STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Sp. zn.: SUKLS121757/2015

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Vyřizuje/linka: Mgr. Eva Forgáčová

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum: 7. 10. 2016

Č. j. sukl245229/2016

Vyvěšeno dne: 7. 10. 2016

ROZHODNUTÍ

Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 (dále jen „Ústav“), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39i odst. 1 písm. b), § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními § 68 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „správní řád“) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL 0027918 0025564

Název léčivého přípravku HUMIRA 40 MG HUMIRA 40 MG/0,8 ML

Doplněk názvu INJ SOL 2X0,8MLX40MG INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD)

podané dne 16. 7. 2015 společností: AbbVie Ltd. IČ: 08004972 Abbvie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, SL6 4UB Maidenhead, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: AbbVie s.r.o. IČ: 24148725 Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 - Stodůlky po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39b a § 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění

F-CAU-003-06N/25.04.2014

Strana 1 (celkem 48)

1. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek Kód SÚKL 0027918

Název léčivého přípravku HUMIRA 40 MG

Doplněk názvu INJ SOL 2X0,8MLX40MG

do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb.“) a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení § 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění nemění úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku, která nadále činí 18 052,55 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku tak, že je nově stanovuje takto: S P: Přípravek je hrazen v těchto indikacích: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy v kombinaci s methotrexátem u dětí a dospívajících ve věku 2 - 17 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 3) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 4) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 5) Léčba psoriázy u dospělých:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


-

se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10, kde nelze použít dva z následujících způsobů konvenční systémové léčby: acitretin, methotrexát, cyklosporin nebo fototerapii (PUVA či NBUVB) z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10 se současnou aktivní psoriatickou artropatií, kde nelze použít methotrexát z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, Ukončení léčby daným biologikem nebo přímé převedení na další biologikum je indikováno v případě: - nedosažení hodnoty PASI 50 po 3 resp. 4 měsících (podle druhu přípravku) úvodní léčby, - poklesu účinnosti zavedené biologické léčby pod PASI 50 nebo v intervalu PASI 50 – 75, ale se současnou hodnotou DLQI ≥ 5. 6) Léčba závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 16 týdnech od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 7) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby s komplikovaným průběhem u dospělých pacientů, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy na tuto léčbu neodpovídají, kteří ji netolerují, nebo je u nich kontraindikována. 8) Léčba pacientů se středně těžkou či těžkou formou ulcerózní kolitidy ověřené kolonoskopicky a biopticky, u kterých došlo k selhání terapie preparáty 5-ASA a kortikoidy, AZT či 6-MP. 9) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii na tuto léčbu neodpovídají, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 10) Léčba artritidy spojené s entesitidou u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. 11) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. U všech indikací je možné při nedostatečné účinnosti či intoleranci této léčivé látky pacienta převést na léčbu jinou léčivou látkou z referenční skupiny č. 70/2. 2. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje léčivý přípravek

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Kód SÚKL 0025564

Název léčivého přípravku HUMIRA 40 MG/0,8 ML

Doplněk názvu INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD)

do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení § 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění nemění úhradu ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku, která nadále činí 21 501,76 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedenému léčivému přípravku tak, že je nově stanovuje takto: S P: Přípravek je hrazen v těchto indikacích: 1) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy v kombinaci s methotrexátem u dětí a dospívajících ve věku 2 - 17 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem. 2) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii na tuto léčbu neodpovídají, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. 3) Léčba artritidy spojené s entesitidou u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. 4) Léčba závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 16 týdnech od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS121757/2015, s těmito účastníky řízení: AbbVie Ltd. IČ: 08004972 Abbvie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, SL6 4UB Maidenhead, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: AbbVie s.r.o. IČ: 24148725 Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 - Stodůlky

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Vinohradská 2577/178, 130 00 Praha 3 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Odůvodnění: Dne 16. 7. 2015 byla Ústavu doručena žádost společnosti AbbVie Ltd. IČ: 08004972 Abbvie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, SL6 4UB Maidenhead, Berkshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: AbbVie s.r.o. IČ: 24148725 Metronom Business Center, Bucharova 2817/13, 158 00 Praha 5 - Stodůlky (dále též „AbbVie Ltd.“) o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: Kód SÚKL 0027918 0025564

Název léčivého přípravku HUMIRA 40 MG HUMIRA 40 MG/0,8 ML

Doplněk názvu INJ SOL 2X0,8MLX40MG INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD)

Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS121757/2015.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


V tomto správním řízení držitel rozhodnutí o registraci žádá o rozšíření podmínek úhrady v indikaci psoriázy u dětí a dospívajících tak, aby bylo možné hodnocené přípravky hradit již při použití ve stejné linii léčby, jako se používá methotrexát a jiná celková nebiologická léčba. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. Správní řízení bylo zahájeno na léčivé přípravky HUMIRA s kódy SÚKL 0027918, 0025566 a 0025564. Dne 21. 7. 2015 Ústav z důvodu litispendence usnesením č. j. sukl124422/2015 zastavil správní řízení v části týkající se změny výše a podmínek úhrady léčivých přípravků kód SÚKL 0027918 0025566

název léčivého přípravku HUMIRA 40 MG HUMIRA 40 MG

doplněk názvu INJ SOL 2X0,8MLX40MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG I

Správní řízení nadále pokračovalo o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD), kód SÚKL 25564. Dne 27. 7. 2015 Ústav obdržel vyjádření České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP (ČDS), ve kterém uvádí, že případy těžké ložiskové formy dětské psoriázy (PASI≥10), formy pustulózní a případně psoriatická erytrodermie jsou obtížně léčitelné, lokální léčba je nedostačující a fototerapii mnohdy nelze použít (vzhledem k věku, snášenlivosti a fototypu). Nezbývá než přistoupit k léčbě celkové, kde však pro pediatrickou populaci neexistuje postup "lege artis". Cyklosporin a další léky používané v léčbě psoriázy dospělých (methotrexát, retinoidy) jsou "off label". To je pro lékaře forenzně rizikové, takže z pochopitelných důvodů je psoriáza těchto pacientů nedostatečně léčena a pacienti jsou podléčeni. U dětské systémové léčby dochází pouze k přenosu zkušeností z léčby psoriázy u dospělé populace bez důkazů EBM na dětskou populaci. Jedinou výjimkou, kde existují dostatečné důkazy v léčbě dětí s autoimunitním onemocněním, je juvenilní idiopatická artritida, kde je methotrexát pro použití u dětí povolen. Všechny tyto systémové léky nesou riziko orgánového postižení (cyklosporin – nefrotoxicita, hepatotoxicita, hypertenze, riziko pozdějšího onkogenního rizika, methotrexát – postižení krvetvorby, hepatotoxicita, retinoidy – předčasný uzávěr epifýz, hyperostózy). K dosažení účinku léčby je často potřeba použít maximální možnou dávku, čímž se riziko vedlejších účinků zvyšuje. Ani poté někdy nedochází k dostatečnému efektu. Nově schválená biologika v léčbě dětské psoriázy jsou účinnější a bezpečnější alternativou. Mají selektivní účinek (interferují s funkcí T-lymfocytů, inhibují TNF-α nebo blokují IL-12 a IL-23), proto nemají toxický orgánový účinek jako klasické systémové léky. Navíc mají rychlý nástup účinku s udržením dlouhodobé remise. Pro děti je důležité i vyhovující léčebné schéma – nepodávají se denně, ale 1x týdně až 1x za 2 týdny s možností podání v domácím prostředí, proti klasickým celkovým lékům jsou méně časté laboratorní kontroly. To vše vede ke zvýšení kvality života, což je především u dětí důležitým faktorem ke správnému sebevědomí, sociálnímu i pracovnímu zařazení. Těžké formy psoriázy (PASI≥10) u dětí jsou nejčastější kolem puberty, kdy dítě samo sebe vnímá se zvýšenou citlivostí, má sklon k sebepodceňování, uzavírání se do sebe, až k depresím. Včasná a účinná léčba těmto stavům zabrání. F-CAU-003-06N/25.04.2014


ČDS by uvítala možnost léčby dětské psoriázy biologiky u těžkých forem (PASI≥10), kde lokální léčba a fototerapie selhávají nebo kde nelze fototerapii provádět, a to bez předchozí léčby klasickými systémovými léky. Důvody pro změnu současné léčebné hierarchie byly uvedeny výše. Snahou je především se vyhnout orgánové toxicitě a v neposlední řadě dosáhnout rychlého zlepšení zdravotního stavu, ideálně remise onemocnění, což je pro pediatrické pacienty jedním z rozhodujících faktorů. Ústav uvádí, že do průběhu řízení mohou vstupovat aktivně účastníci řízení, tj. jednotlivé pojišťovny, držitel rozhodnutí o registraci, ale i právě odborné společnosti lékařů specialistů, kteří svými podáními a návrhy mohou výrazně ovlivnit a přispět k rozhodování ve věci stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění. Ústav předložené stanovisko odborné společnosti vzal na vědomí. Po vyhodnocení bezpečnosti, účinnosti a na základě žadatelem předložených farmakoekonomických analýz, Ústav navrhuje posuzovaným přípravkům Humira rozšířit indikační omezení tak, aby bylo umožněno včasnější podání adalimumabu u dětí a dospívajících v léčbě psoriázy. Blíže viz část „Hodnocení terapeutické zaměnitelnosti“ a „Podmínky úhrady“. Dne 3. 8. 2015 Ústav obdržel odvolání účastníka řízení společnosti AbbVie Ltd., č. j. sukl132758/2015 proti usnesení Ústavu č. j. sukl124422/2015 ze dne 21. 7. 2015. Dne 3. 8. 2015 vydal Ústav vyrozumění o podaném odvolání účastníka řízení společnosti AbbVie Ltd., č. j. sukl132816/2015. Dne 26. 8. 2015 Ústav postoupil odvolání Ministerstvu zdravotnictví ČR (MZ) a zároveň mu předal stanovisko k podanému odvolání (č. j. sukl132816/2015). Dne 20. 10. 2015 obdržel Ústav zpětvzetí odvolání (č. j. sukl187932/2015) účastníka řízení společnosti AbbVie Ltd., podaného proti usnesení č. j. sukl124422/2015 ze dne 21. 7. 2015. Dne 21. 10. 2015 Ústav vydal usnesení o postoupení zpětvzetí odvolání č. j. sukl189371/2015 a oznámení o postoupení zpětvzetí odvolání na MZ č. j. sukl189417/2015. Dne 2. 11. 2015 vložil Ústav do spisu usnesení o zastavení správního řízení (č. j. sukl124422/2015) v části týkající se změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: kód SÚKL 0027918 0025566

název léčivého přípravku HUMIRA 40 MG HUMIRA 40 MG

doplněk názvu INJ SOL 2X0,8MLX40MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG I

s vyznačenou doložkou právní moci dnem 21. 10. 2015. Dne 1. 12. 2015 vložil Ústav do spisu usnesení o zastavení odvolacího řízení, č. j.: MZDR 49010/20155/FAR, sp. zn. FAR: L77/2015.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 4. 12. 2015 obdržel Ústav podání účastníka řízení společnosti AbbVie Ltd. obsahující aktualizaci analýzy nákladové efektivity a žádosti o změnu obsahu podání spočívající ve změně výše jádrové úhrady za balení léčivých přípravků HUMIRA, kódy SÚKL 0025564 a 0027918. Zároveň společnost AbbVie Ltd. žádal, aby předmětné řízení bylo vedeno i pro léčivý přípravek HUMIRA, kód SÚKL 0027918. Dne 17. 12. 2015 Ústav usnesením č. j. sukl237110/2015 výše uvedené žádosti vyhověl a změnu povolil. Správní řízení je tedy nadále vedeno pro následující léčivé přípravky: kód SÚKL název přípravku doplněk názvu 0027918 HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG 0025564 HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD) Dne 15. 8. 2016 Ústav obdržel podání účastníka řízení AbbVie Ltd., v němž žádá o opravu stavu správního řízení uvedeného na webových stránkách Ústavu. Společnost AbbVie Ltd. dále žádá Ústav o sdělení, v jakém časovém horizontu je očekáváno ukončení fáze shromažďování důkazů a kdy bude vydáno sdělení o ukončení této fáze. Dne 17. 8. 2016 Ústav vložil do spisu sdělení k průběhu řízení č. j. sukl208086/2016 a zároveň opravil chybu v přehledu správních řízení na webových stránkách Ústavu, týkající se stavu předmětného správního řízení. Dne 14. 9. 2016 Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl228907/2016 ze dne 14. 9. 2016. Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě obdržel Ústav níže uvedené podání účastníka řízení. Dne 26. 9. 2016 Ústav obdržel podání účastníka řízení AbbVie Ltd., ve kterém upozorňuje na zřejmou nesprávnost uvedenou v závěru hodnotící zprávy, kdy Ústav nesprávně uvedl výši jádrové úhrady za balení léčivého přípravku HUMIRA 40 MG, kód SÚKL 0027918. Ústav totiž v části „Stanovení základní úhrady“ hodnotící zprávy uvedl, že stanovuje úhradu uvedenému léčivému přípravku dle hloubkové revize sp. zn. SUKLS157691/2013 (tj. ve výši 18 052,55 Kč), přičemž v závěrečné tabulce uvádí úhradu ve výši 17 291,71 Kč ze zkrácené revize. Účastník řízení AbbVie Ltd. žádá, aby Ústav tuto nesprávnost opravil přímo do rozhodnutí. Ústav k tomu uvádí, že se jedná pouze o administrativní chybu, která je v tomto rozhodnutí odstraněna. Z hodnotící zprávy a odůvodnění rozhodnutí vyplývá, že výše a podmínky úhrady předmětných léčivých přípravků jsou stanoveny na základě druhé hloubkové revize sp. zn. SUKLS157691/2013, která byla pravomocně ukončena. Ústav uvádí, že provedená změna je pouze opravení zřejmé nesprávnosti a nikoli nová skutečnost, ke které by se účastníci správního řízení měli mít možnost se vyjádřit, a z toho důvodu přistoupil k vydání rozhodnutí.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC léčivých přípravků HUMIRA 40 MG, ENBREL. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2016 [cit. 2016-04-07]. Dostupné z: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 2. DDD_DLE_WHO_ADALIMUMAB, dostupné z: http://www.whocc.no/atc_ddd_index/ 3. Rozhodnutí ve společném řízení o zkrácené revizi systému úhrad léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky náležejícími do referenční skupiny č. 70/2 imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent., vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS212285/2013, které bylo vydáno dne 7. 4. 2014 a nabylo právní moci dnem 6. 11. 2015. 4. Rozhodnutí v revizním správním řízení sp. zn. SUKLS107418/2009 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2, které bylo vydáno dne 21. 1. 2011 a nabylo právní moci dnem 8. 4. 2011. 5. European Medicines Agency: Humira-H-C-481-II-0134: EPAR – Assessment Report – Extension, 2015, dostupné z: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Assessment_Report_-_Variation/human/000481/WC500186769.pdf 6. Rozhodnutí v revizním správním řízení sp. zn. SUKLS157691/2013 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2 a léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití, které bylo vydáno dne 19. 10. 2015 a nabylo právní moci v části týkající se výroků 2, 3 a 4 dnem 10. 11. 2015 a v části výroků č. 1, 5 - 14 dnem 4. 9. 2016 7. Štolfa J. Současný stav a novinky v léčbě psoriatické artritidy. Remedia 2013; 23: 321–327 8. Rozhodnutí ve správním řízení sp. zn. SUKLS24796/2014 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků HUMIRA 40 MG, které bylo vydáno dne 24. 9. 2015 a nabylo právní moci dnem 15. 10. 2015. 9. Papp K. et. al. Study Design and Baseline Characteristics from a Phase 3, Randomized, DoubleBlind Study of Adalimumab versus Methotrexate Treatment in Pediatric Patients with Chronic Plaque Psoriasis, poster presented at Psoriasis 2013, the 4th Congress of the Psoriasis International Network in Paris France, July 4-6 2013 10. Papp K. et. al. Efficacy and Safety of Adalimumab Versus Methotrexate Treatment in Pediatric Patients With Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results From the 16-Week, Randomized, DoubleBlind Period of a Phase 3 Study, poster to be presented at the 23rd World Congress of Dermatology; June 8–13, 2015; Vancouver, Canada 11. Philipp S. et. al. Efficacy and Safety of Adalimumab Versus Methotrexate in Pediatric Patients With Severe Chronic Plaque Psoriasis: Results From the Treatment Withdrawal and Double-Blind Retreatment Periods of a Phase 3 Study, poster to be presented at the 23rd World Congress of Dermatology; June 8–13, 2015; Vancouver, Canada 12. Nevoralová Z., Lupénka v dětském věku, Pediatr. praxi 2012; 13(6): 383–386 13. Léčba psoriázy v dětském věku, Pro lékaře.cz, vydáno dne 26. 10. 2015 14. Nevoralová Z., Lokální léčba lupénky, Prakt. lékáren. 2013; 9(2): 59–62 15. Machovcová A., Konvenční systémová léčba chronické plakové psoriázy v éře biologik, Dermatol. praxi 2013; 7(4): 152–155 F-CAU-003-06N/25.04.2014


16. Arenberger P. Adalimumab jako volba v léčbě psoriázy a jejích možných projevů. Remedia 2015; 25: 200–204. 17. JEADV, European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris, october 2009, volume 23, supplement 2, dostupné z: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.14683083.2009.03389.x/pdf 18. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris, Update 2015 (v textu jako „Evropské guidelines 2015“) 19. NICE, National Institute for Health and Care Excellence, Psoriasis: assessment and management, dostupné z: https://www.nice.org.uk/guidance/cg153/resources/psoriasis-assessment-andmanagement-35109629621701 20. Benáková N, Ettler K, Štork J, Vašků V. Psoriáza nejen pro praxi, Triton, 2007, a. 117-141 21. Cetkovská P, Kojanová M. Česká doporučení k biologické léčbě závažné chronické ložiskové psoriázy, Čes-slov Derm, 87, 2012, No. 1, p. I-XXII 22. Bučková H., Polášková S., Psoriáza u dětí, Čes-slov Derm, 88, 2013, No. 2, p. 59–72 23. Stahle M. et al, Juvenile psoriasis and its clinical management: a European expert group consensus, JDDG; 2010, 8:812–818 24. Polášková S. Adalimumab v léčbě psoriázy u dětí a dospívajících, Farmakoterapie 2015;11(4):442–447. 25. Paller A.S. et al., Etanercept Treatment for Children and Adolescents with Plaque Psoriasis, N Engl J Med 2008;358:241-51. 26. Geel M.J. et al., Methotrexate in pediatric plaque-type psoriasis: Long-term daily clinical practice results from the Child-CAPTURE registry, J Dermatolog Treat, Early Online: 1–7 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada  Návrh žadatele: Dne 26. 3. 2015 bylo revidováno SPC předmětných přípravků a evropskou registrační autoritou EMA byla provedena změna indikace v odstavci 4.1. Terapeutické indikace a doplněna nová indikace Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů: „Přípravek Humira je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty.“  Stanovisko Ústavu: Dle SPC jsou posuzované přípravky indikovány u těchto onemocnění: kód SÚKL 0025564

název přípravku HUMIRA 40 MG/0,8 ML

doplněk názvu INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD)

Juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Přípravek Humira je indikován, v kombinaci s methotrexátem, k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let, u kterých odpověď na léčbu jedním nebo více chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARDs) nebyla dostatečná. Při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případě, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné, může být přípravek Humira podáván samostatně. Přípravek Humira nebyl studován u pacientů mladších 2 let. Entezopatická artritida Humira je indikována k léčbě aktivní entezopatické artritidy u pacientů ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu, nebo u nichž léčba nebyla tolerována. Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů Přípravek Humira je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Crohnova choroba u pediatrických pacientů Přípravek Humira je indikován k léčbě těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů (od 6 let), u kterých reakce na konvenční léčbu, včetně primární nutriční léčby, kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv nebyla dostatečná nebo u pacientů, kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraidikována. kód SÚKL 0027918

název přípravku HUMIRA 40 MG

doplněk názvu INJ SOL 2X 0.8MLX40MG

Revmatoidní artritida Přípravek Humira je v kombinaci s methotrexátem indikován: - k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, jestliže odpověď na chorobu modifikující antirevmatické léky včetně methotrexátu není dostatečná. - k léčbě těžké aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni methotrexátem. Přípravek Humira je možné podávat v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné. RTG vyšetřováním bylo prokázáno, že přípravek Humira snižuje rychlost progrese poškození kloubů a že zlepšuje fyzické funkce, pokud je podáván v kombinaci s methotrexátem. Juvenilní idiopatická artritida Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida Přípravek Humira je indikován, v kombinaci s methotrexátem, k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u pacientů od 2 let, u kterých odpověď na léčbu jedním nebo více chorobu modifikujícími antirevmatiky (DMARDs) nebyla dostatečná. Při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případě, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není vhodné, může být přípravek Humira podáván samostatně. Přípravek Humira nebyl studován u pacientů mladších 2 let. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Entezopatická artritida Humira je indikována k léčbě aktivní entezopatické artritidy u pacientů ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu, nebo u nichž léčba nebyla tolerována. Axiální spondylartritida Ankylozující spondylitida (AS) Humira je indikována k léčbě dospělých pacientů s těžkou aktivní ankylozující spondylitidou, u kterých nebyla dostatečná odpověď na konvenční léčbu. Axiální spondylartritida bez radiologického průkazu AS Humira je indikována k léčbě dospělých pacientů s těžkou spondylartritidou bez radiologického průkazu AS, ale s objektivními známkami zánětu (jako je zvýšené CRP a/nebo známky na MRI), kteří nedosáhli dostatečné odpovědi na nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky nebo je netolerují. Psoriatická artritida Přípravek Humira je indikován k léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, u kterých odpověď na předchozí léčbu chorobu modifikujícím antirevmatickým přípravkem nebyla dostatečná. U přípravku Humira bylo prokázáno snížení rychlosti progrese poškození periferních kloubů, jež bylo měřeno pomocí RTG u pacientů se symetrickým polyartikulárním subtypem onemocnění a zlepšení fyzických funkcí. Psoriáza Přípravek Humira je indikován k léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, u kterých došlo k selhání odpovědi na jinou systémovou léčbu včetně cyklosporinu, methotrexátu nebo PUVA, nebo pokud je u nich tato terapie kontraindikována nebo ji netolerují. Ložisková psoriáza u pediatrických pacientů Přípravek Humira je indikován k léčbě těžké chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Hidradenitis suppurativa (HS) Přípravek Humira je indikován k léčbě aktivní středně těžké až těžké hidradenitis suppurativa (acne inversa) u dospělých pacientů při nedostatečné odpovědi na jinou konvenční systémovou léčbu HS. Crohnova choroba Přípravek Humira je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní Crohnovy choroby u dospělých pacientů, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy na tuto léčbu neodpovídali, kteří ji netolerují nebo je u nich z léčebných příčin kontraidikována. Crohnova choroba u pediatrických pacientů F-CAU-003-06N/25.04.2014


Přípravek Humira je indikován k léčbě těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů (od 6 let), u kterých reakce na konvenční léčbu, včetně primární nutriční léčby, kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv nebyla dostatečná nebo u pacientů, kteří ji netolerují nebo je u nich tato léčba kontraidikována. Ulcerózní kolitida Přípravek Humira je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní ulcerózní kolitidy u dospělých pacientů, u kterých odpověď na předchozí konvenční léčbu, včetně kortikosteroidů a 6 - merkaptopurinu (6-MP) nebo azathioprinu (AZA), nebyla dostatečná, nebo kteří tuto léčbu netolerovali nebo byli pro tuto léčbu ze zdravotních důvodů kontraindikováni. Oba posuzované přípravky jsou již v indikaci chronické psoriázy u dětí a dospívajících hrazeny na základě správního řízení vedeného pod sp. zn. SUKLS157691/2013 a to za následujících podmínek: „Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %.“ Žadatel žádá o rozšíření indikačního omezení v této části tak, aby bylo možné přípravky hradit již v dřívějším stadiu onemocnění. Konkrétně navrhuje doplnit do indikačního omezení následující: „Přípravek Humira je hrazen v léčbě závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí u pacientů, kteří během prvních 16 týdnů terapie na léčbu neodpovídají. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem.“ Hodnocení terapeutické zaměnitelnosti - zařazení do referenční skupiny Léčivý přípravek HUMIRA 40MG obsahuje léčivou látku adalimumab (ATC L04AB04). Adalimumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků. Adalimumab se specificky váže na TNF a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk. Adalimumab rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF, včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM-1, VACM-1 a ICAM-1 při IC50 0,1-0,2 nM). [1] Blokádu TNFα způsobují léčivé látky zařazené do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, do které jsou – kromě předmětné léčivé látky adalimumab – zařazeny tyto léčivé látky: Infliximab je chimérická monoklonální protilátka proti TNFα. Molekula infliximabu je tvořena ze 75 % humánní a z 25 % myší komponentou (variabilní část imunoglobulinové molekuly – Fab, antigen binding

F-CAU-003-06N/25.04.2014


fragment). Vytváří vazbu jak na solubilní, tak na transmembránovou formu TNFα v pikomolárních koncentracích. Tento komplex váže komplement a vede k lýze buňky. [7] Etanercept je solubilní dimerický fúzovaný protein, který sestává ze dvou extracelulárních částí humánního receptoru pro TNFα – p75 a konstantní části humánního imunoglobulinu IgG1. Po parenterálním podání váže volný TNFα, tím blokuje jeho interakci s membránovým receptorem a oslabuje tak jeho prozánětlivý efekt. Komplex TNFα s etanerceptem neváže komplement; nevede proto k lýze buňky. [7] Golimumab je plně humánní monoklonální protilátka proti TNFα. Váže se jak na solubilní, tak na transmembránovou formu TNFα, váže komplement a vede k lýze buňky. [7] Certolizumab je PEGylovaný Fab fragment monoklonální protilátky proti TNFα. Váže se na TNFα a zabraňuje tak jeho vazbě na membránový receptor. Protože neobsahuje Fc oblast protilátky, neváže komplement ani nenavozuje protilátkami zprostředkovanou cytotoxicitu in vitro.[7] V první revizi vedené pod sp. zn. SUKLS107418/2009, ve které rozhodnutí nabylo právní moci dnem 8. 4. 2011, byl přípravek Humira, kód 25564, zařazen do referenční skupiny č. 70/2 z důvodu podobné účinnosti, bezpečnosti a postavení v klinické praxi s ostatními výše uvedenými antiTNF. Referenční indikací byla zvolena léčba revmatoidní artritidy. [4] Stejně tak byl do této referenční skupiny zařazen ve zkrácené revizi vedené pod sp. zn. SUKLS212285/2013, pravomocné ke dni 6. 11. 2015 a dále ve druhé hloubkové revizi sp. zn. SUKLS157691/2013, kde bylo rozhodnutí vydáno dne 19. 10. 2015 a nabylo právní moci v části týkající se referenční skupiny č. 70/2 dnem 4. 9. 2016. [6] Žadatel nežádá o změnu v zařazení do referenční skupiny. Ústavu nejsou známy žádné nové skutečnosti, které by takovou změnu odůvodňovaly, a proto uvedený přípravek do referenční skupiny č. 70/2 zařazuje i nadále. Přípravek Humira, kód 27918, byl v revizi vedené pod sp. zn. SUKLS157691/2013 pravomocně zařazen do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem adalimumabu a etanerceptu pro pediatrické podání. Ústav ho vyhodnotil jako v zásadě terapeuticky zaměnitelný s přípravkem Enbrel, kód 154909, který je rovněž určen k podání výhradně u dětské populace. Ani jeden z těchto kódů není indikován k léčbě revmatoidní artritidy a proto je nelze zařadit do referenční skupiny č. 70/2. Rozhodnutí sp. zn. SUKLS157691/2013 v této části nabylo právní moci dne 10. 11. 2015. Referenční indikací je léčba juvenilní polyartikulární idiopatické artritidy. [6] Žadatel nežádá o změnu v zařazení do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Ústavu nejsou známy žádné nové skutečnosti, které by takovou změnu odůvodňovaly, a proto uvedený přípravek zařazuje i nadále do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem adalimumabu a etanerceptu pro pediatrické podání. Hodnocení účinnosti a bezpečnosti adalimumabu a jeho postavení v klinické praxi v léčbě psoriázy u dětí Lupénka (psoriáza) je chronické, zánětlivé, hyperproliferativní onemocnění postihující kůži, vlasy, nehty a klouby. Patří do skupiny papuloskvamózních kožních chorob s řadou klinických obrazů.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Základní lézí je plochá, růžovočervená papula krytá stříbřitou šupinou. Psoriáza postihuje přibližně 2 % středoevropské populace. První projevy jsou přítomny častěji až po pubertě. Před 16. rokem začíná u 25–45 % pacientů, v 10 % začíná před 10. rokem a ve 2 % před 2. rokem. Vrozená lupénka je velmi vzácná. [12] Psoriáza je orgánově specifické, geneticky podmíněné onemocnění, zprostředkované T lymfocyty. Bývá označována též za onemocnění komplexní či systémové, imunologické či autoimunitní. Patofyziologicky jsou pro psoriázu charakteristické epidermální hyperproliferace epidermis a porucha diferenciace, zvýšená angiogeneze, imunopatologický zánět, někdy navíc i snížená apoptóza keratinocytů. [12] V patogenezi psoriázy jsou klíčové změny keratinocytů (abnormální diferenciace, hyperproliferace, někdy i snížená apoptóza) vedoucí k hyperplazii epidermis, změny endotelií (aktivace, zvýšená angiogeneze) a zánět, zprostředkovaný především T-lymfocyty (Th1 a Th17), Langerhansovými buňkami či polymorfonukleáry. [24] U lupénky je rozlišováno několik jasně definovaných subtypů: gutátní (kapkovitá) lupénka, plaková (ložisková) lupénka, lupénka v záhybech, pustulózní psoriáza, erytrodemie a psoriáza s artritidou. [12] Chronicky stacionární, tzv. plakový typ psoriázy bývá přítomen až u 60 % dětí. I v časném věku patří mimo typické kožní a kloubní projevy k dalším klinickým manifestacím psoriázy metabolický syndrom, ateroskleróza, idiopatické střevní záněty, celiakie či deprese. [13] Lupénka u dětí se často podobá psoriáze u dospělých; základními morfami jsou dobře ohraničené červenavé papuly se stříbřitými šupinami. V porovnání s dospělými jsou u dětí častěji postiženy vlasy, nehty a obličej, léze jsou svědivější a častěji jsou lokalizovány také v záhybech (psoriasis flexurarum). Asi u 5 % dětí se překrývají projevy psoriázy a atopické dermatitidy. Ložisková (plaková) psoriáza je nejčastější variantou u dětí. Nezřídka bývá postižen pouze skalp; dalšími častými lokalizacemi jsou obličej, plochy nad lokty a koleny a trup. U dětí do dvou let je nejčastější tzv. plenková psoriáza, při níž jsou přítomna jasně ohraničená červená lesklá ložiska bez viditelných šupin v oblasti hýždí. Častým typem je akutní výsev ve formě gutátní psoriázy, u které jsou léze kapkovité, o velikosti 2–10 mm, a jsou lokalizovány zejména na trupu (zádech) a proximálních částech končetin. Pustulózní a erytrodermická psoriáza se u dětí vyskytují méně často než u dospělých. Při generalizované pustulózní a erytrodermické psoriáze se jedná o závažný stav s rozsáhlým postižením kůže a celkovými příznaky. Z mimokožních projevů psoriázy se u dětí, podobně jako u dospělých, může objevit psoriatická artritida, vzácněji pak psoriatická uveitida. Bylo zjištěno, že i u dětí zvyšuje přítomnost psoriázy riziko dalších chorob, jako jsou metabolický syndrom, obezita, dyslipidemie, hypertenze či diabetes mellitus.[24] Terapie psoriázy u dětí: 1. Lokální terapie psoriázy Lokální terapie je používána samostatně u mírných a středně těžkých forem psoriázy nebo jako doplněk systémové léčby či fototerapie. U dětí je třeba respektovat odlišné vlastnosti kůže: tenčí epidermis, nestabilní intercelulární spoje, podkoží s nižším obsahem tuku, snížené obranné funkce, vyšší propustnost zevně aplikovaných léčiv a nebezpečí systémových účinků. [13,14] Mezi lokální léčiva řadíme emoliencia, keratolytika, kortikosteroidy, analoga a deriváty vitaminu D 3, dehty, cignolin a topické imunomodulátory. Emoliencia jsou vhodná ke zvláčnění kůže, v případě přítomnosti šupin jsou k jejich odstranění indikovány přípravky s obsahem urey nebo kyseliny salicylové. Z kortikosteoridů jsou využívány spíše ty se slabším efektem, silné kortikoidy mohou být aplikovány jen F-CAU-003-06N/25.04.2014


na menší plochy a po omezenou dobu. Calcipotriol (derivát vitaminu D3) lze použít u mírného až středně těžkého postižení. Dehet působí antiproliferačně, protizánětlivě a protisvědivě. Při jeho aplikaci ovšem hrozí vznik folikulitid, nefrotoxicity či neurotoxicity, není příliš preferován ani z kosmetických důvodů.[24]. Cignolin (v anglosaské terminologii označovaný jako ditranol nebo antralin) se používá spíše za hospitalizace [12]. Topické imunomodulátory (kalcineurinové inhibitory - takrolimus a pimekrolimus) jsou určeny zejména k léčbě psoriázy v obličeji a v intertriginózních oblastech, u dětí se takrolimus používá ve formě 0,03% masti, pimekrolimus potom ve formě 0,1 % krému.) U dětí lze rovněž použít ultrafialové záření UVB (290–320 nm) a UVA (320–400 nm), avšak fotochemoterapie (PUVA, kombinace 8-methoxypsoralenu a UVA záření) není doporučována. [13,14] Při fototerapii je užíváno nejčastěji úzkospektré UVB záření, které může být kombinováno s lokální léčbou (topické kortikosteroidy, analoga vitaminu D3). Bylo prokázáno, že úzkospektré UVB záření je účinnější v terapii psoriasis guttata než v léčbě ložiskové psoriázy; nemělo by být používáno u kojenců a batolat. Kombinace s psoraleny (PUVA) se obecně nedoporučuje pro riziko vzniku katarakty, generalizované fotosenzitivity či kožních nádorů. [24] 2. Systémová terapie psoriázy Aplikace konvenčních systémově působících přípravků je v léčbě psoriázy u dětí off-label indikací. Jejich podávání musí být vzhledem k široké škále i závažných nežádoucích účinků jednoznačně indikováno po pečlivé rozvaze lékaře a předchozím poučení a písemném souhlasu rodičů. Mezi zástupce užívané v systémové terapii řadíme cyklosporin, kalcineurinový inhibitor transkripce a proteosyntézy aktivačních cytokinů (IL-2, 3, 4, IFN-γ, TNF-α aj.). Užívá se v dávce 2,5–5 mg/kg/den po 3– 4 měsíce s následnou redukcí dávky od 3. týdne užívání. Jeho absolutní kontraindikací je renální insuficience, nekompenzovaná hypertenze, závažné infekční onemocnění a aplikace některých léků či živých vakcín. Cyklosporin je určen pro těžké formy psoriázy neodpovídající na léčbu, psoriatickou erytrodermii a pustulózní psoriázu. Cyklosporin inhibuje tvorbu cytokinů T lymfocyty. U dětí se příliš nepoužívá vzhledem k možným závažným vedlejším účinkům – hypertenzi, hepatotoxicitě, renální dysfunkci a eventuálně možnosti pozdějšího onkogenního rizika (vznik lymfomů, leukémií, kožních nádorů).[22,24] Methotrexát je analog kyseliny listové, působí antiproliferativně a imunosupresivně, má antimitotické, antichemotaktické a protizánětlivé působení. Jeho užívání pozitivně ovlivňuje i klouby (u juvenilní idiopatické artritidy je doporučována dávka 10–15 mg/m2 nebo 0,2–0,4 mg/kg 1× týdně perorálně, subkutánně či intramuskulárně). Rizikem léčby je hepatopatie, myelosuprese, plicní fibróza, eventuálně alterace renálních funkcí.[13,15] Methotrexát (MTX) je indikován u těžké psoriázy neodpovídající na lokální léčbu (PASI > 10), u psoriatické erytrodermie, pustulózní psoriázy a psoriatické artritidy. Je účinný i u nehtové psoriázy, ale při izolovaném postižení nehtů ho kvůli možným vedlejším účinkům nepodáváme. MTX má antimitotické, antichemotaktické a protizánětlivé účinky. Methotrexát je lékem první volby pro systémovou terapii, je účinný pro všechny formy psoriázy. Perorální dávka se podává 1krát týdně v závislosti na hmotnosti, do maximální dávky 20 mg/týden. Doporučená dávka je 10–15 mg/m2 kožní plochy anebo 0,2–0,4 mg/kg/týden.[22]

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Methotrexát se aplikuje i subkutánně v dávce 0,2–0,4 mg/kg/týden. Následující den pacient užije jednu tabletu Acidum folicum, která snižuje vedlejší účinky jako nauzeu, únavu, bolest hlavy a makrocytární anémii. Snášenlivost MTX u dětí je oproti dospělým lepší, přesto je vhodné každý měsíc monitorovat jaterní testy, kreatinin a krevní obraz. Ke zhojení dochází většinou za 3–6 týdnů od zahájení léčby, poté se dávka postupně snižuje (např. na 2,5 mg/měsíčně), při efektu terapie se po půl roce vysazuje. Maximálně se léčba podává jeden rok.[22,24] Acitretin patří mezi retinoly (deriváty vitamínu A). Moduluje diferenciaci a tím i proliferaci buněk epidermis a inhibuje také produkci VEGF keratinocyty. Je lékem volby u pustulózní psoriázy a erytrodermie v zahajovací dávce 0,3–0,5 mg/kg/den, po 3–4 týdnech až 1 mg/kg/den. Normalizuje diferenciaci epidermis a působí protizánětlivě. Jeho účinek se dostavuje přibližně za 8 týdnů (při kombinaci s fototerapií dříve). Nejčastějšími nežádoucími účinky acitretinu jsou suchost kůže a sliznic, dyslipidemie a elevace jaterních testů. Nežádoucím efektem dlouhodobého podávání je hypervitaminóza A, předčasný uzávěr růstových štěrbin a tvorba hyperostóz. Lék je vysoce teratogenní. [13,15,24] 3. Biologická (cílená) léčba psoriázy Biologická léčba zahrnuje selektivně působící léčivé látky s efektem v konkrétním patogenetickém kroku nemoci. U dětí je v léčbě psoriázy možné podávat etanercept (od 6 let věku), adalimumab (od 4 let) a nově i ustekinumab (od 12 let). Etanercept je plně humánní rekombinantní fúzní protein, který po vazbě na solubilní TNF-α blokuje jeho interakci s povrchovými receptory. Je indikován u dětí s chronickou těžkou ložiskovou formou nemoci, které adekvátně neodpovídají na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii či fototerapii. Doporučená dávka je 0,8 mg/kg (maximální dávka 50 mg) s. c. 1× týdně až po dobu 24 týdnů. Adalimumab představuje rekombinantní plně humánní monoklonální protilátku, která rovněž zabrání solubilnímu i transmembránovému TNF-α v jeho interakci s povrchovými receptory. Indikace podávání je stejná jako u etanerceptu, dávkování je 0,8 mg/kg (maximální dávka 40 mg) 1× týdně u prvních dvou dávek, poté 1× za 2 týdny s. c. Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka, která váže podjednotku p40 k IL-12 a IL-23 a ovlivňuje tak TH1 i TH17 imunitní odpověď. K důvodům zahájení podávání ustekinumabu patří léčba středně těžké až těžké plakové psoriázy u dětí od 12 let s intolerancí systémové léčby nebo fototerapie. Biologická terapie by neměla být zahájena u dětí s chronickými infekcemi (TBC), s malignitami, těžkými imunodefekty, SLE a alergií na dané léčivo. Podávání přípravků cílené terapie je soustředěno do pediatrických center této léčby a představuje dle dostupných studií slibnou alternativu moderní terapie psoriázy v dětském věku.[13,15,16] Dle Bučkové 2013 se biologická léčba u dětí indikuje zcela výjimečně. Guidelines z roku 2012 k biologické léčbě publikované v Česko-slovenské dermatologii (zde pod odkazem č. 21) jsou závazné pro děti i dospělé pacienty. Kritériem pro podání biologik je přítomnost závažné ložiskové psoriázy (tj. středně F-CAU-003-06N/25.04.2014


těžké až těžké psoriázy), která je definována PASI > 10 (nebo BSA > 10 %, kde PASI nelze použít) a DLQI > 10. Výjimečně lze zvážit léčbu u pacientů s postižením způsobujícím značné funkční i psychické potíže, kdy nejsou splněna předcházející kritéria, jako je např. úporná psoriáza na dlaních a ploskách, ve kštici, obličeji a na genitálu. Současně je třeba splnit alespoň jednu z následujících podmínek: • Fototerapie a standardní systémová léčba je kontraindikována, souběžná onemocnění vylučují možnost jejího použití. • Fototerapie a standardní systémová léčba není tolerována. • Fototerapie a standardní systémová léčba je neúčinná. • Závažná, nestabilní, život ohrožující psoriáza. Léčebným cílem biologické léčby je rychlá terapeutická odezva, dosažení a udržení dlouhodobé remise, zlepšení kvality života pacienta a minimum nežádoucích účinků. Po skončení indukční fáze léčby (za 3–4 měsíce po zahájení léčby) je nutné zhodnotit, zda došlo ke zlepšení stavu nemocného. Adekvátní odpověď na léčbu se hodnotí jako zlepšení výchozího PASI o 50 % a více (odpověď PASI 50), nebo snížení PASI o 75 % ve srovnání s výchozí hodnotou (odpověď PASI 75). V roce 2010 bylo stanoveno jako žádoucí cíl léčby dosažení PASI 75. Dojde-li k zlepšení PASI méně než o 50 %, je nutné léčbu upravit. Úpravou léčby se rozumí zvýšení dávky, zkrácení intervalu léčby, přidání lokální či standardní systémové léčby nebo změna biologika. Kontraindikací k nasazení léčby jsou: • infekce (latentní TBC, chronická infekce) • gravidita, kojící matky • očkování živými vakcínami • prekancerózy, maligní tumory • těžké imunodefekty • u blokátorů TNFα: demyelinizační procesy, SLE. U všech nemocných je proto třeba provést před léčbou podrobnou anamnézu, kromě standardních laboratorních vyšetření i tuberkulinový test (PPD) nebo QuantiFeron – TB Gold test, musí se vyloučit demyelinizační choroby. Evropští odborníci užívají k léčení psoriázy u dětí etanercept, infliximab i adalimumab. [22] Adalimumab a další biologická léčba (etanercept, infliximab, ustekinumab) jsou jako léčba druhé linie doporučovány i v Evropských guidelines 2015, a to při neúčinnosti, kontraindikaci nebo intoleranci fototerapie a běžné systémové léčby.[18] K hodnocení závažnosti psoriázy a k efektu léčby se využívá několik různých stupnic. Nejrozšířenější je PASI (Psoriasis Area and Severity Index) – jedná se o index, který kombinuje závažnost onemocnění (erytém, zatvrdlost a deskvamace pokožky) a procento postižené plochy hlavy, rukou, trupu a nohou. Rozsah škály je od 0 (bez postižení) do 72 (maximální postižení). Jako klinicky relevantní je v Evropských guidelines 2015 uváděno dosažení PASI 75, tedy zlepšení o 75 % oproti počátečnímu stavu. Tohoto cíle lze při současných možnostech léčby dosáhnout u většiny pacientů se středně závažnou až závažnou psoriázou a do budoucna se uvažuje dokonce o PASI 90 jakožto cíli léčby.[18] Psoriáza rovněž ve velké míře ovlivňuje kvalitu života pacientů, a proto se při hodnocení závažnosti onemocnění a efektu léčby používají různé dotazníky hodnotící kvalitu života. Běžně je využíván dotazník F-CAU-003-06N/25.04.2014


DLQI (Dermatology Life Quality Index) – jedná se o 10 otázek cílených na symptomy onemocnění, pocity pacienta, denní aktivitu, mezilidské vztahy a obtížnost léčby onemocnění. DLQI dosahuje hodnot mezi 0 a 30 a vliv psoriázy na kvalitu života je uváděn v pásech s následujícím významem: 0-1 = “bez efektu”; 25 = “malý efekt”; 6-10 = “střední efekt”; 11-20 = “velmi velký efekt”; 21-30 = “obzvláště velký efekt”. Změna skóre DLQI o 5 bodů koreluje s minimální klinicky významnou změnou. Pro děti je využívána upravená verze dotazníku (Children´s Dermatology Life Quality Index – CDLQI). Dalším parametrem používaným k hodnocení léčby v klinických studiích je PGA (Physician’s Global Assessment of disease severity). Procentuální rozsah postižení těla psoriázou pak vyjadřuje BSA (Body surface area). Skóre PASI, DLQI i PGA jsou k hodnocení využívány i u dětí. [23] Evropské guidelines 2015 definují středně závažnou až závažnou psoriázu jako PASI > 10 nebo BSA (body surface area) > 10 a DLQI > 10. Mírná psoriáza je definována jako PASI ≤ 10 a BSA ≤ 10 a DLQI ≤ 10. Cíle léčby se pak odvíjejí od změny PASI oproti vstupní hodnotě. Při dosažení PASI ≥ 75 se pokračuje v léčbě. Stejně tak i při PASI ≥ 50 < 75 a zároveň DLQI ≤ 5. Při PASI ≥ 50 < 75 a DLQI > 5 nebo při PASI < 50 se přistoupí ke změně léčebného režimu: může jít o navýšení dávky léku, redukci intervalu jeho podání, přidání topického léčiva, přidání jiného systémově působícího léku nebo změna léku za jiný. [18] Biologická léčba je dle stávajících podmínek úhrady v ČR hrazena u těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících, kteří neodpovídají na jinou (nebiologickou) celkovou léčbu nebo fototerapii nebo je netolerují. Žadatel žádá o změnu podmínek úhrady tak, aby u adalimumabu bylo možné jeho podání již na úrovni celkové nebiologické léčby, tedy umožnění dřívějšího nasazení adalimumabu. Jak bylo uvedeno výše, celková léčba psoriázy zahrnuje léčbu acitretinem, cyklosporinem a methotrexátem. Acitretin (Neotigason) je dle SPC indikován k léčbě těžké formy psoriázy, především erytrodermatózní nebo pustulózní formy. Hrazen je v léčbě těžkých generalizovaných forem psoriázy a všech forem pustulózní psoriázy nereagujících na jinou léčbu. U těžké ložiskové psoriázy tedy hrazen není. U ložiskové psoriázy je méně účinný než cyklosporin a MTX. [22] Cyklosporin (Sandimmun Neoral) je indikován u těžkých forem psoriázy, zejména plakového typu, lze ho podat i u dětí. Dle Bučkové 2013 se u dětí příliš nepoužívá vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům – hypertenzi, hepatotoxicitě, renální dysfunkci a možnosti pozdějšího onkogenního rizika. MTX je lékem první volby pro systémovou terapii a je účinný pro všechny formy psoriázy.[22] Adalimumab tedy bude dle nově navržených podmínek úhrady nejčastěji nahrazovat právě methotrexát. Žádost o rozšíření indikačního omezení včetně předložené farmakoekonomické analýzy je podložena klinickou studií hodnotící účinnost a bezpečnost adalimumabu oproti methotrexátu u dětských a dospívajících pacientů se závažnou chronickou plakovou psoriázou. Studie nebyla předložena v plném znění. Žadatel předložil pouze poster shrnující design studie a charakteristiku pacientů (Papp 2013) [9] a dále dva postery prezentující výsledky studie: poster Papp 2015 prezentuje výsledky dosažené po první 16-ti týdenní fázi studie (fáze A – viz popis studie níže), poster Philipp 2015 uvádí výsledky dosažené po dalších dvou fázích studie (fáze B a C). [10, 11] Ústavu se nepodařilo dohledat plné znění studie s popisem jejího designu, populace a výsledků. Jedná se o studii, na jejímž základě bylo v roce 2015 rozšířeno SPC přípravku Humira o indikaci těžké plakové psoriázy u dětí a dospívajících a tato studie je F-CAU-003-06N/25.04.2014


detailně popsána v reportu EMA (kde je uváděna pod kódem M04-717), který je pro účely tohoto správního řízení Ústavem považován za dostačující. [5] Jedná se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, dvojitě matoucí, multicentrickou studii fáze III srovnávající bezpečnost a účinnost dvou různých dávek adalimumabu oproti perorálnímu methotrexátu u dětí a dospívajících s chronickou těžkou plakovou psoriázou. Do studie bylo zařazeno celkem 114 pacientů ve věku od 4 do 17 let (včetně) trpících po dobu aspoň 6 měsíců těžkou plakovou psoriázou (průměrná délka onemocnění byla 5 let), u nichž selhala topická nebo systémová terapie jiná než MTX. Do studie byli zařazeni pacienti vyžadující systémovou terapii, průměr BSA byl 27,9 %, průměrné PASI 18,3 a průměrné skóre CDLQI 11,3. Hodnoty PASI, BSA a CDLQI tedy odpovídají středně závažné až závažné psoriáze. Do studie nebyli zařazeni pacienti předléčení biologickou léčbou s výjimkou etanerceptu (etanercept musel být podán nejdéle 4 týdny před vstupem do studie. Přitom etanerceptem bylo předléčeno pouze minimum pacientů: 3 ve skupině MTX a 4 v každé skupině adalimumabu, celkem 11 % pacientů z celkového počtu. Rozložení pacientů předléčených etanerceptem bylo ve všech skupinách rovnoměrné.), pacienti, kterým byl v uplynulém roce podán methotrexát (MTX) nebo kteří měli neadekvátní odpověď na MTX nebo jeho kontraindikaci. Většina pacientů byla z Evropy nebo Kanady, mírně převažovaly dívky (57 %). Pacienti byli nejčastěji předléčeni analogy vitaminu D, kortikoidy a fototerapií. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do skupiny léčené s.c. adalimumabem v dávce 0,4mg/kg podávané každých 14 dní (ADA low dose), adalimumabem ve standardní dávce 0,8mg/kg podávané každých 14 dní (ADA standard dose) a p.o. methotrexátem 0,1-0,4mg/kg podávaným týdně (MTX). Zároveň byla skupině léčené ADA podávána dávka p.o. placeba a skupině léčené MTX dávka s.c. placeba. Rozložení pacientů v jednotlivých skupinách s ohledem na charakteristiku onemocnění, předléčenost a demografické charakteristiky bylo rovnoměrné. Studie probíhala ve 4 fázích: úvodní fáze A trvala 16 týdnů a v této fázi byla podávána medikace dle randomizace. Respondéři pokračovali dále do fáze B trvající až 36 týdnů, ve které byla studovaná medikace vysazena. Pacienti, u kterých během této fáze došlo ke ztrátě kontroly nad onemocněním, pokračovali do fáze C. Ve fázi C byla opět podána medikace a to tak, že pacienti původně léčení ADA dostali stejnou dávku jako ve fázi A a pacienti původně léčení MTX dostali adalimumab standardní dávku 0,8mg/kg. Design studie je shrnut na tomto obrázku:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Hlavním cílem studie bylo srovnání účinnosti ADA standardní dávky oproti MTX v 16 týdnu, tedy po ukončení fáze A (aktivní léčba). Zjišťován byl poměr pacientů, kteří dosáhli skóre PASI vyšší nebo rovno 75, a dále poměr pacientů, kteří dosáhli PGA 0,1. Primárního cíle PASI ≥ 75 dosáhlo statisticky významně více pacientů léčených ADA 0,8mg/kg oproti skupině léčené MTX (57,9 % vs. 32,4 %, p = 0,027). Ačkoli více pacientů ze skupiny ADA 0,8mg/kg dosáhlo i cíle PGA 0,1, tento výsledek nebyl statisticky významný. Ve studii byla rovněž sledována kvalita života, a to přes CDLQI (Children´s dermatology life quality index) a PedsQL (Pediatric quality of life inventory). V obou těchto parametrech bylo dosaženo lepších výsledků ve skupině léčené adalimumabem, rozdíl hodnoty PedsQL byl statisticky signifikantní. Výsledky studie ukazuje následující tabulka:

počet pacientů dosahujících cíle/celkový počet pacientů ve skupině (%) MTX ADA 0,8mg/kg p hodnota 12/37 (32,4) 22/38 (57,9) 0,027 15/37 (40,5) 23/38 (60,5) 0,083

PASI 75 PGA 0,1 CDLQI změna oproti baseline -5 +/- 7,11 (N = 36) PedsQL změna oproti baseline 1,9 +/- 10,41 (N = 37)

- 6,6 +/- 6,22 (N = 38)

0,304

10,8 +/- 15,38 (N = 38)

0,005

Do fáze B (vysazení) vstupovali pacienti, kteří dosáhli primárního cíle (tj. PASI 75 a PGA 0,1) ve fázi A. Léčba jim byla odebrána až na 36 týdnů. Doba do ztráty kontroly nad onemocněním, definované jako zhoršení PGA skóre aspoň o 2 stupně ve srovnání s hodnotou v týdnu 16, byla kratší u skupiny předtím léčené ADA 0,8 mg/kg. Do fáze C (retreatment) byli zařazeni pacienti, u kterých došlo ve fázi B ke ztrátě kontroly nad onemocněním. Ve fázi C jim byla opět podána aktivní léčba a to adalimumabem ve stejné dávce jako ve fázi A nebo v dávce 0,8mg/kg, pokud byli dříve léčeni methotrexátem. Podíl pacientů, kteří dostávali ADA 0,8mg/kg a kteří dosáhli cíle PASI 75 a PGA 0,1 byl podobný ve fázi A i ve fázi C (PASI 75 dosáhlo 78,9 % pacientů a PGA 0,1 dosáhlo 52,6 %). Odpověď na adalimumab 0,8mg/kg byla vyšší a nastala dříve u pacientů, kterým byl v úvodní fázi podáván MTX. Poslední fáze D byla udržovací. V ní pacienti pokračovali v léčbě ADA 0,4mg/kg nebo 0,8mg/kg nebo byli bez léčby, pokud bylo jejich onemocnění pod kontrolou po fázi B. Odpověď na léčbu adalimumabem 0,8mg/kg nebo methotrexátem byla udržena až 52 týdne.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Ve studii byla rovněž srovnávána bezpečnost obou hodnocených terapií. Incidence nežádoucích účinků byla podobná (42,9 % u ADA, 40,5 % u MTX). Nejčastějšími nežádoucími účinky byl výskyt infekcí (infekce horních cest dýchacích, rinitida). Gastrointestinální nežádoucí účinky byly častější ve skupině MTX. Nežádoucí účinky byly shodné s těmi, které jsou již pro ADA i MTX popsány v SPC. Závěrem lze říci, že studie M04-717 prokázala vyšší účinnost s.c. adalimumabu v dávce 0,8mg/kg oproti p.o. methotrexátu, jak v parametrech hodnotících dané onemocnění (PASI 75, PGA), tak v parametrech kvality života. Nebyly pozorovány žádné doposud nepopsané nežádoucí účinky, četnost výskytu nežádoucích účinků byla obdobná. Zařazení do referenční skupiny  Návrh žadatele: Neuvádí. 

Stanovisko Ústavu:

kód SÚKL 0027918

název přípravku HUMIRA 40 MG

doplněk názvu INJ SOL 2X 0,8MLX40MG

Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina") č. 70/2 - imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X 0,8MLX40MG, kód SÚKL 0027918 do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální zařazuje.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


kód SÚKL 0025564

název přípravku HUMIRA 40 MG/0,8 ML

doplněk názvu INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD)

Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné referenční skupině tak, jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., ale odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití, a proto Ústav uvedený přípravek zařazuje do výše uvedené skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Posouzení inovativnosti  Návrh žadatele: Neuvádí.  Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Posuzované léčivé přípravky nelze považovat za vysoce inovativní, neboť nesplňují žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Maximální cena Přípravky podléhají regulaci maximální cenou výrobce. Změna výše maximální ceny není předmětem tohoto správního řízení. Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD)  Návrh žadatele: Neuvedeno.  Stanovisko Ústavu: ODTD v referenční skupině č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent., byly pravomocně stanoveny pro referenční léčba revmatoidní artritidy v revizi vedené pod sp. zn. SUKLS157691/2013. [6] ODTD jsou stanoveny v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. Obvyklá denní terapeutická Frekvence dávkování dávka (mg/den)

DDD dle WHO(2)

Léčivá látka

ATC

etanercept

L04AB01 (L04AA11)

7,1429 mg

intervalově

7 mg

infliximab

L04AB02 (L04AA12)

7,3661 mg

intervalově

3,75 mg

adalimumab

L04AB04 (L04AA17)

2,8571 mg

intervalově

2,9 mg

certolizumab pegol

L04AB05

14,2657 mg

intervalově

14 mg

golimumab

L04AB06

1,6438 mg

intervalově

1,66 mg

Doporučené dávkování dle SPC(1) 25 mg 2 x týdně nebo 50 mg 1 x týdně Úvodní dávka 3 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu, udržovací dávka 3 – 7,5 mg/kg každých 8 týdnů 40 mg 1 x za 2 týdny Úvodní dávka 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu, udržovací dávka 200 mg každé 2 týdny 50 mg 1 x měsíc

DDD adalimumabu byla WHO stanovena ve výši 2,9 mg. Doporučená dávka přípravku Humira u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou je 40 mg adalimumabu podávaného jako jedna dávka subkutánně každý druhý týden. Během léčby přípravkem Humira je doporučeno pokračovat v léčbě F-CAU-003-06N/25.04.2014


metotrexátem. ODTD adalimumabu na základě uvedeného dávkování je tedy 2,8571 mg/den, vychází z dávky 40 mg podaných 1 x za dva týdny (40 mg/14 dnů = 2,8571 mg). Podrobnější zdůvodnění je uvedeno v rozhodnutí v revizním správním řízení sp. zn. SUKLS157691/2013 [6] o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2, které bylo vydáno dne 19. 10. 2015 a nabylo právní moci v části o stanovení základní úhrady referenční skupiny č. 70/2 dnem 4. 9. 2016. Stanovení ODTD léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití: ODTD ve skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem adalimumabu a etanerceptu pro pediatrické použití byly pravomocně stanoveny pro referenční indikaci polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy v hloubkové revizi vedené pod sp. zn. SUKLS157691/2013 [6]. Léčivá látka

ATC

Obvyklá denní Frekvence terapeutická dávkování dávka

Definovaná Doporučené dávkování denní dávka dle SPC dle WHO [2]

etanercept pro pediatrické použití adalimumab pro pediatrické použití

L04AB01 (L04AA11)

7,1429 mg

intervalově

7 mg

2 x týdně 0,4 mg/kg (až do maximální dávky 25 mg

L04AB04 (L04AA17)

2,8571 mg

intervalově

2,9 mg

Děti ve věku 4-12 let 24 mg/m2 tělesného povrchu až do maximální jednotlivé dávky 40 mg, dospívající 13-17 let 40 mg; každý druhý týden.

Definovaná denní dávka adalimumabu dle WHO je 2,9 mg. [2] Dle platného SPC je doporučená dávka adalimumabu pro dětské pacienty s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou ve věku 2 - 12 let, je 24 mg/m2 tělesného povrchu až do maximální jednotlivé dávky 20 mg adalimumabu (u pacientů ve věku 2 až < 4 let) nebo do maximální jednotlivé dávky 40 mg adalimumabu (u pacientů ve věku 4 až 12 let), podávaného každé dva týdny subkutánní injekcí. Objem injekce se stanoví na základě výšky a hmotnosti pacienta. [1] U dospívajících od 13 let se podává dávka 40 mg každý druhý týden bez ohledu na tělesný povrch. Pro pacienty, kteří užívají celou dávku 40 mg, je k dispozici také 40 mg pero a 40 mg předplněná injekční stříkačka. [1] Vzhledem k širokému rozmezí dávkování u pediatrických pacientů, které je určeno jejich plochou těla, Ústav stanovil ODTD ve výši vycházející z horní hranice dávkování uvedeného v platném SPC v referenční indikaci léčba polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy, tj. z dávky 40 mg podaných 1 x za dva týdny (40mg/14 = 2,8571 mg). F-CAU-003-06N/25.04.2014


Zařazení léčivé látky do skupiny podle přílohy č. 2 Léčivé látky etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab-pegol a golimumab jsou zařazeny do skupiny č. 127 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (Imunosupresivní léčiva, inhibitory TNF alfa). Všechny uvedené léčivé látky odpovídají svojí charakteristikou a mechanismem účinku skupině č. 127 - imunosupresivní léčiva, inhibitory TNF alfa přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, a proto je Ústav do této skupiny zařazuje. Skupina přílohy č. 2 127

Název skupiny ATC kód imunosupresivní léčiva, etanercept inhibitory TNF alfa infliximab adalimumab certolizumab - pegol golimumab

Název léčivé látky L04AB01 L04AB02 L04AB04 L04AB05 L04AB06

Základní úhrada  Návrh žadatele: HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG, kód SÚKL 0027918: HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD), kód SÚKL 0025564: 

18.052,55 Kč 21.501,76 Kč

Stanovisko Ústavu:

Přípravek HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG, kód SÚKL 0027918, zařazený do referenční skupiny č. 70/2: Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením § 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci hloubkové revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci hloubkové revize systému úhrad. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS157691/2013. [6] Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci v části o stanovení základní úhrady referenční skupiny č. 70/2 dne 4. 9. 2016 a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 644,7242 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisové dokumentace.[6] Základní úhrada za jednotku lékové formy – adalimumab (ODTD 2,8571 mg) Dávka výchozí pro ODTD je 40 mg Interval: od 20 mg do 80 mg F-CAU-003-06N/25.04.2014


2,8571 mg (ODTD) 40 mg

644,7242 Kč 9.026,2742 Kč (644,7242 Kč/2,8571*40)

Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení § 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 takto: Název léčivého přípravku HUMIRA 40 MG


Kód SÚKL 0027918

UHR1 v SCAU v Kč 21 485,93

Přípravek HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD), kód SÚKL 0025564, zařazený do skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem adalimumabu a etanerceptu pro pediatrické použití: Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením § 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci hloubkové revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci hloubkové revize systému úhrad. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS157691/2013. [6] Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci dne 10. 11. 2015 v části stanovení základní úhrady pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 767,9085 Kč za ODTD Podrobný postup stanovení základní úhrady je blíže popsán ve výše uvedeném rozhodnutí, které je součástí spisové dokumentace.[6] Základní úhrada za jednotku lékové formy – adalimumab pro pediatrické použití (ODTD 2,8571 mg) Dávka výchozí pro ODTD je 40 mg Interval: od 20 mg do 80 mg 2,8571 mg (ODTD) 767,9085 Kč 40 mg 10.750,8803 Kč (767,9085 Kč/2,8571*40) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení § 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 takto: F-CAU-003-06N/25.04.2014



Doplněk názvu SDR INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD)

Kód SÚKL 0025564

UHR1 v SCAU v Kč 27 832,23

Úprava úhrady oproti základní úhradě  Návrh žadatele: Není navržena.  Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, protože o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada  Návrh žadatele: Není navržena.  Stanovisko Ústavu: Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace nebo určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Navíc žadatel stanovení další zvýšené úhrady v podané žádosti nepožadoval. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1.

Nákladová efektivita  Stanovisko žadatele: a) Cíl analýzy Cílem analýzy bylo provést hodnocení nákladové efektivity terapie adalimumabem v případě rozšíření stávajícího znění indikačního omezení o pacienty s těžkou chronickou ložiskovou psoriázou ve věku od 4 do 17 let (včetně), u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. b) Komparátor a jeho popis Žadatel předložil srovnání s methotrexátem podávaným dle stávajícího indikačního omezení. Co se týče dalších možných komparátorů – acitretin – není vhodný k podávání u dětí a dospívajících, cyklosporin – neměl by být podáván dětem z důvodu možných závažných nežádoucích účinků, etanercept – přichází v úvahu až po selhání ostatních alternativ systémové léčby. c) Základní design analýzy K analýze nákladové efektivity typu cost-utility byl použit Markovův model. Výchozím stavem jsou pacienti ve věku 4-17 let se závažnou chronickou ložiskovou psoriázou po selhání nebo nevhodnosti lokální léčby a fototerapie. Model se skládá celkem z pěti stavů:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Model nezohledňuje možnost úmrtí, absorpčním stavem modelu je tedy stav podpůrné péče (BSC). Model vychází z doporučených postupů u pediatrické populace a registrační klinické studie. Podrobný popis struktury modelu je součástí spisové dokumentace. Ve druhé linii léčby byla uvažována terapie etanerceptem. d) Perspektiva analýzy Analýza byla provedena z perspektivy zdravotních pojišťoven ČR. e) Cílová populace Cílovou populací jsou pacienti (4-17 let) se závažnou chronickou ložiskovou psoriázou, u kterých selhala lokální léčba anebo fototerapie. V podkladové registrační studii byl průměrný věk pacientů 13 let, zastoupení žen 65 % a průměrná doba trvání onemocnění 5 let. f) Časový horizont Žadatel zvolil časový horizont 5 let z důvodu relativně krátkého horizontu podkladové studie a nepravidelného průběhu onemocnění, které neumožňují spolehlivou modelaci v delším časovém intervalu. g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Zvolena byla analýza typu cost-utility s parametrem přínosu vyjádřeným ve formě roku života v perfektní kvalitě (QALY). h) Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Základem farmakoekonomického Markovova modelu jsou data z podkladové klinické studie M04-717, která je blíže popsána v části „Hodnocení účinnosti a bezpečnosti adalimumabu a jeho postavení v klinické praxi v léčbě psoriázy u dětí“. Pacienti byli randomizováni na léčbu adalimumabem v dávce 0,4 mg/kg, adalimumabem v dávce 0,8 mg/kg nebo methotrexátem. Ve skupině pacientů léčených adalimumabem v dávce 0,8 mg/kg dosáhl statisticky významně vyšší podíl pacientů PASI 75 ve srovnání s pacienty léčenými methotrexátem v týdnu 16 (57,9 % vs. 32,4 %, p = 0,027). V týdnu 16 bylo pozorováno i statisticky významné zlepšení v parametru kvality života PedsQL u pacientů léčených adalimumabem ve F-CAU-003-06N/25.04.2014


srovnání s pacienty léčenými methotrexátem. Pacienti, kteří dosáhli skóre PASI 75 a PGA čisté nebo minimální, byli z léčby vyřazeni na dobu až do 36 týdnů se sledováním udržení odpovědi na léčbu (fáze B). Odpovědi na léčbu pozorované po skončení opětovné léčby (fáze C) byly u pacientů randomizovaných na adalimumab podobné jako v předchozí dvojitě zaslepené fázi. V otevřené fázi studie (fáze D) byly odpovědi PASI 75 a PGA čisté nebo minimální udrženy až po dobu dalších 52 týdnů bez nových bezpečnostních nálezů. U pacientů ve větvi hodnocené intervence byla ve stavu setrvalé odpovědi zohledněna kontinuální léčba adalimumabem. Standardní systémová léčba methotrexátem trvá do doby, dokud se neprojeví účinek léčby. V souladu s podkladovou studií byla ve větvi komparátora léčba methotrexátem po skončení indukční léčby ukončena s následným sledováním udržení léčebné odpovědi. Při ztrátě léčebné odpovědi ve stavu setrvalé léčebné odpovědi nebo při nedosažení odpovědi po skončení indukční léčby pacient přechází na následnou léčbu, kterou představuje etanercept. Pro skupinu pacientů ve větvi hodnocené intervence představuje při neúčinnosti léčby adalimumabem další hrazenou alternativu systémové léčby na stejné úrovni léčby methotrexát. V případě selhání léčby ve stavu změny terapie již žádná další linie léčby nebyla zohledněna a pacient přechází do stavu podpůrné léčby. V případě adalimumabu a methotrexátu (pro podání jako první linie nebo v rámci následné léčby) pravděpodobnost odpovědi na indukční léčbu a její udržení vychází z podkladové registrační studie (57,9 % u adalimumabu, 32,4 % u methotrexátu). Účinnost léčby etanerceptem (jako následná léčba) byla odvozena podle výsledků randomizované klinické studie provedené u pacientů ve věku 4–17 let s psoriázou, dosažení PASI 50 bylo 75,0 % (Paller, 2008 [25]). U pacientů na biologické léčbě byla pravděpodobnost ztráty léčebné odpovědi odvozena z dlouhodobých otevřených fází klinických studií. Tabulka: Pravděpodobnost ztráty léčebné odpovědi délka sledování (týdny) počet pacientů dokončilo pravděpodobnost odstoupení během délky sledování pravděpodobnost odstoupení za cyklus 4 týdnů 95 % interval spolehlivosti

etanercept 96 182 126

adalimumab 52 108 90

methotrexát 32 12 6

0,31

0,17

0,50

0,015 (0,011 - 0,019)

0,014 (0,008 - 0,021)

0,083 (0,03 - 0,174)

Údaje o kvalitě života Hodnoty utilit byly kalkulovány jako zvýšení utility a odvozeny podle podílu pacientů s dosaženou léčebnou odpovědí PASI 75 nebo PASI 90. Tabulka: Podíl pacientů s dosaženou odpovědí na konci indukční léčby adalimumab methotrexát pacientů % pacientů % PASI 75 22/38 57,9 12/37 32,4 PASI 90 11/38 28,9 8/37 21,6 Tabulka: Zvýšení utility pacienta s dosaženou odpovědí PASI

F-CAU-003-06N/25.04.2014


etanercept pacientů % 60/106 57,0 29/106 27,0

průměr 0,19 0,21

dosažení PASI ≥ 75 a < 90 dosažení PASI ≥ 90

SE 0,04 0,05

Ve stavu podpůrné léčby nebyl žádný nárůst utility spojený s léčebnou odpovědí zohledněn. i) Náklady (costing) V podkladové studii nebyla průměrná dávka methotrexátu uvedena, a proto tento údaj vychází z údajů observační studie sledující účinnost a bezpečnost léčby methotrexátem u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou (Geel, 2015[26]) a představuje 13 mg na týden a na základě podkladové studie byla zohledněna délka léčby 16 týdnů. U adalimumabu byla uvažována dávka 40mg na týden u prvních dvou dávek a následně každé dva týdny, u etanerceptu 50 mg na týden (dle průměrné hmotnosti 58kg v podkladové studii). Náklady na terapie vycházejí ze Seznamu cen a úhrad SÚKL. V rámci farmakoekonomického hodnocení byly zahrnuty pouze náklady na farmakoterapii. Tabulka: Náklady na indukční léčbu a na cyklus modelu Přípravek indukční léčba náklady na cyklus 4 týdny Název týdnů počet dávek náklady (Kč) počet dávek náklady (Kč) METHOTREXAT EBEWE 5 MG 16 16 425,46 TABLETY HUMIRA 40 MG 16 9 95 217,75 2 21 159,50 ENBREL 50 MG 12 12 64 456,47 4 21 485,49 V alternativním scénáři byly uvažovány výše úhrad předplněných per, které jsou vyšší ve srovnání s výše uvedenými: Tabulka: Náklady na balení předplněných per – alternativní scénář Název přípravku UHR1 HUMIRA 40 MG/0,8 ML 24 567 Kč ENBREL 10 MG 4 990 Kč ENBREL 25 MG 12 476 Kč

Náklady na dávku 12 283,47 Kč 6 238,11 Kč 6 238,12 Kč

V podkladové studii rovněž nebyly pozorovány rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků u adalimumabu a methotrexátu, proto náklady na nežádoucí účinky nebyly zohledněny. Dále nebyly uvažovány náklady na léčbu pacienta ve stavu podpůrné léčby, protože nejpravděpodobnější léčebný postup pro pacienta v tomto stavu představuje lokální léčba, jejíž náklady jsou ve srovnání s biologickou léčbou velmi nízké. Diskontace Byla použita 3 % diskontní sazba pro náklady i přínosy. V analýze senzitivity je zohledněna 0 % a 5 % diskontní sazba.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


j) Výsledek V rámci časového horizontu 5 let je podávání adalimumabu spojené s nižšími náklady a vyššími přínosy oproti methotrexátu. Tabulka: Výsledek analýzy nákladové efektivity inkrementální náklady náklady přínosy hodnocená intervence 570 114 komparátor 620 887 -50 773

inkrementální přínosy 3,51 3,48

0,03

ICER Kč/QALY dominantní

V alternativním scénáři, kdy se porovnávala předplněná pera, byl zaznamenán obdobný výsledek. Tabulka: Výsledek analýzy nákladové efektivity inkrementální náklady náklady přínosy hodnocená intervence 661 831 komparátor 721 043 -59 212

inkrementální přínosy 3,51 3,48

0,03

ICER Kč/QALY dominantní

k) Nejistota a analýza senzitivity Pro zhodnocení nejistoty provedl žadatel analýzu scénářů, jednocestnou a probabilistickou analýzu senzitivity. V analýze scénářů se hodnotil vliv vyšší úhrady adalimumabu a etanerceptu. I při navýšení úhrady biologické léčby zůstává adalimumab dominantní. V rámci jednocestné analýzy senzitivity byla zkoumána nejistota spojená s nastavením hodnot jednotlivých vstupních proměnných modelu: časový horizont (3 a 7 let), diskontace (0% a 5%), změna odpovědi na indukci a ztráty odpovědi u adalimumabu a methotrexátu a nárůst utility PASI 75 a 90 (dle mezí intervalu spolehlivosti). Pro většinu alternativních hodnot vstupních proměnných byla léčba adalimumabem dominantní ve srovnání s léčbou methotrexátem. Nejvyšší dosažená hodnota ICER představovala 695 tis. Kč/QALY (u změny odpovědi na indukci adalimumabu). Pro některé alternativní nastavení hodnot vstupních proměnných byla výsledná kvalita života pacientů léčených adalimumabem nižší než u pacientů léčených methotrexátem. V obou případech se jednalo o parametry spojené s dosažením léčebné odpovědi na léčbě adalimumabem nebo s jejím udržením. V probabilistické analýze hodnotil žadatel nejistotu vstupních parametrů odpověď na indukční léčbu, ztráta odpovědi, nárůst utility spojený s odpovědí (PASI 75, PASI 90). Pro dosažení konzistentních výsledků bylo provedeno 10 000 simulací. Při hranici ochoty platit 1,26 mil. Kč/QALY bylo nákladově efektivních více jak 90 % výsledků simulací pravděpodobnostní analýzy nákladové efektivity. Stanovisko Ústavu: a) Základní design analýzy Žadatel pro potřeby správního řízení vypracoval model analýzy nákladové efektivity typu cost-utility. Na základě dat z registrační klinické studie, klinické studie hodnotící účinnost etanerceptu (Paller, 2008 [25]), doporučených postupů léčby psoriázy [21, 12] u pediatrické populace a změn utilit podle dosažené léčebné odpovědi PASI 75 a PASI 90 vypracoval žadatel Markovův model s 5 zdravotními stavy: indukční F-CAU-003-06N/25.04.2014


léčba, setrvalá odpověď nebo další indukční léčba, setrvalá odpověď nebo přechod na podpůrnou léčbu. Model umožňuje projekci výsledků klinických studií v časovém horizontu 5 let a zároveň je s jeho pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje. b) Komparátor Žadatelem zvolený komparátor methotrexát považuje Ústav za vhodně zvolený. V případě ukončení podávání methotrexátu (ztráta léčebné odpovědi nebo nedosažení odpovědi po skončení indukční léčby) považuje Ústav za správnou úvahu žadatele, na základě které se pacienti převádí na etanercept. Při neúčinnosti adalimumabu přechází pacienti na methotrexát. c) Perspektiva analýzy Perspektiva zdravotních pojišťoven ČR byla zvolena správně, a odpovídá metodice Ústavu. d) Cílová populace Cílová populace se shoduje s populací v navrhovaném indikačním omezení a s populací v podkladové registrační studii. Do této studie byli zařazováni pacienti ve věku 4-17 let s diagnostikovanou závažnou chronickou ložiskovou psoriázou, u kterých selhala lokální léčba a fototerapie, resp. byla kontraindikovaná. e) Časový horizont Psoriáza je chronické zánětlivé, hyperproliferativní onemocnění postihující kůži, vlasy, nehty a klouby. Lupénka u dětí se často podobá psoriáze u dospělých. Průběh psoriázy je většinou dlouhodobý, chronický a nepředvídatelný. [22] Žadatelem uvažovaný časový horizont 5 let považuje Ústav za krátký vzhledem k chronické povaze onemocnění a dolní hranici věku cílové populace 4 roky. Z analýzy senzitivity, ve které byl rovněž zohledněn delší časový horizont 7 let, vyplývá, že i při prodloužení časového horizontu je hodnocená intervence dominantní a nedochází ke zvyšování ICER. Vzhledem k nepředvídatelné povaze onemocnění a přechodu na standardní režimy hrazené u dospělé populace po dosažení věku 18 let však Ústav tento časový horizont akceptuje. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Analýza typu cost-utility s vyjádřením přínosů parametrem QALY je preferována a byla zvolena správně v souladu s metodikou Ústavu, neboť dané onemocnění ovlivňuje jak délku, tak kvalitu života pacientů. g) Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Žadatel čerpal údaje o účinnosti a bezpečnosti z podkladové klinické studie, kterou Ústav blíže popisuje v části „Hodnocení účinnosti a bezpečnosti adalimumabu a jeho postavení v klinické praxi v léčbě psoriázy u dětí“, u etanerceptu z klinické studie Paller, 2008 [25] a z doporučených postupů léčby psoriázy v pediatrické populaci. Ústav shledal uvedená zdrojová data za dostatečně validní pro analýzu

F-CAU-003-06N/25.04.2014


nákladové efektivity. Podrobně byl popsán způsob vytvoření struktury Markovova modelu, přechodových pravděpodobností a parametrizace a extrapolace klinických dat. Údaje o kvalitě života Pro účely analýzy žadatel kalkuloval zvýšení utility při dosažení léčebné odpovědi PASI 75 nebo PASI 90 a zohlednil podíl pacientů s dosaženou léčebnou odpovědí. Ústav tento postup považuje za správný a ověřitelný. h) Náklady (costing) Do analýzy byly zahrnuty, v souladu se zvolenou perspektivou, pouze přímé náklady, tzn. náklady na terapie. Dávkování biologické léčby (adalimumab a etanercept) vychází z SPC a průměrné hmotnosti v podkladové klinické studii. Dávkování methotrexátu vychází z údajů observační studie sledující účinnost a bezpečnost léčby methotrexátem u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou (Geel, 2015 [26]). Úhrady byly převzaty ze Seznamu cen a úhrad. Ústav považuje kalkulace za správné a přezkoumatelné, nicméně žadatel předložil základní scénář, ve kterém kalkuluje výši úhrady pro konečného spotřebitele 21 159,50 Kč, která přibližně odpovídá výši konečné úhrady stanovené pro adalimumab zařazený do referenční skupiny č. 70/2 (kód SÚKL 0027918). Tato úhrada je o 1,5 % nižší než kterou mu stanovuje Ústav v předmětném správním řízení, Ústav proto provedl vlastní přepočet. Adalimumab pro pediatrické použití (kód SÚKL 0025564) má stanovenou výši úhrady pro konečného spotřebitele 27 832,23 Kč, jeho maximální cena pro konečného spotřebitele je dle Seznamu hrazených léčiv k 1. 9. 2016 27.460 Kč. Žadatel prezentoval i alternativní scénář, ve kterém kalkuloval s výší úhrady 24 567 Kč pro adalimumab pro pediatrické podání. Tato výše úhrady je o 10,5 % nižší, než maximální cena pro konečného spotřebitele, Ústav proto odhadl vliv této skutečnosti na výsledek analýzy. i) Diskontace Byla použita 3% diskontní sazba a v analýze senzitivity byla zohledněna ve výši 0 % a 5 %, což vyhovuje metodice Ústavu. j) Výsledek Ústav k tomu uvádí, že žadatelem uvedené výsledky analýzy nákladové efektivity byly vyjádřeny ve vhodné formě. Ústav považuje tyto výsledky za přezkoumatelné, žadatel nicméně kalkuloval konečnou výši úhrady za balení 21 159,50 Kč, která je nižší než stanovena Ústavem (21 485,93 Kč). Ústav proto provedl vlastní přepočet a konstatuje, že i při tomto mírném navýšení úhrady zůstává hodnocená terapie dominantní. Žadatel v alternativním scénáři hodnotil nákladovou efektivitu adalimumabu v předplněném peru (kód SÚKL: 0025564), u kterého je stanovená konečná výše úhrady o přibližně 10,5 % vyšší (Ústav stanovil úhradu 27 832,23 Kč, reálně se ale uplatní pouze do výše maximální ceny pro konečného spotřebitele 27 460 Kč) ve srovnání s hodnotou použitou v analýze (24 467 Kč). Ústav proto provedl vlastní přepočet nákladů a uvádí, že odhadovaná výše ICER by činila asi 890 tisíc Kč/QALY. k) Nejistota a analýza senzitivity Ústav považuje zohlednění žadatelem zvolených parametrů v analýze scénářů a jednocestné analýze senzitivity za přezkoumatelné, Ústav nicméně postrádá scénář zohledňující výši úhrady adalimumabu F-CAU-003-06N/25.04.2014


pro pediatrické použití (27 832,23 Kč za balení), která je vyšší, než žadatelem kalkulovaná úhrada adalimumabu v základním scénáři, což se Ústav pokusil napravit v bodě výše. Žadatelem předložená probabilistická analýza senzitivity (PSA) zohledňuje změnu parametrů, které mohou mít vliv na výsledek analýzy, při současném vhodně zvoleném rozdělení pravděpodobností. l) Závěr Žadatel v závěru analýzy uvádí, že v rámci časového horizontu 5 let je podávání adalimumabu spojené s nižšími náklady a vyššími přínosy oproti komparátoru methotrexátu (a následnému podávání etanerceptu). Ústav uvádí, že v předložené analýze bylo prokázáno, že hodnocená intervence adalimumab (kód 0027918) je v porovnání se zvoleným a relevantním komparátorem nákladově efektivní. Žadatel v alternativním scénáři provedl srovnání adalimumabu pro pediatrické použití s etanerceptem pro pediatrické použití pro skupinu dětských pacientů s nižší hmotností, u kterých nelze uplatnit plnou dávku biologické terapie. Jelikož žadatel kalkuloval výši úhrady adalimumabu pro pediatrické použití nižší než aktuální (reálně do výše maximální ceny pro konečného spotřebitele 27 460 Kč), Ústav provedl vlastní přepočet nákladů a uvádí, že odhadovaná výše ICER by činila asi 890 tisíc Kč/QALY. Adalimumab pro pediatrické použití (kód SÚKL: 0025564) lze v předmětné indikaci rovněž považovat za nákladově efektivní. 2. Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění  Stanovisko žadatele a) Počty pacientů Žadatel vycházel při kalkulaci počtu vhodných pacientů z incidence onemocnění dle systematického review epidemiologických studií (Parisi, 2013), počtu obyvatel v ČR ve věku 4-17 let, českých odborných publikací a doporučení, dle kterých ložisková psoriáza postihuje 30-60 % dospívajících, přičemž systémovou léčbu vyžaduje asi 20% pacientů. Podíl pacientů skutečně léčených biologickou léčbou vychází z návrhu Ústavu ve 3. hodnotící zprávě revize sp. zn. SUKLS157691/2013 z hodnocení dopadu do rozpočtu přípravku ENBREL v léčbě těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících, kde „Ústav v rámci analýzy senzitivity předpokládal, že podíl skutečně léčených pacientů bude 10, 15 a 20 % ze všech pacientů se závažnou psoriázou.“ Tabulka: Cílová populace vymezení cílové populace Incidence ložisková psoriáza závažná psoriáza skutečně léčených

podíl

počet pacientů 45% 20% 15%

Při predikci počtu pacientů v jednotlivých letech byl zohledněn rostoucí trend incidence psoriázy. Tabulka: Cílová populace v jednotlivých letech dopadu do rozpočtu F-CAU-003-06N/25.04.2014


1 063 478 91 14

1. rok cílová populace - incidence cílová populace - včetně pacientů z minulých let

2. rok 14 14

3. rok 14 27

4. rok 5. rok 14 14 14 41 55 68

b) Komparátor Komparátorem bylo zvoleno, podobně jako u analýzy nákladové efektivity, podávání methotrexátu (a v případě jeho neúčinnosti podávání etanerceptu). c) Náklady a jejich kalkulace Do analýzy byly zahrnuty, podobně jako v analýze nákladové efektivity, pouze přímé náklady, konkrétně náklady na farmakoterapii, stejně jako při kalkulaci nákladů v analýze nákladové efektivity. d) Výsledek Čistý dopad do rozpočtu po úpravě indikačního omezení představuje 4 - 19 mil. Kč ročně v 1. až 5. roce. e) Analýza senzitivity Žadatel provedl analýzu scénářů, ve které zohlednil odstoupení pacientů z léčby a nákladů na další linie léčby (pacienti v rameni methotrexátu postupně přecházejí na etanercept). V tomto scénáři představuje dopad do rozpočtu 1,06 mil. Kč v 1. roce až úsporu 0,85 mil. Kč v 5. roce. Dále provedl zohlednění alternativního odvození velikosti cílové populace. V základním scénáři je incidence odvozená ze studie provedené v USA, v alternativním scénáři je incidence odvozena z německé studie. Dopad do rozpočtu se liší jen minimálně. Ve scénáři se zohledněním vyšší úhrady za balení přípravku je výsledný dopad do rozpočtu 4,6-22,5 mil. Kč. Dále byl v rámci zhodnocení parametrické nejistoty sledován vliv alternativního nastavení hodnot vstupních proměnných (podíl pacientů s ložiskovou psoriázou a počty skutečně léčených pacientů) na celkový dopad do rozpočtu v prvním nebo v pátém roce. Výsledky analýzy sensitivity se výrazně neodlišují od výsledků v základním scénáři. Maximálního dopadu do rozpočtu v prvním roce po zavedení intervence na trh bylo dosaženo ve výši 5,427 mil. Kč.  Stanovisko Ústavu: a) Počty pacientů Žadatel vycházel při kalkulaci počtu vhodných pacientů z incidence psoriázy a českých odborných publikací. Ústav s uvedeným postupem souhlasí a tyto počty považuje za správné a ověřitelné. b) Komparátor Ústav akceptuje komparátor methotrexát (viz bod „Komparátor“ v Hodnocení analýzy nákladové efektivity) a považuje jej za vhodně zvolený.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


c) Náklady a jejich kalkulace Náklady kalkulované v analýze dopadu na rozpočet korespondují s náklady použitými v analýze nákladové efektivity. Ústav uvádí, že náklady na adalimumab kalkuloval žadatel v jiné výši, než k jakým dospěl Ústav v části „Základní úhrada“. d) Výsledek Čistý dopad do rozpočtu představuje podle žadatele 4,0 – 19,4 mil. Kč ročně v 1. až 5. roce. Ústav provedl vlastní přepočet, jelikož stanovená úhrada je vyšší než kalkulovaná žadatelem. V případě adalimumabu zařazeného do referenční skupiny č. 70/2 Ústav odhaduje velmi mírné navýšení dopadu do rozpočtu o přibližně 1,5 % (na 4,1 – 19,7 mil. Kč) oproti kalkulaci žadatele. V případě, že by všichni pacienti používali pouze adalimumab pro pediatrické použití (kód 0025564), došlo by při vyúčtování vždy celého balení k výraznějšímu dopadu do rozpočtu na 5,2 – 25,2 mil. Kč v 1. až 5. roce. V alternativním scénáři byly představeny výsledky při zohlednění také následné linie léčby etanerceptem v případě neúčinnosti methotrexátu. V takovém případě by byla výše dopadu na rozpočet víceméně neutrální. e) Analýza senzitivity V rámci analýzy senzitivity žadatel prezentoval změnu vstupů, které mohou mít podstatný vliv na výsledek analýzy dopadu na rozpočet. Z výsledku je patrné, že největší vliv na dopad do rozpočtu má navýšení úhrady za balení přípravku. Provedenou analýzu senzitivity Ústav považuje za dostatečnou. f) Doložení důkazy Žadatel čerpal údaje z publikované literatury, veřejně dostupných zdrojů a doporučených postupů. Ústav považuje předložené důkazy za přezkoumatelné. g) Závěr Ústav považuje výše prezentovaný odhad dopadu na rozpočet za očekávatelný. Vzhledem k tomu, že v klinické praxi bude pacientům v případě neúčinnosti nebo nevhodnosti použití methotrexátu podáván buď adalimumab nebo etanercept, považuje Ústav za relevantní zejména alternativní scénář s neutrálním dopadem na rozpočet. Podmínky úhrady  Návrh žadatele: Žadatel navrhuje doplnění indikačního omezení posuzovaných přípravků následovně: „Přípravek Humira je hrazen v léčbě závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí u pacientů, kteří během prvních 16 týdnů terapie na léčbu neodpovídají. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem.“ 

Stanovisko Ústavu:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Oba posuzované přípravky Humira mají v současné době stanoveny podmínky úhrady dle rozhodnutí v druhé hloubkové revizi sp. zn. SUKLS157691/2013, které bylo vydáno dne 19. 10. 2015 a nabylo právní moci v části týkající se výroků 2, 3 a 4 (adalimumab a etanercept pro pediatrické použití) dne 10. 11. 2015 a ve zbylé části dne 4. 9. 2016 (referenční skupina č. 70/2[6], v následujícím znění: HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG, kód SÚKL 0027918 (referenční skupina č. 70/2): S P: Přípravek je hrazen v těchto indikacích: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy v kombinaci s methotrexátem u dětí a dospívajících ve věku 2 - 17 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 3) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 4) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 5) Léčba psoriázy u dospělých: - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10, kde nelze použít dva z následujících způsobů konvenční systémové léčby: acitretin, methotrexát, cyklosporin nebo fototerapii (PUVA či NBUVB) z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10 se současnou aktivní psoriatickou artropatií, kde nelze použít methotrexát z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, Ukončení léčby daným biologikem nebo přímé převedení na další biologikum je indikováno v případě: - nedosažení hodnoty PASI 50 po 3 resp. 4 měsících (podle druhu přípravku) úvodní léčby, - poklesu účinnosti zavedené biologické léčby pod PASI 50 nebo v intervalu PASI 50 – 75, ale se současnou hodnotou DLQI ≥ 5. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


7) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby s komplikovaným průběhem u dospělých pacientů, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy na tuto léčbu neodpovídají, kteří ji netolerují, nebo je u nich kontraindikována. 8) Léčba pacientů se středně těžkou či těžkou formou ulcerózní kolitidy ověřené kolonoskopicky a biopticky, u kterých došlo k selhání terapie preparáty 5-ASA a kortikoidy, AZT či 6-MP. 9) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii na tuto léčbu neodpovídají, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 10) Léčba artritidy spojené s entesitidou u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. 11) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. U všech indikací je možné při nedostatečné účinnosti či intoleranci této léčivé látky pacienta převést na léčbu jinou léčivou látkou z referenční skupiny č. 70/2. HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD), kód SÚKL 0025564 (adalimumab a etanercept pro pediatrické použití): S P: Přípravek je hrazen v těchto indikacích: 1) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy v kombinaci s methotrexátem u dětí a dospívajících ve věku 2 - 17 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem. 2) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii na tuto léčbu neodpovídají, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. 3) Léčba artritidy spojené s entesitidou u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. 4) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Žadatel tedy navrhuje rozšířit indikační omezení tak, aby bylo možné posuzované přípravky hradit i u dětí od 4 let a dospívajících pacientů na úrovni celkové nebiologické léčby. Změny oproti aktuálnímu znění posuzované části indikačního omezení jsou vyznačeny tučně: Aktuální: Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Navrhované: Přípravek Humira je hrazen v léčbě závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí u pacientů, kteří během prvních 16 týdnů terapie na léčbu neodpovídají. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. Návrh žadatele se opírá především o registrační studii M04-717 (popsána výše v části „Hodnocení účinnosti a bezpečnosti adalimumabu a jeho postavení v klinické praxi v léčbě psoriázy u dětí “), v níž byla bezpečnost a účinnost adalimumabu v terapii závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících hodnocena head-to-head oproti methotrexátu. Ve studii M04-717 byl adalimumab podáván cílové skupině na stejné úrovni jako methotrexát. Studie prokázala vyšší účinnost adalimumabu v primárních cílech, kterými bylo dosažení PASI 75 a PGA 0,1 (PASI 75: 57.9 % pro adalimumab 0,8 mg/kg vs. 32.4 % pro MTX, p=0.027; PGA 0,1: 60.5 % vs. 40.5 % p=0.083 – tento výsledek tedy nebyl statisticky významný). Rovněž kvalita života byla lepší u pacientů léčených adalimumabem. Bezpečnost obou terapií byla srovnatelná.[5] Do studie byli zahrnuti pacienti od 4 do 17 let se středně závažnou až závažnou chronickou plakovou psoriázou. Průměrná hodnota PASI při vstupu do studie byla 18,3 a průměrná hodnota BSA 27,9 %.[9] Pacienti vstupující do studie tedy odpovídali současným hodnotám PASI a BSA uvedeným v indikačním omezení i věkové kategorii. Žadatel navrhuje změnit termín „těžká ložisková psoriáza“ za „závažná chronická psoriáza“. Podle Cetkovské 2012 je závažnou ložiskovou psoriázou myšlena středně těžká až těžká psoriáza a ta je definována jako PASI > 10 (nebo BSA > 10 %, kde PASI nelze použít) a DLQI > 10.[21] Jelikož hodnoty PASI a BSA definující zahájení léčby adalimumabem zůstávají v indikačním omezení na stávající úrovni, Ústav tuto změnu nepovažuje za rozšíření indikačního omezení. Zásadní změnou je návrh žadatele spočívající v možnosti podat adalimumab již na úrovni jiné nebiologické léčby, tedy u pacientů „u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty“. V současné době jsou přípravky Humira hrazeny až po podání systémové nebiologické léčby u pacientů „kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii“. Jedná se o rozšíření indikačního omezení, které žadatel podložil analýzou nákladové efektivity a dopadu do rozpočtu. Účinnost a bezpečnost adalimumabu podávaného na úrovni nebiologické celkové léčby byla prokázána právě registrační studií M04-717 v níž adalimumab dosáhl vyšší účinnosti než MTX. Žadatelem předložené farmakoekonomické analýzy Ústav shledal jako relevantní. Byla prokázána nákladová efektivita adalimumabu při podání v linii F-CAU-003-06N/25.04.2014


celkové nebiologické léčby u dětských a dospívajících pacientů. Dopad do rozpočtu byl vyhodnocen jako přijatelný (viz část „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“). Ústav tedy přistoupil ke změně indikačního omezení tak, jak navrhuje žadatel. Formulace žadatelova návrhu odpovídá formulaci uvedené v SPC posuzovaných přípravků s tím rozdílem, že v SPC je termín „fototerapii“ prezentován množným číslem „fototerapie“ (konkrétně: „ … u kterých reakce na lokální terapii a fototerapie nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty“). Množné číslo bylo do SPC zavedeno na požadavek EMA kvůli tomu, aby lékaři nebyli omezeni ve výběru UV záření použitého k terapii a mohli volit jak UVA, tak UVB.[5] Ačkoli se UVA záření používá u dětí méně často než UVB a UVA záření kombinované s psoraleny (PUVA) se nedoporučuje kvůli riziku vzniku katarakty, generalizované fotosenzitivity nebo kožních nádorů, přesto má lékař volbu mezi oběma druhy UV záření.[24] V části indikačního omezení týkající se léčby psoriázy u dospělých je ale rovněž použito jednotné číslo a proto Ústav ponechal jednotné číslo dle návrhu žadatele a má za to, že zahrnuje jak UVA, tak UVB záření. Další navrhovanou změnou je prodloužení doby, kdy je vyhodnocen efekt léčby z původních 3 měsíců (tj. 12 týdnů) nově na 16 týdnů (4 měsíce), a odstranění konkrétní hodnoty zlepšení, ke které má dojít (tj. namísto stávajícího „Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %“ žadatel navrhuje „Léčba se ukončí u pacientů, kteří během prvních 16 týdnů terapie na léčbu neodpovídají“). Návrh se zde opírá o registrační studii, jejíž dvojitě zaslepená fáze A, po které byly vyhodnoceny výsledky primárního a sekundárních cílů, trvala právě 16 týdnů. Po 16 týdnech léčby byla prokázána vyšší účinnost adalimumabu oproti MTX. Formulace odpovídá i SPC přípravků Humira, kde je u dávkování uvedeno, že pokračování terapie déle než 16 týdnů by mělo být pečlivě zváženo u pacientů, kteří během této doby na léčbu neodpovídají. Podle Cetkovské 2012 by mělo být po indukční fázi, tj. 3-4 měsících vyhodnoceno, zda došlo ke zlepšení stavu pacienta či nikoli.[21] Ústav má za to, že délka indukční fáze se řídí právě údaji uvedenými v SPC. U přípravku Humira je to 16 týdnů (4 měsíce), u přípravku Enbrel je to 12 týdnů (3 měsíce). Ústav doplňuje, že aktuálně je biologická léčba psoriázy u dětí a dospívajících hrazena jen pro etanercept (Enbrel) a adalimumab (Humira). Infliximab (Remicade) je registrován pouze pro léčbu dospělých pacientů. Ústav proto souhlasí s navrhovanou změnou, kdy léčba bude přehodnocena po uplynutí 16 týdnů. Stejnou změnu navrhovala ve druhé hloubkové revizi referenční skupiny č. 70/2 vedené pod sp. zn. SUKLS157691/2013 i Česká dermatovenerologická společnost, která ve svém vyjádření ze dne 28. 4. 2014 navrhovala přehodnocení léčby a převedení na jiné biologikum „po 3 resp. 4 měsících (podle druhu přípravku) úvodní léčby“. Tato změna nebyla považována za rozšíření podmínek úhrady, ale pouze za jejich uvedení do souladu s klinickou praxí. Ústav tedy stejnou změnu navrhuje provést i u posuzovaných přípravků Humira v části týkající se dětské psoriázy, čímž bude uvedena do souladu část indikačního omezení týkající se léčby psoriázy u dospělých pacientů a u dětí s dospívajících. Ke změně kritéria ukončení léčby Ústav uvádí následující. Podle stávajícího indikačního omezení musí být po ukončení indukční fáze terapie dosaženo zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Žadatel navrhuje konkrétní hodnotu i parametr zcela vypustit a nahradit ho obecnou formulací „kteří na léčbu neodpovídají“. Ústav k tomu uvádí, že stávající indikační omezení vychází v tomto bodě z klinických doporučení pro léčbu psoriázy. Cetkovská 2012 uvádí, že adekvátní odpověď na léčbu po ukončení indukční fáze byla definována jako zlepšení výchozího PASI (nebo BSA, pokud nebylo možné použít PASI) o 50 % (tj. dosažení PASI 50), a zlepšení indexu DLQI o 5 a více bodů nebo dosažení PASI 75.[21] Ústav proto navrhuje zachovat v indikačním omezení konkrétní hodnoty, kterých má být dosaženo a to následovně: „Léčba se ukončí, F-CAU-003-06N/25.04.2014


pokud pacienti nevykáží po 16 týdnech od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %.“ Na závěr žadatel navrhuje ještě doplnit formulaci „Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem.“ Ústav uvádí, že tato formulace je uvedena již ve stávajícím indikačním omezení přípravků referenční skupiny č. 70/2 u bodů, které jsou společné pro přípravky z referenční skupiny č. 70/2 a přípravky pediatrické, a proto ji na návrh žadatele uvedl i u posuzovaného bodu u přípravku Humira, kód 27918. Ústav posoudil možnost změny podmínek úhrady léčivého přípravku HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X0,8MLX40MG, kód SÚKL 0027918 a HUMIRA 40 MG/0,8 ML INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD), kód SÚKL 0025564 v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, a proto jim Ústav navrhuje změnit posuzovanou část indikačního omezení takto: „Léčba závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 16 týdnech od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem.“ Vzhledem k tomu, že byly dostatečně prokázány odborné důvody i nákladová efektivita podávání adalimumabu v indikaci léčba chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let na úrovni nebiologické systémové léčby, a byl posouzen i dopad na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění, Ústav navrhuje rozšířit indikační omezení léčivých přípravků s obsahem adalimumabu. Farmakologické vlastnosti předmětných léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a § 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a ustanovení § 39 odst. 1 a odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto jim Ústav navrhuje změnit podmínky úhrady. K výroku 1. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařadil léčivý přípravek Kód SÚKL 0027918

Název léčivého přípravku HUMIRA 40 MG


do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a F-CAU-003-06N/25.04.2014


bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina") č. 70/2 - imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek HUMIRA 40 MG INJ SOL 2X 0,8MLX40MG, kód SÚKL 0027918 do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální zařazuje. Ústav nezměnil uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení § 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění, která nadále činí 18 052,55 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla zjišťovaná výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla vypočtena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Vzhledem k tomu, že Ústavem vypočtená výše úhrady uvedeného léčivého přípravku je shodná s návrhem žadatele, je rozhodující stanovisko Ústavu. Ústav změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a ustanovení § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., podmínky úhrady ze zdravotního pojištění tak, že je nově stanovil takto: S P: Přípravek je hrazen v těchto indikacích: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy v kombinaci s methotrexátem u dětí a dospívajících ve věku 2 - 17 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 3) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 4) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 5) Léčba psoriázy u dospělých:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


-

se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10, kde nelze použít dva z následujících způsobů konvenční systémové léčby: acitretin, methotrexát, cyklosporin nebo fototerapii (PUVA či NBUVB) z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10 se současnou aktivní psoriatickou artropatií, kde nelze použít methotrexát z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, Ukončení léčby daným biologikem nebo přímé převedení na další biologikum je indikováno v případě: - nedosažení hodnoty PASI 50 po 3 resp. 4 měsících (podle druhu přípravku) úvodní léčby, - poklesu účinnosti zavedené biologické léčby pod PASI 50 nebo v intervalu PASI 50 – 75, ale se současnou hodnotou DLQI ≥ 5. 6) Léčba závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 16 týdnech od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 7) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby s komplikovaným průběhem u dospělých pacientů, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu kortikosteroidy a/nebo imunosupresivy na tuto léčbu neodpovídají, kteří ji netolerují, nebo je u nich kontraindikována. 8) Léčba pacientů se středně těžkou či těžkou formou ulcerózní kolitidy ověřené kolonoskopicky a biopticky, u kterých došlo k selhání terapie preparáty 5-ASA a kortikoidy, AZT či 6-MP. 9) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii na tuto léčbu neodpovídají, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. Přípravky dodávané jako předplněná injekční stříkačka nebo předplněné pero mohou být použity pouze tehdy, je-li aplikován jejich celý objem. 10) Léčba artritidy spojené s entesitidou u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. 11) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. U všech indikací je možné při nedostatečné účinnosti či intoleranci této léčivé látky pacienta převést na léčbu jinou léčivou látkou z referenční skupiny č. 70/2. Odůvodnění: Vzhledem k tomu, že byly dostatečně prokázány odborné důvody i nákladová efektivita podávání adalimumabu v indikaci léčba chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let na úrovni nebiologické systémové léčby, a byl posouzen i dopad na rozpočet prostředků veřejného zdravotního F-CAU-003-06N/25.04.2014


pojištění, Ústav navrhuje rozšířit indikační omezení léčivých přípravků s obsahem adalimumabu. Pro bližší zdůvodnění Ústav odkazuje na část „Podmínky úhrady“ tohoto rozhodnutí.

K výroku 2. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařadil léčivý přípravek Kód SÚKL 0025564


Doplněk názvu INJ SOL 2X(0,8ML+ST+1J+AD)

do skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné referenční skupině tak, jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., ale odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obsahem léčivých látek etanercept a adalimumab pro pediatrické použití, a proto Ústav uvedený přípravek zařazuje do výše uvedené skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Ústav nezměnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a dle ustanovení § 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění, která nadále činí 21 501,76 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla zjišťovaná výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla vypočtena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Vzhledem k tomu, že Ústavem vypočtena výše úhrady uvedeného léčivého přípravku je shodná s návrhem žadatele, je rozhodující stanovisko Ústavu. Ústav změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a ustanovení § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., podmínky úhrady ze zdravotního pojištění tak, že je nově stanovil takto: S P: Přípravek je hrazen v těchto indikacích: 1) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy v kombinaci s methotrexátem u dětí a dospívajících ve věku 2 - 17 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


2) Léčba těžké aktivní Crohnovy choroby u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří i přes plnou a adekvátní léčbu zahrnující kortikosteroid, imunomodulátor a primární nutriční terapii na tuto léčbu neodpovídají, nebo kteří tuto léčbu netolerují nebo u kterých je kontraindikována. 3) Léčba artritidy spojené s entesitidou u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. 4) Léčba závažné chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, u kterých reakce na lokální terapii a fototerapii nebyla dostatečná nebo nejsou pro tuto léčbu vhodnými kandidáty. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 16 týdnech od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Odůvodnění: Vzhledem k tomu, že byly dostatečně prokázány odborné důvody i nákladová efektivita podávání adalimumabu v indikaci léčba chronické ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících od 4 let na úrovni nebiologické systémové léčby, a byl posouzen i dopad na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění, Ústav navrhuje rozšířit indikační omezení léčivých přípravků s obsahem adalimumabu. Pro bližší zdůvodnění Ústav odkazuje na část „Podmínky úhrady“ tohoto rozhodnutí. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Pokud nabylo právní F-CAU-003-06N/25.04.2014


moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka Mgr. Dana Vosáhlová vedoucí oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv v z. Mgr. Jan Strnad v.r. pověřen na základě čl. 6.1.2. S-001 Aprobačního řádu Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 28.10.2016. Vyhotoveno dne 1.11.2016 Za správnost vyhotovení: Bc. Lenka Vtípilová

F-CAU-003-06N/25.04.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents