STÁTNÍ ÚSTA Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 1 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTA PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 1

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Sp. zn. SUKLS60152/2015 Č. j. sukl219902/2015

Vyřizuje/linka Mgr. Eva Forgáčová

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum 30. 11. 2015

Vyvěšeno dne: 30. 11. 2015

ROZHODNUTÍ

Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 (dále jen „Ústav“), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „správní řád“) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku ATC A07EA06

Kód SÚKL 0206461

Název léčivého přípravku CORTIMENT 9 MG

Doplněk názvu POR TBL PRO 30X9MG

doručené dne 14. 4. 2015 společností: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o. IČ: 27086941 K Rybníku 475 252 42 Jesenice u Prahy Česká republika po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39a, § 39b a § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje léčivému přípravku ATC A07EA06

Kód SÚKL 0206461

F-CAU-003-36N/20.03.2014

Název léčivého přípravku CORTIMENT 9 MG Strana 1 (celkem 35)


maximální cenu ve výši 2.187,85 Kč. 2. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek ATC A07EA06

Kód SÚKL 0206461



do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem léčivé látky budesonid pro terapii ulcerózní kolitidy a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku ve výši 2.348,04 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 33 odst. 1 a § 33 odst. 2 a ustanovení § 34 odst. 1 písm. c) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku takto: L/ INT, GIT P: Přípravek je hrazen v léčbě dospělých pacientů s mírnou až středně aktivní ulcerózní kolitidou k indukci remise, u kterých není léčba 5-ASA dostačující. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS60152/2015, s těmito účastníky řízení: FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o. IČ: 27086941 K Rybníku 475 252 42 Jesenice u Prahy Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

F-CAU-003-36N/20.03.2014

Strana 2 (celkem 35)

Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Odůvodnění: Dne 14. 4. 2015 byla Ústavu doručena žádost společnosti FERRING Pharmaceuticals CZ s.r.o. IČ: 27086941 K Rybníku 475 252 42 Jesenice u Prahy Česká republika o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: ATC A07EA06

Kód SÚKL 0206461



Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS60152/2015. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Dne 4. 5. 2015 byly do spisu vloženy cenové reference pro stanovení maximální ceny a výše úhrady pod č. j. sukl73424/2015. Dne 30. 10. 2015 Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl196640/2015 ze dne 30. 10. 2015. Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě neobdržel Ústav žádná podání účastníků řízení.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. Pavelka K., Arenberger P., Lukáš M., Zima T., Doležal T., Olejárová M., Cetkovská P. a kol.: Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii 2014, str. 247 – 256. 2. Lukáš M.: Současnost a budoucnost v léčbě ulcerózní kolitidy. Gastroent Hepatol 2013, 67 (3), 212–218 3. Ehrmann J., Konečný M.: Diagnostika a léčba idiopatických střevních zánětů. Med. praxi 2011, 8 (10), 435–437. Dostupné z: http://www.medicinapropraxi.cz/pdfs/med/2011/10/09.pdf 4. Lukáš K.: Idiopatické střevní záněty – predikce průběhu a včasná léčba. Časopis lékařů českých 2011, 150 (6), 315-320. 5. Lukáš K.: Několik poznámek k léčbě idiopatických střevních zánětů. Interní medicína pro praxi 2012, 14 (12), 466-469. 6. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ 2015 [online]. Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 7. DʼHaens G. R. et al.: Clinical trial: Preliminary efficacy and safety study of a new BudesonideMMX® 9 mg extended-release tablets in patients with active left-sided ulcerative colitis. Journal of Crohn's and Colitis 2010, 4, 153–160. 8. Sandborn W. J. et al.: Once-Daily Budesonide MMX® Extended-Release Tablets Induce Remission in Patients With Mild to Moderate Ulcerative Colitis: Results From the CORE I Study. Gastroenterology 2012, 143, 1218 – 1226. 9. Travis S. P. L. et al.: Once-daily budesonide MMX in active, mild-to-moderate ulcerative colitis: results from the randomised CORE II study. Gut 2014, 63, 433 - 441. 10. Lewis J. D. et al: Use of the Non-invasive Components of the Mayo Score to Assess Clinical Response in Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis. 2008, 14 (12), 1660–1666 11. Tursi A. et al.: Treatment of Relapsing Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis With the Probiotic VSL # 3 as Adjunctive to a Standard Pharmaceutical Treatment: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Am J Gastroenterol 2010, 105, 2218–22 12. Brunner M et al.: Gastrointestinal transit, release and plasma pharmacokinetics of a new oral budesonide formulation. Br J Clin Pharmacol 2005, 61 (1), 31 – 38. 13. Prokopová L. a kol.: Doporučené postupy pro podávání aminosalicylátů u nemocných s idiopatickými střevními záněty. Gastroent Hepatol 2012, 66(5), 391–400. Dostupné z: http://www.ibd-skupina.cz/dokumenty/gh_2012_5_391_400.pdf 14. Silverman J., Otley A.: Budesonide in the treatment of inflammatory bowel disease. Expert Rev. Clin. Immunol. 2011, 7 (4), 419–428. 15. Lukáš M.: Možnosti medikamentózní léčby u Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy. Interní Med. 2011, 13(11), 422–426. 16. Dignass A. et al.: Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis Part 2: Current management. Journal of Crohn's and Colitis 2012, 6, 991–1030 17. ATC/DDD Index. Www.whocc.no [Online]. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Dostupné z: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=A07EA06&showdescription=yes

F-CAU-003-36N/20.03.2014


18. Rozhodnutí revize výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky budesonid, rct., vedené pod sp. zn. SUKLS81875/2010, kde rozhodnutí nabylo právní moci dne 3. 1. 2012. 19. Lukáš M.: Budenofalk 2 mg rektální pěna představuje významné rozšíření našich terapeutických možností u nemocných s ulcerózní kolitidou. Gastroent Hepatol 2012, 66 (5), 413-414. 20. Dokument označený „FMC_CORTIMENT-9-MG_SUKL60152_2015.pdf“ založený do spisu dne 4. 5. 2015 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada  Návrh žadatele: Přípravek CORTIMENT je indikován k léčbě dospělých pacientů s mírnou až středně aktivní ulcerózní kolitidou k indukci remise, u kterých není léčba 5-ASA dostačující.  Stanovisko Ústavu: Návrh žadatele odpovídá textu uvedenému v části 4.1 Terapeutické indikace platného SPC přípravku CORTIMENT ke dni podání žádosti tj. 14. 4. 2015. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Idiopatické střevní záněty (IBD), mezi které řadíme ulcerózní kolitidu (UC), Crohnovu chorobu (CD) a neklasifikovatelnou kolitidu (IBDU), jsou chronická imunitně zprostředkovaná, zánětlivá onemocnění trávicího traktu neznámé etiologie, která řadíme mezi civilizační nemoci. Nejvíce přijímanou představou je, že IBD vznikají v důsledku nepřiměřené reakce imunitního systému, který chybně rozpoznává fyziologické mikrobioty v tlustém a tenkém střevě a mylně je interpretuje jako patogeny. Spuštěná kaskáda zánětlivé reakce je cílena k odstranění a zneškodnění patogenů, ale v konečném důsledku vede k destrukci střevní tkáně (1). Ulcerózní kolitida je hemoragický zánět sliznice tračníku. Průběh onemocnění je charakterizován střídáním klidových období (remisí) s periodami, kdy dochází k aktivizaci zánětu a klinickým obtížím. Asi 30 % pacientů má chronicky aktivní průběh, při kterém nedojde od vzniku nemoci ke spontánní nebo terapeuticky navozené remisi choroby (2). Vždy postihuje rektum a šíří se aborálně (3). Podle rozsahu postižení tlustého střeva rozděluje Montrealská klasifikace UC u dospělých do tří forem. Asi 25 % pacientů má postiženo pouze rektum do přechodu v rektosigma přibližně do vzdálenosti 18–20 cm od anorektálního přechodu. Nejvíce pacientů s UC (cca 45 %) má změny ohraničené na rektum, sigma a descendens. Jde o distální nebo levostrannou formu choroby. U zbývajících pacientů (cca 30 %) je prokazatelné rozsáhlé postižení tlustého střeva až za lienální flexuru do transverza (tzv. extenzivní tvar UC) nebo dokonce s postižením celého tlustého střeva až na dno céka (pankolitida). Klinické projevy UC jsou u všech pacientů velmi podobné: bolestivé nucení na stolici (tenezmy) s vyprazdňováním krve a hlenu a rektální syndrom. Až u 20 % pacientů se v průběhu nemoci objeví mimostřevní imunologicky zprostředkované komplikace, nejzávažnější z nich je primární sklerozující cholangitida (1). Dlouhotrvající zánět indukuje poruchu funkce tlustého střeva a vznik syndromu F-CAU-003-36N/20.03.2014


dráždivého tračníku, jež je relativně častou komplikací a jeho přítomnost zvyšuje pravděpodobnost neúspěchu medikamentózní terapie (2). Po dlouhodobém průběhu nemoci (více než 10 let) jsou navíc nemocní s extenzivní formou UC ohroženi vznikem dysplazie a karcinomem tlustého střeva (1). Nejsilnějšími prediktory průběhu nemoci jsou věk v čase diagnózy, lokalizace nemoci a kouření. Mladý věk v začátku nemoci a extenzivní forma ulcerózní kolitidy jsou spojeny s agresivnějším průběhem (4). Incidence UC v ČR se pohybuje kolem 6 nových případů na 100 000 obyvatel a nejčastěji je diagnostikována ve čtvrtém deceniu (1). UC je medikamentózně nevyléčitelná choroba. Léčba pacientů je individuální, závislá na lokalizaci a tíži onemocnění (1, 4). Cílem léčby je odstranění symptomů, dosažení remise onemocnění, zabránění vzniku komplikací a zlepšení kvality života pacientů. Medikamentózní indukční léčba má co nejrychleji snížit zánětlivou aktivitu a zajistit ústup známek nemoci klinických, laboratorních a endoskopických (5). Využívány jsou zde aminosalicyláty, antibiotika a glukokortikoidy. Pro dlouhodobou terapii k udržení remise jsou pak vhodné aminosalicyláty, imunosupresiva a biologika. Výběr léčby se řídí několika parametry. Klinickou manifestací a závažností zánětlivé aktivity, vyjádřené pomocí objektivních kritérií (endoskopie, zobrazovací metody – CT, MR a biologické markery zánětlivé aktivity) a intenzitou subjektivních příznaků. Je potřeba také zvážit předcházející průběh nemoci, stanovit pravděpodobnou prognózu pacienta s výhledem chirurgické léčby a zvážit výhody a omezení (vedlejší účinky) uvažované léčby. Aminosalicyláty jsou základními léky - efektivita u pacientů s mírnou až střední aktivitou UC je velmi vysoká. Základem léčby nemocných se střední a vysokou aktivitou UC jsou glukokortikoidy se systémovým účinkem a imunosupresiva. U nemocných, kteří nereagují na tuto léčbu nebo u kterých je tato terapie spojena s intolerancí či výskytem nežádoucích účinků, je indikováno zahájení biologické terapie (1). Chirurgická terapie je indikována většinou až při ohrožení života nemocného závažnými komplikacemi. Pro náležitý výsledný efekt terapie má velký význam poučení nemocného o dietě a charakteru onemocnění. Zejména v období aktivity nemoci je nutná bezezbytková dieta (3). Účinnost protizánětlivé léčby je zpravidla posuzována podle toho, do jaké míry příznivě ovlivní čtyři sledované parametry. Prvním je zlepšení klinické symptomatologie a ústup pacientových obtíží. Druhým parametrem je dosažení slizničního zhojení, které je současně významným prognostickým ukazatelem. Pacienti, u nichž dojde ke zhojení zánětlivých změn na sliznici střeva, mají významně lepší prognózu a nižší pravděpodobnost recidivy nemoci v budoucnu po vysazení léčby. Dalšími kritérii jsou kvalita života a frekvence neodkladných chirurgických výkonů (1). Léčivý přípravek CORTIMENT s obsahem léčivé látky budesonid s prodlouženým uvolňováním, zpracovaným technologií multi-matrix systém (dále jen „budesonid MMX“) je indikován u dospělých k navození remise u pacientů s mírnou nebo středně těžkou aktivní formou ulcerózní kolitidy (UC) v případech, kdy je léčba pomocí 5-ASA nedostatečná (6). Tím se odlišuje od jiných perorálních lékových forem budesonidu, které jsou indikovány k navození remise u pacientů s mírnou nebo středně těžkou formou Crohnovy choroby postihující ileum a/nebo colon ascendens. Budesonid vykazuje místní protizánětlivou aktivitu, ale nesnižuje hladiny kortizolu ve stejném rozsahu jako systémové glukokortikoidy. Nežádoucí účinky typické pro systémové glukokortikosteroidy se tak vyskytují spíše příležitostně a závisí na dávce, délce léčby, souběžné nebo předchozí léčbě jinými glukokortikosteroidy a individuální citlivosti (6). F-CAU-003-36N/20.03.2014


Účinnost a bezpečnost LP CORTIMENT byla hodnocena ve studii DʼHaens 2010 (7), CORE I (8) a CORE II (9). Studie DʼHaens 2010 (7) je pilotní, multicentrická studie (státy Evropy) fáze II, sledující účinnost a bezpečnost 9 mg budesonidu s prodlouženým uvolňováním zpracovaného v lékové formě MMX (budesonid MMX) v léčbě pacientů s aktivní, levostrannou ulcerózní kolitidou. První část studie představovala randomizovaná, dvojitě zaslepená, 4 týdny trvající léčba pomocí budesonidu MMX nebo placeba. Při zhoršení nemoci nebo nedostatečném efektu mohli být pacienti převedeni v týdnu 2 do otevřené části studie. Druhá část studie (další 4 týdny) byla otevřená a všichni pacienti již byli léčení aktivní látkou. Do studie byli zahrnuti dospělí pacienti s diagnózou aktivní levostranná ulcerózní kolitida s CAI indexem ˂ 14 (k vyloučení pacientů s těžkou aktivitou nemoci), setrvávající současně na terapii perorálními přípravky s 5-ASA v dávce 0-3 g/den po dobu nejméně 2 měsíců před vstupem do studie. Vylučovacím kritériem byla předchozí léčba anti-TNF léčivy, užívání imunosupresiv (s výjimkou 6-merkaptopurinu a azathioprinu), NSAIDs, léčiv ovlivňujících motilitu střev a pH střevního obsahu. Průměrný věk ve studii byl 44,5 ± 12,6 let, s průměrnou délkou trvání nemoci 9 a 10 let ve skupině s budesonidem MMX, resp. s placebem. Primárním cílem studie byl počet pacientů, u kterých bylo zaznamenáno relevantní zlepšení (tzn. buď dosažení remise nemoci definované pomocí indexu CAI ≤ 4 nebo redukce indexu CAI alespoň o 50 % oproti původnímu stavu) po prvních 4 týdnech léčby. Dále byla hodnocena redukce klinických symptomů po 8, resp. 6 či 4 (při předchozím užívání placeba) týdnech léčby budesonidem MMX, endoskopické změny (pomocí Rachmilewitz Endoscopic Indexu s možným rozmezím 0-12, 0 = nejlepší, 12 = nejhorší výsledek) a histologické změny (systém dle Saverymuttu: rozmezí 0-3, 0 = nejlepší, 3 = nejhorší výsledek) po 4 a 8 týdnech terapie. Sledováno bylo také snížení indexu CAI nejméně o 70 % nebo dosažení klinické remise po 8 nebo 6 (v případě pacientů, kteří po 2 týdnech studie přešli do otevřené fáze) týdnech léčby. Analýza účinnosti i bezpečnosti byla provedena na intention-to-treat populaci. 36 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 k užívání budesonidu MMX nebo placeba. Primárního cíle dosáhlo ve skupině užívajících budesonid MMX 8 subjektů (47,06 %) vs. 5 subjektů (33,33 %) ve skupině s placebem, s rozdílem účinnosti 13,73 % - výsledky však nedosáhly statistické významnosti (p = 0,1393). Statisticky významný rozdíl ve změně CAI indexu oproti původnímu stavu byl zaznamenán pouze ve skupině s budesonidem MMX (p ˂ 0,0001). Snížení CAI skóre v menší míře než jak bylo stanoveno v rámci primárního cíle bylo po 4 týdnech léčby zaznamenáno u dalších 8 subjektů ve skupině léčených budesonidem MMX a dalších 5 subjektů ve skupině placeba. Snížení CAI indexu o více jak 70 % po 8 týdnech terapie bylo zaznamenáno u 53,85 % pacientů (7/13) užívajících budesonid MMX celých 8 týdnů a u 61,5 % pacientů (8/13) užívajících 4 týdny placebo a 4 týdny budesonid MMX. Průměrný endoskopický index klesl po 4 týdnech léčby z původní hodnoty 9,06 ± 1,79 na 6,44 ± 3,27 ve skupině s budesonidem MMX, ve skupině s placebem byl pozorován pokles z 8,53 ± 2,10 na 6,33 ± 2,64. Skóre v rámci histologických změn se snížilo z průměrné hodnoty 1,82 ± 0,53 na začátku studie na 1,69 ± 0,7 po 4 týdnech léčby u budesonidu MMX, ve skupině placeba došlo naopak k nárůstu z 1,67 ± 1,05 na 1,8 ± 0,77. Hodnoty endoskopického i histologického skóre s délkou terapie léčivou látkou dále klesaly. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Po 8 týdnech léčby byl pozorován pokles u obou sledovaných parametrů, a to jak ve skupině užívající budesonid MMX po celých 8 týdnů, tak u skupiny pacientů s předchozím užíváním placeba. Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem budesonidu MMX byla bolest hlavy (11,86 %), dále bolest břicha (8,47 %), nachlazení (6,77 %), průjem, flatulence a chřipka. Průměrná hladina ranního kortizolu byla v době screeningu 11,2 ± 7,04 µg/dl ve skupině s budesonidem MMX a 12,79 ± 7,74 µg/dl ve skupině placeba. Ve skupině léčené budesonidem MMX hladina kortizolu klesala a to na úroveň 5,10 ± 3,31 µg/dl po 4 týdnech léčby a na 3,59 ± 3,88 µg/dl na konci sledování. Ve skupině placeba byla po 4 týdnech hladina kortizolu na úrovni 19,34 ± 9,33 µg/dl, po dalších 4 týdnech studie (již s budesonidem MMX) klesla na 12,19 ± 6,02 µg/dl. Studie CORE I (8) je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě matoucí studie fáze III trvající 8 týdnů a sledující účinnost budesonidu s prodlouženým uvolňováním (budesonid MMX) v navození remise u pacientů s aktivní mírnou až středně těžkou ulcerózní kolitidou oproti placebu (zařazena byla také léčba mesalazinem jako aktivní, vnitřní kontrola). Zapojeno bylo 108 center severní Ameriky a Indie v letech 2008 – 2010. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 18 – 75 let s aktivní UC trvající alespoň 6 měsíců, s aktivitou nemoci hodnocenou pomocí UCDAI indexu mezi 4 – 10 body (UCDAI sleduje počet stolic, rektální krvácení, změny na sliznici tlustého střeva a lékařem zhodnocenou aktivitu nemoci - může nabývat hodnot 0 - 12). Během studie nebyla současně povolena žádná jiná terapie UC. Ti, kteří užívali 5-ASA museli absolvovat alespoň 2-denní vymývací periodu před randomizací do studie. Vylučovacím kritériem bylo užívání orálních či rektálních kortikoidů během 4 týdnů, imunosupresiv během 8 týdnů a anti-TNF léčiv během 3 měsíců před screeningem. Pacienti (n = 510) byli randomizováni v poměru 1:1:1:1 k užívání jedné z alternativ: placebo, budesonid MMX 9 mg jednou denně, budesonid MMX 6 mg jednou denně nebo 800 mg mesalazinu 3 x denně. Průměrný věk ve studii byl 42 let, s 55,8 % zastoupením mužů a s 50,1 % zastoupením bílé rasy. Medián baseline UCDAI skóre bylo na úrovni 7 bodů. Subjekty s proktosigmoiditidou představovaly 28,6 % sledované populace, s levostrannou kolitidou 29 % a s extenzivní UC/pankolitidou 40,5 %. Primárním cílem studie bylo dosažení kombinované klinické a endoskopické remise (definované hodnotou UCDA skóre ≤ 1 bodu, se subskóre 0 pro rektální krvácení a frekvenci stolic) v týdnu 8. Mezi další sledované parametry patřilo zlepšení z hlediska klinického (redukce UCDAI indexu o ≥ 3 body), endoskopického (redukce subskóre UCDAI pro slizniční změny o ≥ 1 bod) a histologického (histologické skóre ≤ 1 bodu) a zmírnění symptomů (subskóre 0 pro rektální krvácení i frekvenci stolic) v týdnu 8 oproti původnímu stavu. Analýza účinnosti byla provedena na intention-to treat populaci s vyloučením těch, u kterých byla v době screeningu zjištěna střevní infekce či normální histologický nález (histologické skóre 0 - 1). Byla provedena také analýza senzitivity se zahrnutím pacientů, kteří byli z analýzy účinnosti vyloučeni.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Výsledky: n = 489 Kombinovaná klinická a endoskopická remise 95% CI Rozdíl oproti placebu (95% CI) p oproti placebu Odds ratio (95% CI) oproti placebu Klinické zlepšení Endoskopické zlepšení Histologické zlepšení Zlepšení symptomů Rozdíl oproti placebu p oproti placebu

Placebo (n = 121) 9 (7,4%)

Budesonid MMX 9 mg (n = 123) 22 (17,9%)

Budesonid MMX 6 mg (n = 121) 16 (13,2%)

Asacol 2,4 g (n = 124) 15 (12,1%)

2,8 -12,1 -

11,1 – 24,7 10,4% (2,2 – 18,7) 0,0143 2,71 (1,19-6,16)

7,2 – 19,3 5,8% (-1,8 – 13,4) 0,1393 1,9 (0,8–4,48)

30 (24,8%) 40 (33,1%)

41 (33,3%) 51 (41,5%)

37 (30,6%) 43 (35,5%)

42 (33,9%) 41 (33,1%)

8 (6,6%) 20 (16,5%) -

5 (4,1%) 35 (28,5%) 11,9% 0,0258

9 (7,4%) 35 (28,9%) 12,4% 0,0214

14 (11,3%) 31 (25,0%) 8,5 0,1025

6,4 – 17,8 4,7% (-2,7 – 12,1) 0,2200 1,71 (0,72-4,08)

Analýza senzitivity, která zahrnula všechny pacienty intention-to-treat populace (n = 510) přinesla podobné výsledky v rámci primárního cíle jako analýza účinnosti. V analýze podskupin byl pozorován rozdíl v dosažení primárního cíle oproti placebu především u pacientů s levostrannou kolitidou (31,3 % vs. 5,9 %, p = 0,0076), zatímco u extenzivní kolitidy byl rozdíl v účinnosti minimální (7,1 % vs. 5,0 %, p = 1,0000). U sekundárně sledovaných parametrů nebyly rozdíly mezi aktivní léčbou a placebem statisticky významné, s výjimkou redukce symptomů. Nežádoucí účinky zaznamenané ve studii byly většinou mírné až střední závažnosti – nejčastěji byla pozorována bolest hlavy, horečka, insomnie, bolest zad, nauzea, bolest břicha, průjem a flatulence. Nežádoucí účinky související s léčbou se objevily zhruba ve stejném poměru napříč sledovanými skupinami (24 – 28 %). Vážné nežádoucí účinky se projevily u 12,4 % pacientů s placebem, u 6,3 % pacientů užívajících budesonid MMX 9 mg, u 9,5 % pacientů užívajících budesonid MMX 6 mg a u 5,5 % užívajících mesalazin. K přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo ve výše jmenovaných skupinách u 18,6 %, u 11,8 %, u 14,3 % a u 11,0 %. Hodnocen byl také potenciál k nežádoucím účinkům typickým pro systémové glukokortikoidy (výskyt 1 a více z následujících symptomů: měsíčkovitý obličej, strie, návaly horka, zadržování tekutin, změny nálad, nespavost, akné, hirsutismus). Výskyt těchto symptomů byl však mezi hodnocenými intervencemi srovnatelný: 10,1 % u placeba, 11,8 % u budesonidu MMX 9 mg, 5,6 % u budesonidu MMX 6 mg, 7,9 % u mesalazinu. V ramenech s budesonidem MMX byl pozorován pokles ranní hladiny kortizolu v plazmě oproti původnímu stavu, průměrné hodnoty však zůstaly v mezích normy (5 – 25 µg/dl = 138 – 690 nmol/l). Studie CORE II (9) je randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvojitě matoucí, paralelní studie fáze III sledující účinnost budesonidu s prodlouženým uvolňováním (budesonid MMX) oproti placebu u pacientů s aktivní F-CAU-003-36N/20.03.2014


mírnou až středně těžkou ulcerózní kolitidou (do srovnání byla zařazena také větev, kde bylo použito budesonidu v kapslích s řízeným uvolňováním). Zapojeno bylo 69 center z 15 zemí Evropy, Ruska, Izraele a Austrálie. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 18 – 75 let s aktivní UC trvající alespoň 6 měsíců, s aktivitou nemoci hodnocenou pomocí UCDAI indexu mezi 4 – 10 body (UCDAI sleduje počet stolic, rektální krvácení, změny na sliznici tlustého střeva a lékařem zhodnocenou aktivitu nemoci - může nabývat hodnot 0 - 12). Pro zařazení do analýzy účinnosti bylo potřeba také histologické potvrzení aktivity nemoci prostřednictvím provedení biopsie na počátku studie. Během studie nebyla současně povolena žádná jiná terapie UC. Ti, kteří užívali 5-ASA perorálně či rektálně museli absolvovat alespoň 2-denní, respektive 4-týdenní (u rektálního podání) vymývací periodu před randomizací do studie. Vylučovacím kritériem bylo užívání orálních či rektálních kortikoidů během 4 týdnů, imunosupresiv během 8 týdnů a anti-TNF léčiv během 3 měsíců před screeningem. Pacienti (n = 512) byli randomizováni v poměru 1:1:1:1 k užívání jedné z alternativ: placebo, budesonid MMX 9 mg 1 x denně, budesonid MMX 6 mg 1 x denně nebo budesonid s řízeným uvolňováním 3 mg 3 x denně. Průměrný věk ve studii byl 38 let, s 54,8 % zastoupením mužů a s téměř 100 % zastoupením bílé rasy. Medián baseline UCDAI skóre bylo na úrovni 6,5 bodů. Subjekty s proktosigmoiditidou představovaly 45,2 % sledované populace, s levostrannou kolitidou 33,3 % a s extenzivní UC/pankolitidou 20,75 %. Primárním cílem studie bylo dosažení kombinované klinické a endoskopické remise (definované hodnotou UCDA skóre ≤ 1 bodu, se subskóre 0 pro rektální krvácení, frekvenci stolic, slizniční změny a redukce subskóre o ≥ 1 u endoskopického indexu oproti původnímu stavu) v týdnu 8. Mezi sekundární parametry patřilo zlepšení z hlediska klinického (redukce UCDAI indexu o ≥ 3 body) a endoskopického (redukce endoskopického subskóre UCDAI o ≥ 1 bod). Dále bylo sledováno histologické zhojení (histologické skóre ≤ 1 bodu) a zmírnění symptomů (subskóre 0 pro rektální krvácení i frekvenci stolic). Analýza bezpečnosti zahrnovala výskyt nežádoucích účinků, výskyt potenciálních s podáním glukokortikoidů souvisejících nežádoucích příhod a ranní plazmatické hladiny kortizolu. Analýza účinnosti byla provedena na intention-to treat populaci s vyloučením těch, u kterých byla v době screeningu zjištěna střevní infekce či normální histologický nález (histologické skóre 0 - 1) nebo došlo k porušení správné klinické praxe. Analýza bezpečnosti byla provedena na intention-to-treat populaci. Výsledky: n = 410 Kombinovaná klinická a endoskopická remise Rozdíl oproti placebu p (α) Odds ratio (95% CI) oproti placebu Klinické zlepšení OR (95% CI) x placebo Endoskopické zlepšení OR (95% CI) x placebo F-CAU-003-36N/20.03.2014

Placebo (n = 89) 4,5%

Budesonid MMX 9 mg (n = 109) 17,4%

Budesonid MMX 6 mg (n = 109) 8,3%

Budesonid 3x3mg (n = 103) 12,6%)

-

12,9% 0,0047 (0,025) 4,49 (1,47-13,72) 46 (42,2%) 1,44 (0,8 – 2,57) 46 (42,2%) 1,59 (0,88 – 2,86)

3,8% 28 (25,7%) 28 (25,7%)

8,1% 0,0481 (0,05) 34 (33,0%) 38 (36,9%)

30 (33,7%) 28 (31,5%)


Histologické zlepšení OR (95% CI) x placebo Zlepšení symptomů OR (95% CI) x placebo

6 (6,7%) 10 (11,2%)

18 (16,5%) 2,74 (1,04–7,22) 26 (23,9%) 2,47 (1,12–5,46)

10 (9,2%)

14 (13,6%)

15 (13,8%)

19 (18,4%)

Analýza senzitivity, která zahrnula všechny pacienty intention-to-treat populace (n = 509) přinesla podobné výsledky v rámci primárního cíle jako analýza účinnosti. Analýza podskupin naznačila lepší účinnost budesonidu MMX 9 mg (co se týče primárního cíle) u pacientů mladších 43,5 let (p = 0,0195), u mužů (p = 0,0246) a pacientů východní Evropy (p = 0,0227). U sekundárně sledovaných parametrů nebyly rozdíly mezi aktivní léčbou a placebem statisticky významné, s výjimkou histologického zlepšení a redukce symptomů při použití budesonidu MMX 9 mg. Nežádoucí účinky zaznamenané ve studii byly většinou mírné až střední závažnosti – nejčastěji byla pozorována bolest hlavy, bolest zad, flatulence, nauzea a nasopharyngytida. Nežádoucí účinky související s léčbou se objevily zhruba ve stejném poměru napříč sledovanými skupinami (21,9 – 25,8 %). Vážné nežádoucí účinky se projevily u 3,9 % (ze 129) pacientů s placebem, u 9,4 % (ze 128) pacientů užívajících budesonid MMX 9 mg, u 3,9 % (ze128) pacientů užívajících budesonid MMX 6 mg a u 7,9 % (ze 126) užívajících budesonid 3mg 3 x denně. K přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo ve výše jmenovaných skupinách u 14,7 %, u 18,8 %, u 23,4 % a u 17,5 % subjektů. Hodnocen byl také potenciál k nežádoucím účinkům typickým pro systémové glukokortikoidy (výskyt 1 a více z následujících symptomů: měsíčkovitý obličej, návaly horka, zadržování tekutin, změny nálad, poruchy spánku, nespavost, akné, hirsutismus). Mezi jednotlivými rameny nebyl v jejich výskytu pozorován výrazný rozdíl: 10,1 % u placeba, 6,3 % u budesonidu MMX 9 mg, 4,7 % u budesonidu MMX 6 mg, 11,1 % u budesonidu s řízeným uvolňováním. V týdnu 8 byly zaznamenány průměrné hladiny ranního kortizolu na úrovni 253 nmol/l a 315 nmol/l v rameni s budesonidem MMX 9 mg, resp. 6 mg, přičemž fyziologické rozmezí se nachází v intervalu 138 – 690 nmol/l. Studie Sandborn 2015 je souhrnná analýza dvou klinických studií fáze III, které jsou podrobně popsány výše – CORE I a CORE II. V případě dokumentu Sandborn 2013 a Lichtenstein 2013 se jedná o abstrakt, resp. poster k této analýze. Účinnost budesonidu s prodlouženým uvolňováním formulovaného do systému multi-matrix systém (MMX) byla sledována ve dvou klinických studiích fáze III – studie CORE I (8) a CORE II (9). Subjekty obou studií byly randomizovány do ramene s placebem, budesonidem MMX o síle 6 mg či 9 mg a ramene s aktivní kontrolou (mesalazin u CORE I a budesonid s řízeným uvolňováním u CORE II). Obě studie potvrdily vyšší účinnost budesonidu MMX 9 mg oproti placebu v dosažení kombinované klinické a endoskopické remise (rozdíl oproti placebu 10,4 % a 12,9 %) u nemocných s mírnou až středně těžkou, aktivní ulcerózní kolitidou a signifikantní rozdíl byl zaznamenán také v redukci symptomů. Přestože předmětem studií nebylo přímé srovnání s aktivními rameny, výsledky naznačují nižší účinnost mesalazinu i budesonidu s řízeným uvolňováním (dle platného SPC LP ENTOCORT je v současné době tato léková forma budesonidu indikována pouze k terapii Crohnovy choroby) oproti budesonidu MMX 9 mg. Budesonid MMX o nižší síle, tedy 6 mg, dosahoval v porovnání s 9 mg budesonidu MMX horších výsledků ve většině sledovaných parametrů. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústav dále podotýká, že k definování účinnosti jednotlivých intervencí bylo ve výše uvedených studiích použito UCDAI indexu. V klinické praxi se však používá především Mayo index. Ústav dohledal tabulky pro hodnocení aktivity UC jak pomocí UCDAI, tak Mayo indexu (10, 11). Oba dva systémy sledují klinické i endoskopické parametry - pracují se 4 shodnými veličinami, které je možné hodnotit na škále 0 – 3 s obdobnou charakteristikou. Jak je uvedeno v článku Současnost a budoucnost v léčbě ulcerózní kolitidy (2) účinnost léčivého přípravku dosažená v klinické studii se odvíjí od nastavených podmínek pro určení remise. Jednotlivé studie se mohou lišit hodnotou skóre určující remisi a numerická hodnota účinnosti získaná ve studii nemusí odrážet následný skutečný podíl pacientů profitující z léčby v klinické praxi. Obecně lze hodnotu UCDAI skóre pro remisi nastavit v rozmezí 0 – 2 (11). V posuzovaných studiích byla sledována kombinovaná klinická a endoskopická remise definovaná hodnotou UCDAI skóre ≤ 1 bodu se současným požadavkem na nulové subskóre pro určité parametry, což by se dalo považovat za přísnější kritérium. Dá se tedy předpokládat, že podíl pacientů profitující z podání LP CORTIMENT bude v klinické praxi vyšší. Výskyt a spektrum nežádoucích účinků se v rámci všech sledovaných větví výrazně nelišily. Výsledky také nenaznačily potenciál budesonidu MMX 9 mg způsobovat ve výrazné míře nežádoucí příhody spojované s podáváním systémových glukokortikoidů, s čímž korelují zjištěné hladiny ranního kortizolu. Přestože bylo podání budesonidu MMX spojeno s poklesem plazmatické hladiny kortizolu, jejich průměrné hodnoty zjištěné ve studiích zůstávaly v mezích normy. Účinnost a bezpečnost LP CORTIMENT nebyla u dětí ve věku 0 – 18 let dosud stanovena. Terapeutická zaměnitelnost V terapii ulcerózní kolitidy se uplatňují aminosalicyláty, glukokortikoidy, imunosupresiva, antibiotika a biologická léčiva. K navození remise jsou používány zejména aminosalicyláty a topické glukokortikoidy. Při vysoké aktivitě nemoci se používají systémově působící glukokortikoidy (prednison nebo metylprednisolon) v perorální nebo parenterální podobě, v krajních případech jako záchranná terapie cyklosporin nebo infliximab. K udržovací terapii se využívají aminosalicyláty a u pacientů s předcházejícím těžším průběhem imunosupresivně působící léčiva (azathioprin, 6-merkaptopurin). Antibiotická léčba, nejčastěji metronidazol a fluorochinolony, je indikována při infekčních nebo septických komplikacích. Biologická léčba je pak určena pro nemocné s UC se střední a vysokou aktivitou, kteří nereagují na podávání glukokortikoidů a/nebo imunosupresiv (2). Aminosalicyláty (sulfasalazin a mesalazin). Za účinnou látku aminosalicylátů odpovědnou za protizánětlivý efekt u nemocných s IBD je považována 5-aminosalicylová kyselina (5-ASA). Přesný mechanizmus účinku aminosalicylátů není znám, pravděpodobně je komplexní povahy a podílí se na něm několik složek. Nicméně za hlavní mechanizmus se v současné době považuje přímý agonistický efekt 5-ASA na „Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma“ (PPAR-γ). Ten je exprimován ve vysokých koncentracích v epiteliálních buňkách sliznice tlustého střeva a zdá se, že hraje klíčovou roli v bakteriemi indukovaném zánětu (13). Aminosalicyláty jsou základními léky u nemocných s UC. U pacientů s mírnou až střední aktivitou UC je efektivita vysoká a dlouhodobý příznivý účinek je dosahován u 80 – 90 % z nich. Mesalazin je lépe snášen a je provázen minimem nežádoucích účinků. Sulfasalazin se v současné době využívá jen okrajově, nejvíce u pacientů s IBD a současným postižením periferních kloubů (1).

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Imunosupresiva. V terapii UC se uplatňují thiopuriny (azathioprin/6-merkaptopurin), v menší míře kalcineurinové inhibitory (cyklosporin A, takrolimus). Thiopuriny však představují udržovací terapii s pozvolným nástupem účinku (2 – 6 měsíců). V klinické praxi se využívají pro svůj glukokortikoidy šetřící vliv a dále pro potlačení některých mimostřevních projevů nemoci. Nevýhodou jsou časté nežádoucí účinky – poruchy krvetvorby, virové infekce. Výhodné je jejich využití současně s biologickou léčbou, jejíž efekt thiopuriny zesilují. Cyklosporin, podobně jako infliximab (zástupce biologických léčiv – antagonistů TNF) jsou používány jako záchranná terapie u pacientů s vysokou aktivitou UC při selhání účinnosti intravenózní terapie glukokortikoidy (1, 2). Biologická léčba. V současné době je možné z řad biologických léčiv použít pouze zástupce antagonistů TNF - infliximab, adalimumab nebo golimumab. Indikací k zahájení terapie UC je střední a vysoká aktivita nemoci u pacientů, kteří nereagují na podávání vysokých dávek aminosalicylátů a/nebo adekvátní dávku kortikoidů a/nebo imunosupresiv nebo u kterých je terapie spojena s intolerancí nebo výskytem nežádoucích účinků. Dále záchranná terapie u UC s vysokou aktivitou a kortikodependentní průběh nemoci, kdy pacienti nereagují na terapii azathioprinem nebo u kterých je terapie spojena s výskytem nežádoucích účinků nebo intolerancí. Biologická léčba představuje nejúčinnější způsob léčby. Na druhou stranu je spojena s rizikem závažných nežádoucích účinků, proto je potřeba respektovat kontraindikace podávání: těžká alergická reakce, sepse, přítomnost abscesu a probíhající těžší bakteriální nebo virové infekce, demyelinizační onemocnění, srdeční insuficience NYHA III-IV, malignita v posledních pěti letech a náhlá příhoda břišní (1). Glukokortikoidy difundují buněčnou membránou a tvoří komplexy se specifickými cytoplazmatickými receptory. Tyto komplexy poté vstupují do buněčného jádra, vážou se na DNA (chromatin) a stimulují transkripci mRNA s následnou proteosyntézou řady enzymů, jejichž aktivita, jak se zdá, je v konečném důsledku zodpovědná za účinky glukokortikoidů po celkovém podání - účinky protizánětlivé, imunosupresivní a antialergické (6). Systémové glukokortikoidy (prednison, methylprednison) se v indukční fázi léčby podávají v dávce 0,5–1,0 mg/kg v perorální nebo parenterální aplikaci. Efektivita terapie je velmi vysoká, vyjádřená hodnotou indexu NNT=2 (95 % 1,4–5). Problém je v tom, že dlouhodobý efekt kortikosteroidů není tak příznivý a setrvalou odpověď po léčbě kortikosteroidy, která by byla delší než jeden rok, vykazuje pouze třetina nemocných. U zbylé části pacientů dochází ke ztrátě léčebné odpovědi (kortikorezistence) nebo ke vzniku závislosti na podávání kortikoidů (kortiko-dependence). Hlavními limity kortikosteroidní léčby jsou mnohočetné a závažné vedlejší účinky, které jsou závislé na velikosti denní dávky a délce podávání léčiva (15). Budesonid je v ČR jediným zástupcem topických glukokortikoidů používaným v terapii IBD – v lékové formě rektální pěna a klyzma. Jeho lokální účinek je dán afinitou ke glukokortikoidovému receptoru, která je přibližně 15 x vyšší než afinita prednisolonu (14). Protizánětlivý efekt dávky 9 mg budesonidu je pak srovnatelný s dávkou 20 mg prednisonu (v játrech se mění na aktivní prednisolon). Hlavní přínos spočívá v minimálních systémových vedlejších projevech. Z nežádoucích účinků se objevuje nejčastěji

F-CAU-003-36N/20.03.2014


bolest hlavy, nespavost, změna nálady, nauzea, bolesti břicha, chřipka a virové infekce horních cest dýchacích (6). Z perorálních forem budesonidu jsou v současné době dostupné tvrdé tobolky naplněné enterosolventními mikropeletami s řízeným uvolňováním (LP ENTOCORT 3 MG), tvrdé enterosolventní tobolky (LP BUDENOFALK) a enterosolventní granule (LP BUDENOFALK UNO 9 MG). Všechny tyto léčivé přípravky jsou však indikovány pouze u nemocných s mírnou až střední aktivitou Crohnovy choroby v ileocekální oblasti. U nemocných s ulcerózní kolitidou se budesonid doposud uplatňuje pouze ve formě klyzmat či rektální pěny, jako druhá volba při selhání lokální terapie aminosalicyláty (1), přičemž je indikován jen k léčbě akutní ulcerózní kolitidy postihující rektum a sigmoideum (6). LP CORTIMENT obsahuje budesonid ve formě tablet (multi-matrix systém) pro perorální podání. Technologie MMX s prodlouženým uvolňováním je charakterizovaná multimatricovou strukturou pokrytou enterosolventním potahem, který se rozpouští ve střevních tekutinách, které mají pH vyšší než 7. Když se tato léková forma podá, enterosolventní vrstva chrání lékovou formu během přechodu žaludkem a duodenem až do dolní části střeva. Když dojde ke ztrátě ochranné vrstvy ve střevní tekutině, lék přichází do kontaktu s polymery hydrofilní matrice, která se začne zvětšovat, až se vytvoří viskózní gelová matrice. Rozpouštědlo, které přechází do gelové matrice, rozpustí léčivou složku z lipofilních matricí. Budesonid se poté kontrolovanou mírou uvolní do střevního traktu podél celého tlustého střeva, což umožňuje jeho využití u nemocných s ulcerózní kolitidou. Po podání je jeho absorpce zřejmě úplná. Velký podíl léku v negalenické formě se absorbuje z ilea a vzestupného tračníku. Vzhledem k metabolismu prvního průchodu játry je však jeho systémová dostupnost pouze asi 10 %. Díky tomu se nežádoucí účinky typické pro systémové glukokortikosteroidy vyskytují spíše příležitostně a závisí na dávce a délce podávání (6). Dokument Brunner 2005 (12) popisuje výsledky dvou studií fáze I. Cílem první z nich bylo zhodnotit gastrointestinální tranzit (sledováno pomocí scintigrafie), uvolňování a absorpci budesonidu z nové lékové formy – tablet ve formě multi-matrix systému. Druhá pak sledovala vliv potravy na biologickou dostupnost budesonidu MMX. Do studií bylo zařazeno vždy 12 zdravých dobrovolníků. 153 Sm značené tablety dosáhly vzestupného tračníku průměrně po 9,8 ± 6,9 hodinách. Tableta se začala rozpadat v ileu u 42 % subjektů a v oblasti vzestupného a příčného tračníku u 33 % subjektů. 96 % dávky bylo absorbováno do krevního oběhu v průběhu celého tlustého střeva, včetně sigmoidea. V plazmě byl detekovatelný nejdříve 6,8 ± 3,2 hodiny po podání. Při příjmu vysoce kalorické a tučné snídaně před užitím budesonidu MMX došlo k významnému snížení a rozsahu absorpce budesonidu. Cmax klesla z 1429 ± 1014 pg/ml na úroveň 1040 ± 601 pg/ml (p = 0,028). LP CORTIMENT je indikován u dospělých k navození remise u pacientů s mírnou nebo středně těžkou aktivní formou ulcerózní kolitidy (UC) v případech, kdy je léčba pomocí 5-ASA nedostatečná. Dle Doporučených postupů pro podávání aminosalicylátů (13) i doporučení ECCO (16) se v případě nedostatečného efektu léčby pomocí aminosalicylátů přistupuje u proktitidy ke kombinaci topických glukokortikoidů a aminosalicylátů. Pokud nedojde ke zlepšení, intenzifikuje se léčba systémovými glukokortikoidy. U proktosigmoiditidy, levostranné kolitidy a extenzivní formy UC je taktéž doporučeno podání systémových glukokortikoidů, pokud nedojde ke zlepšení symptomů aktivní nemoci po amonisalicylátech. F-CAU-003-36N/20.03.2014


Jak vyplývá z výše uvedených doporučených postupů, k terapii glukokortikoidy se přistupuje až při nedostatečné odezvě na terapii aminosalicyláty (13, 16). Antibiotika jsou využívána jen při infekčních nebo septických komplikacích (2). Biologická léčba je indikována u kortikodependentního průběhu nemoci či střední až vysoké aktivitě UC u pacientů, kteří nereagují na podávání vysokých dávek aminosalicylátů a/nebo adekvátní dávku kortikoidů a/nebo imunosupresiv nebo u kterých je terapie spojena s intolerancí nebo výskytem nežádoucích účinků. Infliximab nebo cyklosporin mohou být použity jako záchranná terapii při vysoké aktivitě nemoci. Thiopuriny, zástupci imunosupresiv, mají své místo až v udržovací terapii. Na základě uvedených skutečností je zřejmé, že jednotlivé skupiny léčiv mají rozdílné postavení v léčebném algoritmu UC a tudíž i jiné postavení v klinické praxi. Ústav je tedy nepovažuje za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. Od systémových glukokortikoidů se budesonid odlišuje zejména nízkou systémovou dostupností, která se pohybuje kolem 10 %. Z ní pak pramení nižší zatížení léčby doprovodnými systémovými nežádoucími účinky, typickými pro podávání systémových glukokortikoidů. Z hlediska bezpečnosti tedy nelze považovat budesonid za vzájemně terapeuticky zaměnitelný se systémovými glukokortikoidy. V ČR dostupné léčivé přípravky obsahující budesonid pro perorální podání jsou formulovány do lékových forem umožňujících uvolnění léčivé látky v ileocekální oblasti (1), z čehož vyplývá jejich využití pouze u nemocných s Crohnovou chorobou, nikoliv však u ulcerózní kolitidy. LP CORTIMENT s obsahem budesonidu s prodlouženým uvolňováním tak z důvodu odlišné cílové skupiny pacientů nelze považovat za terapeuticky zaměnitelný ani s ostatními perorálními lékovými formami budesonidu. Topické glukokortikoidy jsou reprezentovány přípravky s obsahem budesonidu v lékové formě klyzma (LP ENTOCORT KLYZMA 2 MG) či rektální pěna (LP BUDENOFALK 2 MG REKTÁLNÍ PĚNA). Podobně jako léčivý přípravek CORTIMENT jsou oba určeny k terapii ulcerózní kolitidy. Zmíněné lékové formy se liší rozsahem distribuce podávaného léčiva. Při aplikaci rektální pěny byla distribuce léčiva označeného radiofarmakem detekována maximálně do vzdálenosti 30–40 cm, při podání klyzmatu o obvyklém obsahu 60 ml nebo 100 ml je distribuce léčiva do oblasti sestupného tračníku nebo až do lienální flexury (19). Dle platného SPC LP BUDENOFALK (6) je možné použít rektální pěnu v léčbě akutní ulcerózní kolitidy postihující rektum a sigmoideum. Podání klyzmatu s obsahem léčivé látky budesonid je indikováno u ulcerózní kolitidy v oblasti konečníku, colon sigmoideum a colon descendens, eventuálně u Crohnovy choroby v této oblasti (6). Výše uvedené přípravky jsou v referenční indikaci „terapie akutní ulcerózní kolitidy postihující rektum a sigmoideum“ Ústavem považovány za vzájemně terapeuticky zaměnitelné. LP CORTIMENT je dle SPC určen k navození remise u pacientů s mírnou nebo středně těžkou aktivní formou ulcerózní kolitidy, kdy je léčba 5-ASA nedostatečná. Z doporučených postupů vyplývá (13, 16), že i k použití rektálních forem budesonidu se přistupuje až po selhání aminosalicylátů a všechny tři přípravky tak mají v léčebném algoritmu ulcerózní kolitidy podobné postavení. Oproti rektálním formám budesonidu umožňuje perorální léková forma LP CORTIMENT pokrytí rovněž vzestupného a příčného tračníku. Vzhledem k možnosti jeho použití obecně u ulcerózní kolitidy a skutečnosti, že v předložených studiích byla účinnost a bezpečnost LP CORTIMENT hodnocena i u pacientů s proktosigmoititidou (28,5 % a 45,2 % sledovaných pacientů) je Ústav toho názoru, že v léčbě proktosigmoititidy je možné považovat LP CORTIMENT a léčivé přípravky s obsahem budesonidu v rektální formě za vzájemně F-CAU-003-36N/20.03.2014


terapeuticky zaměnitelné. Ačkoliv nejsou dostupná data porovnávající účinnost LP CORTIMENT a budesonidu pro rektální podání a Ústav nedohledal ani žádné podklady umožňující jejich relevantní nepřímé srovnání, dá se s odkazem na stejnou účinnou látku a stejné místo účinku (sliznice tlustého střeva) usuzovat na obdobnou účinnost i bezpečnost zmíněných léčivých přípravků. Na základě výše uvedeného se Ústav rozhodl považovat LP CORTIMENT a léčivé přípravky s obsahem budesonidu pro rektální podání v indikaci léčba akutní proktosigmoiditidy za vzájemně terapeuticky zaměnitelné, s obdobnou účinností, bezpečností a obdobným postavením v klinické praxi. Referenční indikací je léčba akutní proktosigmoiditidy. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi uvedených v platných SPC (6) přípravků posouzených jako vzájemně terapeuticky zaměnitelné a zohledňuje jejich použití v klinické praxi. Zařazení do referenční skupiny  Návrh žadatele: Léčivý přípravek nezařazený do referenční skupiny.  Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky budesonid rct. a rozhodl se je posuzovat společně v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem léčivé látky budesonid pro terapii ulcerózní kolitidy. Proto Ústav přípravek CORTIMENT 9 MG POR TBL PRO 30X9MG, kód SÚKL 0206461 do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem léčivé látky budesonid pro terapii ulcerózní kolitidy navrhuje zařadit. Posouzení inovativnosti  Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní.  Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je

F-CAU-003-36N/20.03.2014


předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Ústav v tomto správním řízení neposuzuje inovativnost léčivého přípravku CORTIMENT, jelikož držitel rozhodnutí o registraci nepožadoval stanovení dočasné úhrady v režimu vysoce inovativních léčivých přípravků ani stanovení trvalé úhrady postupem podle ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a pro stanovení trvalé úhrady podle ustanovení § 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění není posouzení inovativnosti nutné, pokud je dostatečným způsobem prokázána nákladová efektivita posuzovaného léčivého přípravku. Maximální cena Léčivý přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. 

Návrh žadatele:

Kód SÚKL

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

0206461

CORTIMENT 9 MG

POR TBL PRO 30X9MG

Navrhovaná výše maximální ceny (Kč) 2.582,84

 Stanovisko Ústavu: Pro posuzovaný přípravek byla stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Při stanovení maximální ceny Ústav nejprve zjišťoval v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše. Jelikož Ústav nezjistil dostatečné množství cenových referencí posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše, zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, zda posuzovaný přípravek nemá cenu výrobce obsaženou v písemném ujednání uzavřeném ve veřejném zájmu podle ustanovení § 17 odst. 2 téhož zákona. Ústav takovou cenu nezjistil.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Maximální cena tedy byla následně vypočtena v souladu s ustanovením § 39a odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění na základě ceny nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku. Ústav nejprve zjišťoval nejbližší terapeuticky porovnatelný přípravek obsahující stejnou léčivou látku v téže lékové formě, ve stejné síle a velikosti balení a jeho cenu v ČR. Jelikož přípravek splňující kritéria nebyl v ČR nalezen, vypočetl Ústav maximální cenu posuzovaného přípravku na základě ceny nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku (jedná se o přípravek CORTIMENT 9 MG) zjištěné v Holandsku, jelikož jde o nejnižší cenu v zemích referenčního koše. Od ceny pro konečného spotřebitele (EUR) nalezené v Holandsku byla odečtena DPH ve výši 6,00 % a marže distributora 7,50 %. Přehled přepočtů zahraničních cen na ceny výrobce a informační zdroje jsou součástí spisové dokumentace tohoto správního řízení. Ceny výrobce v zahraniční měně byly přepočteny na Kč v souladu s ustanovením § 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející kalendářnímu čtvrtletí, ve kterém bylo správní řízení zahájeno, tedy za období 1. čtvrtletí 2015. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy. Následně byla vybrána nejnižší cena za jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Kód SÚKL 0206461

Název LP CORTIMENT 9 MG POR TBL PRO 30X9MG

Maximální cena 2187,85 Kč

návrh žadatele 2582,84 Kč

Nejbližším terapeuticky porovnatelným přípravkem je přípravek: Název LP Cena CORTIMENT 9 MG 2187,85 Kč POR TBL PRO 30X9MG přítomný v Holandsku. Návrh žadatele není nižší než maximální cena zjištěná Ústavem. Ústav stanovil maximální cenu ve výši zjištěné Ústavem. Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (dále jen „ODTD“)  Návrh žadatele: Žadatel navrhuje ODTD ve výši 9 mg.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


 Stanovisko Ústavu: ODTD budesonidu s prodlouženým uvolňováním byla stanovena v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. a) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a vychází z definované denní dávky stanovené Světovou zdravotnickou organizací (WHO) ve výši 9 mg (18). Doporučené dávkování uvedené v SPC LP CORTIMENT (6) ani dávkování použité v klinických studiích fáze III není odlišné od DDD stanovené WHO. DDD je stanovena ve výši 9 mg (18). Dle SPC (6) se budesonid s prodlouženým uvolňováním (budesonid MMX) podává v dávce 9 mg ráno po dobu až 8 týdnů. V klinických studiích fáze III byla sledována účinnost a bezpečnost budesonidu MMX ve dvou dávkách – 6 mg a 9 mg (8, 9). Ve všech sledovaných parametrech dosáhl budesonid MMX v dávce 9 mg lepších výsledků. S ohledem na výše uvedené Ústav stanovil obvyklou denní terapeutickou dávku budesonidu s prodlouženým uvolňováním ve výši 9,0000 mg, podaných 1x denně. V poslední pravomocné revizi úhrad ve skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky budesonid rct., vedené pod sp. zn. SUKLS81875/2010 (18) byla ODTD stanovena ve výši 2 mg podaných v jedné denní dávce, v indikaci terapie ulcerózní kolitidy. Léčbu akutní proktosigmoiditidy, která byla zvolena jako referenční indikace v tomto správním řízení, lze zařadit pod terapii ulcerózní kolitidy, a proto Ústav neshledal důvod ke změně ODTD v souvislosti se zařazením přípravku CORTIMENT do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem budesonidu pro léčbu UC.

Léčivá látka

ATC

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

Budesonid s prodlouženým uvolňováním

A07EA06

9,0000

1 x denně

9 mg

9 mg 1 x denně

Budesonid rct.

A07EA06

2,0000

1 x denně

Není stanovena

2 mg 1 x denně

Frekvence dávkování

DDD dle WHO (18)

Doporučené dávkování dle SPC

Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy č. 2 Léčivou látku budesonid p.o., s prodlouženým uvolňováním obsaženou v přípravku CORTIMENT Ústav zařadil do skupiny č. 4 (protizánětlivá léčiva u nespecifických střevních zánětů, perorální podání) přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, neboť uvedená léčivá látka svým složením a klinickým použitím odpovídá skupině č. 4 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Skupina přílohy č. 2 4 Protizánětlivá léčiva u nespecifických střevních zánětů, perorální podání

ATC

Název léčivé látky

A07EA06

budesonid

A07EC01

sulfasalazin

A07EC02

mesalazin

Léčivá látka budesonid, rct. je zařazena do skupiny č. 5 (protizánětlivá léčiva u nespecifických střevních zánětů, rektální aplikace) přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že uvedená léčivá látka svým složením a klinickým použitím odpovídá skupině č. 5 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, Ústav ji do této skupiny přílohy č. 2 zařadil. Skupina přílohy č. 2

ATC

Léčivá látka

č. 5 (Protizánětlivá léčiva u nespecifických střevních zánětů, rektální aplikace)

A07EA06

budesonid rektální

A07EC02

mesalazin rektální

Základní úhrada  Návrh žadatele: Žadatel navrhuje jádrovou základní úhradu za ODTD ve výši 78,27 Kč. Žadatel navrhuje jádrovou základní úhradu za balení ve výši 2348,04 Kč.  Stanovisko Ústavu: Ústav zjišťoval základní úhradu v souladu s ustanovením § 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci periodické revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci periodické revize systému úhrad. Základní úhrada byla léčivým přípravkům s obsahem léčivé látky budesonid rct. (A07EA06) stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS81875/2010 (18). Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci dne 3. 1. 2012 a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 159,1971 Kč za ODTD Základní úhrada za ODTD byla přepočtena na tzv. jádrovou základní úhradu dle vzorce: „JZÚ = [ZÚ / DPH – (NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / 1)] / sazba“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 takto: Referenční přípravek: Kód: 00083424 Název+doplněk: ENTOCORT KLYZMA 2 MG RCT TBL SUS 7X2MG+SOL Velikost ODTD: 2 mg Počet ODTD v balení: 7,00000000 Datum vydání rozhodnutí: 12. 12. 2011 DPH v době vydání ROZ: 10 % F-CAU-003-36N/20.03.2014


Cena (přepočtená na cenu výrobce): 801,31 Kč Sazba obchodní přirážky v době vydání ROZ: 1,2 Nápočet v době vydání ROZ: 51,50 Kč

Základní úhrada jádrová: 114,4729 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisu. Základní úhrada léčivé látky budesonid s prodlouženým uvolňováním pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena v souladu s ustanovením § 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. takto: Základní jádrová úhrada za jednotku lékové formy – budesonid s prodlouženým uvolňováním (ODTD 9 mg) Frekvence dávkování: 1 x denně Interval: od 4,5 mg do 18 mg 9 mg (ODTD) 114,4729 Kč

Navrhovaná výše úhrady LP CORTIMENT je dle žádosti žadatele nižší (2348,04 Kč) než úhrada stanovená Ústavem (3434,19 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodný návrh žadatele. Výše základní úhrady za balení předmětného léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a velikosti balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 takto: Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

Kód SÚKL

UHR1 v SCAU

CORTIMENT 9 MG

POR TBL PRO 30X9MG

0206461

3349,27 Kč

Ústav doplňuje, že v hodnotící zprávě ze dne 30. 10. 2015 byla omylem uvedena nesprávná výše úhrady pro konečného spotřebitele. Ústav tento údaj opravil v rámci rozhodnutí.

Úprava úhrady oproti základní úhradě  Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje úpravu úhrady oproti základní úhradě.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


 Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada  Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje další zvýšenou úhradu.  Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaného přípravku nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Ústav uvádí, že situace, kdy Ústav hodnotí nákladovou efektivitu a dopad na rozpočet při stanovení výše a podmínek úhrady jasně vymezuje ustanovení § 15 odst. 8 a § 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Dle ustanovení § 15 odst. 8 věty třetí zákona o veřejném zdravotním pojištění se hodnocení nákladové efektivity vyžaduje u léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely, které nejsou zařazeny do referenční skupiny podle § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění, nebo u kterých je navrhováno preskripční nebo indikační omezení odlišně od v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely, anebo u kterých je požadováno stanovení další zvýšené úhrady podle § 39b odst. 11 zákona o veřejném zdravotním pojištění, popřípadě u kterých je požadováno zvýšení úhrady léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely oproti základní úhradě. Dle ustanovení 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění se při stanovení výše a podmínek úhrady u léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely posuzují účastníkem řízení předložené hodnocení nákladové efektivity a dopadu na finanční prostředky zdravotního pojištění způsobeného užíváním léčivého přípravku nebo potraviny pro zvláštní lékařské účely, s vyjádřením nákladů na 1 pacienta a odhadovaný počet pacientů léčených za rok, a to v případech stanovení nebo změny výše a podmínek úhrady nebo hloubkové nebo zkrácené revize u léčivých přípravků nebo potravin pro zvláštní lékařské účely, u kterých je požadováno rozšíření podmínek úhrady vedoucí ke zvýšení počtu léčených pacientů, zvýšení úhrady oproti základní úhradě nebo 1 další zvýšená úhrada oproti stávajícímu stavu nebo oproti ostatním léčivým přípravkům nebo potravinám pro zvláštní lékařské účely v referenční skupině. Ústav uvádí, že na základě hodnocení shromážděných důkazů uvedeného v části „Posouzení terapeutické zaměnitelnosti“ vyhodnotil léčivý přípravek CORTIMENT jako v zásadě terapeuticky zaměnitelný s léčivými přípravky zařazenými do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem léčivé látky budesonid rct.. Farmakoekonomické hodnocení léčivého přípravku CORTIMENT není v souladu s výše uvedeným Ústavem požadováno, protože Ústav nestanovuje předmětnému léčivému přípravku vyšší úhradu ani méně omezující podmínky úhrady než platí pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné přípravky, kterým již byly výše a podmínky úhrady stanoveny. Dopad na rozpočet bude neutrální, neboť nedochází k navýšení úhrady ani k rozšíření podmínek úhrady oproti podmínkám úhrady terapeuticky zaměnitelných přípravků.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústav nicméně pro úplnost níže hodnotí žadatelem předloženou analýzu nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu. 1) Nákladová efektivita  Stanovisko žadatele: a) Cíl a základní design analýzy: Cílem farmakoekonomického hodnocení bylo provést zhodnocení nákladů a přínosů léčivého přípravku CORTIMENT, oproti standardní léčbě v léčbě ulcerózní kolitidy 2. linie po neúčinnosti léčby 5-ASA. Farmakoekonomická analýza byla vypracována v podobě Markovova kohortového modelu v programu MS Excel. V modelu byly uvažovány stavy: steroidní léčba (2. linie), remise, udržovací léčba, 3. linie (infliximab), hospitalizace, po operaci, smrt. b) Komparátor: Autor uvádí, že LP CORTIMENT není v zásadě terapeuticky zaměnitelný s jinými LP používanými k léčbě UC a ani nebyla nalezena jiná, srovnatelně účinná terapie. Jako komparátor byl na základě analýzy klinické evidence zvolen prednison p.o. LP PREDNISON, který je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění a nemá stanoveny žádné podmínky úhrady. Dle SPC je LP PREDNISON mimo jiné indikován pro: „Zánětlivá gastrointestinální onemocnění, ileitis terminalis Crohn, autoimunitní chronická aktivní hepatitida, ulcerózní kolitida.“ c) Perspektiva analýzy: Analýza byla provedena z pohledu zdravotních pojišťoven. Zahrnuty byly pouze náklady, které mají vliv na čerpání zdrojů veřejného zdravotního pojištění. d) Cílová populace: V souladu s SPC LP CORTIMENT je cílová populace tvořena pacienty s lehkou až středně těžkou UC, u kterých není léčba 5-ASA dostačující. Průměrný věk pacientů je uvažován 38 let na základě publikací Travis, et al., 2014; Lennard-Jones, et al., 1960. e) Časový horizont: Časový horizont modelu je 5 let. Autor uvedl, že se jedná o kompromis mezi krátkou dobou trvání klinických studií (8 týdnů) a chronickou povahou onemocnění. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu: Analýza byla provedena z pohledu plátce metodou analýzy CUA (Cost-utility analysis). Výsledkem je ICER v podobě inkrementálních nákladů na QALY (Quality adjusted life years). g) Zdrojová data analýzy: Hlavním ukazatelem přínosu v modelu je procentuální podíl pacientů, kteří dosáhli remise po 8 týdnech léčby (1 cyklus). Data pro účinnost byla v základním scénáři získána z klinických studií Travis, et al., 2014; Lennard-Jones, et al., 1960. Autor k určení přínosů uvedl, že stav remise je pro posouzení účinnosti léčby UC často používán, avšak vzhledem k tomu, že existuje více skórovacích systémů a definic remise, je srovnání intervencí napříč klinickými studiemi obtížné. I když většina skórovacích systémů pro aktivitu onemocnění je založena na řadě běžných ukazatelů, neexistuje standardizovaná definice pro každý z ukazatelů. V důsledku toho jsou ukazatele jako frekvence stolice, sigmoidoskopické skóre, komplexní vyšetření lékařem a bolest břicha, velmi problematické a přináší do měření výstupů jistý stupeň subjektivity. Nesrovnalosti v definici skórovacích systémů a remise vedou k nekonzistentním mírám remise placeba napříč klinickými studiemi. Aby bylo možné klinické přínosy jednotlivých intervencí přímo porovnat, byly míry remise placeba adjustovány tak, aby míra remise placeba byla shodná v obou studiích. V publikaci zaměřené na míru remise placeba byla průměrná míra (ve více než 40 studií realizovaných mezi roky 1966 a 2005) 13 % (95 % CI 9 – 18 %, medián 12 %) (Su, et al., 2007). Přísnější definice cílových parametrů studie způsobují nižší F-CAU-003-36N/20.03.2014


míry pro placebo. Jako běžná míra remise placeba byla zvolena hodnota 4,50 % ze studie CORE-II (Travis, et al., 2014). Vydělením míry remise dané intervence mírou remise placeba v konkrétní studii byl získán koeficient, který vyjadřuje o kolik je intervence účinnější než placebo. Takto adjustovaný koeficient byl následně vynásoben zvolenou běžnou mírou remise placeba (účinnost prednisonu byla vypočtena jako 68,42 %/16,70 %*4,50 % = 18,44 %). Získané adjustované míry remise pro jednotlivé intervence jsou uvedeny v následující tabulce. Placebo Adjustovaný Zdroj TX efekt efekt efekt LP CORTIMENT (Travis, et al., 2014) 17,40% 4,50% 17,40% (Lennard-Jones, et al., prednison p.o. 1960) 68,42% 16,70% 18,44% Studie Lennard-Jones, et al., 1960 zahrnuje dvě po sobě jdoucí nezaslepené studie, kde v první studii byla hodnocena účinnost prednisonu proti placebu a ve druhé proti salazopyrinu a hydrokortizonu ve formě klystýru. Remise byla v této studii definována jako normální funkce střev bez krvácení (zaznamenáno pacientem) a neaktivní nález nebo normální sliznice na sigmoidoskopii. Ve studii kde byl hodnocen efekt prednisonu oproti placebu byla remise zaznamenána u 13 pacientů z 19, z pacientů léčených placebem došlo k remisi u 3 pacientů z 18. Ve druhé studii byla zaznamenána remise u 11 z 20 pacientů léčených prednisonem, u 8 z 20 pacientů léčených salazopyrinem a 3 z 20 pacientů léčených topickým hydrocortisonem. Pravděpodobnost relapsu je vypočtena na základě kumulativní míry relapsu během 1 roku, která byla panelem expertů určena jako 45 % (na 8týdenní cyklus: 1-(1-0,45)^(8/52)=0,088). Pravděpodobnost kolektomie a nasazení biologické léčby byla rovněž určena na základě panelu expertů. V modelu jsou dále uvažovány nežádoucí účinky související se steroidní léčbou, které byly v základním scénáři modelovány na základě frekvence výskytu ve studiích Rhodes, et al., 2008 a Travis, et al., 2014. Doba léčby a dávkování ve studii Rhodes, et al., 2008 jsou stejné jako ve studii CORE-II. Populace pacientů ve studii Lennard-Jones, et al., 1960, pro kterou jsou reportovány nežádoucí účinky, se neshoduje s kohortou léčenou prednisonem. Pravděpodobnost úmrtí je konstantní ve všech modelovaných stavech a je předpokládáno, že není závislá na typu léčby a rozsahu onemocnění. Pravděpodobnost úmrtí během jednoho cyklu byla určena na základě průměrné roční pravděpodobnosti úmrtí mužů a žen v roce 2013 (ČSÚ, 2013) pro osoby ve věku 38 – 43 let. Kvalita života je modelována na základě hodnot utilit odpovídající jednotlivým stavům, které byly převzaty z publikací Prenzler, et al., 2011 a Arseneau, et al., 2006, a na základě srážek utilit při výskytu nežádoucích účinků, které byly odvozeny z publikací Ekback, et al., 2013, Burstrom, et al., 2001, Leger, et al., 2012 a Klassen, et al., 2000, případně dopočteny. h) Náklady: Do modelu byly zahrnuty farmakologické náklady na léčbu, náklady na průběh léčby (podle stavu pacienta), náklady na hospitalizaci pacientů a náklady na léčbu nežádoucích účinků. V níže uvedené tabulce je souhrn nákladů, které byly v modelu použity.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


LP CORTIMENT LP PREDNISON infliximab administrace - infliximab 5-ASA biochemické vyšetření péče o pacienta v remisi péče o pacienta ve floridní fázi hospitalizace bez kolektomie hospitalizace s kolektomií Facies lunata Hirsutismus Červenání Zadržování tekutin Změny nálad Změny spánku Nespavost Akné Palpitace

5 716,74 Kč 502,98 Kč 53 283,86 Kč 37,05 Kč 1 645,77 Kč 1 233,89 Kč 482,73 Kč 2 226,66 Kč 70 573,50 Kč 143 283,00 Kč 305,27 Kč 435,08 Kč 178,44 Kč 300,78 Kč 772,24 Kč 381,71 Kč 340,58 Kč 347,35 Kč 357,60 Kč

Léčba pomocí 5-ASA byla uvažována ve stavu „remise“ a „udržovací léčba“. Léčba infliximabem byla uvažována v rámci „3.linie“ pro pacienty, kteří nedostatečně reagují na kortikosteroidy, u této léčby byly navíc zohledněny i náklady na aplikaci. i) Diskontování: Náklady a přínosy jsou diskontovány roční mírou 3 % podle doporučení České farmakoekonomické společnosti. Roční míra diskontace 0 % a 5 % byla uvažována v rámci analýzy senzitivity. j) Výsledek: Autor uvedl, že v základním scénáři je CORTIMENT nákladově efektivní intervencí a generuje při vyšších nákladech (inkrement 12278 Kč) více QALY (inkrement 0,0235). ICER dosahuje hodnoty 523 462,63 Kč. Cortiment Prednison inkrement Farmakologické náklady na léčbu 2. Linie

15305,87 Kč

1421,25 Kč

13884,63 Kč

Farmakologické náklady na léčbu 3. Linie

69630,31 Kč

69466,55 Kč

163,76 Kč

Náklady na péči o pacienta

48265,23 Kč

50036,27 Kč

-1771,04 Kč

Celkové náklady

133201,42 Kč

120924,07 Kč

12277,35 Kč

QALY

3,4237

3,4002

0,0235

ICER

523 462,63 Kč

k) Nejistota a analýza senzitivity: Autor uvedl, že v rámci metodické nejistoty byl zkoumán vliv výše diskontní míry a hodnoty kvality života ve stavu remise na výsledek analýzy, přičemž z výsledků vyplývá, že tyto parametry nemají na výsledek vliv. Dále byla provedena deterministická analýza F-CAU-003-36N/20.03.2014


l)

 a)

b)

c) d)

e) f)

senzitivity, jejímž výsledkem je tornado graf, ze kterého vyplývá, že na výsledek analýzy má největší vliv uvažovaný efekt léčby, náklady na farmakoterapii, hodnota utilit a jejich dekrement a dále frekvence výskytu nežádoucích účinků. Z probabilistické analýzy senzitivity dále vyplývá, že hodnocení intervence je při hranici ochoty platit 1 097 00 Kč/QALY nákladově efektivní s pravděpodobností 96,70 %. Závěr: Autor závěrem uvedl, že v základním nastavení dosahuje ICER hodnoty 523 462,63 Kč za QALY. LP CORTIMENT je nákladově efektivní, při vyšších celkových nákladech na léčbu generuje více QALY. Pacienti léčeni LP CORTIMENT nejsou vystaveni tak častému výskytu nežádoucích účinků jako v případě léčby prednisonem p.o., a tudíž mají vyšší kvalitu života. Podávání LP CORTIMENT je spojeno s vyššími náklady za farmakoterapii, avšak díky nižšímu výskytu nežádoucích účinků dochází k úsporám v nákladech na péči o pacienta. Stanovisko Ústavu: Cíl a základní design analýzy: Cíl analýzy odpovídá navrženým podmínkám úhrady. Zvolený model umožňuje dostatečně přesně sledovat osud léčeného pacienta ve zvoleném časovém horizontu. Co se týče uvažovaného stavu „3. linie léčby“, pak Ústav tento postup obecně shledává jako vhodný, avšak z důvodu nejistoty dané nemožností přesného určení podílu pacientů přecházejícího do toho stavu by uvítal i zahrnutí scénáře, kde by tento stav nebyl uvažován, a to i s ohledem na poměrně krátkodobý časový horizont analýzy. Komparátor: Zvolený komparátor Ústav považuje s ohledem na doporučené postupy a hrazené alternativy v rámci ČR jako akceptovatelný. Ústav nicméně postrádá srovnání s dalšími přípravky s obsahem budesonidu (v lékové formě rektální pěna a klyzma), které jsou již v předmětné indikaci hrazeny, a to alespoň pro shodnou cílovou subpopulaci (pacienti s proktosigmoiditidou). Perspektiva analýzy: Perspektiva analýzy odpovídá metodice Ústavu SP-CAU-028. Cílová populace: Cílová populace odpovídá navrženým podmínkám úhrady. Ústavu však chybí detailnější popis základních charakteristik vstupující populace. Časový horizont: Ústav shledal časový horizont jako akceptovatelný. Ústav však podotýká, že ulcerativní kolitida je považována za chronické onemocnění, které je charakteristické obdobím remise a následného relapsu. Ústav proto postrádá podrobnější diskuzi nad podílem pacientů, u kterých dojde k tomuto relapsu a časovému období do relapsu. Dle názoru Ústavu by součástí analýzy měl být i celoživotní horizont se zohledněním přirozeného průběhu onemocnění. Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu: Ústav považuje zvolený typ analýzy za vhodný a v souladu s metodikou SP-CAU-028. Zdrojová data analýzy: Ústav po přezkoumání podkladů zjistil, že není k dispozici žádná komparativní studie, která by přímo srovnávala hodnocenou intervenci pomocí budesonidu MMX s aktivním komparátorem. Rovněž možnosti nepřímého srovnání jsou limitní, a to z důvodu značné variability designu studií, zahrnuté populace a sledovaných parametrů. Dle publikace z roku 2011 (Travis et al. Reviw article: defining remission in ulcerative colitis) doposud nedošlo k mezinárodní shodě na skórovacím systému ulcerativní kolitidy a existuje tak v klinických studiích značná heterogenita v definici remise. Ústav i přes tuto skutečnost však nemůže prosté porovnání s prednisonem aplikované v této analýze nákladové efektivity považovat za relevantní a založené na nejvyšší úrovni vědeckého poznání. Ústav nepovažuje za vhodné, že pro farmakoekonomické modelování byla použita studie Lennard-Jones, et al., 1960, kde bylo

F-CAU-003-36N/20.03.2014


g) h) i) j) k)

sledováno pouze 19 pacientů, jelikož takové číslo neumožňuje dostatečné statistické vyhodnocení. Data z této studie byla „adjustována“ dle účinnosti placeba, takže i když do stavu remise přešlo 13 pacientů, účinnost prednisonu byla v modelaci uvažována pouze na úrovni 18,44 %, což je dle názoru Ústavu číslo neadekvátně nízké vzhledem k dalším zjištěným podkladům, podle kterých je účinnost násobně vyšší, např. dle studie Rhodes 2008 (použité jako zdroj pro nežádoucí účinky) až 41 %. Vyšší účinnost kortikoidů naznačuje i předložený výstup z panelu expertů, dle kterého je léčba kortikoidy nedostatečná pouze u 23 až 45 % pacientů (80 % dle Drasticha, tato hodnota se však značně vymyká ostatním údajům). Ústav se proto domnívá, že nebyly vyčerpány veškeré možnosti nepřímého porovnání, které se s ohledem na množství nalezených klinických studií a jiných zdrojů nabízí. Ústav pouze doplňuje, že dle analýzy senzitivity má právě uvažovaný efekt léčby na výsledek analýzy největší vliv. Ústav dále upozorňuje na skutečnost, že i ze samotné klinické studie (CORE I a CORE II poolovaná data) vyplývá pouze malý klinický přínos nové intervence, vezme-li se v úvahu, že nebylo dosaženo statistické významnosti v sekundárním parametru, kterým bylo klinické zlepšení v 8. týdnu oproti placebu. Ústav k předloženému reportu panelu expertů, ze kterého pochází údaje např. o relapsu, hospitalizacích a spotřebované péči, uvádí, že tento report byl Ústavu předložen v přehledné formě a Ústav takový zdroj při nedostatku jiných akceptuje. Ústav by nicméně přivítal, kdyby parametry, které mohou mít zásadní vliv na výsledek analýzy (např. pravděpodobnost relapsu) byly potvrzeny dalšími (recentními) zdroji. Autor však v tomto modelu v rámci analýzy uvažoval změnu těchto hodnot v intervalu ± 25 %, což Ústav považuje za akceptovatelné. Autor při určení utilit vycházel primárně z publikace Arseneau et al. 2006, kde byla uvedena utilita pro populaci pacientů refrakterních na léčbu kortikoidy. Ústav se domnívá, že pro stav remise by mohlo být vhodnější použití utility z publikace Prenzler et al. 2011, ze které byly použity hodnoty pro stavy steroidní a udržovací léčba. Ústav nicméně zjistil, že tyto hodnoty byly použity v rámci analýzy senzitivity a dále, že interval hodnot utility pro ostatní stavy uvažovaný v analýze senzitivity pokrývá i hodnoty uvedené v publikaci Prenzler et al. 2011 a výsledek analýzy je ve všech scénářích nákladově efektivní. Náklady: Ústav považuje zvolené náklady za akceptovatelné. Dle názoru Ústavu nebyly opomenuty žádné další relevantní náklady, které by mohly mít vliv na výsledek analýzy. Diskontování: Zvolená diskontní míra je v souladu s metodikou SP-CAU-028. Výsledek: Vzhledem k nejistotě vstupních dat v rameni komparátoru Ústav nepovažuje výsledek takto provedené analýzy nákladové efektivity za relevantní. Nejistota a analýza senzitivity: Ústav se domnívá, že v analýze senzitivity byly zohledněny všechny parametry, které by mohly mít významný vliv na výsledek analýzy. Závěr: Ústav po přezkoumání analýzy nákladové efektivity zjistil, že pro komparativní rameno byla jako zdroj účinnosti použita studie, která byla provedena pouze na 19 pacientech, takže neumožňuje relevantní statistické vyhodnocení. Dle názoru Ústavu se autor analýzy s touto skutečností nedostatečně vyrovnal. V analýze nákladové efektivity chybí popis porovnatelnosti populací, designu a základních charakteristik studií a dále relevantní porovnání výsledků studií. Výsledek takto provedené analýzy nákladové efektivity proto nelze považovat za relevantní.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


2) Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění  Stanovisko žadatele: a) Počty pacientů: Dle autora bylo v České republice v roce 2012 dispenzarizováno celkem 23 039 pacientů s ulcerózní kolitidou a dispenzarizační prevalence tedy činí 21,9 na 10 000 obyvatel (ÚZIS, 2012). V analýze je na základě panelu expertů uvažováno, že podíl počtu léčených pacientů s UC činí 89 %. Tento podíl odpovídá 80–90 % nemocných, pro něž je charakteristický průběh choroby se střídáním období aktivity a klidového stadia, a tudíž vyžadující prakticky celoživotní terapii (Kozeluhova, et al., 2014). Dále je uvažováno, že přibližně 93 % léčených pacientů je léčeno 5-ASA (Panel expertů, 2015) a dle tohoto zdroje není léčba 5-ASA dostatečná pro 37 % pacientů (v souladu s odhadem, že nejméně 30 – 40 % pacientů v průběhu choroby vyžaduje aplikaci glukokortikoidů (Lukáš, 2013)). Podíl pacientů s mírnou až středně těžkou UC je uvažován 84 % (Panel expertů, 2015). Odhadovaný počet pacientů tak v prvním roce BIA činí 5 932 pacientů. Roční míra relapsu je dle panelu expertů uvažována 45 %, tudíž celkový počet podaných léčebných cyklů v prvním roce BIA činí 8 601 (5 932*1,45 = 8 601). Roční míra relapsu sleduje počet pacientů, kteří měli během jednoho roku alespoň jeden relaps, což může vést k mírnému podhodnocení počtu podaných léčebných cyklů, neboť subjekty s vysokou frekvencí relapsů jsou započítáni pouze jednou během roku. Market share je uvažován v jednotlivých letech postupně 20 %, 25 %, 30 %, 35 % a 40 %. V prvním roce BIA činí počet podaných léčebných cyklů LP CORTIMENT 1 720 (8 601*20 % = 1 720). počet obyvatel podíl dispenzarizovaných pacientů s UC počet dispenzarizovaných pacientů s UC podíl léčených pacientů počet léčených pacientů podíl pacientů léčených 5-ASA počet pacientů léčených 5-ASA podíl pacientů, pro které není léčba 5-ASA dostatečná počet pacientů, pro které není léčba 5-ASA dostatečná podíl pacientů s mírnou až středně těžkou UC počet pacientů s mírnou až středně těžkou UC podíl pacientů s relapsem počet podaných léčebných cyklů market share počet podaných léčebných cyklů

1 10 648 717 0,219% 23 321 89% 20 779 93% 19 220 37% 7 047 84% 5 932 45% 8 601 20% 1 720

2 10 687 013 0,219% 23 405 89% 20 853 93% 19 289 37% 7 073 84% 5 953 45% 8 632 25% 2 158

3 10 725 308 0,219% 23 488 89% 20 928 93% 19 359 37% 7 098 84% 5 974 45% 8 663 30% 2 599

4 10 763 604 0,219% 23 572 89% 21 003 93% 19 428 37% 7 123 84% 5 996 45% 8 694 35% 3 043

5 10 801 900 0,219% 23 656 89% 21 078 93% 19 497 37% 7 149 84% 6 017 45% 8 725 40% 3 490

Zdroj ČSÚ, predikce ÚZIS 2012 výpočet Panel expertů výpočet Panel expertů výpočet Panel expertů výpočet Panel expertů výpočet Panel expertů výpočet odhad výpočet

b) Komparátor (terapeutický mix): Shodně jako v analýze nákladové efektivity byl jako komparátor zvolen prednison p.o. c) Náklady: V analýze dopadu do rozpočtu byly uvažovány náklady na farmakoterapii a náklady na administraci nežádoucích účinků, které odpovídají analýze nákladové efektivity. d) Výsledek: Dopad na rozpočet při zavedení léčby LP CORTIMENT pro první rok činí 7,27 mil. Kč, léčba tímto léčivým přípravkem tedy představuje pro plátce vyšší náklady oproti stávajícímu terapeutickému mixu, stejně jako v dalších letech uvažovaného časového horizontu.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


1 Farmakologické náklady/cyklus Celkové náklady/cyklus Farmakologické Prednison náklady/cyklus Celkové náklady/cyklus Počet podaných cyklů Cortiment

Dopad na rozpočet

5426,51 Kč 5458,03 Kč 502,98 Kč

2 5426,51 Kč 5458,03 Kč

3 5426,51 Kč 5458,03 Kč

502,98 Kč 502,98 Kč

1233,23 Kč 1720 2158 7 627 360 9 116 870 Kč Kč 1233,23 Kč

1233,23 Kč 2599 10 979 447 Kč

4 5426,51 Kč 5458,03 Kč

5

502,98 Kč

502,98 Kč

1233,23 Kč 3043 12 855 092 Kč

5426,51 Kč 5458,03 Kč

1233,23 Kč 3490 14 743 804 Kč

e) Analýza senzitivity: Dopad do rozpočtu dle analýzy senzitivity činí 5 mil. Kč až 9 mil. Kč v prvním roce až 10 až 19 mil. Kč v pátém roce. Největší vliv na výsledek májí dle této analýzy náklady na léčivý přípravek CORTIMENT a počet podaných léčebných cyklů. f) Závěr: Léčba LP CORTIMENT představuje pro výše uvedené indikační omezení zvýšení nákladů pro rozpočet veřejného zdravotního pojištění. V základním scénáři je v 1. roce generován dopad do rozpočtu ve výši 7 267 360,30 Kč. Rozptyl BIA v 1. roce v rámci provedené DSA se pohybuje od 4 933 735 Kč do 9 600 986 Kč. V rámci deterministické analýzy senzitivity byly jednotlivé parametry měněny v rozmezí ± 25 %. Robustnost modelu tak byla prokázána.  Stanovisko Ústavu: a) Počty pacientů: Odhad počtu skutečně léčených pacientů Ústav považuje za akceptovatelný. Překvapivý je však poměrně nízký market share v situaci, kde jediným uvažovaným komparátorem je léčba prednisonem p.o., která je provázena řadou nežádoucích účinků. Změna podílu na trhu navíc nebyla diskutována v rámci analýzy senzitivity. b) Komparátor (terapeutický mix): Komparátor v analýze dopadu do rozpočtu odpovídá analýze nákladové efektivity a Ústav ho považuje za akceptovatelný. Ústav nepředpokládá, že by výběr jiného systémového kortikosteroidu p.o. mohlo mít na výsledek analýzy dopadu do rozpočtu významný vliv. Ústav se domnívá, že součástí terapeutického mixu by v případě kalkulace dopadu do rozpočtu mohly být i další hrazené přípravky s obsahem účinné látky budesonid (léková forma rektální pěna a klyzma), které mohou být podány u určitého podílu pacientů, u kterého to jejich postižení umožňuje (proktosigmoiditida, v případě klyzmatu také colon descendens). Nezahrnutí nákladů na tyto komparátory však ovlivňuje výsledek analýzy dopadu do rozpočtu spíše negativně. c) Náklady: Náklady odpovídají analýze nákladové efektivity a Ústav je považuje za akceptovatelné. d) Výsledek: Výsledem takto provedené analýzy dopadu do rozpočtu považuje Ústav za relevantní. e) Analýza senzitivity: Ústav v analýze senzitivity postrádá scénář se změnou podílu na trhu. f) Doložení důkazy: Ústav považuje analýzu dopadu do rozpočtu za dostatečně důkazně podloženou.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


g) Závěr: Ústav shledal provedenou analýzu dopadu do rozpočtu, jako metodicky správně provedenou a výsledek takové analýzy ve výši 7,2 až 14,7 mil. Kč v prvním až pátém roce za relevantní. Závěrem Ústav uvádí, že s ohledem na nedostatky zjištěné v předložené analýze nákladové efektivity (nedostatečné podklady pro komparativní rameno, nízká relevance vyhodnocení relativní účinnosti hodnocené a komparované terapie, nezahrnutí všech možností komparativní terapie) nelze považovat výsledek analýzy nákladové efektivity za relevantní. Ústav nicméně doplňuje, že předmětný léčivý přípravek CORTIMENT byl v tomto správním řízení vyhodnocen jako přípravek, který svými vlastnostmi odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky budesonid rct. a rozhodl se ho posuzovat společně v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem léčivé látky budesonid pro terapii ulcerózní kolitidy. V takovém případě není dle ustanovení § 15 odst. 8 věty třetí zákona o veřejném zdravotním pojištění hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet vyžadováno. Podmínky úhrady  Návrh žadatele: Žadatel navrhuje podmínky úhrady takto: L/ INT, GIT P: LP CORTIMENT je hrazen v léčbě dospělých pacientů s mírnou až středně aktivní ulcerózní kolitidou k indukci remise, u kterých není léčba 5-ASA dostačující.  Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku CORTIMENT 9 MG POR TBL PRO 30X9MG, kód SÚKL 0206461 v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, a proto mu Ústav stanovuje tyto podmínky úhrady: L/ INT, GIT P: Přípravek je hrazen v léčbě dospělých pacientů s mírnou až středně aktivní ulcerózní kolitidou k indukci remise, u kterých není léčba 5-ASA dostačující. Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku jsou v souladu s platným SPC (6) a odráží jeho navrhované použití v klinické praxi. Podmínky úhrady byly stanoveny v souladu s ustanovením § 33 odst. 1, § 33 odst. 2, § 34 odst. 1 písm. c) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Odůvodnění: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku CORTIMENT a v souladu s návrhem žadatele omezil preskripci symbolem „L/ INT, GIT“, tzn. že předmětný přípravek může být předepisován lékařem se specializací „INT“ (vnitřní lékařství) nebo „GIT“ (gastroenterologie, dětská F-CAU-003-36N/20.03.2014


gastroenterologie a hepatologie), s možností přenositelnosti preskripce na lékaře jiné odbornosti. Přípravky posouzené v předmětném správním řízení jako vzájemně terapeuticky zaměnitelné s LP CORTIMENT, tzn. léčivé přípravky s obsahem budesonidu pro rektální podání, jsou obdobně omezeny preskripčním symbolem L s limitací preskripce na internistu, gastroenterologa a navíc ještě geriatra. Vzhledem k tomu, že držitel rozhodnutí o registraci nežádá o limitaci preskripce na geriatra, Ústav stanovil preskripční omezení v souladu s návrhem žadatele na odbornost INT a GIT. Indikační omezení vychází z návrhu žadatele a je v souladu s platným SPC LP CORTIMENT (6) i postavením léčivého přípravku v klinické praxi, neboť dle doporučených postupů (13, 16) se v léčbě mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy využívá aminosalicylátů a až v případě jejich nedostatečného efektu se přistupuje k podání glukokortikoidů. Rektální přípravky s obsahem budesonidu nemají stanoveno žádné indikační omezení. Vzhledem k tomu, že indikační omezení pro přípravek Cortiment kopíruje SPC, Ústav ho stanovil podle návrhu žadatele. Takto stanovené podmínky úhrady jsou v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož přípravek má terapeutickou hodnotu právě pro skupinu pacientů s ulcerózní kolitidou. K výroku 1. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. d) a dle ustanovení § 39a odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovil léčivému přípravku ATC A07EA06

Kód SÚKL 0206461



maximální cenu ve výši 2.187,85 Kč. Jak je uvedeno v části „maximální cena“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla zjišťovaná maximální cena dle ceny nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku. Vzhledem k tomu, že Ústavem vypočtená maximální cena (2.187,85 Kč) uvedeného léčivého přípravku je nižší než návrh žadatele (2.582,84 Kč), proto pro stanovení maximální ceny uvedenému léčivému přípravku je rozhodné stanovisko Ústavu. K výroku 2. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařadil léčivý přípravek ATC A07EA06

Kód SÚKL 0206461



do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem léčivé látky budesonid pro terapii ulcerózní kolitidy.

F-CAU-003-36N/20.03.2014


Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky budesonid rct. a rozhodl se je posuzovat společně v rámci skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem léčivé látky budesonid pro terapii ulcerózní kolitidy. Proto Ústav přípravek CORTIMENT 9 MG POR TBL PRO 30X9MG, kód SÚKL 0206461 do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem léčivé látky budesonid pro terapii ulcerózní kolitidy navrhuje zařadit. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 2.348,04 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla zjišťována výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla vypočtena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Vzhledem k tomu, že Ústavem vypočtená výše úhrady (3.434,19 Kč) uvedeného léčivého přípravku je vyšší než návrh žadatele (2.348,04 Kč), Ústav stanovil úhradu tomuto léčivému přípravku ve výši návrhu žadatele. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 33 odst. 1 a § 33 odst. 2 a ustanovení § 34 odst. 1 písm. c) a § 34 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: L/ INT, GITP: Přípravek je hrazen v léčbě dospělých pacientů s mírnou až středně aktivní ulcerózní kolitidou k indukci remise, u kterých není léčba 5-ASA dostačující. Odůvodnění: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku CORTIMENT a v souladu s návrhem žadatele omezil preskripci symbolem „L/ INT, GIT“, tzn. že předmětný přípravek může být předepisován lékařem se specializací „INT“ (vnitřní lékařství) nebo „GIT“ (gastroenterologie, dětská gastroenterologie a hepatologie), s možností přenositelnosti preskripce na lékaře jiné odbornosti. Přípravky posouzené v předmětném správním řízení jako vzájemně terapeuticky zaměnitelné s LP CORTIMENT, tzn. léčivé přípravky s obsahem budesonidu pro rektální podání, jsou obdobně omezeny preskripčním symbolem L s limitací preskripce na internistu, gastroenterologa a navíc ještě geriatra. Vzhledem k tomu, že držitel rozhodnutí o registraci nežádá o limitaci preskripce na geriatra, Ústav stanovil preskripční omezení v souladu s návrhem žadatele na odbornost INT a GIT. Indikační omezení vychází z návrhu žadatele a je v souladu s platným SPC LP CORTIMENT (6) i postavením léčivého přípravku v klinické praxi, neboť dle doporučených postupů (13, 16) se v léčbě mírné až středně těžké aktivní ulcerózní kolitidy využívá aminosalicylátů a až v případě jejich F-CAU-003-36N/20.03.2014


nedostatečného efektu se přistupuje k podání glukokortikoidů. Rektální přípravky s obsahem budesonidu nemají stanoveno žádné indikační omezení. Vzhledem k tomu, že indikační omezení pro přípravek Cortiment kopíruje SPC, Ústav ho stanovil podle návrhu žadatele. Takto stanovené podmínky úhrady jsou v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, jelikož přípravek má terapeutickou hodnotu právě pro skupinu pacientů s ulcerózní kolitidou. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou

F-CAU-003-36N/20.03.2014


proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka Mgr. Dana Vosáhlová Vedoucí oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv v z. Mgr. Jan Strnad v.r. pověřen na základě čl. 6.3 S-001 Aprobačního řádu Státního ústavu pro kontrolu léčiv

Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 22. 12. 2015 Vyhotoveno dne 4.1.2016 Za správnost vyhotovení: Tamara Robesonová

F-CAU-003-36N/20.03.2014


STÁTNÍ ÚSTA Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 1 Fax: Web:

Recommend Documents