STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Sp. zn. SUKLS167183/2014 Č. j. sukl149574/2015

Vyřizuje/linka

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Mgr. Tatiana Kožuchová / 361

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum 28. 8. 2015

Vyvěšeno dne: 28. 8. 2015

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39i odst. 1 písm. b), § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanovením § 68 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: kód SÚKL: 0026515 0027907 0149395

název: ENBREL 25 MG ENBREL 25 MG ENBREL 50 MG

doplněk názvu: INJ PSO LQF 4X25MG-L+PS+J+A INJ SOL 4X0.5ML/25MG INJ SOL 4X1ML/50MG

podané dne 7. 10. 2014 společností Pfizer Ltd., IČ: 00526209 Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent Spojené království Velké Británie a Severního Irska, Zastoupena: Pfizer spol. s r.o. IČ: 49244809 Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39b a § 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění F-CAU-003-06N/25.04.2014

Strana 1 (celkem 54)

1. Zařazuje léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0026515

ENBREL 25 MG

INJ PSO LQF 4X25MG-L+PS+J+A

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent. a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku nemění úhradu ze zdravotního pojištění, která zůstává stanovena ve výši 10.176,95 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) mu mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba dospělých se středně těžkou až těžkou psoriázou, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií: a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace, b) pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat F-CAU-003-06N/25.04.2014


dávka nad bezpečné limity, c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba se ukončí, pokud po 3 měsících od zahájení terapie nedojde ke zlepšení příznaků onemocnění v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 5) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 8 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 7) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů.

2. Zařazuje léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0027907

ENBREL 25 MG

INJ SOL 4X0.5ML/25MG

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent. a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku nemění úhradu ze zdravotního pojištění, která zůstává stanovena ve výši 8.779,05 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S

F-CAU-003-06N/25.04.2014


P: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba dospělých se středně těžkou až těžkou psoriázou, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií: a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace, b) pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity, c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba se ukončí, pokud po 3 měsících od zahájení terapie nedojde ke zlepšení příznaků onemocnění v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 5) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 8 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 7) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. 3. Zařazuje léčivý přípravek

F-CAU-003-06N/25.04.2014


kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0149395

ENBREL 50 MG

INJ SOL 4X1ML/50MG

na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent. a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku nemění úhradu ze zdravotního pojištění, která zůstává stanovena ve výši 17.558,11 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. mu mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba dospělých se středně těžkou až těžkou psoriázou, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií: a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace, b) pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity, c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba se ukončí, pokud po 3 měsících od zahájení terapie nedojde ke zlepšení příznaků onemocnění v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 5) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo

F-CAU-003-06N/25.04.2014


dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 8 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 7) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. Toto platí také pro léčivý přípravek: kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0027905

ENBREL 50 MG

INJ SOL 4X1ML/50MG

Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS167183/2014, s těmito účastníky řízení: Pfizer Ltd., IČ: 00526209 Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Pfizer, spol. s r.o., IČ: 49244809 Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví , IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne 7. 10. 2014 byla Ústavu doručena žádost společnosti Pfizer Ltd., IČ: 00526209 Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Pfizer, spol. s r.o., IČ: 49244809 Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5 (dále jen „Pfizer“) o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: kód SÚKL: 0026515 0027907 0149395

název: ENBREL 25 MG ENBREL 25 MG ENBREL 50 MG

doplněk názvu: INJ PSO LQF 4X25MG-L+PS+J+A INJ SOL 4X0.5ML/25MG INJ SOL 4X1ML/50MG

Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS167183/2014. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení správního řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne 2. 3. 2015 Ústav vydal hodnotící zprávu, v níž navrhoval posuzovaným přípravkům rozšířit indikační omezení v souladu s návrhem žadatele o indikaci radiograficky neprokazatelné axiální spondylartritidy

F-CAU-003-06N/25.04.2014


(nr-axSpA), ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl35702/2015 ze dne 2. 3. 2015. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě obdržel Ústav tato podání: Dne 4. 3. 2015 Ústav obdržel podání České revmatologické společnosti (dále jen „ČRS“), která nemá k hodnotící zprávě námitky. Ústav vzal podání ČRS na vědomí. Dne 17. 3. 2015 Ústav obdržel podání Všeobecné zdravotní pojišťovny (VZP). VZP uvádí tyto námitky: - VZP nesouhlasí s rozšířením podmínek úhrady posuzovaných přípravků o indikaci nr-axSpA. Ústav stanovil v tomto správním řízení posuzovaným přípravkům úhradu dle základní úhrady za ODTD zafixované v první revize úhrad referenční skupiny č. 70/2, jelikož jde o základní úhradu, která je pravomocná. Přitom v mezidobí došlo k rozhodnutí ve zkrácené revizi úhrad referenční skupiny č. 70/2, kde byla základní úhrada stanovena nižší, ale rozhodnutí ve zkrácené revizi ještě nenabylo právní moci. Rovněž v paralelně probíhající druhé hloubkové revizi referenční skupiny č. 70/2, kde Ústav také navrhuje rozšíření indikačního omezení přípravků Enbrel, byla stanovena nižší úhrada než v tomto individuálním správním řízení. - VZP dále uvádí, že nezbytnou podmínkou pro rozšíření podmínek úhrady je dodání analýzy nákladové efektivity, žádný takový dokument ale žadatelem předložen nebyl. Zároveň není k dispozici žádné pravomocné rozhodnutí Ústavu, kde by bylo přiznáno rozšíření podmínek úhrady v předmětné indikaci. Ústav v tomto řízení pouze odkázal na hodnocení nákladové efektivity v probíhajícím řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků Humira, sp. zn. SUKLS24796/2014. Ve správním řízení s přípravky Humira ale bylo přiznání úhrady v předmětné indikaci ze strany VZP rozporováno. VZP tedy odkazuje na všechny připomínky, které byly vzneseny k rozšíření podmínek úhrady ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS24796/2014. - VZP považuje za nepravdivé tvrzení Ústavu v závěru hodnotící zprávy o tom, že nákladová efektivita podání léčivého přípravku v indikaci nr-axSpA byla prokázána. Vzhledem k tomu, že doposud nebylo pravomocně rozhodnuto o rozšíření podmínek úhrady o tuto indikaci v žádném správním řízení, ej takové tvrzení v rozporu se zákonem o veřejném zdravotním pojištění i rozhodovací praxí Ústavu. Stejně nepodložené je i tvrzení Ústavu o tom, že nedojde k rozšíření počtu léčených pacientů a k navýšení nákladů z veřejného zdravotního pojištění. Dne 20. 3. 2015 Ústav obdržel další podání VZP, ve kterém uvádí, že se společností Pfizer byla nalezena shoda při jednání o dohodě o úhradě omezující vliv dopadu do prostředků veřejného zdravotního pojištění. Z tohoto důvodu VZP své připomínky zaslané 17. 3. 2015 stahuje.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Ústav vzal podání VZP na vědomí a přistoupil k vydání druhé hodnotící zprávy na základě nového návrhu žadatele ohledně výše úhrady za balení u posuzovaných přípravků. Dne 29. 5. 2015 Ústav obdržel žádost účastníka řízení společnosti Pfizer o změnu obsahu podání spočívající ve snížení navrhované výše jádrové úhrady za balení u přípravků s kódy SÚKL 0027907, 0149395 a 0027905 a ve změně některých částí indikačního omezení. Dne 4. 6. 2015 Ústav obdržel druhou žádost účastníka řízení společnosti Pfizer o povolení změny obsahu podání, která se oproti první žádosti o povolení změny obsahu podání liší pouze v požadovaných podmínkách úhrady. Žadatel svou žádost odůvodnil tím, že v případě nevyhovění žádosti o změnu obsahu podání mu hrozí újma ve výši cca 16 mil. Kč. Výši újmy účastník řízení společnost Pfizer kalkuloval jako součin předpokládaného počtu pacientů, kteří budou posuzovanými přípravky léčeni v nové indikaci axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy za předpokladu podání každému pacientovi 12 balení posuzovaných přípravků. Dne 9. 6. 2015 Ústav usnesením č. j. sukl96714/2015 povolil změnu obsahu podání na základě žádosti účastníka řízení společnosti Pfizer. Vzhledem k časové posloupnosti podání účastníka řízení společnosti Pfizer a vzhledem k tomu, že Ústav dle § 37 odst. 1 správního řádu posuzuje podání podle svého obsahu, přistoupil Ústav souhrnně pouze ke změně výše úhrady za balení léčivého přípravku, neboť požadované podmínky v druhé žádosti o povolení změny obsahu žádosti se nijak neliší od podmínek úhrady v originální žádosti o změnu výše a podmínek úhrady (č. j. sukl167183/2014). Žadatelem je nově požadována stejná výše úhrady za balení, jakou mají předmětné přípravky doposud stanovenou. Dne 28. 7. 2015 vydal Ústav druhou hodnotící zprávu, ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl128562/2015 ze dne 28. 7. 2015. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Ústav ve stanovené lhůtě neobdržel žádná podání účastníků řízení. Dne 30. 7. 2015 Ústav obdržel stanovisko České gastroenterologické společnosti (dále jen „ČGS“), která uvádí, že jelikož léčivý přípravek ENBREL není indikován k terapii gastrointestinálních onemocnění, nemá k hodnotící zprávě Ústavu připomínky. Stejné stanovisko bylo Ústavu doručeno ještě v listinné podobě dne 3. 8. 2015. Ústav vzal stanovisko ČGS na vědomí. Dne 31. 7. 2015 bylo Ústavu doručeno stanovisko ČRS, která souhlasí s navrhovanými podmínkami úhrady pro non radiografickou axiální SpA, nicméně uvádí, že navrhované indikační omezení a úhrada pro revmatoidní artritidu a psoriatickou artritidu neodpovídají Doporučením ČRS, ani Evropské ligy proti F-CAU-003-06N/25.04.2014


revmatizmu. Ústav k tomu uvádí, že v předmětném správním řízení, které bylo zahájeno na žádost společnosti Pfizer, je vázán předmětem žádosti. Společnost Pfizer v tomto správním řízení požadovala následující změny indikačního omezení: - rozšíření indikačního omezení o indikaci nr-ax SpA, - snížení věkové hranice pro zahájení léčby v indikaci polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy na 2 roky, - snížení věkové hranice pro zahájení léčby v indikaci ložiskové psoriázy u dětí na 4 roky - rozšíření indikačního omezení o léčbu psoriatické artritidy u dospívajících od 12 let - rozšíření indikačního omezení o léčbu artritidy spojené s entenzitidou u dospívajících od 12 let Změnu výše a podmínek úhrady v indikaci revmatoidní artritida a psoriatická artritida u dospělých pacientů společnost Pfizer nepožadovala. Navrhované změny byly podloženy potřebnými podklady pouze v části nové indikace nr-ax SpA, která byla žadatelem odborně zdůvodněna a zároveň bylo podání etanerceptu v této indikaci shledáno jako srovnatelně účinné jako podání adalimumabu (Humira), pro který byla ve správním řízení sp.zn. SUKLS24796/2014 prokázána nákladová efektivita a byl vyhodnocen i dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění. S ohledem na srovnatelnou bezpečnost a účinnost adalimumabu a etanerceptu v indikaci nr-ax SpA již Ústav v tomto správním řízení nevyžadoval předložení analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet pro přípravky ENBREL. Pro rozšíření podmínek úhrady v ostatních bodech žadatel nepředložil žádná zdůvodnění ani důkazy a proto Ústav změnil indikační omezení pouze tak, že stávající rozšířil o indikaci nr-ax SpA. Ústav dále uvádí, že paralelně probíhá druhá revize úhrad referenční skupiny č. 70/2, jejímž předmětem jsou i posuzované přípravky Enbrel a kde jsou rovněž navrhovány změny v indikačním omezení. Ústavu je známo, že v revizi bylo Českou revmatologickou společností navrženo snížení hranice pro zahájení léčby v indikaci revmatoidní artritida (RA) ze stávající hodnoty DAS 28 5,1 na 3,9 a snížení frekvence kontrol ze stávajících 8 týdnů na 12 týdnů. ČRS dále v revizi uváděla, že stávající indikační omezení pro psoriatickou artritidu je vágní. Tyto návrhy a připomínky odborné společnosti jsou vypořádány v rámci revizního správního řízení. Dne 3. 8. 2015 dále Ústav obdržel stanovisko České hematologické společnosti (dále jen „ČHS“), která nemá k hodnotící zprávě Ústavu připomínky. ČHS doplňuje, že Enbrel se užívá i při komplexní léčbě střevní formy reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci krvetvorných buněk, ale tato indikace zatím není v SPC, držitel rozhodnutí o registraci o úhradu v této indikaci nežádal, a pravděpodobně na tuto indikaci ani neprobíhá klinická studie. Ústav vzal souhlasné stanovisko ČHS na vědomí. Dne 19. 8. 2015 bylo Ústavu doručeno stanovisko České pediatrické společnosti (dále jen „ČPS“), která uvádí, že jí není zřejmé, proč v seznamu přípravků ENBREL není uvedena forma ENBREL 10 mg- kód SÚKL 0154909. Tato forma byla připravena právě pro děti v nižších věkových skupinách, kde z předplněné injekce 25 mg bylo nutné dávat jen část (při dávce 0,4 mg/kg) a zbytek se znehodnocoval. F-CAU-003-06N/25.04.2014


ČPS uvádí, že injekce obsahující 10 mg etanerceptu používá již několik let a jsou uvedené i v SPC. K tomu Ústav uvádí, že společnost Pfizer žádala o změnu výše a podmínek úhrady v tomto správním řízení pouze pro přípravky ENBREL 25 MG a ENBREL 50 MG. Tyto přípravky jsou na rozdíl od přípravku ENBREL 10 MG kromě dětských indikací určeny i pro dospělé pacienty. Přípravek ENBREL 10 MG je dle SPC určen výhradně pro dětské pacienty a to v indikacích polyartikulární juvenilní idiopatické artritida, ložisková psoriáza a nově i psoriatická artritida a artritida spojená s entenzitidou. Není určen pro léčbu revmatoidní artritidy, psoriázy a dalších indikací, v nichž se ostatní přípravky s obsahem etanerceptu podávají dospělým pacientům. Z tohoto důvody ani nebyl ENBREL 10 MG zařazen do referenční skupiny č. 70/2. Vzhledem k tomu, že společnost Pfizer v tomto správním řízení předložila podklady pro rozšíření indikačního omezení o léčbu axiální spondylartritidy bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, pro kterou ale přípravek ENBREL 10 MG není registrován, je zřejmé, že tento přípravek ani nemůže být předmětem tohoto správního řízení. Ústav podotýká, že výše a podmínky úhrady jsou přípravku ENBREL 10 MG měněny v paralelně probíhajícím správním řízení sp.zn. SUKLS576691/2013, v němž jsou kromě referenční skupiny č. 70/2 hodnoceny i přípravky s obsahem etanerceptu a adalimumabu pro dětské populace. Dále ČPS žádá, aby bylo opraveno navrhované indikační omezení v části „juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let“, jelikož i v SPC, které je na oficiálních stránkách Ústavu, je uvedeno, že ENBREL je podáván u dětí s JIA od 2 let. ČPS uvádí, že zdůvodnění ve smyslu, že nejsou doložené studie pro věk od 2 let je nepravdivé, což může odborná společnost doložit. Dále není ČPS zřejmé, proč nejsou součástí podmínek úhrady i další indikace pro léčbu ENBRELEM u dětí podle SPC (léčba psoriatické artritidy u dospívajících ve věku od 12 let, léčba artritidy spojené s entensitidou u dospívajících ve věku od 12 let...). Ústav k tomu odkazuje na vypořádání připomínky ČRS výše. Ústav si je vědom změny v SPC přípravků ENBREL, které jsou nově určeny pro léčbu JIA od 2 let (dříve od 4 let), léčbu psoriázy od 6 let (dříve od 8 let), léčbu psoriatické artritidy od 12 let a léčbu artritidy spojené s entensitidou od 12 let. V současné době mají ale přípravky ENBREL stanoveno indikační omezení podle dřívějšího znění SPC, kde ještě snížení věkové hranice nebylo uvedeno a nebyla uvedena ani indikace artritidy spojené s entensitidou. Změna indikačního omezení v tomto smyslu by tak znamenala jeho rozšíření a to je dle ustanovení § 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění nutné podložit farmakoekonomickými analýzami. Tyto důkazy ale společnost Pfizer nedodala a proto Ústav rozšířil indikační omezení jen o indikaci nr-ax SpA, jak je uvedeno výše.

Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: Reference: 1. SPC léčivých přípravků SIMPONI, HUMIRA, REMICADE, ENBREL, CIMZIA. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Dostupná z WWW: . F-CAU-003-06N/25.04.2014


2. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology; Complete ATC index 2013. [online], dostupné z: http://www.whocc.no/atcddd/. 3. Rozhodnutí v revizním správním řízení SUKLS107418/2009 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2, které bylo vydáno dne 21. 1. 2011 a nabylo právní moci dne 8. 4. 2011 4. Pavelka K., Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu ankylozující spondylitidy, čas. Čes. Revmatol., 20, 2012, No. 1, p. 4-11, dostupné z: http://www.revmatologickaspolecnost.cz/dokumenty/Doporuceni_CRS_ankylozujici_spondylitida.pdf 5. Pavelka K., Vencovský J., Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu revmatoidní artritidy, čas. Čes. Revmatol., 18, 2010, No. 4, p. 182-191, dostupné z: http://www.revmatologickaspolecnost.cz/dokumenty/doporuceni_RA.pdf 6. Smolen J.S. et al., EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs, ARD Online First, published on May 5, 2010 as 10.1136/ard.2009.126532, dostupné z: http://www.revmatologickaspolecnost.cz/dokumenty/dmards.pdf 7. Chýlková A., Kolorz M., Bartošová L., Tumor necrosis factor: jeho význam v patogenezi a terapii nespecifických střevních zánětů, revmatoidní artritidy a dalších onemocnění souvisejících s poruchami imunitního systému, čas. Klin, Farmakol. Farm. 2010; 24(2): 89-92, dostupné z: http://www.klinickafarmakologie.cz/pdfs/far/2010/02/07.pdf 8. Tegzová D., Forejtová Š, Revmatologický ústav v Praze, Použití anti-TNF-alfa blokujícího účinku v léčbě revmatoidní artritidy, čas. Zdravotnické noviny, příloha: Lékařské listy, 17/2001, dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/pouziti-anti-tnf-alfa-blokujiciho-ucinku-v-lecberevmatoidni-art-135285 9. Van der Linden S. et al.; Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984, stránky 361-368, dostupné z: http://passpaces.com/download/AS.pdf 10. Van der Heijde, D. 2010 Update of the international ASAS recommendation for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann. Rheum. Dis.2011, stránky 905-908; dostupné z: http://ard.bmj.com/content/70/6/905.full.pdf 11. EPAR HUMIRA, www.ema.europa.eu; dostupné z: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/000481/WC 500129074.pdf. 12. Dougados M. et al.; Symptomatic Efficacy of Etanercept and Its Effects on Objective Signs of Inflammation in Early Nonradiographic Axial Spondyloarthritis; J. ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY; Vol. 66, No. 8, August 2014, pp 2091–2102; DOI: 10.1002/art.38721 13. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, Mease PJ, Maksymowych WP, Brown MA, Arora V, Pangan AL. Efficacy and safety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo-controlled trial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis. 2013 Jun; 72(6):815-22. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201766 14. Sieper J. et al.; Sustained efficacy of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis: Week 68 results from ABILITY-1. Berlin, Germany, 2012. European League Against Rheumatism Congress; dostupné z: http://doctorsonly.co.il/wpF-CAU-003-06N/25.04.2014


content/uploads/2012/07/18072012_Sustained-Efficacy-of-Adalimumab.pdf 15. Baraliakos X, Karakostas P, Igelmann M, Kalthoff L, Klink C, Krause D, Schmitz-Bortz E, Flörecke M, Bollow M, Braun J. Do patients with non-radiographic axial spondylarthritis differ from patients with ankylosing spondylitis? Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Sep;64(9):1415-22. doi: 10.1002/acr.21688. 16. Procházková L.; Axiální spondylartritida u mladého muže s radiograficky neprokazatelnou sakroiliitidou; Čas. Medical Tribune 23/2012; dostupné z: http://www.tribune.cz/clanek/29006-axialnispondylartritida-u-mladeho-muze-s-radiograficky-neprokazatelnou-sakroiliitidou 17. Pavelka K., Forejtová S, Chroust K.; Biologická léčba axiálních spondylartritid; čas. Remedia; 4/2009; dostupné z: http://www.remedia.cz/Clanky/Prehledy-nazory-diskuse/Biologicka-lecba-axialnichspondylartritid/6-F-IN.magarticle.aspx 18. Pavelka K. Centrová péče v revmatologii. Sdružení Občan, prezentace 6/2013. Dostupné z: http://www.sdruzeniobcan.cz/files/pavelka_cerge2013_06.pdf 19. Žádost o odborné stanovisko České revmatologické společnosti ze dne 18. 4. 2014 20. Odborné stanovisko České revmatologické společnosti ke správnímu řízení SUKLS24796/2014 o změně výše a podmínek léčivého přípravku HUMIRA ze dne 30. 4. 2014 21. Žádost o odborné stanovisko České revmatologické společnosti ze dne 24. 6. 2014 22. Odborné stanovisko České revmatologické společnosti ke správnímu řízení SUKLS24796/2014 o změně výše a podmínek léčivého přípravku HUMIRA ze dne 27. 6. 2014 23. Haibel H. et al.; Efficacy of Adalimumab in the Treatment of Axial Spondylarthritis Without Radiographically Defined Sacroiliitis; J. ARTHRITIS & RHEUMATISM; Vol. 58, No. 7, July 2008, pp 1981– 1991; DOI 10.1002/art.23606

Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada:  Návrh žadatele: Revmatoidní artritida: Enbrel v kombinaci s methotrexátem je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých v případech, kdy po podání jiných chorobu modifikujících léků včetně methotrexátu (pokud není kontraindikován), nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. Enbrel může být podáván jako monoterapie v případě intolerance methotrexátu nebo pokud je pokračující léčba methotrexátem nevhodná. Enbrel je také indikován k léčbě závažné aktivní a progresivní revmatoidní artritidy u dospělých, kteří nebyli předtím léčeni methotrexátem. Enbrel použitý samostatně nebo v kombinaci s methotrexátem prokázal rentgenologicky měřitelné snížení míry progrese poškození kloubů a fyzické funkční zlepšení. Juvenilní idiopatická artritida: Léčba polyartritidy (positivní či negativní revmatoidní faktor) a rozvinuté oligoartritidy u dětí a dospívajících ve věku od 2 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž methotrexát nebyl tolerován. Léčba psoriatické artritidy u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž methotrexát nebyl tolerován. Léčba artritidy spojené s entesitidou u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. Přípravek Enbrel nebyl studován u dětí mladších než 2 roky. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Psoriatická artritida: Léčení aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání jiných chorobu modifikujících léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. Enbrel prokázal fyzické funkční zlepšení u pacientů s psoriatickou artritidou a rentgenologicky měřitelné snížení míry progrese poškození periferních kloubů u pacientů se symetrickými polyartikulárními podtypy choroby. Axiální spondylartritidy: Ankylozující spondylitida (AS): Léčení dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou, jestliže nebylo dosaženo adekvátní odpovědi konvenční léčbou. Radiograficky neprokazatelná axiální spondylartritida: Léčba dospělých se závažnou radiograficky neprokazatelnou axiální spondylartritidou s objektivními známkami zánětu indikovanými zvýšenou hladinou C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo prokázanými při zobrazení magnetickou rezonancí (MR), kteří měli nedostatečnou odpověď na nesteroidní antirevmatika (NSAID-nonsteroidal anti-inflammatory drugs). Ložisková psoriáza: Léčení dospělých se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, kteří neodpovídají na jinou celkovou terapii zahrnující cyklosporin, methotrexát nebo psoralen a ultrafialové světlo A (PUVA), nebo tato terapie je pro ně kontraindikována, nebo ji netolerují. Ložisková psoriáza u dětí: Léčení chronické těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii.  Stanovisko Ústavu: Text SPC posuzovaného přípravku - část 4.1 Terapeutické indikace - odpovídá navrženým indikacím. Vzhledem k tomu, že v tomto správním řízení je požadováno rozšíření podmínek úhrady pouze v části týkající se indikace axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy (nraxSpA), zabývá se Ústav především hodnocením v této indikaci. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti: Posuzovaný přípravek ENBREL obsahuje léčivou látku etanercept (ATC L04AB01). Etanercept je solubilní receptor pro TNFα, jedná se o fúzní protein složený z lidského receptoru p75 tumor nekrotizujícího faktoru a Fc fragmentu lidského IgG, vyráběný technologií rekombinace DNA v expresním systému ovárií čínského křečka. Výhodou dimerické struktury vyvinutých solubilních receptorů je jejich vyšší afinita pro TNFa ve srovnání s monomerickými sTNFR, přítomnost Fc části lidského IgG prodlužuje biologický poločas receptorů. Etanercept blokuje tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), čímž dochází k ovlivnění zánětlivých procesů. Blokádu TNFα je v současné době možné terapeuticky navodit dvěma způsoby: pomocí monoklonální protilátky proti TNFα nebo pomocí solubilního receptoru pro TNFα (sTNFR). Monoklonální protilátka anti- TNFα může být myší, chimérická (obsahuje myší variabilní oblasti imunoglobulinové molekuly, přičemž zbytek je lidský), humanizovaná (obsahuje jen hypervariabilní myší oblasti, zbytek molekuly je rovněž lidský) nebo plně humánní. (8) Blokádu TNFα způsobují léčivé látky zařazené do referenční skupiny č. 70/2, do které jsou – kromě F-CAU-003-06N/25.04.2014


předmětné léčivé látky etanercept – zařazeny tyto léčivé látky: Adalimumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků. Infliximab je chimérická IgG1 monoklonální protilátka, produkovaná v myších hybridních buňkách pomocí rekombinantní DNA technologie. Golimumab je lidská IgG1κ monoklonální anti-TNFα protilátka produkovaná linií hybridomových buněk myší technologií rekombinance DNA. Certolizumab-pegol je o rekombinantní humanizovaný Fab fragment protilátky proti TNFα produkovaný Escherichia coli a konjugovaný s polyethylenglykolem (PEG). (1,8) Hlavním mechanizmem účinku anti-TNF látek je vazba s TNF-α a zabránění jím zprostředkovaných biologických funkcí. V některých studiích bylo prokázáno, že jednotlivé látky se vzájemně liší v potenci neutralizace, a že tato schopnost je také závislá na koncentraci TNF-α. Při vysoké koncentraci sTNF-α je neutralizační schopnost infliximabu, adalimumabu i etanerceptu srovnatelná. Pokud je ovšem koncentrace sTNF-α ve tkáni malá je etanercept asi 20× účinnější než ostatní protilátky. (7) Spektrum a frekvence nežádoucích účinků posuzovaných léčivých látek jsou podobné, z častých nežádoucích účinků (≥1/100) se při podávání antiTNF vyskytují: bakteriální infekce (včetně abscesu), virové infekce (u infliximabu velmi časté, včetně herpetické, papilomavirové a chřipky), mykotické infekce, eozinofilní poruchy, anémie, leukocytóza či leukopenie (včetně neutropenie, lymfopenie), lymfadenopatie, trombocytopenie, závrať, bolesti hlavy (u infliximabu velmi časté, včetně migrény), útlak nervových kořenů, senzorické abnormality, hypertenze, nauzea a zvracení, hepatitida (včetně zvýšených hodnot jaterních enzymů), alopecie, dermatitida, vyrážka, horečka, bolest (v kterémkoli místě, muskuloskeletální bolesti), astenie, pruritus (v kterémkoli místě), reakce v místě aplikace, alergické reakce (bronchospasmus, hypersenzitivita, kopřivka), pozitivní autoprotilátky, deprese, úzkost, insomnie, obstipace, dyspepsie, gastrointestinální a abdominální bolest, zhoršené hojení, dyskomfort na hrudi, karcinom kůže vyjma melanomu, benigní neoplázie, konjunktivitida, tachykardie či palpitace. (1) U léčivých přípravků s obsahem adalimumabu se kromě výše uvedených nežádoucích účinků mohou dále vyskytnout jako velmi časté zvýšení lipidů (≥1/10), jako časté pak poruchy zraku, blefaritida, otoky oka, rash, hematurie a poškození ledvin. (1) Antagonisté TNF jsou kontraindikováni při aktivní tuberkulóze nebo jiné závažné infekci jako sepse nebo oportunní infekce, u středně závažného až závažného srdečního selhání a při přecitlivělosti na léčivou nebo kteroukoliv pomocnou látku. (1) Společnou indikací látek blokujících účinek TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumabpegol a golimumab) je léčba aktivní revmatoidní artritidy, nereagující na předchozí podání jiných chorobu modifikujících léků včetně methotrexátu (MTX). Anti TNF-α terapie nahrazuje nebo doplňuje stávající léčbu chorobu modifikujícími léky. Látky blokující TNF-α se liší molekulární strukturou, detailním mechanizmem působení, farmakokinetikou apod. Protože nebyly provedeny přímé srovnávací studie anti TNF preparátů, je dle doporučení České F-CAU-003-06N/25.04.2014


revmatologické společnosti (ČRS) nutné považovat je za stejně účinné a bezpečné. Pro všechny biologické léky v ČR pak platí, co se týče definice aktivity, stejná indikační pravidla: Zahájení biologické léčby je indikováno u pacientů, u kterých selhala léčba alespoň jedním syntetickým DMARD. Tímto by měl být MTX, v případě jeho kontraindikací leflunomid či sulfasalazin. MTX by měl být podáván v dostatečné dávce (pokud tolerován), kterou myslíme dávku 20–30 mg týdně, které by mělo být dosaženo v intervalu do tří měsíců. V Evropě jsou licencovány jako biologické léky první linie anti TNF preparáty, a tocilizumab, abatacept a rituximab pak jako biologické léky druhé linie. Nejvíce klinických zkušeností a bezpečnostních dat je však u anti TNF preparátů a proto ČRS navrhuje jako lék první linie jeden z anti TNF preparátů nebo tocilizumab. Abatacept a rituximab pak jako lék 2. linie při selhání biologického léku 1. linie. (5) Doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) doporučují u pacientů nereagujících dostatečně na MTX a/nebo jiný syntetický DMARD (a to jak při použití glukokortikoidů, tak i bez jejich použití) zahájit podávání biologického léku, přičemž současná praxe volí jako první anti TNF preparáty. Doporučení EULAR staví tocilizumab až do další linie léčby po selhání prvního inhibitoru TNF, spolu s abataceptem, rituximabem či převedením na jiný inhibitor TNF. (6) Inhibitory TNF mají tedy podle národních i evropských doporučení společné postavení v léčbě RA jako biologické léky první linie (po selhání syntetického DMARD). Ústav tedy považuje léčivé přípravky s obsahem léčivých látek etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab-pegol a golimumab určené pro dospělé pacienty za v zásadě terapeuticky zaměnitelné, s obdobnou účinností, bezpečností a postavením v běžné klinické praxi. Shodně byly vyhodnoceny i v revizi referenční skupiny č. 70/2 vedené pod sp. zn. SUKLS107418/2009. Referenční indikací je léčba revmatoidní artritidy se střední a vysokou aktivitou choroby u dospělých pacientů. Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi posuzovaných léčivých přípravků, zohledňuje jejich terapeutické vlastnosti a je indikací společnou všem posuzovaným léčivým přípravkům. V této indikaci považuje Ústav i odborná společnost posuzované léčivé přípravky za obdobně účinné, bezpečné a s obdobným postavením v klinické praxi. Pro léčivé přípravky zařazené do RS 70/2 jsou dle platných SPC společné také další významné revmatologické indikace - psoriatická artritida a ankylozující spondylitida (AS).(1) Léčivé přípravky s obsahem adalimumabu, certolizumabu pegol a etanerceptu jsou dle platných SPC indikovány také k léčbě axiální spondylartritidy bez rentgenového průkazu AS. (1) Další indikací léčivých látek etanercept, infliximab a adalimumab je těžká psoriáza.(1) Společnou indikací adalimumabu, infliximabu a golimumabu jsou dále idiopatické střevní záněty (ulcerózní kolitida a Crohnova nemoc), golimumab je indikován k léčbě ulcerózní kolitidy.(1) Společnou indikací etanerceptu (ENBREL), adalimumabu (HUMIRA) a certolizumabu pegol (CIMZIA) je dále axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy. (1) Spondylartritidy (SpA) je možné dle dnes akceptovaných nových klasifikačních kritérií (9,10) rozdělit na F-CAU-003-06N/25.04.2014


dvě skupiny: skupinu axiálních spondylartritid, kde je přítomno klinické postižení ve smyslu chronické bolesti zad a skupinu periferních spondylartritid, kde tento klinický projev není přítomen. Ani skupina axiálních spondylartritid není jednotnou skupinou – zahrnuje jak postižení s již prokazatelnou radiografickou sakroileitidou, tedy ty pacienty, kteří splňují původní modifikovaná Newyorská kritéria pro ankylozující spondylitidu, tak skupinu označovanou jako neradiografická axiální spondylartritida (non radiographic SpA – nr-axSpA), tedy pacienty, kteří nesplňují modifikovaná Newyorská kritéria v plném rozsahu, ale u kterých byly zjištěny objektivní známky zánětu (buď pomocí CRP nebo zobrazením na MRI). Pro diagnózu AS se stále v klinické praxi používají tzv. modifikovaná New Yorská kritéria, která vyžadují pro diagnózu přítomnost definitivní sakroileitidy na rentgenovém snímku. Vývoj rentgenově průkazné sakroileitidy je však chronický proces, který může trvat i několik let. Rovněž detekce především časných známek sakroileitidy může přinášet četné chyby. Ke zpoždění diagnózy od prvních příznaků ke stanovení diagnózy dochází často a v průměru toto zpoždění činí 6-9 let. Proto byla navržena nová diagnostická kritéria ASAS (10), která umožňují diagnózu i před vznikem rentgenové sakroileitidy. Do těchto kritérií je zařazena magnetická rezonance (MRI) sakroiliakálních (SI) kloubů, průkaz antigenu HLA B 27 a nová definice zánětlivé bolesti v zádech. V této definici jsou obsaženy následující příznaky: věk při začátku méně než 40 let, plíživý začátek, zlepšení s rozcvičením, žádné zlepšení v klidu, bolest v noci (se zlepšením při vstání) – kritéria jsou splněna, pokud jsou přítomny alespoň 4 z 5 parametrů. Pro tyto pacienty je nově zaveden termín axiální spondylartritida. Protože bylo prokázáno, že klinická závažnost těchto časných (preradiologických forem) AS je stejně vysoká jako u nemocných s již rentgenově vyvinutou AS, pracovní skupina pro výzkum AS (ASAS) doporučuje používat při diagnóze (a např. indikaci biologické léčby) paralelně jako modifikovaná New Yorská kritéria, tak nová kritéria ASAS.(4) Přestože zvláštní doporučení pro axiální SpA bez průkazu radiologické progrese neexistuje, v obecných doporučeních pro léčbu ankylozující spodylitidy z roku 2012 lze najít specifická doporučení pro axiální formu (4). Pro stupeň onemocnění před definitivním průkazem ankylozující spodylitidy (AS) pomocí radiologických metod zatím existují jen klinické studie a dosud nejsou formulována žádná národní nebo mezinárodní doporučení. Jedná se však o předstupeň onemocnění, kdy aktivita (měřená jako BASDAI skóre) je srovnatelná s aktivitou onemocnění prokázané axiální AS, ale strukturální změny ještě nejsou radiologicky měřitelné (11). Z uvedeného lze dovodit, že dosud radiologicky nepotvrzená axiální AS (SpA) s vysokou aktivitou onemocnění by mohla být léčena obdobně jako již radiologicky prokázané onemocnění. Tento závěr vyplývá z klinické studie ABILITY a diskuse k jejím závěrům, rovněž vyplývá ze závěrů doporučení EMA (11). Národní nebo mezinárodní doporučení pro léčbu dosud radiologicky neprokázané ankylozující spodylitidy však nejsou. K léčbě AS jsou v ČR tato léčebná doporučení (4): Léčba AS by měla být komplexní a sestávat z léčby nefarmakologické, farmakologické a ev. chirurgické. Základem nefarmakologické léčby je edukace pacienta a aktivní rehabilitační program. Základem nefarmakologické léčby AS je každodenní domácí cvičení. Optimální je cvičení ráno a to nejméně v rozsahu 20 minut. Jako velmi výhodná se ukazuje kombinace domácího cvičení se skupinovým cvičením prováděným pod dohledem fyzioterapeuta. Nesteroidní antiflogistika (NSAID) NSAID jsou považována za základní pilíř léčby AS. Snižují rychle bolest a ztuhlost u nemocných během F-CAU-003-06N/25.04.2014


48-72 hodin. Při použití maximální doporučované a tolerované dávky NSAID, je docíleno účinku během 2-4 týdnů u 70 až 80 % pacientů, na rozdíl od mechanických bolestí v zádech, kde je účinku docíleno asi u 15 % pacientů. Výrazný protizánětlivý efekt NSAID je pravděpodobně příčinou toho, že kromě symptomatického účinku mohou mít i určitý efekt na zpomalení rentgenové progrese AS na páteři. Analgetika Paracetamol a další léky ze skupiny neopioidních analgetik lze doporučit jako doplňkovou symptomatickou léčbu u AS, i když pro jejich užití není příliš opory v literatuře. Při velmi silné bolesti a nedostatečném účinku NSAID lze použít slabé nebo silné opioidy, které je možné kombinovat s NSAID. Rovněž opioidy nebyly u AS zkoušeny v randomizovaných, dvojitě slepých studiích. Glukokortikoidy Systémová aplikace glukokortikoidů není indikována pro axiální formu nemoci, protože není podpořena žádnou evidencí o účinnosti. Lokální injekce glukokortikoidů (GK) při synovitidě nebo entezitidě jsou plně indikovány. Chorobu modifikující léky (Diseases Modifying Drugs – DMARDs) Nebylo prokázáno, že by jakýkoliv DMARD měl efekt na axiální (páteřní) symptomy a to včetně glukokortikoidů, metotrexátu a sulfasalazinu (SAS). Nejvíce diskutovaným DMARD u axiální formy AS je SAS. Některé studie především u časné AS přinášely mírně pozitivní výsledky. Aplikaci SAS u axiálních forem není možné silně doporučit, ale lze připustit pokus o aplikaci SAS u periferních forem. Anti TNF léčba Terapie ankylozující spondylitidy anti TNF preparáty je nejúčinnější formou léčby. Při anti TNF léčbě jsou příznivě ovlivněny jak příznaky axiální (sakroileitida a spondylitida), příznaky periferní artritidy, tak entezopatie. Protizánětlivý efekt anti TNF léčby se projeví i poklesem reaktantů akutní fáze, tak i snížením intenzity zánětu na páteři při hodnocení pomocí magnetické resonance. Jednoznačný důkaz o zpomalení strukturální progrese po anti TNF u AS však podán nebyl. Doporučení ČRS plně vycházejí z doporučení ASAS/EULARD z roku 2011 (10), které mimo jiné uvádějí, že pro axiální formu není třeba předléčení léčivy ze skupiny DMADRs. Jak bylo uvedeno výše (v doporučeních ČRS), DMARDs nemají pro axiální formu onemocnění důkazy EBM a jejich podávání tak nemá vědecké opodstatnění, na rozdíl od terapie anti TNF, zejména protilátkami ze skupiny anti TNF. Dopad onemocnění SpA bez radiologické progrese, tak s progresí je stejný. ASAS tedy doporučila umožnit včasnou terapii i u pacientů bez radiologické progrese (která může nastat až do 7 nebo 10 letech). Prozatím nebyl prokázán dlouhodobý vliv na strukturální změny či způsobenou disabilitu. Tento přínos bude sledován v dalších letech. Léčba anti TNF by měla být posuzována nejméně po 12 týdnech. Až poté by mělo být posouzeno, zda se má v terapii anti TNF pokračovat. (10) Z uvedených doporučení vyplývá, že pokud pacient není kompenzován pravidelným cvičením a užíváním NSAID, či pokud užívání NSAID není dostatečné z hlediska tlumení bolesti či dochází k progresi onemocnění, lze přistoupit přímo k léčbě anti TNF. Podávání DMARDs není u axiální formy SpA indikováno. Anti TNF tak tvoří u axiální formy SpA dle doporučení druhou linii farmakoterapie. Posouzení terapeutické bezpečnosti a účinnosti etanerceptu v léčbě axiální SpA: Účinnost: Účinnost přípravku Enbrel u pacientů s radiograficky neprokazatelnou axiální spondylartritidou (nrF-CAU-003-06N/25.04.2014


axSpa) byla hodnocena v randomizované, 12 týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Studie hodnotila 215 dospělých pacientů (modifikovaná populace určená k léčbě „intent-to-treat“) s aktivním onemocněním nr-AxSpa (ve věku 18 až 49 let), definovaných jako pacienti, kteří splňovali kritéria klasifikace ASAS pro axiální spondylartritidu, avšak nesplňovali modifikovaná New York kritéria pro AS, u kterých byla délka trvání symptomů v rozmezí ˃ 3 měsíce a ˂ 5 let a skóre aktivity onemocnění vyjádřené indexem BASDAI ≥ 4. Dále se vyžadovalo, aby měli pacienti nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na dvě či více NSAID. V dvojitě zaslepeném období dostávali pacienti přípravek Enbrel v dávce 50 mg týdně nebo placebo po dobu 12 týdnů, přičemž pokračovali v terapii dosud užívaným NSAID. Poté studie pokračovala otevřenou 12ti týdenní fází, ve které byli i pacienti z placeba převedeni na léčbu etanerceptem.(1,12) Primárním měřítkem účinnosti (ASAS 40) bylo 40% zlepšení v alespoň třech ze čtyř domén ASAS a žádné zhoršení ve zbývající doméně. Při zahájení a v 12. týdnu se provedlo zobrazení sakroiliakálního kloubu a páteře pomocí MR ke zhodnocení zánětu. Po dvojitě zaslepeném období následovalo nezaslepené období, během něhož všichni pacienti dostávali přípravek Enbrel v dávce 50 mg týdně až po dalších 92 týdnů.(1,12) V porovnání s placebem vedla léčba přípravkem Enbrel k statisticky významnému zlepšení v ASAS 40, ASAS 20 a ASAS 5/6. Významné zlepšení bylo pozorováno také u ASAS částečná remise a BASDAI 50.(1,12) Data o prodloužené účinnosti etanerceptu jsou dostupná k 24. týdnu podávání etanerceptu. Pacientů, kteří v otevřené fázi přestoupili z placebové větve do větve etanerceptu dosáhlo odpovědi na léčbu do 12 týdnů od zahájení aktivní terapie, tedy stejně jako v zaslepené části studie, bylo 52 %. (12) Odpověď z hlediska účinnosti v placebem kontrolované studii Dougados et al.: Procento pacientů, kteří dosáhli cílových parametrů: Dvojitě zaslepené klinické odpovědi v 12. týdnu ASAS** 40 ASAS 20 ASAS 5/6 ASAS částečná remise BASDAI***50

Placebo N=106 až 109*

Enbrel N=103 až 105*

15,7 36,1 10,4 11,9 23,9

32,4b 52,4c 33,0a 24,8c 43,8b

*Někteří pacienti neposkytli úplné údaje pro každý cílový parametr **ASAS=Assessments in Spondyloarthritis International Society ***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index a: p<0,001, b:<0,01 a c:<0,05, v daném pořadí, mezi přípravkem Enbrel a placebem

Přípravek Enbrel vykazoval statisticky významně větší zlepšení oproti placebu za období od zahájení studie do 12. týdne u většiny hodnocení kvality života souvisejících se zdravím a tělesnými funkcemi, včetně BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D Overall Health State Score a SFF-CAU-003-06N/25.04.2014


36 Physical Component Score. Klinická odpověď u pacientů s onemocněním nr-AxSpa, kterým byl podáván přípravek Enbrel, byla zjevná při první návštěvě (2 týdny) a přetrvala po celou dobu 24 týdnů léčby.(1,12) Bezpečnost: Během dvojitě zaslepené fáze byly v souvislosti s léčbou hlášeny nežádoucí účinky u 63 ze 111 pacientů ve skupině s etanerceptem (57%) a u 51 ze 113 pacientů ve skupině s placebem (45%). V otevřené fázi byly tyto nežádoucí účinky hlášeny u 34% pacientů pokračujících na etanerceptu a u 50% pacientů převedených z placeba na etanercept. Mezi sledovanými skupinami nebyly signifikantní rozdíly v elevaci jakýchkoliv laboratorních parametrů sledovaných během dvojitě zaslepené fáze.(12) Studie Dougados et al. tedy prokázala, že etanercept je účinný a bezpečný v terapii pacientů s aktivní axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu AS. Posouzení terapeutické účinnosti a bezpečnosti etanerceptu v léčbě axiální SpA ve srovnání s adalimumabem: Adalimumab podávaný v dávce 40 mg každý druhý týden byl hodnocen u 185 pacientů ve 12 týdnů trvající randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii ABILITY-114,13 u pacientů s aktivní axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu (průměrné výchozí skóre aktivity choroby [Bath Ankylosis Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] bylo 6,4 u pacientů léčených přípravkem Humira a 6,5 u pacientů na placebu), kteří nedosáhli dostatečné odpovědi nebo netolerovali 1 NSAID nebo u kterých byly NSAIDs kontraindikovány. Ve výchozím stavu bylo třicet tři pacientů (18 %) současně léčeno chorobu modifikujícími antirevmatiky a 146 (79 %) pacientů bylo léčeno NSAID. Po dvojitě zaslepeném období následovala otevřená fáze, během níž byl pacientům podáván adalimumab v dávce 40 mg každý druhý týden subkutánně po dobu dalších 144 týdnů. Výsledky v týdnu 12 prokázaly statisticky signifikantní zlepšení známek a příznaků aktivní axiální spondylartritidy bez radiologického průkazu u pacientů léčených adalimumabem v porovnání s placebem. Primárního cíle – tj. dosažení odpovědi ASAS 40 ve 12. týdnu léčby dosáhlo signifikantně vyšší procento pacientů léčených adalimumabem (36 %) oproti pacientům léčeným placebem (15 %). Ze sekundárních cílů dosáhlo odpovědi ASAS 20 u pacientů léčených adalimumabem 52 % (vs. 31 % u placeba), ASAS 5/6 u pacientů léčených adalimumabem 31 % (vs. 6 % u placeba) a BASDAI 50 u pacientů léčených adalimumabem 35 % (vs. 15 % u placeba).11,1 Data o prodloužené účinnosti adalimumabu jsou dostupná k 68. týdnu podávání adalimumabu od 144 pacientů. Pacienti, kteří v otevřené fázi přestoupili z placebové větve do větve adalimumabu dosáhli odpovědi na léčbu do 12 týdnů od zahájení aktivní terapie, tedy stejně jako v zaslepené části studie. K 68. týdnu mělo 67% pacientů odpověď na léčbu (ASAS40) a 47% mělo neaktivní onemocnění (ASDAS). Podíl pacientů s odpovědí na léčbu v otevřené fázi studie byl vyšší než v zaslepené 12 týdenní fázi.1 Odpověď z hlediska účinnosti v placebem kontrolované studii ABILITY-1: Procento pacientů, kteří dosáhli cílových parametrů: Dvojitě zaslepené Placebo Humira F-CAU-003-06N/25.04.2014


klinické odpovědi v 12. týdnu ASAS 40 ASAS 20 ASAS 5/6 ASAS částečná remise BASDAI 50

N=94

N=91

15 31 6 5 15

36 52 31 16 35

Bezpečnost: Ve studii ABILITY-114,13 byla sledována také bezpečnost terapie, jak v zaslepené fázi, tak v navazující otevřené fázi studie. Většina závažných nežádoucích účinků nesouvisela nebo pravděpodobně nesouvisela s léčbou adalimumabem. V průběhu zaslepené fáze se u pacientů s adalimumabem neobjevila žádná závažná infekce. Závažnými NÚ trpělo 13 (6,8%) pacientů v jakékoliv fázi studie (zaslepená či otevřená fáze), z nich 4 (2,1%) měli nežádoucí účinky pravděpodobně v souvislosti s léčbou adalimumabem. Jednalo se o stomatitidu, tuberkulózu, psoriázu a těžkou svědivou vyrážku. V průběhu studie 8,9% pacientů mělo reakci v místě vpichu. Tato reakce je známá z předchozích studií s adalimumabem a ve skupině pacientů s axiální spondylatritidou je srovnatelná s léčbou adalimumabem pro jiná onemocnění.11 Ústav uvádí, že v současné době není k dispozici přímé srovnání etanerceptu a adalimumabu (resp. certolizumabu) v léčbě nr-axSpA. Ústav tedy posoudil alespoň nepřímo výsledky dosažené v této indikaci při léčbě adalimumabem (studie ABILITY-113,14) a etanerceptem (studie Dougados et al.12) – viz výše - a konstatuje, že rozdíly ve výsledcích primárního cílového parametru (% pacientů, kteří dosáhli zlepšení ASAS 40, z výsledků tohoto parametru vychází i níže odkazovaná a popsaná analýza nákladové efektivity) nepřesáhly rozpětí účinnosti uvažované v odkazované analýze nákladové efektivity. Vzhledem k tomu, že sledované populace pacientů v obou studiích nebyly úplně totožné (odlišná předléčenost či jiná délka trvání onemocnění), Ústav akceptuje mírný rozdíl výsledků a nepovažuje jej za překážku pro posouzení adalimumabu a etanerceptu jako v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých látek v terapii nr-axSpA ani pro stanovení úhrady etanerceptu v této indikaci. Zařazení do referenční skupiny:  Návrh žadatele: Léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny č. 70/2.  Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravky svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina") č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravky: F-CAU-003-06N/25.04.2014


Kód SÚKL 0026515 0027907 0149395

Název léčivého přípravku ENBREL 25 MG ENBREL 25 MG ENBREL 50 MG

Doplněk názvu INJ PSO LQF 4X25MG-L+PS+J+A INJ SOL 4X0,5ML/25MG-PS INJ SOL 4X1ML/50MG-PEP

do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parenterální, zařazuje. Posouzení inovativnosti:  Návrh žadatele: Léčivé přípravky nejsou vysoce inovativní.  Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivé přípravky nelze považovat za inovativní, neboť nesplňují žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Maximální cena: Přípravky podléhají regulaci maximální cenou výrobce. Změna maximální ceny není předmětem tohoto správního řízení. Stanovení ODTD:  Návrh žadatele: Žadatel navrhuje ODTD ve výši 7,14 mg.  Stanovisko Ústavu: Obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD) v referenční skupině č. 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent., byly stanoveny pro referenční indikaci středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidu v předchozí revizi vedené pod sp. zn. SUKLS107418/20093. ODTD jsou stanoveny v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. a) a b) vyhlášky č. 376/2011 Sb.

Referenční skupina

Léčivá látka

ATC

Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den)

etanercept

L04AB01

7,14

intervalově

7 mg

5,99

intervalově

3,75 mg

2,90

intervalově

2,9 mg

14,96

intervalově

14 mg

1,64

intervalově

1,66 mg

70/2imunosupresiva infliximab L04AB02 biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo adalimumab L04AB04 střevních onemocnění, parent., certolizumab L04AB05 pegol

golimumab

L04AB06

Frekvence dávkování

DDD dle (2) WHO

Doporučené dávkování dle SPC

25 mg 2 x týdně nebo 50 mg 1 x týdně Úvodní dávka 3 mg/kg v 0., 2. a 6. týdnu, udržovací dávka 3 mg/kg každých 8 týdnů 40 mg 1 x za 2 týdny Úvodní dávka 400 mg v 0., 2. a 4. týdnu, udržovací dávka 200 mg každé 2 týdny 50 mg 1 x měsíc

ODTD byly v referenční skupině č. 70/2 stanoveny pro referenční indikaci středně těžké až těžké revmatoidní artritidy. Vzhledem k tomu, že se jednotlivé přípravky dávkují cyklicky, pro účely stanovení ODTD vycházel Ústav z předpokladu, že 1 rok má 52 týdnů (odpovídá 364 dnům – 52*7). DDD etanerceptu byla WHO stanovena ve výši 7 mg. Dle platného SPC pro léčbu revmatoidní artritidy představuje doporučenou dávku 25 mg přípravku Enbrel podaných 2x týdně. Alternativně 50 mg podaných jednou týdně bylo stanoveno jako bezpečné a účinné. Ústav konstatuje, že oba dávkovací režimy jsou shodné. Za jeden rok se aplikace přípravku se silou 50 mg provede celkem 52 x, to odpovídá F-CAU-003-06N/25.04.2014


dávce 7,14 mg/den (50mg*52/364). Může být podáváno i 25 mg 2 x týdně, tento dávkovací režim vede ke stejné hodnotě ODTD a tak obě síly 25 mg i 50 mg odpovídají vzhledem k frekvenci podávání ODTD. S přihlédnutím k dávkování v SPC stanovil Ústav obvyklou denní terapeutickou dávku (ODTD) na 7,14 mg/den. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění: Léčivé látky referenční skupiny č. 70/2, tedy etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab-pegol a golimumab jsou zařazeny do skupiny č. 127 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (Imunosupresivní léčiva, inhibitory TNF alfa). Všechny uvedené léčivé látky odpovídají svojí charakteristikou a mechanismem účinku do této skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a proto je Ústav do této skupiny zařazuje. Skupina přílohy č. 2 127

Název skupiny ATC kód Imunosupresivní L04AB01 léčiva, inhibitory TNF L04AB02 alfa L04AB04 L04AB05 L04AB06

Název léčivé látky etanercept infliximab adalimumab certolizumab-pegol golimumab

Základní úhrada:  Návrh žadatele: Žadatel navrhuje pro léčivé přípravky ENBREL následující výše základní jádrové úhrady za balení: Kód SÚKL 0026515

Název léčivého přípravku ENBREL 25 MG

0027907

ENBREL 25 MG

0149395 (včetně kód SÚKL 0027905)

ENBREL 50 MG

Doplněk názvu INJ PSO LQF 4X25MGL+PS+J+A INJ SOL 4X0,5ML/25MG-PS INJ SOL 4X1ML/50MGPEP

JUHR/balení návrh žadatele 10.176,95 Kč 8.779,05 Kč 17.558,11 Kč

 Stanovisko Ústavu: Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci periodické revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci periodické revize systému úhrad. Ústav stanovuje základní úhradu léčivým přípravkům ENBREL 25 MG (kódy SÚKL 0026515 a 0027907) a ENBREL 50 MG (kódy SÚKL 0149395 a 0027905) na základě předchozí pravomocné revize systému úhrad ve správním řízení sp. zn. SUKLS107418/20093 pro referenční skupinu č. 70/2 imunosupresiva F-CAU-003-06N/25.04.2014


biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent. Rozhodnutí v tomto správní řízení nabylo právní moci dne 8. 4. 2011 a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 895,0006 Kč za ODTD Základní úhrada za ODTD byla přepočtena na tzv. jádrovou základní úhradu dle vzorce: „JZÚ = [ZÚ / DPH – (NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / 1)] / sazba“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 takto: Referenční přípravek: REMICADE 100MG INF PLV SOL 1X100ML, kód SÚKL 27283 Počet ODTD v balení: 16,69449 Datum vydání rozhodnutí: 21. 1. 2011 DPH v době vydání ROZ: 10% Cena (přepočtená na cenu výrobce): 12.311,20 Kč Sazba obchodní přirážky v době vydání ROZ: 5% Nápočet v době vydání ROZ: 656,50 Kč Základní úhrada (jádrová): 737,4405 Kč za ODTD Základní úhrada předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena v souladu s ustanovením § 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. takto: Základní úhrada za jednotku lékové formy – etanercept (ODTD 7,1400 mg) Dávka výchozí pro ODTD je 50 mg resp. 25 mg 7,1400 mg (ODTD) 737,4405 Kč 25 mg 2582,0746 Kč (737,4405 Kč/7,1400*25) 50 mg 5164,1492 Kč (737,4405 Kč/7,1400*50) Návrh žadatele je nižší, než úhrada stanovená Ústavem a proto je dle § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění rozhodující návrh žadatele.

kód SÚKL

název přípravku

0026515 ENBREL 25 MG 0027907 ENBREL 25 MG 0027905 ENBREL 50 MG F-CAU-003-06N/25.04.2014

doplněk názvu INJ PSO LQF 4X25MGL+PS+J+A INJ SOL 4X0.5ML/25MG INJ SOL 4X1ML/50MG Strana 26 (celkem 54)

Úhrada dle návrhu žadatele (Kč)

Úhrada dle stanovení Ústavu (Kč)

10 176,95

10 328,30

8 779,05 17 558,11

10 328,30 20 656,60

Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 takto:

kód SÚKL

název přípravku

doplněk názvu

UHR1 v SCAU Kč

0026515

ENBREL 25 MG


12 341,94

0027907

ENBREL 25 MG


10 742,74

0027905

ENBREL 50 MG

INJ SOL 4X1ML/50MG

21 485,49

Úprava úhrady oproti základní úhradě:  Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje žádnou úpravu úhrady oproti základní úhradě.  Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, jelikož o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada:  Návrh žadatele: Žadatel nepožaduje stanovení jedné další zvýšené úhrady.  Stanovisko Ústavu: Další zvýšená úhrada nebyla předmětným přípravkům stanovena, protože žadatel o stanovení jedné další zvýšené úhrady nepožádal. Dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění: Ústav stanovil základní úhradu podle pravomocné první hloubkové revize referenční skupiny č. 70/2, SUKLS107418/2009. Následně došlo k vydání rozhodnutí ve zkrácené revizi referenční skupiny č. 70/2, SUKLS212285/2013, v níž byla základní úhrada za ODTD snížena a došlo tedy i ke snížení úhrady za balení léčivých přípravků zařazených do této referenční skupiny. Zkrácená revize není doposud pravomocná. Žadatel nicméně navrhuje stanovit úhradu za balení posuzovaných přípravků ve výši, která odpovídá výsledku zkrácené revize. Rozhodnutím v tomto správním řízení tedy nedojde k navýšení nákladů na léčbu posuzovanými přípravky v doposud hrazených indikacích. Dopad do rozpočtu v souvislosti se stanovením úhrady v nové indikaci nr-axSpA je komentován níže.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet: Indikace léčby axiální spondylartritidy bez radiologického průkazu AS je uvedena v platných SPC léčivých přípravků HUMIRA, CIMZIA a ENBREL a anti-TNF léčba této choroby je rovněž doporučována odbornou literaturou.16 Shrnutí terapeutické zaměnitelnosti v této indikaci: V současnosti je terapie spondylartritid komplexní, zahrnující nefarmakologické i farmakologické přístupy. Součástí nefarmakologické terapie je edukace pacienta v kombinaci s pravidelným cvičením. Nesteroidní antirevmatika zmírňují bolest a zlepšují funkci periferních kloubů i osového skeletu, jsou však při dlouhodobém užívání provázena řadou limitujících faktorů a nežádoucích účinků. V případě postižení periferních kloubů je dle platných doporučení indikována i terapie některým z chorobu modifikujících léků (DMARDs), preferenčně sulfasalazinem, s nutností těsné kontroly efektu léčby v horizontu tří měsíců. V případě neúčinnosti těchto terapeutických možností je indikována biologická terapie antiTNF přípravky.16,17  Stanovisko žadatele: Léčivé přípravky s obsahem léčivé látky etanercept jsou zařazeny do referenční skupiny 70/2, do které náleží i léčivé přípravky s obsahem léčivých látek adalimumab a certolizumab pegol, které mají indikaci axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy rovněž uvedenu v aktuálně platném SPC. Ústav v průběhu druhé hloubkové revize vedené pod sp.zn. SUKLS157691/2013 navrhl rozšíření indikačního omezení léčivých přípravků s obsahem léčivé látky adalimumab a certolizumab pegol na základě podkladů předložených v individuálním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků Humira, SUKLS24796/2014, neboť byly dostatečně prokázány odborné důvody i nákladová efektivita podávání adalimumabu, resp. certolizumabu pegol, v indikaci axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy, a byl posouzen i dopad na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění. Na základě tohoto hodnocení navrhl Ústav rozšíření indikačního omezení léčivým přípravkům s obsahem léčivé látky adalimumab a certolizumab pegol. Jelikož léčivé přípravky s obsahem léčivé látky etanercept rovněž prokázaly na základě předkládané klinické evidence účinnost v indikaci axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylartritidy a jsou rovněž zařazeny do referenční skupiny 70/2, tudíž jsou s léčivými přípravky s obsahem léčivých látek adalimumab a certolizumab pegol v zásadě terapeuticky zaměnitelné, žádá žadatel o rozšíření stávajících podmínek úhrady o tuto indikaci. Vzhledem k tomu, že žadatel nežádá o zvýšení základní úhrady ani úhradu v odlišných indikacích, nepředkládá v souladu s ustanovením § 39 f odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podklady uvedené v odstavci 6 d) tohoto ustanovení.  Stanovisko Ústavu: Ústavu byla dne 10. 2. 2014 v paralelně probíhajícím individuálním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků Humira vedeném pod sp.zn. SUKLS24796/2014 účastníkem AbbVie předložena analýza nákladové efektivity a dopadu na rozpočet se žádostí o rozšíření podmínek úhrady o indikaci axiální spondylartritidy bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy (nrF-CAU-003-06N/25.04.2014


axSpA) pro přípravek HUMIRA. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet pro léčivý přípravek HUMIRA je součástí spisové dokumentace sp.zn. SUKLS24796/2014, Ústav ho v této hodnotící zprávě uvádí pro úplnost. Hodnocení analýzy nákladové efektivity: Analýza nákladové efektivity předložená společností AbbVie ve správním řízení SUKLS24796/2014: a) Cíl analýzy Cílem analýzy bylo posoudit nákladovou efektivitu hodnocené intervence zahrnující léčbu adalimumabem ve srovnání s intervencí zahrnující standardní podpůrnou léčbu (BSC) v indikaci těžké axiální spondylartritidy bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy, ale s objektivními známkami zánětu u pacientů, kteří nedosáhli dostatečné odpovědi na nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravcích nebo je netolerují. b) Komparátor a jeho popis Srovnávanou intervencí byla BSC. Podle doporučených postupů České revmatologické společnosti by všichni pacienti s axiální SpA (včetně AS) měli mít před aplikaci anti-TNF léčiv řádný terapeutický pokus alespoň se dvěma nesteroidními antiflogistiky (NSA), který je definován jako minimálně 4týdenní aplikace NSA. Pacienti s převážně axiální manifestací pak nemusejí mít předchozí selhání DMARDs, u kterých nebyla prokázána klinická účinnost. Po vyčerpání léčby NSA již není dostupná účinná terapie. c) Základní design analýzy Pro potřeby analýzy nákladové efektivity byl adaptován farmakoekonomický model sestávající ze dvou částí: krátkodobé, která vychází z klinické studie ABILITY-1 a dlouhodobé, jež projektuje tyto klinické údaje na delší časový horizont. Podrobný popis struktury modelu je součástí spisové dokumentace. d) Perspektiva analýzy Analýza byla provedena z perspektivy zdravotních pojišťoven ČR. e) Cílová populace Cílovou populací byli pacienti s těžkou formou spondylartritidy bez radiologického potvrzení, kteří selhali nebo nejsou vhodní k léčbě NSA, a kteří vykazují objektivní znaky zánětu (zvýšená hodnota CRP nebo průkaz MRI). Charakteristiky pacientů pocházely z klinické studie ABILITY-1. f) Časový horizont Žadatel zvolil v základním scénáři celoživotní časový horizont modelace v délce 40 let. V jednocestné analýze senzitivity byl představen 5, 10, 20 a 30letý horizont. g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Zvolena byla analýza typu cost-utility s parametrem přínosu vyjádřeným ve formě roků života v perfektní kvalitě (QALY). F-CAU-003-06N/25.04.2014


h) Zdrojová data analýzy Údaje o účinnosti a bezpečnosti Podkladem pro analýzu nákladové efektivity byly klinické studie, především analýzy podskupiny pacientů studie ABILITY-113. Jednalo se o randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou, klinickou studii fáze III, ve které se hodnotila účinnost a bezpečnost adalimumabu u pacientů s axiální spondylartritidou bez splnění modifikovaných newyorských kritérií pro AS. Primárním cílem studie byl podíl pacientů, kteří dosáhnou odpovědi v ukazateli ASAS40 po 12 týdnech léčby. Odpověď byla definována jako alespoň 40% zlepšení a zároveň absolutní zlepšení alespoň o 2 stupně oproti výchozímu stavu alespoň ve 3 doménách. Do studie bylo zařazeno 192 pacientů, kteří byli randomizováni do ramene placebo nebo adalimumabu v poměru 1 : 1. Analýza vycházela z výsledků podskupiny pacientů s pozitivním nálezem na MRI nebo zvýšenou hodnotou CRP, ve které bylo dosaženo lepší odpovědi u 41 % pacientů v ramenu adalimumabu ve srovnání se 14 % v ramenu placeba. Oproti placebu nebyl zaznamenán výrazně odlišný výskyt nežádoucích účinků (závažné nežádoucí účinky: 3,2 % adalimumab vs. 1,0 % placebo; nežádoucí účinky, které vedly k ukončení léčby: 2,1 % adalimumab vs. 1,0 % placebo; celkový výskyt nežádoucích účinků 57,9 % adalimumab vs. 58,8 % placebo). Odpověď na léčbu byla v analýze nákladové efektivity definována jako odpověď v parametru ASAS40 v souladu s primárním cílem klinické studie. V analýze senzitivity byly uvažovány další scénáře s odpovědí definovanou 50% relativním zlepšením skóre BASDAI, nebo absolutním zlepšením skóre BASDAI o 2 body. Model uvažuje změnu skóre BASDAI a BASFI v čase podle regresních rovnic, které vycházejí z primárních dat klinické studie. Skóre BASDAI v závislosti na délce trvání symptomů v čase lineárně rostlo (o 0,068, P < 0,001) u pacientů na standardní terapii, naproti tomu skóre BASDAI i BASFI v čase exponenciálně klesala. Údaje o kvalitě života Analýzou dat cílové subpopulace pacientů se zvýšenou hladinou CRP nebo pozitivním MRI nálezem, kterých bylo celkem 142, byla získána závislost utilit na změně parametrů BASDAI a BASFI. S oběma parametry utilita signifikantně klesá. Nejistota plynoucí z použité regresní rovnice byla diskutována v jednocestné analýze senzitivity. i) Náklady (costing) Do analýzy byly zahrnuty, v souladu se zvolenou perspektivou, pouze přímé náklady. S ohledem na podobnost závažnosti onemocnění spondylartritidy a ankylozující spondylitidy byly použity náklady zjištěné u pacientů s AS v závislosti na zdravotním stavu definovaném BASDAI skóre, se kterým byl prokázán vztah. Žadatel provedl srovnání charakteristik pacientů s AS a nr-axSpA v registrech GESIC a Klitz a kol., aby podpořil předpoklad srovnatelnosti obou populací co do kvality života a závažnosti symptomů a dospěl k závěru, že obě populace jsou porovnatelné. Čerpání zdravotní péče vycházelo z longitudinální studie OASIS a čerpaným zdrojům byly přiřazeny jednotkové náklady podle platné legislativy. Se zvyšujícím se skóre rostou náklady exponenciálně. Samotné náklady zahrnovaly náklady na farmakoterapii, náklady spojené s léčbou AS, resp. nr-axSpA a na monitorování léčby. Nejistota plynoucí z použité regresní rovnice a použité nezávislé proměnné (BASDAI, BASFI, HAQ-S, EQF-CAU-003-06N/25.04.2014


5D) byla diskutována v analýze senzitivity. j) Diskontace Byla použita 3% diskontní sazba, v jednocestné analýze senzitivity žadatel představil také scénáře s 0% a 5% sazbou. k) Výsledek Při použití terapie zahrnující adalimumab v porovnání se standardní podpůrnou léčbou bylo ve 40letém časovém horizontu získáno o 0,53 QALY více v ramenu hodnocené intervence, která byla zároveň nákladnější, zejména z důvodu vyšších pořizovacích nákladů na LP, a to o 441 tisíc Kč. Výsledná hodnota ICER tak činila 832 tisíc Kč/QALY.

Náklady (Kč) Přínosy (QALY) ICER (Kč/QALY)

Hodnocená intervence 959 121 10,06

Intervence založená na BSC 518 208 9,53

Rozdíl 440 913 0,53 831 878

l) Nejistota a analýza senzitivity Pro zhodnocení parametrické a metodické nejistoty byly provedeny analýzy senzitivity. Z jednocestné analýzy senzitivity vyplynulo, že výsledek je nejcitlivější na změnu parametru utilit (regresní rovnice pro utility) a diskontní sazby. Výsledky probabilistické analýzy senzitivity naznačily, že intervenci adalimumabem lze považovat za nákladově efektivní s pravděpodobností 90 % při hranici ochoty platit ve výši 1 milionu Kč/QALY. m) Závěr Žadatel na závěr konstatuje, že použití adalimumabu v předmětné indikaci lze považovat za nákladově efektivní, což podle něj dokládají také výsledky analýz senzitivity. Limitaci studie spatřuje žadatel zejména v tom, že nákladová data nepocházejí přímo ze studie ABILITY-1 z důvodu jejího krátkého trvání. Stanovisko Ústavu k výše popsané analýze nákladové efektivity: a) Základní design analýzy Žadatel pro potřeby analýzy nákladové efektivity adaptoval globální zdravotně-ekonomický model na podmínky ČR. Model umožňuje projekci výsledků klinické studie v léčbě těžké axiální spondylartritidy (SpA) v dlouhodobějším časovém horizontu a zároveň je s jeho pomocí možné kombinovat klinické výsledky s údaji o kvalitě života pacientů a náklady na jejich léčbu, přičemž uvažuje stavy, které mohou být považovány za klíčové v průběhu daného onemocnění. Ústav z těchto důvodů použití popsaného modelu akceptuje. b) Komparátor V současné době není pro pacienty v dané indikaci po selhání léčby alespoň dvěma NSA s minimálně F-CAU-003-06N/25.04.2014


4týdenní aplikací dle doporučených postupů České revmatologické společnosti dostupná účinná terapie. Z tohoto důvodu považuje Ústav použití BSC jako relevantního komparátoru. c) Perspektiva analýzy Perspektiva zdravotních pojišťoven ČR byla zvolena správně, a odpovídá metodice Ústavu. d) Cílová populace Cílová populace analýzy odpovídala podskupině pacientů studie ABILITY-1, u kterých bylo dosaženo lepší účinnosti, definované jako pacienti starší 18 let, kteří splnili klasifikační kritéria ASAS pro axiální spondylartritidu bez splnění modifikovaných newyorských kritérií pro AS a kteří nedostatečně odpověděli na léčbu alespoň jedním NSA nebo ji netolerují, s buď pozitivním MRI, nebo zvýšenými hodnotami CRP. Cílová populace tak odpovídá žadatelem navrženému indikačnímu omezení. e) Časový horizont Zvolený celoživotní horizont je s ohledem na průběh daného onemocnění akceptovatelný. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu Analýza typu cost-utility s vyjádřením přínosů parametrem QALY je preferována a byla zvolena správně v souladu s metodikou Ústavu, neboť onemocnění ovlivňuje zejména kvalitu života. g) Zdrojová data analýzy Data o účinnosti, bezpečnosti a kvalitě života pocházely z klinické studie ABILITY-1. Ústav tento postup akceptuje, neboť cílem této studie bylo prokázání účinnosti a bezpečnosti adalimumabu u populace, která se svými charakteristikami shoduje s podskupinou pacientů v žadatelem navrhovaném indikačním omezení. Ústav také akceptuje použití údajů o kvalitě života pacientů vycházejících ze stejné studie, čímž se minimalizovala nejistota odlišností populací. h) Náklady (costing) Žadatel použil jako zdroj údajů o čerpání zdravotní péče zahraniční studii, ke které přiřadil jednotkové náklady podle české legislativy. Tento postup považuje Ústav za akceptovatelný při absenci údajů zjištěných v podmínkách ČR. Pro úplnost Ústav uvedl, že k 1. 1. 2014 dojde ke změně DPH na léčivé přípravky z 15% na 10% a tím pádem i mírnému poklesu úhrady pro konečného spotřebitele léčivých přípravků oproti současnému stavu. Žadatel diskutoval nejistotu z použitých regresních rovnic v analýze senzitivity a nepřímo tak diskutoval také nejistotu plynoucí z odlišné výše nákladů v daném stavu. i) Diskontace Byla použita 3% diskontní sazba, která odpovídá metodice Ústavu i směrnici ČFES. Diskontní sazba byla jedním ze vstupů jednocestné analýzy senzitivity, čímž byla dostatečně diskutována parametrická nejistota.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


j) Výsledek Ústav považuje výsledek analýzy nákladové efektivity za přezkoumatelný, přičemž z důvodu navrhovaného zúžení indikačního omezení na pacienty, u kterých bylo dosaženo lepších výsledků v klinické studii, je možné očekávat, že výsledná hodnota ICER bude v klinické praxi nižší než hodnota vypočtená žadatelem. k) Nejistota a analýza senzitivity Žadatel diskutoval nejistotu v jednocestné i probabilistické analýze senzitivity (PSA), přičemž do nich zahrnul parametry, u kterých lze očekávat, že by mohly ovlivňovat výsledek analýzy. Zároveň představil podrobné nastavení PSA u jednotlivých vstupů. l) Závěr Ústav konstatuje, že výsledek analýzy nákladové efektivity leží pod WHO doporučovanou hranicí ochoty platit, ve výši 3násobku HDP/obyvatele/rok, s pravděpodobností asi 90 % a použití LP Humira tak lze považovat za nákladově efektivní. Ústav na závěr uvádí, že z důvodu zúžení původního, žadatelem navrhovaného, indikačního omezení, je možné očekávat, že hodnota ICER bude v klinické praxi nižší než vypočtená žadatelem, neboť léčba bude vyhrazena pro pacienty, kteří z ní budou mít vyšší přínos. Hodnocení dopadu na rozpočet: Analýza dopadu na rozpočet předložená společností AbbVie ve správním řízení SUKLS24796/2014: a) Počty pacientů Žadatel vychází při kalkulaci počtu pacientů zejména z publikované literatury. Uvažuje průměrnou 1% prevalenci axiální SpA, přičemž podíl nr-axSpA uvažuje ve výši 38,4 %. Další hodnoty jsou uvedeny v tabulce: Položka celková populace ČR nárůst počtu obyvatel prevalence ax SpA (z celkové populace) nr-axSpA incidence pacienti progredující do AS bilance počtu pacientů ročně kolik pacientů se skutečně léčí kolik se léčí alespoň 2 NSAIDs BASDAI skóre větší nebo rovno 4 MRI pozitivní nebo CRP zvýšené penetrace - 1.rok penetrace - další roky setrvání na léčbě podle křivky dle CEA F-CAU-003-06N/25.04.2014


Zastoupení 100% 9 580 1% 38,40% 0,006% 3,70% dle výpočtu 39% 80% 35% 76% 4% navíc 2% dle výpočtu

Při penetraci 4–12 % v 1.–5. roce činil celkový počet pacientů 82–374 ročně. Počet pacientů roste rychleji než penetrace z důvodu jejich setrvávání na léčbě. Penetraci považuje žadatel za vhodně zvolenou s ohledem na kapacitu center pro léčbu revmatických onemocnění. b) Komparátor (terapeutický mix) Žadatel uvádí, že z důvodu neexistence hrazené léčby komparátor neuvažuje. Očekává se, že standardní péče (konkomitantní terapie) bude v obou léčených ramenech obdobná. c) Náklady a jejich kalkulace Do analýzy vstupují pouze náklady na samotný adalimumab, neboť se očekává, že náklady na konkomitantní terapii budou v obou ramenech obdobné. d) Výsledek Žadatel představil výsledek analýzy ve dvou základních scénářích pro jednotlivé komparátory. V obou případech byl čistý dopad na rozpočet odhadnut na přibližně 130 milionů Kč v 5. roce. Kumulativní náklady za 5 let činily téměř 400 milionů Kč. Rok Počet pacientů Náklady na adalimumab (Kč/pacient) Dopad na rozpočet (Kč)

1 82

2 171

3 245

4 311

5 374

336 172

336 172

336 172

336 172

336 172

27 633 166

57 544 823

82 439 671

104 504 149

125 761 697

e) Analýza senzitivity V analýze senzitivity představil žadatel scénáře, ve kterých uvažoval rozdílnou penetraci přípravku HUMIRA na trh a rozdílnými počty pacientů, přičemž maximální kumulativní odhadovaný dopad na rozpočet činil 554 milionů Kč/5 let. Stanovisko Ústavu k výše popsané analýze dopadu na rozpočet: a) Počty pacientů Podle zjištění Ústavu lze v následujících 5 letech očekávat vyšší počet pacientů léčených v dané indikaci, než jaký uvažoval žadatel. Ústav přitom vychází z prezentovaných údajů z registru ATTRA o počtu pacientů léčených biologickou léčbou v revmatických diagnózách.18 S ohledem na obdobnou prevalenci nr-axSpA a ostatních revmatických onemocnění (zejm. revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy) lze podle Ústavu vyjít při predikci počtu pacientů léčených pro nr-axSpA z nárůstu počtu léčených pacientů biologickými LP v minulosti. Je třeba si uvědomit, že počty pacientů jsou zejména v 1–2. roce (roky 2001–2002 v případě RA a 2004 v případě AS) ovlivněny skutečností, že se léčba biologickými přípravky zaváděla nově a teprve nově vzniklá centra se zapojovala do registru ATTRA (růžové sloupce na obrázcích níže), proto je podle Ústavu vhodné pro potřebu predikce počtu pacientů s nr-axSpA uvažovat jako „první“ roky 2003 v případě RA a 2005 v případě AS. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Jak naznačují křivky v obou indikacích, je možné v 5. roce očekávat nárůst počtu pacientů k 500–650. Prevalence pacientů léčených biotechnologickými LP v ČR(18)

Podle Ústavu mohla být žadatelem uvažovaná penetrace ve výši 4–12 % podhodnocena. Z důvodu vysoké nejistoty ohledně skutečného počtu pacientů se Ústav dne 18. 4. 2014 a 24. 6. 2014 dotázal odborné společnosti na předpokládaný počet léčených pacientů a zároveň se dotazoval na možné zúžení indikačního omezení. Odborná společnost ve svém podání ze dne 27. 6. 2014 uvedla, že odhadovaný počet pacientů s nr-axSpA je v populaci dle epidemiologické studie 0,4–0,6 %, tedy v ČR okolo 50 000 pacientů. S ohledem na navrhované zúžení indikačního omezení pro pacienty se zvýšenými hodnotami CRP nad dvojnásobek horní hranice normálu a s nálezem aktivní sakroiliitidy na MRI lze podle ČRS očekávat počet pacientů minimálně 350–500. Tyto údaje vycházejí z podílu pacientů v klinických studiích (14–17 %)15,13, kteří odpovídali definici pacientů v navrhovaném indikačním omezení (pozitivní nález MRI a zvýšené CRP) při uvažovaném 5–7% podílu pacientů léčených biologickými LP. b) Komparátor Podle Ústavu je uvažování pouze nákladů na LP HUMIRA oprávněné s ohledem na absenci trvale hrazené alternativy. c) Náklady a jejich kalkulace Náklady na léčivý přípravek vycházely z analýzy nákladové efektivity a jejich výše odpovídá Ústavem stanovené výši úhrady pro konečného spotřebitele. Pro úplnost Ústav uvedl, že k 1. 1. 2015 dojde ke změně DPH na léčivé přípravky z 15% na 10% a tím pádem i mírnému poklesu úhrady pro konečného spotřebitele léčivých přípravků. d) Výsledek Podle názoru Ústavu uvažoval žadatel nižší počet pacientů, než jaký vyplývá z trendu prezentovaných údajů z registru ATTRA ve srovnatelných revmatických indikacích co do prevalence. K obdobnému počtu pacientů dospěla také ČRS při zúžení indikačního omezení. Ústav z tohoto důvodu a z důvodu stanovené úhrady v jiné výši provedl vlastní výpočet, aby aktualizoval výsledky prezentované žadatelem. Při uvažovaných ročních nákladech ve výši 336 172 Kč/pacient (26,09 dávek adalimumabu na pacienta F-CAU-003-06N/25.04.2014


a rok) a počtu pacientů 500 v 5. roce, budou předpokládané náklady dosahovat 168 milionů Kč/rok. Rok Počet pacientů Náklady na adalimumab (Kč/pacient) Dopad na rozpočet (Kč)

1 50

2 170

3 220

4 400

5 500

336 172

336 172

336 172

336 172

336 172

16 808 600

57 149 240

73 957 840

134 468 800

168 086 000

e) Analýza senzitivity Žadatel provedl analýzu senzitivity, ve které uvažoval některé scénáře. Ústav považuje za hlavní nejistotu počet pacientů. Pokud by byl v 5letém horizontu uvažován maximální očekávatelný počet pacientů ve výši 650, činil by dopad asi 218 511 800 Kč v roce 2018. f) Doložení důkazy Žadatel čerpal údaje z publikované literatury, veřejně dostupných zdrojů a doporučených postupů. Ústav považuje předložené důkazy za přezkoumatelné. g) Závěr Ústav nalezl některé nedostatky předložené analýzy. Aby ověřil správnost prezentovaných výsledků, provedl vlastní výpočet a dospěl k závěru, že čistý dopad na rozpočet se bude pravděpodobně pohybovat v 5. roce okolo 168–219 milionů Kč s tím, že průběh nárůstu počtu pacientů může připomínat jiné revmatické diagnózy (RA, AS) a výsledný dopad by tak mohl být vyšší. Ústav uvádí, že proto, aby snížil hlavní nejistotu – počet pacientů léčených LP Humira, navrhuje v souladu s vyjádřením odborné společnosti (ČRS) zúžení indikačního omezení. S ohledem na nákladnost terapie a omezené prostředky veřejného zdravotního pojištění považuje Ústav za účelné terapii adalimumabem vyhradit pro pacienty, kteří z ní budou mít spolehlivě doložený statisticky i klinicky významný přínos, tj. pro pacienty s nálezem aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšeným CRP nad dvojnásobek horní hranice normy. Závěr: Analýza nákladové efektivity v této indikaci byla předložena pro jinou léčivou látku v referenční skupině (správní řízení SUKLS24796/2014 o změně výše a podmínek úhrady přípravku HUMIRA s obsahem adalimumabu) a byl předložen také dopad na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění. Obě analýzy Ústav shledal jako validní s akceptovatelným poměrem nákladů a přínosů. V současné době není k dispozici přímé srovnání etanerceptu a adalimumabu (resp. certolizumabu) v léčbě nr-axSpA. Ústav tedy posoudil alespoň nepřímo výsledky dosažené v této indikaci při léčbě adalimumabem (studie ABILITY-113,14) a etanerceptem (studie Dougados et al.12) a dospěl k závěru, že mírné rozdíly ve výsledcích primárního cílového parametru (% pacientů, kteří dosáhli zlepšení ASAS 40, z výsledků tohoto parametru vychází i popsaná analýza nákladové efektivity) mohou být dány odlišnostmi sledované populace pacientů v obou studiích (odlišná předléčenost či jiná délka trvání F-CAU-003-06N/25.04.2014


onemocnění) a tyto rozdíly Ústav nepovažuje za překážku pro posouzení adalimumabu a etanerceptu jako v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých látek v terapii nr-axSpA, tedy jako srovnatelně účinných a bezpečných. Kromě toho pozorované drobné rozdíly v účinnosti nepřesáhly rozpětí účinnosti uvažované v analýze nákladové efektivity předložené ve správním řízení na přípravek Humira. Při rozšíření indikačního omezení přípravků ENBREL o stejnou indikaci již tedy díky prokázané srovnatelné účinnosti a bezpečnosti přípravků Enbrel a Humira není zapotřebí znovu nákladovou efektivitu a analýzu dopadu na rozpočet v dané referenční skupině v souladu s ustanovením § 39b odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění předkládat, protože nákladová efektivita je při splnění srovnatelného efektu a srovnatelných nákladů zachována i pro přípravky Enbrel a dojde pouze ke zvýšení množství alternativních léčivých přípravků na trhu a zvýšení konkurence mezi jednotlivými léčivými přípravky. Ústav doplňuje, že výše základní úhrady za ODTD byla ve správním řízení SUKLS24796/2014 stanovena ve stejné výši jako v tomto správním řízení, tj. ve výši 737,4405 Kč/ODTD. Přípravek Humira i přípravky Enbrel mají shodné dávkování jak v referenční indikaci (léčba revmatoidní artritidy), tak v nové indikaci radiograficky neprokazatelné axiální spondylartritidy (nr-axSpA). Náklady na obě možnosti léčby tak budou shodné. Kromě toho byla úhrada za balení u přípravků Enbrel stanovena na nižší úrovni, než odpovídá základní úhradě za ODTD a to na základě žádosti držitele rozhodnutí o registraci. Podmínky úhrady:  Návrh žadatele: V žádosti ze dne 7. 10. 2014 žadatel navrhuje tyto podmínky úhrady: S P: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (DAS28 alespoň o více nebo rovno 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba psoriázy u dospělých: - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií: a) nelze použít dva z následujících způsobů konvenční systémové léčby: acitretin, methotrexát, cyklosporin nebo fototerapii (PUVA či NBUVB) z důvodů nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace, - se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10 se současnou aktivní psoriatickou artropatií, kde nelze použít methotrexát z důvodů F-CAU-003-06N/25.04.2014


nedostatečné účinnosti, intolerance či kontraindikace. Ukončení léčby daným biologikem nebo přímé převedení na další biologikum je indikováno v případě: - nedosažení hodnoty PASI 50 po 3 resp. 4 měsících (podle druhu přípravku) úvodní léčby, - poklesu účinnosti zavedené biologické léčby pod PASI 50 nebo v intervalu PASI 50. 75, ale se současnou hodnotou DLQI . 5. 5) Le.ba aktivni polyartikularni juvenilni idiopaticke artritidy u d.ti ve v.ku od 2 let, u nich. nebylo dosa.eno adekvatni terapeuticke odpov.di na le.bu methotrexatem, nebo u nich. nebyl methotrexat tolerovan. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 7) Léčba psoriatické artritidy u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž methotrexát nebyl tolerován. 8) Léčba artritidy spojené s entesitidou u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. 9) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní hranice normy, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazinu u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0-10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. V návrhu ze dne 4. 6. 2015 žadatel uvádí tyto podmínky úhrady (červeně jsou vyznačeny změny oproti stávajícímu indikačnímu omezení): P: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 2 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. 3) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 4) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické F-CAU-003-06N/25.04.2014


odpovědi konvenční léčbou. 5) Léčba dospělých se středně těžkou až těžkou psoriázou, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií: a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace, b) pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity, c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba se ukončí, pokud po 3 měsících od zahájení terapie nedojde ke zlepšení příznaků onemocnění v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 6 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 7) Léčba psoriatické artritidy u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž methotrexát nebyl tolerován. 8) Léčba artritidy spojené s entesitidou u dospívajících ve věku od 12 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní odpovědi na konvenční léčbu nebo u nichž konvenční léčba nebyla tolerována. 9) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů.  Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivých přípravků ENBREL 25 MG a ENBREL 50 MG v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. b) téhož zákona a ustanovení § 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto jim Ústav navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady: S P: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium F-CAU-003-06N/25.04.2014


zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba dospělých se středně těžkou až těžkou psoriázou, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií: a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace, b) pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity, c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba se ukončí, pokud po 3 měsících od zahájení terapie nedojde ke zlepšení příznaků onemocnění v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 5) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 8 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 7) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. Odůvodnění: V současné době mají přípravky Enbrel stanoveny tyto podmínky úhrady (přípravek s kódem SÚKL 26515 má stanoveno indikační omezení pouze s indikacemi uvedenými pod body 5 a 6): S P: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity F-CAU-003-06N/25.04.2014


onemocnění (DAS28 alespoň o větší nebo rovno 1,2) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba dospělých se středně těžkou až těžkou psoriázou, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií: a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace, b) pacient nereaguje na standardní léčbutěžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity, c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba se ukončí, pokud po 3 měsících od zahájení terapie nedojde ke zlepšení příznaků onemocnění v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 5) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 8 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. Ústav konstatuje, že byly dostatečně prokázány odborné důvody podávání etanerceptu v indikaci axiální spondylartritidy bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy a byla prokázána obdobná účinnost etanerceptu a adalimumabu (přípravky HUMIRA) v této indikaci. Vzhledem k tomu, že již ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS24796/2014 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků HUMIRA 40 MG byla prokázána nákladová efektivita podávání adalimumabu v indikaci axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy, a byl posouzen i dopad na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění a vzhledem k tomu, že přípravky Enbrel a Humira mají v této indikaci srovnatelnou účinnost a bezpečnost, Ústav nepovažuje za nutné předkládat analýzu nákladové efektivity léčivých přípravků ENBREL 25 resp. 50 mg (tedy v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků) a dopad na rozpočet v této indikaci pro posuzované přípravky. Ústav oproti návrhu žadatele pouze upřesnil definici potřebné hladiny CRP v bodu 7) indikačního omezení tak, aby lépe odpovídala zvyklostem v běžné klinické praxi. Ústav proto navrhuje rozšířit indikační omezení léčivých přípravků s obsahem etanerceptu zařazených do referenční skupiny 70/2 o tuto indikaci. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Indikační omezení vychází v sedmém bodu (léčba nr-axSpA) rovněž z návrhu ČRS. S cílem maximalizovat účelné vynakládání veřejných prostředků, zejména s ohledem na nákladnost této terapie, požádal Ústav již ve správním řízení o změně výše a podmínek úhrady přípravků Humira vedeném pod sp.zn. SUKLS24796/2014 Českou revmatologickou společnost (ČRS) o návrh zúžení indikačního omezení tak, aby byla léčba adalimumabem (resp. certolizumabem či etanerceptem) v indikaci nr-axSpA vyhrazena pacientům, kteří z ní budou nejvíce profitovat. Z vyjádření ČRS a z klinických studií je zřejmé, že výrazně vyšší odpověď na léčbu byla zaznamenána u pacientů se zvýšenou hodnotou CRP (odpovědi dosáhlo 55 % pacientů léčených adalimumabem se zvýšenou hodnotou CRP oproti 27 % pacientů s normální hodnotou CRP). Také z vyjádření žadatele vyplývá, že ve studii Haibel et al.23 byl zaznamenán vyšší podíl pacientů se zvýšenými hodnotami CRP, u kterých bylo dosaženo odpovědi (82,4 % vs. 39,3 % BASDAI 50 a 76,5 % vs. 35,7 % ASAS 40). Vzhledem k tomu stanovuje Ústav podmínky úhrady pro pacienty, kteří mimo jiné splňují kritérium: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zároveň zvýšené CRP nad dvojnásobek horní hranice normy. Odborná společnost definovala zvýšené hodnoty CRP jako hodnoty zvýšené nad dvojnásobek horní hranice normy. K ukončování léčby po dosažení remise onemocnění (jak původně navrhovala ČRS dne 30. 4. 2014 ve svém stanovisku ke správnímu řízení SUKLS24796/201420), Ústav konstatuje, že v současné době není k dispozici dostatek klinické evidence, která by ukončení léčby při dosažení remise nebo její udržení po určitou dobu dostatečně podpořila. Ústav proto podmínku ukončení léčby s ohledem na dosažení remise v indikačním omezení neuvádí. Odborná společnost se dále vyjadřovala také ke kritériím, které povedou k ukončení léčby s tím, že pro hodnocení úspěšnosti léčby jsou používána následující kritéria: alespoň 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0–10), expertův názor o vhodnosti pokračování léčby. Názor experta v sobě obsahuje hodnocení CRP, extraartikulárních příznaků a event. i MRI (není povinné). Ústav proto zařadil do indikačního omezení i tato kritéria pro ukončení léčby, kromě expertova názoru na ukončení léčby. Ústav má za to, že názor lékaře ohledně pokračování léčby je součástí rozhodování ve všech případech, nejen v léčbě SA. Proto do indikačního omezení zařadil pouze objektivní kritéria, která lze popsat číselnou hodnotou nebo změnou číselné hodnoty. V rámci stanoveného indikačního omezení tím nijak není omezena pravomoc lékaře v rozhodování o pokračování v léčbě nebo jejím ukončení. V ostatních indikacích Ústav ponechává stávající znění indikačního omezení tak, jak bylo stanoveno v revizním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2, vedeném pod sp. zn. SUKLS107418/2009, které nabylo právní moci dne 8. 4. 2011. Pro rozšíření indikačního omezení o indikaci psoriatické artritidy u dospívajících od 12 let a o indikaci artritidy spojené s entensitidou od 12 let žadatel nepředložil žádné důkazy ani zdůvodnění. Stejně tak nebyly předloženy důkazy pro zahájení terapie aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy již od 2 let (oproti stávajícím 4 rokům) a zahájení léčby v indikaci těžké ložiskové psoriázy od 6 let (oproti stávajícím 8 rokům). Vzhledem k tomu, že platná SPC všech posuzovaných léčivých přípravků Enbrel 25mg a Enbrel 50mg zahrnují všechny indikace uvedené pod body 1 až 7, uvedl Ústav tyto body indikačního omezení u všech kódů posuzovaných přípravků. Ústav zastává názor, že touto změnou nedojde ke zvýšení počtu pacientů ani zvýšení objemu preskripce (mimo dopad do rozpočtu vyčíslený pro rozšíření indikačního omezení o bod č. 7), jelikož posuzované přípravky Enbrel 25, kód SÚKL 27907 a Enbrel 50, kód SÚKL 149395 mají F-CAU-003-06N/25.04.2014


indikace pod body 1 až 6 již v současné době hrazené. Ústav ponechal vykazovací limit „S“, kterým je zajištěno hospodárné využívání posuzovaného přípravku.

Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a: K výroku 1. Ústav zařadil léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0026515

ENBREL 25 MG


na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím – tj. referenční skupině č. 70/2 imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent., tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do referenční skupiny č. 70/2 zařazuje. Ústav nezměnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění, která zůstává stanovena ve výši 10.176,95 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedeného léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku ENBREL 25 MG INJ PSO LQF 4X25MG-L+PS+J+A, kód SÚKL 0026515 (10328,30 Kč), je vyšší než návrh žadatele (10176,95 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko žadatele. Ústav změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění F-CAU-003-06N/25.04.2014


a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba dospělých se středně těžkou až těžkou psoriázou, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií: a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace, b) pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity, c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba se ukončí, pokud po 3 měsících od zahájení terapie nedojde ke zlepšení příznaků onemocnění v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 5) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 8 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 7) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy, s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být F-CAU-003-06N/25.04.2014


udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. Odůvodnění: Ústav konstatuje, že byly dostatečně prokázány odborné důvody podávání etanerceptu v indikaci axiální spondylartritidy bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy a byla prokázána obdobná účinnost etanerceptu a adalimumabu (přípravky HUMIRA) v této indikaci. Vzhledem k tomu, že již ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS24796/2014 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků HUMIRA 40 MG byla prokázána nákladová efektivita podávání adalimumabu v indikaci axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy, a byl posouzen i dopad na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění a vzhledem k tomu, že přípravky Enbrel a Humira mají v této indikaci srovnatelnou účinnost a bezpečnost, Ústav nepovažuje za nutné předkládat analýzu nákladové efektivity léčivých přípravků ENBREL 25 resp. 50 mg (tedy v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků) a dopad na rozpočet v této indikaci pro posuzované přípravky. Ústav oproti návrhu žadatele pouze upřesnil definici potřebné hladiny CRP v bodu 7) indikačního omezení tak, aby lépe odpovídala zvyklostem v běžné klinické praxi. Ústav proto navrhuje rozšířit indikační omezení léčivých přípravků s obsahem etanerceptu zařazených do referenční skupiny 70/2 o tuto indikaci. Indikační omezení vychází v sedmém bodu (léčba nr-axSpA) rovněž z návrhu ČRS. S cílem maximalizovat účelné vynakládání veřejných prostředků, zejména s ohledem na nákladnost této terapie, požádal Ústav již ve správním řízení o změně výše a podmínek úhrady přípravků Humira vedeném pod sp.zn. SUKLS24796/2014 Českou revmatologickou společnost (ČRS) o návrh zúžení indikačního omezení tak, aby byla léčba adalimumabem (resp. certolizumabem či etanerceptem) v indikaci nr-axSpA vyhrazena pacientům, kteří z ní budou nejvíce profitovat. Z vyjádření ČRS a z klinických studií je zřejmé, že výrazně vyšší odpověď na léčbu byla zaznamenána u pacientů se zvýšenou hodnotou CRP (odpovědi dosáhlo 55 % pacientů léčených adalimumabem se zvýšenou hodnotou CRP oproti 27 % pacientů s normální hodnotou CRP). Také z vyjádření žadatele vyplývá, že ve studii Haibel et al. (23) byl zaznamenán vyšší podíl pacientů se zvýšenými hodnotami CRP, u kterých bylo dosaženo odpovědi (82,4 % vs. 39,3 % BASDAI 50 a 76,5 % vs. 35,7 % ASAS 40). Vzhledem k tomu stanovuje Ústav podmínky úhrady pro pacienty, kteří mimo jiné splňují kritérium: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zároveň zvýšené CRP nad dvojnásobek horní hranice normy. Odborná společnost definovala zvýšené hodnoty CRP jako hodnoty zvýšené nad dvojnásobek horní hranice normy. K ukončování léčby po dosažení remise onemocnění (jak původně navrhovala ČRS dne 30. 4. 2014 ve svém stanovisku ke správnímu řízení SUKLS24796/2014 (20)), Ústav konstatuje, že v současné době není k dispozici dostatek klinické evidence, která by ukončení léčby při dosažení remise nebo její udržení po určitou dobu dostatečně podpořila. Ústav proto podmínku ukončení léčby s ohledem na dosažení remise v indikačním omezení neuvádí. Odborná společnost se dále vyjadřovala také ke kritériím, které povedou k ukončení léčby s tím, že pro hodnocení úspěšnosti léčby jsou používána následující kritéria: alespoň 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0–10), expertův názor o vhodnosti pokračování léčby. Názor experta v sobě obsahuje hodnocení CRP, extraartikulárních příznaků a event. i MRI (není povinné). Ústav proto zařadil do indikačního omezení i tato kritéria pro ukončení léčby, kromě expertova názoru na ukončení léčby. Ústav má za to, že názor lékaře ohledně pokračování léčby

F-CAU-003-06N/25.04.2014


je součástí rozhodování ve všech případech, nejen v léčbě SA. Proto do indikačního omezení zařadil pouze objektivní kritéria, která lze popsat číselnou hodnotou nebo změnou číselné hodnoty. V rámci stanoveného indikačního omezení tím nijak není omezena pravomoc lékaře v rozhodování o pokračování v léčbě nebo jejím ukončení. V ostatních indikacích Ústav ponechává stávající znění indikačního omezení tak, jak bylo stanoveno v revizním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2, vedeném pod sp. zn. SUKLS107418/2009, které nabylo právní moci dne 8. 4. 2011. Pro rozšíření indikačního omezení o indikaci psoriatické artritidy u dospívajících od 12 let a o indikaci artritidy spojené s entensitidou od 12 let žadatel nepředložil žádné důkazy ani zdůvodnění. Stejně tak nebyly předloženy důkazy pro zahájení terapie aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy již od 2 let (oproti stávajícím 4 rokům) a zahájení léčby v indikaci těžké ložiskové psoriázy od 6 let (oproti stávajícím 8 rokům). Vzhledem k tomu, že platná SPC všech posuzovaných léčivých přípravků Enbrel 25mg a Enbrel 50mg zahrnují všechny indikace uvedené pod body 1 až 7, uvedl Ústav tyto body indikačního omezení u všech kódů posuzovaných přípravků. Ústav zastává názor, že touto změnou nedojde ke zvýšení počtu pacientů ani zvýšení objemu preskripce (mimo dopad do rozpočtu vyčíslený pro rozšíření indikačního omezení o bod č. 7), jelikož posuzované přípravky Enbrel 25, kód SÚKL 27907 a Enbrel 50, kód SÚKL 149395 mají indikace pod body 1 až 6 již v současné době hrazené. Ústav ponechal vykazovací limit „S“, kterým je zajištěno hospodárné využívání posuzovaného přípravku.

K výroku 2. Ústav zařadil léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0027907

ENBREL 25 MG


na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím – tj. referenční skupině č. 70/2 imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent., tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do referenční skupiny č. 70/2 zařazuje. Ústav nezměnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a

F-CAU-003-06N/25.04.2014


v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění, která zůstává stanovena ve výši 8.779,05 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedeného léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku ENBREL 25 MG INJ SOL 4X0.5ML/25MG, kód 0027907 (10328,30 Kč), je vyšší než návrh žadatele (8779,05 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko žadatele. Ústav změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi. 3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba dospělých se středně těžkou až těžkou psoriázou, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií: a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace, b) pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity, c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba se ukončí, pokud po 3 měsících od zahájení terapie nedojde ke zlepšení příznaků onemocnění v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 5) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo F-CAU-003-06N/25.04.2014


dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 8 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 7) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy,s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. Odůvodnění: Ústav konstatuje, že byly dostatečně prokázány odborné důvody podávání etanerceptu v indikaci axiální spondylartritidy bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy a byla prokázána obdobná účinnost etanerceptu a adalimumabu (přípravky HUMIRA) v této indikaci. Vzhledem k tomu, že již ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS24796/2014 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků HUMIRA 40 MG byla prokázána nákladová efektivita podávání adalimumabu v indikaci axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy, a byl posouzen i dopad na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění a vzhledem k tomu, že přípravky Enbrel a Humira mají v této indikaci srovnatelnou účinnost a bezpečnost, Ústav nepovažuje za nutné předkládat analýzu nákladové efektivity léčivých přípravků ENBREL 25 resp. 50 mg (tedy v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků) a dopad na rozpočet v této indikaci pro posuzované přípravky. Ústav oproti návrhu žadatele pouze upřesnil definici potřebné hladiny CRP v bodu 7) indikačního omezení tak, aby lépe odpovídala zvyklostem v běžné klinické praxi. Ústav proto navrhuje rozšířit indikační omezení léčivých přípravků s obsahem etanerceptu zařazených do referenční skupiny 70/2 o tuto indikaci. Indikační omezení vychází v sedmém bodu (léčba nr-axSpA) rovněž z návrhu ČRS. S cílem maximalizovat účelné vynakládání veřejných prostředků, zejména s ohledem na nákladnost této terapie, požádal Ústav již ve správním řízení o změně výše a podmínek úhrady přípravků Humira vedeném pod sp.zn. SUKLS24796/2014 Českou revmatologickou společnost (ČRS) o návrh zúžení indikačního omezení tak, aby byla léčba adalimumabem (resp. certolizumabem či etanerceptem) v indikaci nr-axSpA vyhrazena pacientům, kteří z ní budou nejvíce profitovat. Z vyjádření ČRS a z klinických studií je zřejmé, že výrazně vyšší odpověď na léčbu byla zaznamenána u pacientů se zvýšenou hodnotou CRP (odpovědi dosáhlo 55 % pacientů léčených adalimumabem se zvýšenou hodnotou CRP oproti 27 % pacientů s normální hodnotou CRP). Také z vyjádření žadatele vyplývá, že ve studii Haibel et al.23 byl zaznamenán vyšší podíl pacientů se zvýšenými hodnotami CRP, u kterých bylo dosaženo odpovědi (82,4 % vs. 39,3 % BASDAI 50 a 76,5 % vs. 35,7 % ASAS 40). Vzhledem

F-CAU-003-06N/25.04.2014


k tomu stanovuje Ústav podmínky úhrady pro pacienty, kteří mimo jiné splňují kritérium: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zároveň zvýšené CRP nad dvojnásobek horní hranice normy. Odborná společnost definovala zvýšené hodnoty CRP jako hodnoty zvýšené nad dvojnásobek horní hranice normy. K ukončování léčby po dosažení remise onemocnění (jak původně navrhovala ČRS dne 30. 4. 2014 ve svém stanovisku ke správnímu řízení SUKLS24796/201420), Ústav konstatuje, že v současné době není k dispozici dostatek klinické evidence, která by ukončení léčby při dosažení remise nebo její udržení po určitou dobu dostatečně podpořila. Ústav proto podmínku ukončení léčby s ohledem na dosažení remise v indikačním omezení neuvádí. Odborná společnost se dále vyjadřovala také ke kritériím, které povedou k ukončení léčby s tím, že pro hodnocení úspěšnosti léčby jsou používána následující kritéria: alespoň 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0–10), expertův názor o vhodnosti pokračování léčby. Názor experta v sobě obsahuje hodnocení CRP, extraartikulárních příznaků a event. i MRI (není povinné). Ústav proto zařadil do indikačního omezení i tato kritéria pro ukončení léčby, kromě expertova názoru na ukončení léčby. Ústav má za to, že názor lékaře ohledně pokračování léčby je součástí rozhodování ve všech případech, nejen v léčbě SA. Proto do indikačního omezení zařadil pouze objektivní kritéria, která lze popsat číselnou hodnotou nebo změnou číselné hodnoty. V rámci stanoveného indikačního omezení tím nijak není omezena pravomoc lékaře v rozhodování o pokračování v léčbě nebo jejím ukončení. V ostatních indikacích Ústav ponechává stávající znění indikačního omezení tak, jak bylo stanoveno v revizním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2, vedeném pod sp. zn. SUKLS107418/2009, které nabylo právní moci dne 8. 4. 2011. Pro rozšíření indikačního omezení o indikaci psoriatické artritidy u dospívajících od 12 let a o indikaci artritidy spojené s entensitidou od 12 let žadatel nepředložil žádné důkazy ani zdůvodnění. Stejně tak nebyly předloženy důkazy pro zahájení terapie aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy již od 2 let (oproti stávajícím 4 rokům) a zahájení léčby v indikaci těžké ložiskové psoriázy od 6 let (oproti stávajícím 8 rokům). Vzhledem k tomu, že platná SPC všech posuzovaných léčivých přípravků Enbrel 25mg a Enbrel 50mg zahrnují všechny indikace uvedené pod body 1 až 7, uvedl Ústav tyto body indikačního omezení u všech kódů posuzovaných přípravků. Ústav zastává názor, že touto změnou nedojde ke zvýšení počtu pacientů ani zvýšení objemu preskripce (mimo dopad do rozpočtu vyčíslený pro rozšíření indikačního omezení o bod č. 7), jelikož posuzované přípravky Enbrel 25, kód SÚKL 27907 a Enbrel 50, kód SÚKL 149395 mají indikace pod body 1 až 6 již v současné době hrazené. Ústav ponechal vykazovací limit „S“, kterým je zajištěno hospodárné využívání posuzovaného přípravku.

K výroku 3. Ústav zařadil léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

doplněk názvu:

0149395

ENBREL 50 MG

INJ SOL 4X1ML/50MG

F-CAU-003-06N/25.04.2014


na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do referenční skupiny č. 70/2 - imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) odpovídá skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím – tj. referenční skupině č. 70/2 imunosupresiva biologická léčiva k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění, parent., tak jak je stanovena vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do referenční skupiny č. 70/2 zařazuje. Ústav nezměnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39g odst. 3 v návaznosti na ustanovení § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění dosavadní úhradu ze zdravotního pojištění, která zůstává stanovena ve výši 17.558,11 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedeného léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady léčivého přípravku ENBREL 50 MG INJ SOL 4X1ML/50MG, kód 0149395 (20656,60 Kč), je vyšší než návrh žadatele (17558,11 Kč) a pro výši úhrady tohoto přípravku je rozhodné stanovisko žadatele. Ústav změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanoveními § 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a § 39 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: 1) Léčba pacientů s revmatoidní artritidou s velmi vysokou aktivitou choroby (DAS28 skóre větší nebo rovno 5,1), kteří nedostatečně reagují na léčbu methotrexátem, leflunomidem nebo sulfasalazinem (při podávání těchto DMARD po dobu nejméně 6 měsíců). Terapie by měla vést k poklesu aktivity onemocnění (tj. k poklesu skóre DAS28 nejméně o 1,2 bodu) během 12 týdnů léčby a zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 8 týdnů a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve 2 po sobě následujících návštěvách, léčba je ukončena. Přípravek se podává v kombinaci s methotrexátem, ale lze jej podávat i v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné. 2) Léčba aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání chorobu modifikujících antirevmatických léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


3) Léčba dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou. 4) Léčba dospělých se středně těžkou až těžkou psoriázou, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií: a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace, b) pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity, c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba se ukončí, pokud po 3 měsících od zahájení terapie nedojde ke zlepšení příznaků onemocnění v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 5) Léčba aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem, nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován. 6) Léčba těžké ložiskové psoriázy u dětí a dospívajících ve věku od 8 let, postihující více než 10 % tělesného povrchu (BSA) nebo PASI více než 10, kteří neodpovídají dostatečně na léčbu nebo netolerují jinou celkovou terapii nebo fototerapii. Léčba se ukončí, pokud pacienti nevykáží po 3 měsících od zahájení terapie zlepšení v parametru PASI nebo BSA alespoň o 50 %. 7) Léčba pacientů s diagnózou axiální spondylartritida bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy,s vysokou aktivitou choroby (definovanou jako BASDAI více nebo rovno 4 při dvou po sobě následujících vyšetřeních), kteří splňují následující kritéria: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zvýšené CRP nad dvojnásobek horní referenční meze testu dané laboratoře, u kterých selhala dosavadní léčba: nejméně dvě NSAIDs po dobu jednoho měsíce, lokální aplikace glukokortikoidů, sulfasalazin u forem s periferní artritidou. Léčba bude ukončena, pokud nepovede k poklesu aktivity onemocnění definované jako 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0 - 10) po 12 týdnech léčby. Zlepšení musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. Odůvodnění: Ústav konstatuje, že byly dostatečně prokázány odborné důvody podávání etanerceptu v indikaci axiální spondylartritidy bez rentgenového průkazu ankylozující spondylitidy a byla prokázána obdobná účinnost etanerceptu a adalimumabu (přípravky HUMIRA) v této indikaci. Vzhledem k tomu, že již ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS24796/2014 o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků HUMIRA 40 MG byla prokázána nákladová efektivita podávání adalimumabu v indikaci axiální spondylartritida bez radiologického průkazu ankylozující spondylitidy, a byl posouzen i dopad na rozpočet prostředků veřejného zdravotního pojištění a vzhledem k tomu, že přípravky Enbrel a Humira mají v této indikaci srovnatelnou účinnost a bezpečnost, Ústav nepovažuje za nutné předkládat analýzu nákladové efektivity léčivých přípravků ENBREL 25 resp. 50 mg (tedy v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků) a dopad na rozpočet v této indikaci pro posuzované přípravky. Ústav oproti návrhu žadatele pouze upřesnil definici potřebné hladiny CRP v bodu 7) indikačního omezení tak, aby lépe odpovídala zvyklostem v běžné klinické praxi. Ústav proto navrhuje

F-CAU-003-06N/25.04.2014


rozšířit indikační omezení léčivých přípravků s obsahem etanerceptu zařazených do referenční skupiny 70/2 o tuto indikaci. Indikační omezení vychází v sedmém bodu (léčba nr-axSpA) rovněž z návrhu ČRS. S cílem maximalizovat účelné vynakládání veřejných prostředků, zejména s ohledem na nákladnost této terapie, požádal Ústav již ve správním řízení o změně výše a podmínek úhrady přípravků Humira vedeném pod sp.zn. SUKLS24796/2014 Českou revmatologickou společnost (ČRS) o návrh zúžení indikačního omezení tak, aby byla léčba adalimumabem (resp. certolizumabem či etanerceptem) v indikaci nr-axSpA vyhrazena pacientům, kteří z ní budou nejvíce profitovat. Z vyjádření ČRS a z klinických studií je zřejmé, že výrazně vyšší odpověď na léčbu byla zaznamenána u pacientů se zvýšenou hodnotou CRP (odpovědi dosáhlo 55 % pacientů léčených adalimumabem se zvýšenou hodnotou CRP oproti 27 % pacientů s normální hodnotou CRP). Také z vyjádření žadatele vyplývá, že ve studii Haibel et al.23 byl zaznamenán vyšší podíl pacientů se zvýšenými hodnotami CRP, u kterých bylo dosaženo odpovědi (82,4 % vs. 39,3 % BASDAI 50 a 76,5 % vs. 35,7 % ASAS 40). Vzhledem k tomu stanovuje Ústav podmínky úhrady pro pacienty, kteří mimo jiné splňují kritérium: nález aktivní sakroiliitidy na MRI a zároveň zvýšené CRP nad dvojnásobek horní hranice normy. Odborná společnost definovala zvýšené hodnoty CRP jako hodnoty zvýšené nad dvojnásobek horní hranice normy. K ukončování léčby po dosažení remise onemocnění (jak původně navrhovala ČRS dne 30. 4. 2014 ve svém stanovisku ke správnímu řízení SUKLS24796/201420), Ústav konstatuje, že v současné době není k dispozici dostatek klinické evidence, která by ukončení léčby při dosažení remise nebo její udržení po určitou dobu dostatečně podpořila. Ústav proto podmínku ukončení léčby s ohledem na dosažení remise v indikačním omezení neuvádí. Odborná společnost se dále vyjadřovala také ke kritériím, které povedou k ukončení léčby s tím, že pro hodnocení úspěšnosti léčby jsou používána následující kritéria: alespoň 50% redukce BASDAI nebo absolutní změna o 2 (škála 0–10), expertův názor o vhodnosti pokračování léčby. Názor experta v sobě obsahuje hodnocení CRP, extraartikulárních příznaků a event. i MRI (není povinné). Ústav proto zařadil do indikačního omezení i tato kritéria pro ukončení léčby, kromě expertova názoru na ukončení léčby. Ústav má za to, že názor lékaře ohledně pokračování léčby je součástí rozhodování ve všech případech, nejen v léčbě SA. Proto do indikačního omezení zařadil pouze objektivní kritéria, která lze popsat číselnou hodnotou nebo změnou číselné hodnoty. V rámci stanoveného indikačního omezení tím nijak není omezena pravomoc lékaře v rozhodování o pokračování v léčbě nebo jejím ukončení. V ostatních indikacích Ústav ponechává stávající znění indikačního omezení tak, jak bylo stanoveno v revizním správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků zařazených do referenční skupiny č. 70/2, vedeném pod sp. zn. SUKLS107418/2009, které nabylo právní moci dne 8. 4. 2011. Pro rozšíření indikačního omezení o indikaci psoriatické artritidy u dospívajících od 12 let a o indikaci artritidy spojené s entensitidou od 12 let žadatel nepředložil žádné důkazy ani zdůvodnění. Stejně tak nebyly předloženy důkazy pro zahájení terapie aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy již od 2 let (oproti stávajícím 4 rokům) a zahájení léčby v indikaci těžké ložiskové psoriázy od 6 let (oproti stávajícím 8 rokům). Vzhledem k tomu, že platná SPC všech posuzovaných léčivých přípravků Enbrel 25mg a Enbrel 50mg zahrnují všechny indikace uvedené pod body 1 až 7, uvedl Ústav tyto body indikačního omezení u všech kódů posuzovaných přípravků. Ústav zastává názor, že touto změnou nedojde ke zvýšení počtu pacientů

F-CAU-003-06N/25.04.2014


ani zvýšení objemu preskripce (mimo dopad do rozpočtu vyčíslený pro rozšíření indikačního omezení o bod č. 7), jelikož posuzované přípravky Enbrel 25, kód SÚKL 27907 a Enbrel 50, kód SÚKL 149395 mají indikace pod body 1 až 6 již v současné době hrazené. Ústav ponechal vykazovací limit „S“, kterým je zajištěno hospodárné využívání posuzovaného přípravku. K totožnosti následujících léčivých přípravků: kód SÚKL: 0149395

název: ENBREL 50 MG

doplněk názvu: INJ SOL 4X1ML/50MG

0027905

ENBREL 50 MG

INJ SOL 4X1ML/50MG

uvádíme následující: Jestliže změny v registraci výše uvedených léčivých přípravků nastaly do 1. 12. 2011, považuje Ústav uvedené léčivé přípravky v souladu s rozhodovací činností Ministerstva zdravotnictví pro rozhodování dle zákona o veřejném zdravotním pojištění za totožné, neboť jde o přípravky se stejnou silou, velikostí balení, cestou podání a lékovou formou. U uvedených kódů tak zůstává z hlediska zásad pro stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku zachována totožnost léčivého přípravku. Tento princip je vyjádřen ve výsledcích rozhodovací činnosti Ministerstva zdravotnictví ČR jako odvolacího orgánu (např. v rozhodnutí čj. MZDR39955/2008, sp. zn. SUKLS40298/2008 ). V případě, že změna rozhodnutí o registraci nebo převod registrace léčivého přípravku nabyly právní moci po 1. 12. 2011, nemá dle ustanovení § 39b odst. 9 zákona o veřejném zdravotním pojištění taková změna nebo převod vliv na stanovenou maximální cenu nebo výši a podmínky úhrady registrovaného léčivého přípravku, pokud se změnou registrace nebo převodem registrace nedošlo i ke změně, která může mít přímý vliv na maximální cenu nebo výši nebo podmínky úhrady. U uvedených kódů tak zůstává z hlediska zásad pro stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady léčivého přípravku zachována totožnost léčivého přípravku.

Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno F-CAU-003-06N/25.04.2014


odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení a odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Otisk úředního razítka Mgr. Dana Vosáhlová v.r. v.r._VR_} Vedoucí oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 18.9.2015. Vyhotoveno dne 22.9.2015 Za správnost vyhotovení: Bc. Lenka Vtípilová

F-CAU-003-06N/25.04.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents