Kč

4 5 4 317 934 4 892 901 Kč Kč 8 102 145 10 127 681 Kč Kč 12 420 079 15 020 582 Kč Kč

Ústav konstatuje, že po úpravě nákladů na terapii pacientů alergických na penicilin, činí celkový dopad do rozpočtu 3,5–15,0 mil. Kč v prvním až pátém roce. Tento považuje Ústav za očekávatelný. e. Analýza senzitivity Žadatel provedl analýzu senzitivity, ve které uvažoval některé scénáře. Testován byl vliv penetrace (+100 %), předpoklad eradikovaných pacientů v rámci populace pacientů s H. pylori (75%), celkový počet indikovaných pacientů (+/-50 %) a náklady na vyšetření (+/-20 %). Největší nejistota je spojena s počtem indikovaných pacientů a s penetrací na trh. Nicméně z vyjádření ČGS ze dne 4. 6. 2015 vyplývá, že celkový počet pacientů očekává mezi 1000–2000, což je nižší, než počet pacientů odhadovaných žadatelem a Ústav proto nepředpokládá, že by v klinické praxi byl výše prezentovaný dopad na rozpočet překročen. f. Doložení důkazy Žadatel čerpal údaje z publikované literatury, veřejně dostupných zdrojů a doporučených postupů. Ústav považuje předložené důkazy za přezkoumatelné. g. Závěr Žadatel vypracoval analýzu dopadu na rozpočet, kdy vycházel z veřejně dostupných zdrojů. Z důvodu změny nákladů na péči u pacientů alergických na penicilin provedl Ústav rekalkukaci celkového dopadu na rozpočet. Lze očekávat, že léčivým přípravkem Pylera bude v následujícím roce léčeno cca 2600 pacientů a celkový dopad na rozpočet v prvním až pátém roce bude činit cca 3,5 až 15,0 mil. Kč. Podmínky úhrady  Návrh žadatele: Žadatel navrhuje tyto podmínky úhrady: 1) P: Léčba infekce Helicobacter pylori v první linii léčby u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika. 2) L/GIT, INT P: Léčba infekce Helicobacter pylori ve druhé a dalších liniích léčby. Dne 30. 10. 2015 dodal žadatel přepracovanou analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet pro přípravek PYLERA. Současně s tím navrhl zjednodušení indikačního omezení pro již léčenou populaci, a to: F-CAU-003-36N/20.03.2014


„Přípravek Pylera je hrazen po selhání alespoň jednoho eradikačního režimu léčby infekce H.pylori“.  Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady LP PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 33 odst. 1 a odst. 2 a ustanovení § 34 odst. 1 písm. c) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto mu Ústav stanovuje tyto podmínky úhrady: L/GIT, INT P: 1) Léčba infekce Helicobacter pylori v první linii léčby u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika. 2) Léčba infekce Helicobacter pylori po selhání alespoň jednoho eradikačního režimu. Odůvodnění: Stanovené podmínky vychází z návrhu žadatele a jsou v souladu s platným SPC (1) léčivého přípravku PYLERA. Z českých doporučených postupů (4) vyplývá, že pro pacienty s alergií na penicilinová antibiotika je v současné době možný režim sestávající z kombinace PPI + klaritromycin + metronidazol. Rovněž Maastrichtský konsensus (9) uvádí tuto kombinaci jako první linii léčby, pro oblasti s vysokým stupněm rezistence na klaritromycin pak doporučuje čtyřkombinaci léčiv s obsahem bismutu (PPI + metronidazol + tetracyklin + bizmutová sůl). Česká gastroenterologická společnost (ČGS) ve svém stanovisku ze dne 4. 6. 2015 (26) uvedla, že v současné době je režim s metronidazolem jedinou možností pro tuto skupinu pacientů, přičemž z důvodu předpokládané vysoké rezistence vůči metronidazolu se nejedná o ideální léčbu. Současně označila léčbu bizmutovým preparátem za vhodnější variantu, neboť kombinace bizmutové soli, tetracyklinu a metronidazolu prokázala účinnost i u pacientů s rezistencí vůči metronidazolu (13). Evropská doporučení v podobě 4. Maastrichtského konsensu (9) se liší pro oblasti s vysokým a nízkým výskytem rezistence Helicobacter pylori vůči klaritromycinu, přičemž rezistence je hlavní příčinou selhávání doposud nejvíce používané kombinace léčivých látek v eradikační léčbě: PPI + klaritromycin + amoxicilin (9). Česká gastroenterologická společnost ve svém stanovisku (vyžádaném účastníkem řízení Actavis CZ a.s.) ze dne 3. 11. 2014 uvádí, že rezistence vůči klaritromycinu se neprovádí, ale na základě evropských dat předpokládají výskyt v západní a střední Evropě kolem 19 % (10). Evropská doporučení považují za hraniční hodnotu 20 %. I nastavení českého doporučeného postupu spíše koreluje s evropským doporučením pro oblasti s nižším výskytem rezistence vůči klaritromycinu. Dle tohoto postupu je čtyřkombinační léčbu s obsahem bismutu možné použít jako alternativu již zmíněné standardní terapie PPI + klaritromycin + amoxicilin v první linii léčby nebo jako druhou linii léčby po selhání režimu obsahujícího klaritromycin. Také český doporučený postup České gastroenterologické společnosti ČSL JEP pro dospělé z roku 2013 (4) uvádí jako terapii 2. volby čtyřkombinační léčbu s obsahem bismutu s odkazem na její dosavadní neproveditelnost z důvodu nedostupnosti koloidního F-CAU-003-36N/20.03.2014


bismutu a tetracyklinu. Odborná společnost ve svém stanovisku (26) uvedla, že LP PYLERA je doporučeným terapeutickým postupem u pacientů se selháním eradikace po léčbě klasickou trojkombinací. Na základě výše uvedeného má Ústav za to, že stanovení úhrady fixní kombinace léčiv bismut + metronidazol + tetracyklin (přípravek PYLERA) jak v první linii léčby u pacientů s alergií na peniciliny, tak v dalších liniích eradikace H. pylori, je odborně podložené a v souladu s klinickou praxí. Žadatel navrhoval ponechat indikaci „léčba infekce Helicobacter pylori v první linii léčby u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika“ bez preskripčního omezení, u indikace „léčba infekce Helicobacter pylori po selhání alespoň jednoho eradikačního režimu“ pak žádal o omezení preskripce přípravku na lékaře s odborností „GIT“ (gastroenterologie, dětská gastroenterologie a hepatologie) a „INT“ (vnitřní lékařství). ČGS ve svém stanovisku (26) uvedla, že z medicínských důvodů by měl být přípravek indikován přímo praktickým lékařem. Vzhledem k ekonomické náročnosti přípravku však žadatel navrhoval omezení preskripce pro použití v dalších liniích léčby. K tomu Ústav uvádí, že pokud je potřebné s ohledem na účinnost a bezpečnost nebo veřejný zájem předepisování přípravku omezit na lékaře se specializovanou způsobilostí s označením odbornosti, tak při stanovení podmínek úhrady postupuje Ústav v souladu s ustanovením § 33 vyhlášky č. 376/2011 Sb. V případě, že Ústav stanoví preskripční omezení dle ustanovení § 33 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (tj. přípravek označí symbolem „L“), může takovýto přípravek předepisovat specializovaný lékař, případně jím písemně pověřený jiný lékař (včetně praktického lékaře). V případě, že Ústav stanoví preskripční omezení dle ustanovení § 33 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (tj. přípravek označí symbolem „E“), může takovýto přípravek předepisovat pouze specializovaný lékař. Dále pokud je v preskripčním omezení uvedeno více odborností, lze v rámci indikačního omezení blíže specifikovat, která odbornost kterou indikaci může předepisovat. Při vymezení jednotlivých lékařských odborností se Ústav řídí seznamem zkratek specializací pro preskripční omezení uvedeným ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví (viz. aktuální zkratky ve Věstníku MZ ČR ze dne 15. července 2014). Ve Věstníku není uvedena zkratka pro praktického lékaře pro dospělé, a proto nelze lékaře této odbornosti uvést v preskripčním omezení. Kombinaci primární preskripce všeobecným lékařem v jedné části indikačního omezení a pověření pro následnou preskripci všeobecným lékařem (delegování preskripce specializovaným lékařem) ve druhé části indikačního omezení pro jednu stanovenou výši úhrady aktuální znění legislativy neumožňuje a neupravuje. ČGS ve svém stanovisku ze dne 4. 6. 2015 (26) uvedla, že proti možnosti použití a indikaci přípravku PYLERA praktickými lékaři jak v první linii léčby u pacientů s alergií na peniciliny, tak ve druhé linii, by neměla námitek. Sám žadatel si však navrhl omezení preskripce v dalších liniích léčby z důvodu vyšší ekonomické náročnosti oproti volným, dosud při eradikaci H. pylori používaným kombinacím. V doporučených postupech pro praktické lékaře (16) se uvádí, že přístup k nemocnému s peptickým vředem řídí gastroenterolog, který doporučuje režimová opatření a léčbu, kterou obvykle realizuje praktický lékař. V případě zahájení eradikační léčby je pak třeba její účinnost také ověřit. Není-li indikována endoskopie, je dle výše uvedených doporučených postupů vhodný dechový test se značenou ureou (pouze u specialisty) či vyšetření antigenu H. pylori ve stolici (možno provést praktickým lékařem). Endoskopická kontrola je však nezbytná ve všech případech žaludečního vředu (až do kompletního zhojení – mimo jiné i ke spolehlivému vyloučení nepeptické ulcerace, především maligní) a u většiny F-CAU-003-36N/20.03.2014


případů duodenálních vředů s komplikacemi (2), z čehož vyplývá potřeba návštěvy specialisty u značné části uvažovaných pacientů. V odborné literatuře se rovněž uvádí, že při neúspěšné eradikaci je doporučena konzultace s gastroenterologem (3), opakované selhání je pak již v rukou specialisty (6). Tato doporučení jsou podpořena skutečností, že terapeutický režim s levofloxacinem je zatížen rizikem nárůstu rezistence a rovněž kombinace léčiv zahrnující metronidazol není nejvhodnější volbou z důvodu vysokého výskytu rezistence vůči metronidazolu v České republice. Ústav má tedy za to, že u těch pacientů je vhodné zahájit léčbu pod kontrolou specialisty. Omezení preskripce symbolem „L“, s možností delegace preskripce na praktického lékaře, je tak v souladu s doporučeními ohledně vedení eradikace H. pylori, neboť posuzovaný přípravek může být podán jak v první linii léčby u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika, tak po opakovaných selháních léčby, kde má být terapie vedena již v ordinaci specialisty. S ohledem na charakter léčby a výše uvedená doporučení je zřejmé, že takovým specialistou je právě gastroenterolog, popřípadě internista. Skupina pacientů, pro které je indikován přípravek PYLERA, jsou pacienti se závažnějším klinickým stavem, resp. pacienti, u kterých jsou další možnosti léčby omezené (alergie na penicilinová antibiotika, selhání alespoň jednoho eradikačního režimu). Na základě výše uvedeného Ústav navrhuje omezit preskripci léčivému přípravku PYLERA pro obě indikace symbolem ,,L/INT, GIT“ tzn. že předmětný přípravek může být předepisován lékařem se specializací „INT“ (vnitřní lékařství) nebo „GIT“ (gastroenterologie, dětská gastroenterologie a hepatologie), s možností přenositelnosti preskripce na lékaře jiné odbornosti. Stanovené podmínky úhrady zajistí účelnou a hospodárnou terapii léčivým přípravkem PYLERA se zohledněním skutečnosti, že kombinaci primární preskripce všeobecným lékařem v jedné části indikačního omezení a pověření pro následnou preskripci všeobecným lékařem (delegování preskripce specializovaným lékařem) ve druhé části indikačního omezení pro jednu stanovenou výši úhrady aktuální znění legislativy neumožňuje a neupravuje. K výroku 1. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovil léčivému přípravku ATC Kód SÚKL A02BD08 0205019



maximální cenu ve výši 1.173,10 Kč. Pro posuzovaný přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Do cenového srovnání byly zahrnuty přípravky s ohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž odchylka ve velikosti balení není větší než 10 % jednotek lékové formy dle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené ve Španělsku (EUR) byla odečtena DPH ve výši 4,00 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a degresivní obchodní přirážka distributora.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Na Slovensku (EUR) byla nalezena cena výrobce. Ve Francii (EUR) byla nalezena cena výrobce. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém uplynuly každé 3 kalendářní čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy za období 3. čtvrtletí 2015. Maximální cena byla vypočtena jako průměr cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše. Země s nejnižší zjištěnou cenou výrobce přepočtenou na velikost balení posuzovaného přípravku jsou v pořadí od nejnižší ceny následující: Španělsko (1082,82 Kč), Slovensko (1170,86 Kč), Francie (1265,62 Kč). Při stanovení maximální ceny nebyl aplikován postup pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Nejnižší cena výrobce posuzovaného přípravku zjištěná v zemi referenčního koše není nižší o více než 20 % než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce tohoto přípravku v ostatních zemích referenčního koše. Cena vypočtená dle průměru cen výrobce přípravku v zemích referenčního koše je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0205019

Název LP PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY POR CPS DUR 120

Maximální cena 1173,10 Kč

návrh žadatele 1508,00 Kč

Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální cenu ve výši zjištěné Ústavem. K výroku 2. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadil léčivý přípravek ATC Kód SÚKL A02BD08 0205019



do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s F-CAU-003-36N/20.03.2014


obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravek PYLERA 140 MG/125 MG/125 MG TVRDÉ TOBOLKY POR CPS DUR 120 kód SÚKL 0205019 do žádné referenční skupiny nezařadil. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení § 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39b odst. 13 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 1.187,60 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla zjišťována výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla vypočtena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Vzhledem k tomu, že Ústavem vypočtená výše úhrady (1.265,62 Kč) uvedeného léčivého přípravku je vyšší než návrh žadatele (1.187,60 Kč), Ústav stanovil úhradu tomuto léčivému přípravku ve výši návrhu žadatele. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 33 odst. 1 a odst. 2 a ustanovení § 34 odst. 1 písm. c) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: L/GIT, INT P: 1) Léčba infekce Helicobacter pylori v první linii léčby u pacientů s alergií na penicilinová antibiotika. 2) Léčba infekce Helicobacter pylori po selhání alespoň jednoho eradikačního režimu. Odůvodnění: Stanovené podmínky vychází z návrhu žadatele a jsou v souladu s platným SPC (1) léčivého přípravku PYLERA, jak je blíže uvedeno v části „Podmínky úhrady“. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka Mgr. Dana Vosáhlová v. r. Vedoucí oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv

Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 18. 3. 2016 Vyhotoveno dne 24.3.2016 Za správnost vyhotovení: Tamara Robesonová

F-CAU-003-36N/20.03.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 1 Fax: Web:

Recommend Documents