STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Sp. zn.: SUKLS150489/2015

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Vyřizuje/linka: Mgr. Eva Forgáčová

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

Datum: 21. 1. 2016

Č. j. sukl19670/2016

Vyvěšeno dne: 21. 1. 2016

ROZHODNUTÍ

Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 (dále jen „Ústav“), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními § 39g a § 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními § 68 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „správní řád“) rozhodl t a k t o: Ústav na základě žádosti o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: ATC L01XE16 L01XE16

Kód SÚKL 0193646 0193648

Název léčivého přípravku XALKORI 200 MG XALKORI 250 MG

Doplněk názvu POR CPS DUR 60X200MG POR CPS DUR 60X250MG

doručené dne 31. 8. 2015 společností: Pfizer Ltd., IČ: 00526209 Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Pfizer, spol. s r.o., IČ: 49244809 Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9), § 39b, § 39c odst. 4 a § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění

F-CAU-003-06N/25.04.2014

Strana 1 (celkem 37)

1. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek

ATC L01XE16

Kód SÚKL 0193646

Název léčivého přípravku XALKORI 200 MG

Doplněk názvu POR CPS DUR 60X200MG

do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb.“) a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a), v souladu s ustanovením § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen „vyhláška č. 376/2011 Sb.“) tomuto léčivému přípravku stanovuje druhou dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 99.726,32 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b), v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. b) a § 34 odst. 2 a ustanovením § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Léčivý přípravek XALKORI je hrazen u pacientů starších 18 let s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je příslušným laboratorním testem prokázána přítomnost anaplastické lymfom kinázy (ALK) a u kterých došlo k selhání předchozí linie léčby platinovým dubletem. Přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST. Přípravek je hrazen u pacientů v celkovém stavu (PS) 0-2 dle ECOG. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. 2. Na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek ATC L01XE16

Kód SÚKL 0193648



do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a), v souladu s ustanovením § 39d a dle ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a v návaznosti na ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje druhou dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 120.897,48 Kč a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b), v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a ustanovením § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb., mu stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Léčivý přípravek XALKORI je hrazen u pacientů starších 18 let s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je příslušným laboratorním testem prokázána přítomnost anaplastické lymfom kinázy (ALK) a u kterých došlo k selhání předchozí linie léčby platinovým dubletem. Přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST. Přípravek je hrazen u pacientů v celkovém stavu (PS) 0-2 dle ECOG. Výše a podmínky úhrady ze zdravotního pojištění se v souladu s ustanovením § 39d odst. 2 a s přihlédnutím k ustanovení § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění stanovují na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti tohoto rozhodnutí. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS150489/2015, s těmito účastníky řízení: Pfizer Ltd., IČ: 00526209 Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Pfizer, spol. s r.o., IČ: 49244809 Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění.

Odůvodnění: Dne 31. 8. 2015 byla Ústavu doručena žádost společnosti Pfizer Ltd., IČ: 00526209 Ramsgate Road, CT13 9NJ Sandwich, Kent, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: Pfizer, spol. s r.o., IČ: 49244809 Stroupežnického 17, 150 00 Praha 5 o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: ATC L01XE16 L01XE16

Kód SÚKL 0193646 0193648



Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení výše a podmínek dočasné úhrady ze zdravotního pojištění uvedených léčivých přípravků, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS150489/2015. Účastníci řízení byli v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15 dnů ode dne zahájení řízení. V této lhůtě Ústav neobdržel žádná podání účastníků řízení. Dne 9. 9. 2015 Ústav vydal sdělení o obchodním tajemství č. j. sukl157650/2015. Žadatel ve své žádosti označil, že požaduje ochranu obchodního tajemství a doplnil, že za předmět obchodního tajemství považuje údaje v souboru V02 XALKORI CUA BIA 2015-08-31 censored.docx. na str. 77, které se týkají hodnot utilit a výskytu nežádoucích účinků (soubor je součástí žádosti). Ústav ve výše uvedené písemnosti č. j. sukl157650/2015 sdělil žadateli, že na základě příslušných právních předpisů upravujících obchodní tajemství a po důkladném zvážení věci dospěl k závěru, že skutečnosti označené žadatelem nelze označit jako obchodní tajemství a tyto skutečnosti tak zůstanou přístupné. Dne 11. 9. 2015 Ústav vložil do spisu cenové reference a další podklady pro stanovení výše úhrady pod č. j. sukl160051/2015.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 15. 12. 2015 Ústav obdržel podání žadatele, ve kterém předložil chybějící podklady, konkrétně analytický report databáze VILP pro léčivý přípravek XALKORI (crizotinib). Ústav se k uvedeným podkladům vyjadřuje v části „Posouzení inovativnosti“ tohoto rozhodnutí. Dne 5. 1. 2016 Ústav vložil do spisu hodnotící zprávu, ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení č. j. sukl3103/2016 ze dne 5. 1. 2016. Současně byli účastníci řízení informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. V této lhůtě Ústav obdržel toto podání účastníka řízení: Dne 20. 1. 2016 Ústav obdržel podání účastníka řízení Svaz zdravotních pojišťoven (SZP), který se vyjadřuje k datům z registru VILP k léčivému přípravku XALKORI. SZP shledává problém se sběrem podkladů o kvalitě života u pacientů léčených crisotinibem, přičemž kvalita života byla jedním z kritérií hodnocení nákladové efektivity. SZP dále uvádí, že některé údaje nejsou důsledně vyplňování, zejména v tabulce č. 7 analytického reportu. Vzhledem k celkem malému počtu pacientů v registru (celkem 35) a tím i malému počtu hodnocených pacientů (celkem 29), je ztráta údajů u např. 30 % pacientů nenahraditelná. SZP dále poukazuje na nejasnost, zda byli pacienti léčeni v souladu s podmínkami úhrady dle předchozího rozhodnutí Ústavu. SZP podotýká, že pro stanovení dočasné úhrady bude žádat jak zhodnocení kvality života u léčených pacientů předmětným přípravkem, tak upřesnění, zda všichni hodnocení pacienti byli léčeni v souladu se stanovenými podmínkami úhrady. Ústav k tomu uvádí, že v tomto správním řízení posuzoval stanovení dočasné úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku. Stanovení dočasné úhrady je možné v případě, kdy není znám dostatek informací o nákladové efektivitě (ICER/QALY) a o výsledcích léčby při použití v klinické praxi. Jak Ústav uvádí na jiném místě tohoto rozhodnutí, významným parametrem, na základě kterého byl přípravku přiznán statut VILP, je právě ovlivnění kvality života pacientů. Na základě tohoto posouzení se žadatel zavázal ke sledování údajů o kvalitě života pacientů v klinické praxi ČR (v rámci registru VILP) za podmínek daných stanoveným indikačním omezením. Ústav se proto ztotožňuje s vyjádřením účastníka řízení SZP a uvádí, že tyto informace budou vyžadovány při posouzení stanovení trvalé úhrady předmětnému léčivému přípravku. Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC. Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL [cit. 2015-12-15]. Dostupná z WWW: . 2. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology; Complete ATC index 2013. [online]. WHO Collaborating Centre for Drug Statics Methodology 2013-12-19. [cit. 2016-01-05]. Dostupné z WWW: . 3. Rozhodnutí ve správním řízení o stanovení maximální ceny, výše a podmínek úhrady léčivých přípravků s obsahem léčivé látky crizotinib, ze dne 5. 2. 2014, s nabytím právní moci dne 12. 2. 2014, vedeném pod sp. zn. SUKLS276208/2012. F-CAU-003-06N/25.04.2014


4. ZHOUBNÝ NOVOTVAR BRONCHU A PLÍCE (C34), Modrá kniha České onkologické společnosti – 21. vydání, platné od 1. 9. 2015 5. NCCN guidelines – Non-small cell lung cancer, Version 1.2016 6. Reck M. et al.: ESMO Clinical Practice Guidelines – Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC); založeno do spisu dne 31. 8. 2015 7. Skřičková J. et al.: Nemalobuněčný karcinom plic. Onkologická péče (2008) 4 8. Koubková L.: Současné možnosti léčby pokročilého/metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic. Remedia (2011) 1 9. Shaw A.T. et. al.: Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK – Positive Lung Cancer (PROFILE 1007). Published on June 1, 2013, at NEJM.org; založeno do spisu dne 31. 8. 2015 10. Supplement to: Shaw A.T. et al.: Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; založeno do spisu dne 31. 8. 2015 11. Shaw A.T. et al.: Clinical features and outcome of patiens with non-small-cell lung cancer who Barbor EML4-ALK, J Clin Oncol. 2009;27:4247-53; založeno do spisu dne 31. 8. 2015 12. Blackhall F. et al.: Patient-Reported Outcomes and Quality of Life in PROFILE 1007: A Randomized Trial of Crizotinib Compared with Chemotherapy in Previously Treated Patients with ALK-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 9., 2014; založeno do spisu dne 31. 8. 2015 13. Solomon B. et al.: First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 371(23) 2014, Dec, pp. 2167-77; založeno do spisu dne 31. 8. 2015 14. Analytický report databáze VILP: přípravek Xalkori (crizotinib); založeno do spisu dne 15. 12. 2015 15. Shepherd F et. al.: Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353, 2005, pp. 123-32; založeno do spisu dne 31. 8. 2015 16. Zemanová M.: Cílená léčba zhoubných nádorů plic, 22. 4. 2014, dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/priloha-lekarske-listy/cilena-lecba-zhoubnych-nadoru-plic-475171 17. ČSÚ, Úmrtnostní tabulky za ČR 2012, dostupné na: http://notes.czso.cz/csu/redakce.nsf/i/umrtnostni_tabulky 18. Kolek V.: Karcinom plic-současná léčebná strategie z pohledu pneumoonkologa, 2010, dostupné z: http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/karcinom-plic-soucasna-lecebna-strategiez-pohledu-pneumoonkologa-450125, 19. Collins L. G. et al.: Karcinom plic: Diagnostika a léčba, Medicína po promoci 3/2007, strana 46, dostupné z: http://www.tribune.cz/clanek/10900 20. NICE Guidance (National Institute for Health and Care Excellence): Crizotinib for previously treated non-small-cell lung cancer associated with an anaplastic lypmhoma kinase fusion gene, 2013 21. Scottish Medicines Consortium (SMC) Resubmission – crizotinib, 2013 22. Dokument FU_XALKORI_2q2015_sukls150489_2015; založeno do spisu dne 11. 9. 2015 pod sp. zn. sukl160051/2015 23. Dokument P2_116_2q2015_SCAU150901_sukls150489_2015; založeno do spisu dne 11. 9. 2015 pod sp. zn. sukl160051/2015 24. Rozhodnutí ve správním řízení o změně maximální ceny léčivých přípravků náležejících do shodné chemicko-farmakologicko-terapeutické skupiny s označením L01XE, vedené pod sp. zn.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


SUKLS104786/2015 ze dne 21. 9. 2015, které nabylo právní moci v části výroků č. 1,8,9,10,11,12, 17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28 a 33 dne 13. 10. 2015 Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je stanovená úhrada  Návrh žadatele: Přípravek XALKORI je indikován k léčbě dospělých pacientů s již dříve léčeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK).  Stanovisko Ústavu: Uvedené indikace odpovídají SPC předmětných léčivých přípravků XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG a XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG.1 Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivé přípravky XALKORI obsahují léčivou látku crizotinib (ATC kód L01XE16). Léčivá látka crizotinib není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná s žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Crizotinib je selektivní inhibitor tyrozinkinázy ALK (kináza anaplastického lymfomu) a jejich onkogenních variant. Jeho podání u NSCLC je podmíněno průkazem mutacemi genu EML4-ALK. EML4-ALK je fúzní gen, který se vyskytuje v 1-8 %, převážně u adenokarcinomů. Gen ALK kóduje membránový tyrozinkinázový receptor. Pacienti s fúzí EML4-ALK jsou rezistentní k EGFR TKi; prokázaná mutace EGFR a ALK se navzájem vylučují. Inhibitory tyrozinkináz (TKi) jsou malé molekuly, které pronikají do nádorové buňky prostou difúzí, působí tedy intracelulárně, reverzibilně se váží na vazebné místo ATP v katalytické doméně receptoru, tím znemožní autofosforylaci receptorového dimeru a ovlivní buněčné signální dráhy, které řídí diferenciaci, proliferaci a apoptózu. Mezi inhibitory tyrozinkináz, které jsou registrované pro léčbu NSCLC patří erlotinib, gefitinib, afatinib, ceritinib, nintedanib. Ceritinib je stejně jako crizotinib selektivním inhibitorem tyrozinkinázy ALK. Jeho podání u NSCLC je podmíněno průkazem mutace genu EML4-ALK. V současné době nemají léčivé přípravky s obsahem ceritinibu v České republice úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dle SPC jsou léčivé přípravky s obsahem ceritinibu indikované u pacientů s NSCLC pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným crizotinibem.1 Erlotinib, gefitinib a afatinib jsou inhibitory tyrozinkinázy (TK), receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR nebo erbB-1), který je rovněž označován jako lidský epidermální receptor-1 (human epidermal receptor-1 (HER1). Význam působení na EGFR spočívá v tom, že tento typ receptoru je zvýšenou měrou exprimován v solidních tumorech a hraje klíčovou roli při vzniku a progresi maligních nádorů. Zvýšená F-CAU-003-06N/25.04.2014


aktivita EGFR se projeví stimulací buněčné proliferace, inhibicí apoptózy s prodlouženým přežíváním buňky, angiogenezí, metastazováním a dalšími nádorovými procesy. Nadměrná exprese pravděpodobně souvisí s horší prognózou nádorového onemocnění. EGFR obsahuje vazebné místo pro tyrozinkinázu. Po fosforylaci EGFR dojde ke změně konformace molekuly a tím k odkrytí místa pro GRB2 protein, který vazbou na fosforylované zbytky tyrosinu odstartuje signální kaskádu, která v důsledku vede k aktivaci transkripce (nebo represe) specifických genů v jádře buňky. Léčivé přípravky s obsahem inhibitorů TK-EGFR jsou indikované u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC v první linii léčby u pacientů s aktivační mutací EGFR. Léčivé přípravky s obsahem erlotinibu jsou indikované rovněž ve druhé a další linii léčby pokročilého NSCLC, a to bez ohledu na stav aktivačním mutací EGFR.1 Dle dostupných údajů se současný výskyt mutace ALK a EGFR vylučuje a rovněž existuje předpoklad, že pacienti s ALK pozitivitou hůře reagují na léčbu erlotinibem.11 Léčivé přípravky s obsahem inhibitorů TK-EGFR jsou tak určeny pro jinou skupinu pacientů než léčivé přípravky s obsahem crizotinibu. Na jiném principu než inhibitory tyrozinkináz EGFR působí protilátky anti-EGFR, které se váží na receptor extracelulárně (v ČR registrovaný léčivý přípravek s obsahem cetuximabu - Erbitux a panitumumabu Vectibix), protilátky anti-EGFR nejsou dle SPC indikované pro léčbu NSCLC.1 Nintedanib je trojitý inhibitor angiokináz, který blokuje aktivitu kináz receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR 1-3), destičkového růstového faktoru (PDGFR α a ß) a fibroblastového růstového faktoru (FGFR 1-3). Nintedanib se kompetitivně váže na vazebnou kapsu těchto receptorů pro adenosintrifosfát (ATP) a blokuje intracelulární signalizaci, která je zásadní pro proliferaci a přežití endoteliálních stejně jako perivaskulárních buněk (pericyty a buňky cévní hladké svaloviny). Dochází navíc k inhibici proteinové tyrosinkinázy podobné Fms (Flt)-3, proteinové tyrosinkinázy specifické pro lymfocyty (Lck) a proto-onkogenní proteinové tyrosinkinázy Src (Src). V současné době nemají léčivé přípravky s obsahem nintedanibu v České republice úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Dle SPC jsou léčivé přípravky s obsahem nintedanibu v kombinaci s docetaxelem indikované k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým metastazujícím nebo lokálně rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), histologicky prokázaným adenokarcinomem, po chemoterapii první linie. 1 Postavení crizotinibu v terapii NSCLC: Bronchogenní karcinomy se dělí podle biologického chování, histologického složení a podle lokalizace. Pro praxi má největší význam dělení na skupinu malobuněčných karcinomů (20–25 %) a skupinu nemalobuněčných karcinomů (přibližně 75–80 %), protože z rozdílných biologických vlastností malobuněčných a nemalobuněčných karcinomů vyplývá i rozdílný přístup k léčbě. Nemalobuněčné bronchogenní karcinomy (NSCLC, non-small-cell lung cancer) rostou pomaleji, metastazují později, k radioterapii a protinádorové chemoterapii jsou však málo citlivé. 7 Z histologického hlediska jde vlastně o nehomogenní skupinu, základními typy jsou spinocelulární (skvamózní) karcinom, adenokarcinom a velkobuněčný karcinom. Bronchogenní karcinom je onemocněním s vysokou incidencí a je nejčastější příčinou úmrtí ze všech zhoubných nádorů. Pokračuje nárůst incidence u žen, mírný pokles incidence byl zaznamenán u mužů. V F-CAU-003-06N/25.04.2014


době diagnózy se asi v 75 % jedná o onemocnění lokálně pokročilé či generalizované, kdy jsou již přítomny vzdálené metastázy. U většiny pacientů je proto indikována systémová léčba. 8 Karcinom plic patří mezi onemocnění, u nichž zatím není reálná časná detekce. Až u 80 % nemocných se proto v době stanovení diagnózy jedná o pokročilá stádia onemocnění. Příznaky rakoviny plic objevují zpočátku jen nenápadně a jsou nespecifické, jedná se o teplotu, chrapot, ztrátu chuti k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti, obtíže při polykání nebo chronickou únavu. Typickým příznakem rakoviny plic v pozdějších stádiích je potom neustávající kašel spojený mnohdy s vykašláváním krve, dušnost a bolest v okolí hrudníku. Bolest na hrudi bývá tupá, často pod lopatkou na postižené straně. Pokud je bolest ostrá, značí prorůstání nádoru do hrudní stěny. Neodmyslitelný význam v léčbě pokročilého karcinomu plic má proto paliativní terapie (cílem je zbavit nemocného projevů nádoru nebo zpomalit růst nádoru) a symptomatická léčba (cílem je snaha o udržení přiměřené kvality života pacientů, kteří nemají naději na uzdravení), která zahrnuje řadu aktivních postupů, které mají za cíl snížit subjektivní potíže navozené nádorem, a tím zlepšit kvalitu života nemocných. U karcinomu plic to znamená především léčbu dušnosti, bolestí, kašle a teplot různých příčin. Ke zmírnění projevů onemocnění, se využívá radioterapie, endobronchiální léčby, různých druhů pleurodézy a samozřejmě farmakoterapie. 18 Doporučené postupy České onkologické společnosti (ČOS) – Modrá kniha: 4 První linie léčby NSCLC: Před zahájením léčby je zapotřebí znát rozsah nádorového onemocnění, který se hodnotí podle mezinárodně platného systému TNM klasifikace a z něho odvozených klinických stádií. Současným trendem v léčbě je využívání racionálních kombinací klasických léčebných metod, jako jsou chirurgická resekce, chemoterapie, radioterapie a biologická léčba. Volba vhodné terapie se tedy odvíjí od typu a rozsahu nádoru. Obecně platí, že chirurgická resekce bez další léčby u nemalobuněčného karcinomu připadá v úvahu pouze u nejčasnějších stadií (IA). Dle doporučených postupů je v první linii léčby NSCLC obvykle indikována chemoterapie. Mezi základní léky u nemalobuněčného karcinomu plic patří platinové deriváty (cisplatina, karboplatina), použité v monoterapii nebo kombinaci s některou z následujících látek s prokázanou účinností u NSCLC vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel, irinotekan*, pemetrexed. * léčivé přípravky s obsahem irinotekanu nejsou v indikaci karcinomu plic registrované ani hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění Vzhledem k tomu, že jsou již známy specifické biomarkery, které mohou predikovat účinnost léčby a umožnit její optimální výběr je pro léčbu NSCLC dle doporučených postupů indikována i biologická léčba. Jedná se o perorálně podávané léky blokující signální cestu receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor - EGFR) a léky inhibující růstový faktor cévního endotelu (vascular endothelial growth factor - VEGF) - bevacizumab. K postavení biologické léčby v léčbě NSCLC je v doporučených postupech konkrétně uvedeno: Pro biologickou léčbu lze použít gefitinib, erlotinib, afatinib, crizotinib a bevacizumab. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Bevacizumab je indikovaný v 1. linii u NSCLC prokázaného adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu s chemoterapeutickým režimem založeným na platinovém derivátu (pro kombinaci s bevacizumabem nejsou vhodné režimy s vysokým rizikem trombocytopenie). Po skončení chemoterapie se pokračuje v monoterapii bevacizumabem do progrese nemoci nebo do nezvladatelné toxicity. U nemocných s prokázanou aktivační mutací EGFR jsou v 1. linii léčby indikovány inhibitory tyrozinkinázy EGFR - erlotinib a gefitinib a afatinib. Současné podávání chemoterapie s inhibitory TK EGFR není vhodné. Erlotinib je indikován také ve 2. a 3. linii nemocných s NSCLC. Crizotinib je registrován pro léčbu nemocných s již dříve léčeným pokročilým NSCLC s pozitivním průkazem mutace EML4-ALK. Jedna se o selektivní inhibitor ALK (anaplastic lymphoma kinase) a jejich onkogenních variant (ALK fuze a vybrané ALK mutace). Průkaz mutace EML4-ALK validovanou metodou je nezbytný pro podání crizotinibu u nemocných s NSCLC. K léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým metastazujícím nebo lokálně rekurentním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), histologicky prokázaným adenokarcinomem, po chemoterapii první linii je indikován nintedanib v kombinaci s docetaxelem. Nintedanib je inhibitor angiogeneze, působící na několik cílů, které hrají v regulaci angiogeneze roli. Blokuje 3 receptory pro růstový faktor: receptory pro vaskulární endoteliální faktor (VEGFR 1-3), receptory pro růstový faktor odvozený od trombocytů (PDGFR-alfa a beta) a receptory pro fibroblastový růstový faktor (FGFR-1-3). Léčivé přípravky s obsahem nintedanibu nemají stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Dle doporučených postupů České onkologické společnosti (Modrá kniha)4 je schéma 1. linie léčby pacientů ve stadiu IV, s dobrým stavem výkonnosti, následující:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dle těchto postupů se tedy předpokládá biochemické laboratorní vyšetření pro určení mutace EGFR či ALK s následným zahrnutím cílené terapie v případě prokázání mutace. Ve druhé linii léčby je doporučená monoterapie – docetaxel nebo pemetrexed nebo erlotinib, pokud nebyly podány v první linii. Pro léčbu nemocných s již dříve léčeným pokročilým NSCLC s pozitivním průkazem (validovanou metodou) mutace EML4-ALK je možné použít crizotinib. Ve třetí linii se podávají inhibitory tyrozinkinázy EGFR, pokud nebyly použity v 1. nebo 2. linii a crizotinib (pokud nebyl použit ve 2. linii). Pro třetí linii léčby je uveden „inhibitor tyrozinkinázy EGFR, pokud nebyl použit v 1. nebo 2. linii“ – dle současného platného indikačního omezení je však ve 2. či další linii léčby („po předléčení chemoterapií“ – tj. bez specifikace konkrétního počtu předchozích chemoterapií) možné použít pouze erlotinib. NCCN Guidelines 5 V doporučených postupech NCCN (National Comprehensive Cancer Network) pro léčbu NSCLC je crizotinib uveden jako možnost terapie v první i druhé linii u pacientů s prokázanou pozitivitou ALK. Pro adenokarcinom, velkobuněčný a NSCLC neznámého původu nejprve vhodné testování mutací EGFR nebo ALK (anaplatic lyphoma kinasis gene rearrangement). Pokud není znám status EGFR nebo ALK, nebo mutace není přítomna, je doporučena chemoterapie s platinovým dubletem, nebo bevacizumabem, pokud jsou splněna kritéria pro zahájení terapie, případně se použije cetuximab v kombinaci s vinorelbinem/cisplatinou. Pokud je znám statut EGFR nebo ALK, doporučuje se při pozitivním výsledku zahájit cílenou léčbu erlotinib, gefitinib, afatinib nebo crizotinib (důkaz kategorie 1). V případě asymptomatické progrese je možné léčbou crizotinibem pokračovat nebo je možné použít ceritinib. V případě rychlé radiologické progrese by mělo dojít ke změně terapie. V případě symptomatické progrese závisí další možnosti léčby na typu a rozsahu léze, možností může být lokální terapie/radioterapie a pokračování léčby ALK inhibitorem; v případě rozsáhlých systémových lézí je možností léčby ceritinib nebo léčba používaná u adenokarcinomu či squamózního karcinomu NSCLC. V případě průkazu ALK pozitivity v průběhu léčby v první linii je doporučováno přerušení či dokončení plánované chemoterapie a zahájení léčby crizotinibem. ESMO clinical practice guidelines 6 Podání crizotinibu u pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou pozitivou ALK je rovněž doporučeno v guidelines ESMO. V doporučených postupech z roku 2014 je uvedeno podání crizotinibu ve druhé linii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC (po selhání chemoterapie). Nejdůležitější klinické studie hodnotící crizotinib PROFILE 1007 (Shaw 2013) 9 F-CAU-003-06N/25.04.2014


Studie fáze III porovnávala crizotinib s chemoterapií (pemetrexed nebo docetaxel) u skupiny 347 pacientů s ALK pozitivitou ve stádiu IIIB/IV (lokálně pokročilý/metastazující) NSCLC, kteří již byli předléčeni chemoterapií. Pacienti, kteří byli randomizovaní k podání chemoterapie a u kterých došlo v průběhu studie k progresi onemocnění, mohli být převedeni na léčbu crizotinibem. Léčba probíhala do progrese onemocnění nebo do výskytu neakceptovatelných nežádoucích účinků. Zařazeni byli pacienti se stavem výkonnosti (PS) 0 – 2. Randomizace do léčebných skupin byla provedena 1 : 1 (crizotinib nebo chemoterapie). Crizotinibem bylo léčeno 173 pacientů, chemoterapií 174 pacientů (99 pemetrexedem, 72 docetaxelem). Výchozí charakteristiky pacientů byly porovnatelné. Primárním cílem byla doba do progrese (PFS), mezi sekundární cíle patřilo celkové přežití (OS), response rate (RR, míra odpovědi), bezpečnost a patient-reportedd outcomes (kvalita života). Po ukončení studie bylo vyhodnoceno signifikantní prodloužení mediánu PFS 7,7 měsíců vs. 3,0 měsíce u pacientů, kteří byli léčeni chemoterapií; HR 0,49 (95 % CI 0,37–0,64; p < 0.0001), reprezentující 51 % redukci rizika progrese nebo smrti pro ALK inhibitor. V případě, že byly jednotlivé chemoterapie vyhodnoceny odděleně, bylo dosaženo mediánu PFS 7,7 měsíců u pacientů léčených crizotinibem versus 4,2 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (p=0,0004 v porovnání s crizotinibem) versus 2,6 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (p < 0,0001). Celková odpověď na léčbu byla signifikantně vyšší ve skupině pacientů léčených crizotinibem (65 % vs. 20 %; p < 0.0001). V interim analýze bylo zjištěno obdobné celkové přežití pro obě léčené skupiny. Medián OS byl 20,3 měsíců (95 % CI 18,1 – nedosaženo) při léčbě crizotinibem a 22,8 měsíce (95 % CI 18,6 – nedosaženo) při léčbě chemoterapií. Hazard ratio úmrtí při léčbě crizotinibem bylo 1,02; 95 % CI 0,68 – 1,54; p = 0,54). Ze 174 pacientů původně léčených chemoterapií bylo 112 (64 %) následně léčeno crizotinibem mimo klinickou studii. Výsledky jsou tedy ovlivněny vysokým crossoverem pacientů původně léčených chemoterapií na léčbu crizotinibem. Nejčastější nežádoucí účinky při léčbě crizotinibem byly poruchy vidění, průjem, nauzea, zvracení, zácpa, zvýšení jaterních transamináz, edém, infekce horních cest dýchacích, závratě, změny vnímání chutí. S výjimkou zvýšení jaterních transamináz se většinou jednalo o nežádoucí účinky stupně 1 – 2. Ve skupině chemoterapie byl vyšší výskyt následujících nežádoucích účinků: únava, alopecie, dušnost a vyrážka. Výskyt nežádoucích účinků léčby stupně 3 a 4 byl obdobný v obou sledovaných skupinách. Ve skupině crizotinibu však bylo zjištěné signifikantně vyšší (p<0,001) celkové zlepšení kvality života v porovnání s výchozím stavem hodnocené na základě hlášení pacienta oproti skupině chemoterapie. Výsledky hodnocení kvality života a redukci symptomů spojených se základním onemocněním jsou hodnoceny dále v tomto dokumentu, zejména pak v části Posouzení inovativnosti. Blackhall, et al., 2014 12 Jedná se o post-hoc analýzu studie PROFILE 1007, jejímž hlavním cílem bylo porovnání patient-reported outcomes (PRO) mezi crizotinibem (n = 172) a pemetrexedem (n = 99) nebo docetaxelem (n = 72) u již léčených pacientů s NSCLC s ALK pozitivitou. PRO patřily mezi sekundární cíle studie PROFILE 1007. Pro F-CAU-003-06N/25.04.2014


hodnocení byly použity škály QLQ-C30 a QLQ-LC13. Jedná se o validované dotazníky EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer quality – of life questionnaire QLQ-C30 a modul pro karcinom plic QLQ-LC13) a dále škála EQ-5D. Výchozí skóre byla u všech hodnocených skupin porovnatelná. Celkové střední skóre EQ-5D (95 % CI) bylo signifikantně vyšší p < 0,05 při léčbě crizotinibem (0,82; 0,79 – 0,85) v porovnání s pemetrexedem (0,74; 0,70 – 0,79) a docetaxelem (0,66; 0,58 – 0,74). Větší zlepšení celkového stavu bylo zjištěno při léčbě crizotinibem v porovnání s pemetrexedem (odhadovaný rozdíl 8,47; 95 % CI 4,47 – 13; p < 0,001) a docetaxelem (14,50; 95 % CI; 7,82 – 21,17; p < 0,001). Signifikantně větší zlepšení kvality života (QoL) bylo dosaženo při léčbě crizotinibem v celkovém zdravotním stavu, celkové QoL, dyspnoe, únavy a bolesti. Celková data QoL prokázala větší zlepšení při léčbě crizotinibem proti pemetrexedu (p < 0,05) a docetaxelu (p < 0,001). Při léčbě crizotinibem došlo ke zhoršení pouze v parametrech zácpa a průjem. Doba do zhoršení symptomů (bolesti na hrudi, dušnosti nebo kašle; kompozitní endpoint): míra výskytu symptomů byla 56 % u crizotinibu, 67 % u pemetrexedu a 82 % u docetaxelu. Medián doby do zhoršení příznaků byl 5,6 měsíců (95 % CI; 3,4 – 11 měsíců) u crizotinibu a 1,9 měsíce (95 % CI; 1,4 – 3,0) u pemetrexedu a 0,9 měsíce (95 % CI; 0,9 – 1,4 měsíců) u docetaxelu. Léčba crizotinibem je spojena s delší dobou do zhoršení symptomů (TTD) v porovnání s pemetrexedem (HR; 0,664; 95 % CI, 0,478 – 0,923; p = 0,0253) nebo docetaxelem (HR, 0,374; 95 % CI, 0,262 – 0,536; p < 0,001). Bylo prokázáno zlepšení QoL a PRO při léčbě pacientů s NSCLC crizotinibem v porovnání s docetaxelem nebo pemetrexedem. Studie fáze III Solomon 2014 hodnotila účinnost crizotinibu v porovnání s chemoterapií v první linii léčby pro pokročilý NSCLC u pacientů s prokázanou pozitivitou ALK. Přežití bez progrese bylo signifikantně delší u pacientů užívajících crizotinib (medián 10,9 měsíců vs. 7,0 měsíců; HR 0,45; 95 % CI 0,35 – 0,6; p < 0,001). Objektivní míra odpovědi byla 74 % vs. 45 %; pravděpodobnost ročního přežití byla 84 % vs. 79 % ve prospěch crizotinibu. 13 S ohledem na to, že v této studii byli pacienti léčeni v první linii pro lokálně pokročilý nebo metastazující NSCLC, zatímco indikací posuzovanou v tomto správním řízení je podání crizotinibu ve druhé linii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC (po selhání chemoterapie na bázi platinových derivátů), Ústav se podrobněji touto studií nezabýval. Závěr Ústavu: Závěrem k terapeutické zaměnitelnosti Ústav uvádí, že na trhu ČR jsou přítomny hrazené alternativy pro léčbu NSCLC v druhé linii léčby. V doporučených postupech je pro druhou linii léčby NSCLC uváděn docetaxel, pemetrexed a erlotinib. U žádné této alternativy se ale nejedná o cílenou léčbu nádorů pozitivních na ALK. V souladu s medicínou založenou na důkazech se tak jako jediná účelná terapie pacientů s již dříve léčeným pokročilým NSCLC pozitivním na ALK jeví crizotinib. Nákladová efektivita a inovativnost této terapie je hodnocena dále v tomto dokumentu. Ústav tedy nepovažuje léčivý přípravek Xalkori v terapii nemalobuněčného plicního karcinomu za v zásadě terapeuticky zaměnitelný s jinou farmakoterapií a i nadále jej posuzuje samostatně. Referenční indikací je léčba dospělých pacientů s již dříve léčeným pokročilým NSCLC pozitivním na ALK. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Tato referenční indikace je stanovena v souladu s registrovanými indikacemi předmětných léčivých přípravků i použitím v klinické praxi. 1,4 Zařazení do referenční skupiny  Návrh žadatele: Léčivé přípravky nezařazené do referenční skupiny.  Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravky svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídají žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravky ATC L01XE16 L01XE16

Kód SÚKL 193646 193648



do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti  Návrh žadatele: Žadatel žádá o stanovení druhé dočasné úhrady postupem podle ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění.  Stanovisko Ústavu: Léčivé přípravky XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG, kód SÚKL 0193646 a XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG, kód SÚKL 0193648 jsou v současné době hrazeny z veřejných prostředků jako vysoce inovativní přípravky v rámci první dočasné úhrady, která jim byla stanovena ve správním řízení sp. zn. sukls276208/2012 3 (rozhodnutí nabylo právní moci dne 12. 2. 2014) a to na dobu 24 měsíců od vykonatelnosti rozhodnutí. První dočasná úhrada přípravků XALKORI uplyne dne 29. 2. 2016. Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení § 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / u kterých dochází k podstatnému F-CAU-003-06N/25.04.2014


snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. V předchozím správním řízení, které bylo vedeno pod sp. zn. SUKLS276208/2012, bylo prokázáno, že léčivé přípravky XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG, kód SÚKL 193646 a XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG, kód SÚKL 193648 splňují podmínky pro vysoce inovativní léčivé přípravky dle ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bod 2. vyhlášky č. 376/2011 Sb., jelikož dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění, u něhož není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby v klinické praxi, pokud jej lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle § 27 odst. 2 obdobně. Dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle ustanovení § 27 odst. 2 písm. d) vyhlášky č. 376/2011 Sb. a tento stav nadále trvá, jak vyplývá z posouzení shromážděných důkazů. Názor Ústavu se opírá především o registrační studii PROFILE 1007, jelikož data od pacientů léčených crizotinibem v ČR nebylo možné statisticky vyhodnotit (viz část Analytický report databáze VILP). Nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC) – lokálně pokročilý nebo metastazující (stádia IIIb-IV) lze považovat za vysoce závažné onemocnění dle definice ve vyhlášce č. 376/2011 Sb., neboť zkracuje předpokládanou délku života o více než 20 %. Karcinom plic je v České republice druhým nejčastějším nádorem u mužů a šestým u žen. Více než polovina NSCLC je diagnostikovaná ve stádiu IV (metastazující NSCLC) a také většina recidiv po radikální léčbě se projeví v podobě vzdálených metastáz. Pětileté přežívání při použití té nejúčinnější léčby je u stadia IV do 5 % (medián 10 – 12 měsíců). 16 Medián přežití ve studii Shaw 2013 u pacientů léčených crizotinibem byl přibližně 20 měsíců. Onemocnění postihuje všechny věkové kategorie, například ve studii Shaw 2013 byl medián věku zařazených pacientů kolem 50 let.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


S ohledem na výše uvedený údaj o přežití pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC a s ohledem na skutečnost, že očekávaná délka života (viz Úmrtnostní tabulky ČSÚ) 17 ve věku 50 let je u žen cca 32 let, u mužů cca 27 let, je možné usoudit, že onemocnění lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC prokazatelně splňuje kritérium dané zněním § 2 odst. f) vyhlášky 376/2011 Sb. podle kterého se rozumí „vysoce závažným onemocněním ... onemocnění, která zkracují předpokládanou délku života více než o 20 %“. Na základě výsledků klinické studie PROFILE 1007 (Shaw 2013), byla doba do progrese onemocnění u skupiny pacientů léčených chemoterapií (docetaxel nebo pemetrexed) 3,0 měsíce a u skupiny pacientů léčených crizotinibem 7,7 měsíců (prodloužení doby do progrese onemocnění o 4,7 měsíců), což představuje zlepšení doby do progrese onemocnění o 156,667 %. Míra rizika (HR) pro progresi onemocnění nebo smrt byla ve skupině pacientů léčených crizotinibem, 0,49; 95% CI; 0,37-0,64, p<0,001. Ve studii PROFILE 1007 byla navíc měřena kvalita života. U pacientů v rameni s crizotinibem došlo oproti chemoterapii k signifikantnímu zlepšení v globální kvalitě života. Ve studii byla dále hodnocena kvalita života a symptomy asociované s onemocněním, založené na hlášení pacienta (Patient Reported Outcome = PRO) pomocí dotazníků EORTC QLQ-C30 a EORTC QLQ-LC13 (skóre 0 až 100, kde vyšší hodnoty značí vyšší závažnost symptomů, pro globální kvalitu života naopak vyšší hodnoty značí lepší globální kvalitu života). V EORTC QLQ-L13 bylo dosaženo signifikantního rozdílu ve prospěch crizotinibu (p<0,0001) pro kašel, dyspnoe, únavu, bolest v horní končetině, bolest na hrudi, ostatní bolest. V EORTC QLQ-C30 bylo dosaženo signifikantního rozdílu ve prospěch crizotinibu (p<0,0001) pro ztrátu chuti, dyspnoe, únava, nespavost a bolest. Rovněž byla hodnocena globální kvalita života (global quality of life = G-QoL), kde bylo rovněž dosaženo signifikantního rozdílu. Dalším měřeným parametrem byl TTD = time to deterioration. I když asi 10 % plicních nádorů u asymptomatických pacientů je diagnostikováno rentgenologicky, většina pacientů má v době diagnózy již obtíže. Mohou to být nespecifické celkové obtíže, jako únava, nechutenství, váhový úbytek, nebo symptomy přímo související s lokalizací primárního tumoru nebo nitrohrudní či mimohrudní lokalizací metastáz. U menší části pacientů se nádor projeví paraneoplastickými syndromy. Běžnými symptomy primárního plicního tumoru jsou neurčitá bolest v oblasti hrudníku, kašel, dušnost a hemoptýza. Kašel se u 75 % pacientů objeví sekundárně v důsledku endobronchiálního tumoru či postobstrukční pneumonie. Dušnost postihuje 60 % pacientů a může být způsobena nádorem uzavírajícím dýchací cesty. Občasná bolest v oblasti hrudníku postihuje 50 % pacientů v době diagnózy. Hemoptýza se objevuje u 35 % pacientů se symptomy primárního tumoru. 19 Ve studii PROFILE 1007 byl hodnocen medián času do zhoršení hodnocených symptomů (definováno jako čas od randomizace do zvýšení skóre o 10 bodů oproti výchozímu stavu na škále od 0 do 100), kterými byly kašel, dušnost a bolest na hrudi. Medián času do zhoršení hodnocených symptomů byl pro skupinu pacientů léčených crizotinibem 5,6 měsíců oproti 1,4 měsíce ve skupině pacientů léčených chemoterapií (HR pro crizotinib 0,535; 95 % CI, 0,40-0,71; P<0,001). Jedná se o snížení závažných klinicky významných projevů onemocnění o 46,5 % (vychází z HR). V neposlední řadě byla kvalita života ve studii PROFILE 1007 měřena také prostřednictvím dotazníku EQ5D, přičemž kvalita života byla signifikantně lepší v rameni crizotinib vs. chemoterapie (p < 0,0001). F-CAU-003-06N/25.04.2014


Z výše uvedených údajů vyplývá, že vlivem léčivé látky crizotinib došlo v porovnání s chemoterapií ke snížení závažnosti projevů typických pro plicní karcinom (kašel, bolest na hrudi, dyspnoe, atd.) a zároveň došlo k prodloužení času do zhoršení těchto symptomů o 4,2 měsíce a snížení rizika zhoršení o 46 %. Léčivý přípravek lze považovat za inovativní, neboť odpovídá definici zákona o veřejném zdravotním pojištění a splňuje kritérium § 27 odst. 2 písm. d) v návaznosti na ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bod 2. vyhlášky č. 376/2011 Sb. Závěrem Ústav uvádí, že léčivý přípravek lze považovat i nadále za inovativní, neboť odpovídá definici zákona o veřejném zdravotním pojištění a splňuje kritérium § 27 odst. 2 písm. d) v návaznosti na ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bod 2. vyhlášky č. 376/2011 Sb., a to s ohledem na to, že se jedná o léčivý přípravek, který prokázal dostatečně průkazně přínos pro léčbu vysoce závažného onemocnění, ale zatím pro tento přípravek není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě (ICER/QALY) a o výsledcích léčby při použití v klinické praxi (údaje vychází z klinické studie fáze III). Ústav doporučuje žadateli nadále sbírat údaje o pacientech léčených přípravkem Xalkori v České republice. Při dalším posuzování bude Ústav vyžadovat prokázání účinnosti léčby podle předložených údajů z registru v porovnání s účinky dosaženými v registrační studii, sledovaná populace a hodnocené endpointy by proto měli v co možná nevyšší možné míře odpovídat designu studie fáze III Shaw 2013. Je tedy i nadále vhodné kromě primárního cíle studie (PFS) vhodné sledovat i cíle sekundární, především údaje o pacientem hlášených outcomes (kašel, dyspnoe, dušnost), response rate a data o celkovém přežití. Ústav tak považuje léčivé přípravky XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG, kód SÚKL 0193646 a XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG, kód SÚKL 0193648 nadále za vysoce inovativní. Na základě výše uvedeného má Ústav za to, že u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem plic, dostupné údaje odůvodňují dostatečně průkazně přínos přípravku pro léčbu vysoce závažného onemocnění. Přípravek XALKORI lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje vedou k závěru, že se jedná o přípravek s klinicky vyšší účinností určenou podle ustanovení § 27 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. obdobně (snížení závažných klinicky významných projevů onemocnění alespoň o 30 %). Posuzované přípravky XALKORI i nadále splňují podmínky pro vysoce inovativní léčivý přípravek ustanovení § 40 odst. 2 písm. c) bod 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Držitel registračního rozhodnutí předložil k žádosti o stanovení druhé dočasné úhrady výsledky léčby přípravkem XALKORI u pacientů s NSCLC v České republice (Analytický report databáze VILP: Přípravek XALKORI). 14 Data z reálné klinické praxe byla shromážděna v rámci projektu hodnocení používání tzv. vysoce inovativního přípravku (VILP) XALKORI (crizotinib) ve smyslu ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Analyzovaný soubor pacientů z databáze XALKORI představuje k 8. 6. 2015 35 léčených pacientů, kterým byla léčba přípravkem XALKORI hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění, vč. pacientů léčených v rámci specifického léčebného programu. Data byla ke dni exportu sbírána po období přibližně 1,5 roku. Pro výsledné hodnocení dat z registru VILP XALKORI byly stanoven jako primární cílový parametr přežití bez progrese (PFS), identicky jako ve studii Shaw 2013. Charakteristika pacientů: Věkový průměr pacientů léčených v ČR při zahájení léčby crizotinibem je 59 let (medián 61,4 (95 % CI 31 – 75). Většina pacientů měla v době zahájení léčby crizotinibem onemocnění v klinickém stadiu IV (86 %); 14,3 % ve stadiu IIIb. 66 % pacientů mělo v době zahájení léčby crizotinibem vzdálené metastázy. Stav výkonnosti (performance status, PS): 0: 17 %, 1: 66 %, 2: 17 % pacientů. Mírně převažovali muži (57 % vs. 43 %). U všech pacientů byla prokázaná translokace genu ALK. Předchozí systémová léčba – linie léčby (N = 35)

Většina pacientů byla léčena jednou předchozí linií léčby (66 %); 23 % pacientů pak před léčbou crizotinibem absolvovalo 2 linie léčby pro pokročilé onemocnění. V porovnání se studií Shaw 2013 byli pacienti léčeni v ČR starší (medián věku ve studii 51 let), v horším výkonnostním stavu (performance status pacientů v ČR převážně 1 (66%), ve studii Shaw 2013 mělo 42 % pacientů PS = 0, 49 % pacientů PS = 1). Účinnost: V registru VILP XALKORI bylo u pacientů léčených crizotinibem dosaženo mediánu přežití bez progrese 4,9 měsíce (95 % CI: 2,8 – 17,7). Při vyloučení pacienta s úmrtím 6 dní po prvním podání XALKORI (souvislost s podáním crizotinibu nepotvrzena), byl medián PFS stanoven na 5,8 měsíce (95 % CI: 3,0 – 17,7). Ve studii Shaw 2013 bylo při léčbě crizotinibem dosaženo hodnoty mediánu PFS 7,7 měsíců, která spadá do uvedeného intervalu spolehlivosti a proto nulovou hypotézu o rovnosti mediánů není možné zamítnout. Výsledky lze interpretovat tak, že účinnost přípravku v registru VILP je srovnatelná s účinností crizotinibu ve studii Shaw 2013. Kvůli malé velikosti vzorku může výsledek PFS kolísat, a tudíž rozdíl v PFS mezi registrem VILP a Shaw 2013 se s přibývající velikostí vzorku může měnit.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Srovnání křivek přežití bez progrese (Registr VILP vs. Shaw 2013):

V registru VILP bylo u pacientů léčených crizotinibem dosaženo mediánu celkového přežití 22,2 měsíců. V klinické studii Shaw 2013 byl medián celkového přežití 20,3 měsíce v rameni s crizotinibem. Z 35 pacientů byla léčebná odpověď stanovena u 29 pacientů. Kompletní nebo částečnou odpověď zaznamenalo 9 (31,0 %) pacientů. Nejčastější odpovědí byla stabilizace onemocnění (38 % pacientů), dále pak progrese onemocnění (24 % pacientů). Podrobněji v tabulce: Léčebná odpověď CR PR SD (trvající alespoň 6 týdnů) PD Nehodnocena Neuvedeno

Počet pacientů N (%) 3 (8,6 %) 6 (17,1 %) 11 (31,4 %) 7 (20,0 %) 2 (5,7 %) 6 (17,1 %)

Bezpečnost léčby U pacientů léčených v ČR se vyskytlo celkem 17 nežádoucích účinků (11 různých nežádoucích účinků) u 6 pacientů. U 4 pacientů došlo k závažné nežádoucí příhodě, u 4 ke střední a u 1 pacienta k mírné nežádoucí příhodě. Bezpečnostní profil pozorovaný v registru VILP XALKORI je srovnatelný s registrační klinickou studií (Shaw 2013). Hodnocení kvality života V předcházejícím správním řízení sp. zn. SUKLS276208/2012, kdy byla léčivým přípravkům Xalkori stanovena první dočasná úhrada, bylo doporučeno mimo účinnosti a bezpečnosti v rámci Registru VILP sledovat také kvalitu života v souvislosti s léčbou crizotinibem. Dotazníky kvality života pacientů s karcinomem plic QLQ-C30 a QLQ-LC13 vyplnilo při zahájení léčby celkem 22 (62,9 %), resp. 16 (45,7 %) pacientů. Velmi malá část pacientů vyplnila dotazníky kvality života v průběhu léčby i po ukončení léčby F-CAU-003-06N/25.04.2014


(17 %), nicméně i tak je možné konstatovat s opatrností, že kvalita života se v průběhu léčby zvýšila v porovnání se stavem před léčbou crizotinibem. Ústav závěrem shrnuje, že údaje z registru VILP ukazují obdobný trend v účinnosti jako registrační studie Shaw 2013. Díky malému počtu pacientů ale není zatím možné dělat definitivní závěry. Data o účinnosti, bezpečnosti a také údaje o vlivu na kvalitu života budou i nadále sbírána a budou vyžadovaná při případném následném stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění. Maximální cena Léčivé přípravky podléhají regulaci maximální cenou výrobce.  Návrh žadatele: Žadatel nežádá o změnu maximální ceny.  Stanovisko Ústavu: Ústav pravomocně stanovil maximální cenu předmětných léčivých přípravků ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS104786/201524 ve výši: ATC

Kód SÚKL

L01XE16 L01XE16

0193646 0193648



Maximální cena za balení (Kč) 103.846,58 129.477,07

Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky (ODTD)  Návrh žadatele: Žadatel navrhuje pro předmětné léčivé přípravky ODTD ve výši 500 mg.  Stanovisko Ústavu: Ústav stanovil v předcházejícím správním řízení, vedeném pod sp. zn. sukls276208/20123 ODTD v souladu s ustanovením § 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. podle doporučeného dávkování v SPC předmětných léčivých přípravků. Doporučená denní dávka (DDD) crizotinibu nebyla Světovou zdravotnickou organizací (WHO) stanovena.2 Podle SPC předmětných léčivých přípravků je doporučené dávkování 250 mg dvakrát denně. 1 Doporučené postupy rovněž udávají dávkování crizotinibu ve výši 500 mg denně (2 x 250 mg). dávkování bylo použito také ve studii PROFILE 1007. 9

F-CAU-003-06N/25.04.2014


4

Stejné

Referenční skupina

Léčivá látka

-

crizotinib

Obvyklá denní terapeutická Frekvence ATC dávka dávkování (mg/den) L01XE16 500,0000 2 x denně

DDD dle WHO

Doporučené dávkování dle SPC

-

2X denně 250 mg

Obvyklou denní dávku v referenční indikaci léčba dospělých pacientů s již dříve léčeným pokročilým NSCLC pozitivním na ALK Ústav stanovil na 500,0000 mg, podanou ve dvou denních dávkách. Stanovená výše ODTD je v souladu s doporučeným dávkováním dle SPC1 i dle aktuálních doporučení 4. Zařazení léčivé látky do skupiny podle přílohy č. 2 Léčivá látka crizotinib je zařazena do skupiny č. 116 (cytostatika – inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání) přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že uvedené léčivé přípravky svou charakteristikou, cestou podání a klinickým použitím odpovídají názvu skupiny č. 116 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, Ústav je do této skupiny přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění zařazuje. Skupina přílohy č. 2 ATC 116 (cytostatika – inhibitory tyrozinkinázy, L01XE18 perorální podání) L01XE01 L01XE02 L01XE03 L01XE04 L01XE05 L01XE06 L01XE07 L01XE08 L01XE11 L01XE16 L01XE13 L01XE15 L01XE26 L01XE17 L01XE27 L01XE21 L01XE24 L01XE31 L01XE28

Léčivá látka ruxolitinib* imatinib gefitinib erlotinib sunitinib sorafenib dasatinib lapatinib nilotinib pazopanib crizotinib afatinib vemurafenib dabrafenib axitinib ibrutinib* regorafenib ponatinib* nintedanib* ceritinib*

* léčivé přípravky s obsahem takto označených látek nejsou v současné době hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění F-CAU-003-06N/25.04.2014


Základní úhrada  Návrh žadatele: ATC

Kód SÚKL

Název léčivého přípravku

Doplněk názvu

L01XE16 L01XE16

0193646 0193648

XALKORI 200 MG XALKORI 250 MG

POR CPS DUR 60X200MG POR CPS DUR 60X250MG

Výše jádrové Výše jádrové úhrady ODTD úhrady za (Kč) balení (Kč) 1247,0025 2101,9919

99.760,20 120.897,48

Ústav v hodnotící zprávě ve výše uvedené tabulce a v závěru hodnotící zprávy v důsledku administrativní chyby nedopatřením uvedl žadatelem navrhovanou jádrovou úhradu pro LP XALKORI (kód SÚKL 0193648) ve výši 120.897,50 Kč za balení. Správná výše jádrové úhrady za balení (120.897,48 Kč) uvedeného léčivého přípravku vyplývá ze žádosti žadatele ze dne 31. 8. 2015. Ústav tuto chybu v rozhodnutí opravil. Ústav doplňuje, že chybně uvedená výše neměla vliv na přepočet jádrové úhrady na úhradu pro konečného spotřebitele, která byla v hodnotící zprávě uvedena správně (139.140,52 Kč/balení).  Stanovisko Ústavu: Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb., neboť posuzovaný přípravek splňuje podmínky ustanovení § 39d zákona o veřejném zdravotní pojištění a ustanovení § 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: Léčivý přípravek Síla Velikost Cena výrobce* Cena Země balení výrobce/jednotku lékové formy XALKORI 200 MG 200 mg 60 tobolek 99726,32386304 Kč 1662,1054 Kč Švédsko POR CPS DUR 60X200MG XALKORI 250 MG 250 mg 60 tobolek 121005,21845943 Kč 2016,7536 Kč Kypr POR CPS DUR 60X250MG F-CAU-003-06N/25.04.2014


* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG

99.726,32 Kč 121.005,22 Kč

Od velkoobchodní ceny nalezené ve Švédsku (SEK) byla odečtena marže distributora 2,70 %. Od ceny pro konečného spotřebitele (EUR) nalezené na Kypru byla odečtena DPH ve výši 5,00 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a marže distributora 14,35 %. Výsledné ceny výrobce byly přepočteny na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (04/2015 – 06/2015). Rozhodné období je vztaženo k datu zahájení správního řízení. Léčivá látka crizotinib je zařazena do skupiny č. 116 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (cytostatika – inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání). V této skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění je zajištěn alespoň jeden plně hrazený dostupný přípravek se silou v rámci intervalu nenáležející do posuzované skupiny. Jedná se o TARCEVA 150 MG POR TBL FLM 30X150MG. Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení § 39c zákona o veřejném zdravotním pojištění. 22,23 Ústav před vydáním rozhodnutí ověřil, že ve skupině č. 116 přílohy 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (cytostatika - inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání) je zajištěn plně hrazený dostupný přípravek v jiné skupině v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Jedná se o přípravek TARCEVA 150 MG POR TBL FLM 30X150MG, kód SÚKL 0025420. K datu vydání rozhodnutí činí cena pro konečného spotřebitele uvedeného přípravku 52.125,73 Kč (MFC) a jeho úhrada pro konečného spotřebitele 52.125,73 Kč (UHR_SCAU), jak je uvedeno v Seznamu hrazených léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely k 7. 1. 2016 (SCAU160107). Uvedený léčivý přípravek je tak nadále plně hrazen. Ústavem stanovená výše jádrové úhrady léčivého přípravku XALKORI 200 MG POR CPS DUR, kód SÚKL 0193646 (99.726,32 Kč) je nižší než návrh žadatele (99.760,20 Kč) a pro výši jádrové úhrady tohoto přípravku je proto rozhodné stanovení Ústavu. Ústavem stanovená výše jádrové úhrady léčivého přípravku XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG, kód SÚKL 0193648 (121.005,22Kč) je vyšší než návrh žadatele (120.897,48 Kč) a pro výši jádrové úhrady tohoto přípravku je proto rozhodný návrh žadatele.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011 takto:



Kód SÚKL 0193646 0193648

Výše úhrady pro konečného spotřebitele za balení (Kč) 114.920,71 139.140,52

Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně stanovení jedné další zvýšené úhrady  Návrh žadatele: Žadatel nepožadoval stanovení bonifikace ani jedné další zvýšené úhrady pro předmětné léčivé přípravky XALKORI.  Stanovisko Ústavu: Léčivé přípravky XALKORI jsou posouzeny jako vysoce inovativní, a z tohoto důvodu nelze rovněž přistoupit ke stanovení bonifikace či jedné další zvýšené úhrady.

Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet 1) Nákladová efektivita 

Stanovisko žadatele:

a) Cíl a základní design analýzy: Cílem farmakoekonomického hodnocení bylo porovnání nákladů a přínosů léčivého přípravku XALKORI pro léčbu pacientů s již dříve léčeným pokročilým NSCLC pozitivním na ALK se stávající alternativou léčby. Farmakoekonomická analýza byla vypracována v podobě Markovova kohortového modelu v programu MS Excel. Model porovnává přínosy a náklady léčivého přípravku XALKORI s léčivou látkou docetaxel a v dalším scénáři s léčivou látkou pemetrexed. Model pracuje se třemi zdravotními stavy: stav do progrese onemocnění, stav po progresi, absorpční stav smrt. Pravděpodobnosti přechodu mezi jednotlivými stavy jsou určeny PFS a OS. Všichni pacienti vstupující do modelu začínají ve stavu léčby do progrese onemocnění od první linie léčby. V každé linii léčby může pacient progredovat, což je spojeno se změnou léčby na následnou linii. Pacienti po progresi ve třetí linii aktivní léčby tuto ukončují a jsou převedeni již jen na paliativní léčbu. Pro každou linii jsou pacientům přiděleny určité náklady specifické pro určitou léčbu, rizika výskytu nežádoucích účinků a pravděpodobnosti úmrtí. b) Komparátor: Volba komparátoru byla provedena s ohledem na reálnou klinickou praxi v ČR, kdy v současné době pacienti nejsou standardně testováni na přítomnost ALK a jsou léčeni dostupnou terapií hrazenou z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Z analýzy klinické evidence a doporučených postupů vyplývá, že relevantními komparátory trvale hrazenými z prostředků veřejného zdravotního pojištění a používanými v reálné klinické praxi jsou LP s obsahem docetaxelu a pemetrexedu. Přestože je erlotinib jednou z možností druholiniové léčby, není do F-CAU-003-06N/25.04.2014


c)

d) e)

f)

g)

h)

srovnání zahrnut, protože dle publikace Shaw, et al., 2009 11 je na základě dostupných dat vytvořen předpoklad, že pacienti s ALK pozitivitou hůře reagují na léčbu erlotinibem. Perspektiva analýzy: Farmakoekonomické hodnocení bylo provedeno z perspektivy zdravotních pojišťoven (plátce zdravotní péče), přičemž byly zahrnuty pouze náklady, které mají vliv na čerpání zdrojů veřejného zdravotního pojištění. Cílová populace: Populace pacientů studovaná v rámci farmakoekonomického hodnocení je shodná s populací pacientů, pro kterou je navrhována úhrada. Časový horizont: Analýza byla provedena v základním scénáři v časovém horizontu v délce 10 let po měsíčních cyklech. Tento časový horizont je vzhledem k povaze onemocnění dostatečně dlouhý, aby zachycoval celkový vliv jednotlivých léčebných režimů (po 10 letech v modelu přežívá pouze 1 % pacientů). Časový horizont byl pro eliminaci metodické nejistoty zkoumán v rámci analýzy senzitivity, a to v délce 5 let a 15 let. Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu: Analýza byla provedena z pohledu plátce metodou analýzy CUA (Cost-utility analysis). Výsledkem je ICER v podobě inkrementálních nákladů na QALY (Quality Adjusted Life Years). Jako doplnění je použit výstup ICER na LYG (Life Years Gained). Zdrojová data analýzy: Primárními modelovanými parametry účinnosti jsou PFS a OS na dané léčbě vycházející ze zdrojové studie (Shaw 2013). Dále byly v rámci analýzy senzitivity zpracovány výstupy z reálné klinické praxe léčby NSCLC léčivého přípravku ALIMTA (pemetrexed) – registr TULUNG (TULUNG, 2014) a XALKORI (crizotinib) – registr VILP (Registr VILP, 201514). Data pro následnou léčbu (erlotinib) vychází ze studie (Shepherd 2005 15). K datům z reálné klinické praxe autor dále uvedl, že tato data zatím nejsou dostatečně robustní, v registru VILP je v současnosti pouze 35 pacientů a kvůli malé velikosti vzorku může výsledek PFS s OS kolísat, výsledky se s přibývající velikostí vzorku mohou změnit. K hodnocení kvality života v registru autor uvedl, že toto nebylo součástí primárních a sekundárních parametrů sledovaných v registru VILP. Dotazníky kvality života pacientů s karcinomem plic QLQ-C30 a QLQ-LC13 vyplnilo při zahájení léčby celkem 22 (62,9 %), resp. 16 (45,7 %) pacientů. Výsledky dotazníků pro hodnocení v průběhu a po ukončení léčby nemusí být směrodatné, neboť obsahují málo záznamů (vyplněno pouze u 6 pacientů). Pro hodnoty utilit ve druhé linii léčby byly zvoleny specifické utility pro jednotlivé léčivé přípravky, které pochází ze studie PROFILE 1007 a jsou k dispozici pouze v podobě „data on file“. Jako základní scénář byla zvolena metoda, která uvažuje, že celkové přežití je určeno především sledovanou léčbou (crizotinib nebo komparátor). Pro odhad přínosů celkového přežití jsou tedy použity údaje plně specifické pro srovnávanou léčbu. V rámci analýzy senzitivity je uvažováno, že pravděpodobnost úmrtí po progresi onemocnění je stejná jako pravděpodobnost úmrtí před progresí onemocnění následující léčby (pravděpodobnost úmrtí po progresi na léčbě crizotinibem je vyjádřena jako pravděpodobnost úmrtí před progresí na léčbě erlotinibem). Pro eliminaci metodické nejistoty byly zpracovány rovněž ostatní varianty pro modelování pravděpodobností úmrtí a progrese onemocnění a výběru hodnot utilit. Náklady: Do analýzy byly zahrnuty přímé náklady na farmakoterapii, náklady na administraci intravenózně podávaných LP, náklady na diagnostické testy, náklady na jednotlivá vyšetření a výkony v průběhu léčby, náklady na léčbu nežádoucích účinků a rovněž náklady na následnou

F-CAU-003-06N/25.04.2014


léčbu pomocí BSC a erlotinibem (dle registru VILP pouze 22 % pacientů absolvovalo následnou aktivní léčbu). V následující tabulce je uveden přehled nákladů zahrnutých v modelu. LL

Linie léčby

pemetrexed docetaxel crizotinib erlotinib BSC

2. linie 2. linie 2. linie 3. linie 3. linie

Farmakologické Náklady na péči/ Náklady na Náklady na testování/ Náklady na NÚ náklady/ měsíc měsíc administraci/ měsíc 1 pacient ALK+ 78 588,80 Kč 6 256,74 Kč 135,71 Kč 0,00 Kč 1 372,24 Kč 11 186,63 Kč 8 032,85 Kč 135,71 Kč 0,00 Kč 2 794,54 Kč 139 140,52 Kč 3 321,07 Kč 0,00 Kč 26 500,52 Kč 1 110,65 Kč 52 125,73 Kč 7 334,14 Kč 0,00 Kč 0,00 Kč 114,97 Kč 0,00 Kč 8 032,85 Kč 0,00 Kč 0,00 Kč 0,00 Kč

i) Diskontování: Diskontace byla provedena v souladu s metodikou Ústavu SP-CAU-028 pro náklady a přínosy. Diskontní sazba byla zvolena ve výši 3,0 %. j) Výsledek: V základním scénáři vychází ICER pro crizotinib vs. pemetrexed 3 316 453,45 Kč/QALY a ICER pro crizotinib vs. docetaxel 4 051 176,30 Kč/QALY. Získané QALY na léčbě LP XALKORI činí 1,553 roku, na pemetrexedu 1,263 a na docetaxelu 1,216. Jedná se tedy o nárůst o 0,290 QALY, resp. o 0,337 QALY, což pro pacienty trpící NSCLC s ALK pozitivitou představuje výrazné zlepšení kvality a prodloužení délky života. Získané roky života pro pacienty na léčbě LP XALKORI dosáhly 2,430 let, na pemetrexedu 2,124 a na docetaxelu 2,159. Díky léčbě LP XALKORI mají pacienti lepší vyhlídky délky života v průměru o 0,305 roku, resp. o 0,270 roku. V míře odpovědi na léčbu je rovněž významný benefit pro pacienty léčené crizotinibem v podobě jejího významného zvýšení, kdy je míra odpovědi po 1. roce 32,46 % (u pemetrexedu 14,91 % a docetaxelu 2,34 %) a v časovém horizontu 2 let: 9,54 % (na pemetrexedu 1,87 % a na docetaxelu 0,04 %). Crizotinib 1,553 2,430 32,46% 9,54%

Pemetrexed 1,263 2,124 14,91% 1,87%

Difference 0,290 0,305 17,55% 7,66%

Docetaxel 1,216 2,159 2,34% 0,04%

Cost of diagnostic testing for ALK Drug acquisition cost Drug administration and monitoring cost Cost of managing adverse events

26 436,05 Kč 1 672 290,65 Kč 67 851,01 Kč 1 191,63 Kč

0,00 Kč 727 676,93 Kč 76 467,73 Kč 1 460,90 Kč

26 436,05 Kč 944 613,72 Kč -8 616,72 Kč -269,27 Kč

0,00 Kč 26 436,05 Kč 331 062,36 Kč 1 341 228,30 Kč 68 971,47 Kč -1 120,46 Kč 2 889,66 Kč -1 698,03 Kč

Total costs / patient (discounted)

1 767 769,35 Kč

805 605,57 Kč

962 163,78 Kč

402 923,48 Kč 1 364 845,87 Kč

Pre-progession costs Post-progession costs

1 492 192,56 Kč 275 576,78 Kč

508 959,44 Kč 296 646,13 Kč

983 233,13 Kč -21 069,35 Kč

69 613,64 Kč 1 422 578,92 Kč 333 309,84 Kč -57 733,06 Kč

QALYs / patient (discounted) Life Years / patient (discounted) Response at 1 year Response at 2 years

Cost per QALY Cost per life year gained

Crizotinib vs. Pemetrexed 3 316 453,45 Kč 3 152 697,42 Kč

Difference 0,337 0,270 30,12% 9,50%

Crizotinib vs. Docetaxel 4 051 176,30 Kč 5 054 122,10 Kč

k) Nejistota a analýza senzitivity: Byla provedena metodická analýza senzitivity a deterministická a probabilistická analýza senzitivity, které potvrdily přidanou hodnotu léčby LP XALKORI oproti stávajícím terapiím. V rámci metodické analýzy senzitivity autor uvažoval následující změny v nastavení modelace:  2 typy zdrojů pro stanovení pravděpodobností přechodu crizotinibu a pemetrexedu – registrační studie PROFILE 1007 a data z reálné klinické praxe ČR (Registr VILP, 2015; TULUNG, 2014)  2 metody stanovení pravděpodobnosti úmrtí po progresi – dle druhé linii a dle následné linie)  2 metody stanovení utilit – utility zjištěné ve studii PROFILE 1007 nebo utility dostupné v literatuře pro jednotlivé stavy (Nafees, et al., 2008; Berthelot, et al., 2000)

F-CAU-003-06N/25.04.2014


 

3 délky časového horizontu – 5, 10, 15 let Scénář bez následné léčby erlotinibem

l) Závěr: Vzhledem k tomu, že léčivý přípravek XALKORI přináší pro pacienty signifikantní zlepšení míry response, delší celkové přežití oproti stávajícím terapiím a vyšší kvalitu života, lze náklady vynaložené na rok získaného života považovat z pohledu plátce za nákladově efektivní. 

Stanovisko Ústavu:

a) Cíl a základní design analýzy: Cíl analýzy považuje Ústav za vhodný. Základní nastavení modelu odpovídá navrženým podmínkám úhrady. Model dle názoru Ústavu umožňuje dostatečně podrobně sledovat vliv léčby na průběh onemocnění. b) Komparátor: Ústav shledal zvolený komparátor za odpovídající doporučeným postupům i klinické praxi ČR. V současné době není v ČR hrazený jiný léčivý přípravek cílený pro pacienty s ALK pozitivitou. Ústav shodně jako žadatel vzhledem k neprokázanému benefitu erlotinibu u ALK pozitivních pacientů nepovažuje srovnání s tímto komparátorem za vhodné. Ústav je však toho názoru, že tato účinná látka by proto neměla figurovat v rameni hodnocené terapie ani ve třetí linii léčby. c) Perspektiva analýzy: Perspektiva hodnocení odpovídá metodice SP-CAU-028. d) Cílová populace: Cílová populace vstupující do modelace odpovídá navrženým podmínkám úhrady i zdrojové studii. Co se týče populace léčené v rámci registru VILP, pak Ústav zjistil, že vzhledem nízkému výskytu mutace ALK bylo v ČR v rámci tohoto registru sledováno pouze 35 pacientů, což je vzorek, který není dostatečný pro relevantní vyhodnocení. e) Časový horizont: Časový horizont Ústav považuje vzhledem k charakteru onemocnění za přiměřeně dlouhý. Nejistota byla hodnocena v rámci analýzy senzitivity, ze které vyplývá, že prodloužení časového horizontu výsledek analýzy zásadně neovlivní, zkrácením horizontu naopak dochází k navýšení ICER. f) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu: Zvolený typ analýzy je v souladu s metodikou SP-CAU-028. Za scénář s největší relevancí je považována metoda typu CUA, jelikož umožňuje sledovat nejen prodloužení života, ale zároveň i jeho kvalitu. g) Zdrojová data analýzy: Ke zdrojům dat pro modelaci Ústav uvádí, že je dostupná head-to-head studie, která přímo porovnává efekt hodnocené a komparované terapie, a to v časovém horizontu zhruba jednoho roku. Vzhledem k tomu, že pro modelaci byl použit delší časový horizont, byla data ze studie extrapolována. Autor v analýze vysvětlil, jakým způsobem byla zvolena nejvhodnější metoda extrapolace, nicméně v rámci analýzy senzitivity chybí vyhodnocení vlivu způsobu extrapolace na výsledek analýzy. Určitou limitací modelace je rovněž design registrační studie, kde povolený crossover zkresluje skutečná data o celkovém přežití pacientů. S touto skutečností se autor vypořádal pomocí metody RPSFT, kterou Ústav obecně akceptuje. V analýze senzitivity použil autor analýzy pro HR celkového přežití crizotinibu ve srovnání s docetaxelem ve výši 0,83 s minimem 0,62 a maximem 1,00. Ústav dohledal v hodnocení skotské agentury SMC, že modelem RPSFT bylo získáno HR pro celkové přežití 0,83 s 95% intervalem spolehlivosti 0,36–1,35. 21 Ústav bude žádat o zohlednění této skutečnosti v příštím podání. Ústav dále dohledal informace o nejistotách v použití modelu F-CAU-003-06N/25.04.2014


RPSFT ve srovnání s modelem IPTCW2 v hodnocení britské agentury NICE. 20 Ústav žadateli doporučuje, aby použití modelu RPSFT oproti IPTCW2 oddiskutoval také v analýze senzitivity. Autor dále provedl porovnání dat zjištěných v registru VILP a v registru TULUNG pro pemetrexed. Vzhledem k tomu, že ze známých základních charakteristik jsou patrné rozdíly v parametrech vstupující populace, které mohou mít vliv na výsledek analýzy (pohlaví, věk, výkonnostní stav), provedl autor matching-adjusted indirect comparison (MAIC). Ústav porovnání na základě této metody považuje za akceptovatelné, relevanci v tomto případě však snižuje nízký počet pacientů sledovaných v registru VILP (v analýze navíc chybí údaj o počtu pacientů, kteří vyhovují charakteristikám registru TULUNG). Pro vyhodnocení nákladové efektivity by rovněž bylo vhodné doplnění i obdobné porovnání, kde by jako kontrolní rameno k hodnocené intervenci byla použita data komparátoru z registrační studie. Co se týče zdrojů utilit, pak Ústav v tomto případě preferuje použití dat získaných na větším vzorku pacientů před daty získanými v rámci registru VILP, kde byla kvalita života hodnocena v průběhu celé léčby pouze u 6 pacientů. Takový vzorek se nejeví pro validní vyhodnocení jako dostatečný. Ústav nicméně doporučuje v pokračování sběru těchto dat pro budoucí porovnání výsledků zjištěných v klinické studii a v klinické praxi ČR. Ústav proto považuje použití dat utilit z registrační studie v tomto případě za vhodné. Nejistota těchto hodnot byla navíc hodnocena v rámci analýzy senzitivity, ze které vyplývá, že při použití dat ze studie Nafees 2008 dojde k významnému navýšení hodnoty ICER. Ústav nicméně považuje za více relevantní použití dat přímo z registrační studie. Ústav dále uvádí, že v hodnocení zahraničních agentur (např. NICE) byla otázka použití utilit a případné jejich adjustace diskutována a bude žádat o zohlednění těchto závěrů. h) Náklady: Z výsledků analýzy je zřejmé, že největší rozdíl v nákladech na jednotlivá ramena je dán rozdílem nákladů na samotnou farmakoterapii a dále v mnohem menší míře také rozdílem nákladů na testování na přítomnost ALK mutace. Z analýzy senzitivity je zřejmé, že výsledek významně ovlivňuje pouze hodnota nákladů na léčivý přípravek Xalkori. Pro určení nákladů na léčivý přípravek Xalkori autor vycházel z dávkování 250 mg dvakrát denně, které je v souladu se SPC přípravku. Medián délka trvání léčby byl v modelaci určen na základě pravděpodobnosti progrese a úmrtí. V případě léčivého přípravku Xalkori se jednalo v základním scénáři, který vychází z registrační studie o 7,0 měsíce. Ústav však doporučuje použití průměru. K nákladům na testování autor uvedl, že praktická realizace testování na přítomnost ALK mutace dle interdisciplinárního konsensu má dvě možnosti, a to front-line testování pomocí in situ hybridizace a dvoustupňové testování. Pro analýzu nákladové efektivity byla použita pouze druhá možnost. Ústav by nicméně uvítal použití i druhého způsobu např. v rámci analýzy senzitivity. Co se týče nákladů na komparátor, pak Ústav zjistil, že aktuální výše úhrady na léčivý přípravek Alimta je nižší, než s jakou kalkuluje autor analýzy. Nesrovnalosti byly zjištěny i u nákladů na druhý komparátor, kterým je docetaxel, kde je u některých přípravků s obsahem této účinné látky předběžně vykonatelná nižší úhrada, tyto přípravky však nebyly vybrány pro kalkulaci. Skutečné náklady na farmakoterapii v rameni komparátoru tak mohou být nižší, než s jakými kalkuluje autor analýzy. Dle analýzy senzitivity však tyto náklady nemají na výsledek zásadní vliv. Ústav však dodává, že v případě žádosti o stanovení trvalé úhrady by autor měl preferenčně vycházet z aktuálních nejnižších nákladů na komparativní terapii. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Ústav se domnívá, že nebyly opomenuty žádné další náklady, které by mohly mít významný vliv na výsledek analýzy. Ústav považuje za vhodný postup, kdy byly uvedeny výsledky scénáře s/bez erlotinibu v rámci třetí linie léčby. Ústav však zjistil, že v rámci registru VILP byla pacientům ve třetí linii kromě erlotinibu podávána i chemoterapie (celkem 14,3 % pacientů). Ústav by proto považoval za vhodné, aby v modelaci nákladové efektivity ve scénáři, kde je uvažována třetí linie léčby, její rozložení odpovídalo klinické praxi ČR (tedy včetně zohlednění chemoterapie). i) Diskontování: Zvolená diskontní míra je v souladu s metodikou SP-CAU-028. j) Výsledek: I přes drobné nedostatky analýzy (mírně vyšší náklady na komparátor oproti aktuálnímu stavu, nedostatečně popsaná volba způsobu testování pro ALK mutace) považuje Ústav výsledek analýzy nákladové efektivity za očekávatelný. k) Nejistota a analýza senzitivity: Ústav zjistil, že dle analýzy jednotlivých scénářů má na výsledek vliv především použití alternativního zdroje utilit. Výrazně odlišného výsledku je rovněž dosaženo použitím dat z registru, vzhledem k malému počtu sledovaných pacientů je však potřeba tento výsledek interpretovat pouze s opatrností. Nezahrnutí erlotinibu do třetí linie léčby výsledek téměř neovlivní. Dle deterministické analýzy senzitivity, kde byly výchozí hodnoty měněny v intervalu ± 25 % má největší vliv na výsledek změna hodnoty utility na léčbě crizotinibem, měsíční pravděpodobnost úmrtí na crizotinibu a farmakologické náklady na léčbu crizitonibem. Dle probabilistické analýzy senzitivity je intervence crizotinibem nákladově efektivní při hranici 1,2 milionů Kč/QALY s pravděpodobností blížící se 0 %. Ústav na základě výše uvedeného považuje nastavení základního scénáře za vhodné. Závěr: Ústav uvádí, že zjištěný ICER v současné době významně překračuje hranici ochoty platit stanovenou jako 3xHDP/hlavu/rok/QALY (tj. cca 1,2 mil. Kč/QALY). S ohledem na to, že posuzovaný přípravek je vyhodnocen v této hodnotící zprávě v části Posouzení inovativnosti jako vysoce inovativní léčivý přípravek a žádá o přiznání pouze dočasné úhrady z veřejného zdravotního pojištění, pak není pro tyto účely v souladu s ustanovením § 39d odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění prokázání nákladové efektivity přípravku v tuto chvíli vyžadováno a posuzováno s dopadem na hodnocení, zda se jedná či nejedná o nákladově efektivní léčbu. Ústav však upozorňuje, že průkaz nákladové efektivity je nutnou podmínkou stanovení trvalé úhrady ze zdravotního pojištění. Snížení stávajícího výsledku je možné např. uzavřením dohody o sdílení rizik s plátci, nebo snížení nákladů na léčbu předmětným přípravkem jiným způsobem, jelikož právě náklady na předmětný přípravek mají na výsledek analýzy významný vliv. 2) Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění 

Stanovisko žadatele:

a) Počty pacientů: Dle panelu expertů je předpokládáno, že přibližně 50 % pacientů progreduje do druhé linie. Potenciální počet léčených pacientů ve stádiu III a IV s NSCLC v druhé a další linii vychází z tohoto odhadu a z prognóz dostupných v Modré knize a činí tak 2 557 (911 nově diagnostikovaných pacientů ve stádiu III*50% + 1663 ve stádiu IV*50% + 1270 relabujících pacientů). Na základě kvalifikovaného odhadu panelu expertů připadá 40 % všech NSCLC pacientů na adenokarcinom/spíše adenokarcinom/NSCLC NOS. Tímto odhadem vychází 1 023 pacientů s NSCLC (adenokarcinom/spíše adenokarcinom/NSCLC NOS) v druhé a další linii (2 F-CAU-003-06N/25.04.2014


557*40 % = 1 023). Je předpokládáno, že nejprve probíhá testování pacientů na EGFR mutaci (již v první linii) a pacienti nemohou mít mutaci EGFR a mutaci ALK dohromady. Dle panelu expertů je výskyt mutace EGFR 15 %, počet pacientů vhodných pro testování na mutaci ALK vychází 869 (1 023*(1 – 15 %) = 869). Dle panelu expertů je výskyt mutace ALK 3 – 5 %, v modelu je kalkulováno s variantou výskytu 4 %. Počet potenciálně léčených pacientů LP XALKORI tedy činí 35 pacientů (869*4 % = 35) na základě predikcí pro rok 2015. V modelu je uvažován průměrný meziroční nárůst pacientů o 11,6 %, který vychází z nárůstu počtu pacientů s NSCLC mezi roky 2012 až 2015. b) Komparátor (terapeutický mix): Terapeutický mix v rámci analýzy dopadu do rozpočtu tedy zahrnuje pemetrexed a docetaxel. Procentuální složení bylo odvozeno z počtu pacientů, kteří jsou těmito LL léčeni

c) Náklady: Do nákladů byly zahrnuty následující přímé náklady: Náklady na farmakoterapii, náklady na administraci intravenózně podávaných LP, náklady na průběh léčby/onemocnění, náklady na diagnostické testy, náklady na léčbu nežádoucích účinků. V základním scénáři byl uvažován medián PFS crizotinibu 4,9 měsíců dle výstupů z registru VILP, medián PFS pemetrexedu 3 měsíce z registru TULUNG a medián PFS docetaxelu 2,62 měsíce ze studie PROFILE 1007. d) Výsledek: Výsledky základního scénáře BIA jsou uvedeny v následující tabulce:

e) Analýza senzitivity: Analýza senzitivity byla provedena formou metodické deterministické analýzy senzitivity, ve které byl uvažován medián PFS crizotinibu dle studie PROFILE 1007 a formou jedno-cestné deterministické analýzy pro změny jednotlivých vstupních parametrů.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Medián PFS crizotinibu výrazně ovlivňuje celkové náklady vynaložené na léčbu LP XALKORI, dopad na rozpočet léčby LP XALKORI pro první rok činí v tomto scénáři 38 603 049 Kč. V porovnání se základním scénářem (24 129 561 Kč) se jedná o nárůst o 14 473 487 Kč. Dopad na rozpočet je při rozptylu hodnot měněných parametrů ± 25% v prvním roce v intervalu 17 323 459 Kč až 30 935 664 Kč. f) Závěr: Výsledkem analýzy BIA je v základním scénáři, ve kterém je uvažováno s mediánem PFS crizotinibu dle výstupů z registru VILP 4,9 měsíců, dopad do rozpočtu 24 129 561 Kč v prvním roce. Pro pacienty léčené terapeutickým mixem je PFS 2,72 (vážený průměr mediánu PFS léčivých přípravků zahrnutých do terapeutického mixu), což je oproti crizotinibu o 2,18 měsíce kratší doba podávání aktivní léčby. Vzhledem k tomu, že léčivý přípravek XALKORI přináší pro pacienty ve 2. a další linii léčby NSCLC signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění oproti stávajícím terapiím, lze uvedený dopad na rozpočet považovat za nákladově efektivní z pohledu plátců zdravotní péče. 

Stanovisko Ústavu:

a) Počty pacientů: Ústav určení počtu léčených považuje za akceptovatelné. Uvedený počet pacientů odpovídá dosavadním zkušenostem s léčbou daným přípravkem v klinickém registru ČR. b) Komparátor (terapeutický mix): Zvolený terapeutický mix považuje Ústav za akceptovatelný. c) Náklady: Zvolené náklady odpovídají analýze nákladové efektivity a Ústav se k nim vyjadřoval výše. d) Výsledek: Ústav považuje výsledek výše popsané analýzy dopadu do rozpočtu podle důkazů předložených žadatelem za relevantní. e) Analýza senzitivity: Z analýzy senzitivity je patrné, že délka léčby má na dopad na rozpočet významný vliv. Z dat z registru je přitom zřejmé, že doba do progrese je v klinické praxi kratší, než byla zjištěna v registrační studii. Počet pacientů léčených v ČR je však prozatím nízký a neumožňuje zcela relevantní vyhodnocení PFS. Lze však očekávat, že skutečná délka léčby se bude pohybovat v intervalu hodnot prozatím zjištěných v klinickém registru a v registrační studii. Skutečný dopad do rozpočtu by tedy měl odpovídat rozmezí uvedenému v rámci analýzy senzitivity. f) Doložení důkazy: Ústav považuje analýzu dopadu do rozpočtu za dostatečně důkazně podloženou. g) Závěr: Ústav považuje předloženou analýzu dopadu do rozpočtu za dostatečně zdůvodněnou a přezkoumatelnou. Uváděný interval dopadu do rozpočtu proto Ústav považuje za relevantní. Závěrem pouze Ústav konstatuje, že s příštím podáním bude vyžadovat aktualizaci analýzy podle údajů dostupných v čase podání žádosti o trvalou úhradu. Podmínky úhrady Posuzované přípravky mají v současné době stanoveny tyto podmínky úhrady: S P: Léčivý přípravek je indikován u pacientů starších 18 let s lokálně pokročilým (stadium IIIB ) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je příslušným laboratorním F-CAU-003-06N/25.04.2014


testem prokázána přítomnost anaplastické lymfom kinázy (ALK) a u kterých došlo k selhání předchozí linie léčby platinovým dubletem. Přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST. Přípravek je indikován u pacientů v celkovém stavu (PS) 0-2 dle ECOG. Návrh žadatele: S P: Léčivý přípravek XALKORI je hrazen u pacientů starších 18 let s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je příslušným laboratorním testem prokázána přítomnost anaplastické lymfom kinázy (ALK) a u kterých došlo k selhání předchozí linie léčby platinovým dubletem. Přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST. Přípravek je indikován u pacientů v celkovém stavu (PS) 0-2 dle ECOG. Stanovisko Ústavu: Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivých přípravků XALKORI 200 MG POR CPS DUR 60X200MG, kód SÚKL 193646 a XALKORI 250 MG POR CPS DUR 60X250MG, kód SÚKL 193648 v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti předmětných léčivých přípravků vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a ustanovení § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto jim Ústav stanovil tyto podmínky úhrady: S P: Léčivý přípravek XALKORI je hrazen u pacientů starších 18 let s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je příslušným laboratorním testem prokázána přítomnost anaplastické lymfom kinázy (ALK) a u kterých došlo k selhání předchozí linie léčby platinovým dubletem. Přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST. Přípravek je hrazen u pacientů v celkovém stavu (PS) 0-2 dle ECOG. Odůvodnění: Jelikož se jedná o vysoce inovativní přípravek s dočasnou úhradou, je stanoven symbol S v souladu s ustanovením § 39 odst. 3 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Takový přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou. Stanovené podmínky úhrady jsou v souladu s SPC přípravků Xalkori a doporučenými postupy. 1,4 Ústav za účelem jasného a srozumitelného výkladu podmínek úhrady nahradil slovní spojení „je indikován“, slovním spojením „je hrazen“. Jedná se pouze o formální úpravu, kdy nedochází k obsahové změně podmínek úhrady, proto byla tato úprava provedena do rozhodnutí.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


K výroku 1. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadil léčivý přípravek ATC L01XE16

Kód SÚKL 0193646



do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že léčivý přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím tak, jak jsou stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený léčivý přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a), v souladu s ustanovením § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. druhou dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 99.726,32 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla zjišťovaná výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla vypočtena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Vzhledem k tomu, že Ústavem stanovená výše úhrady uvedeného léčivého přípravku je nižší než návrh žadatele (99.760,20 Kč), je pro výši úhrady rozhodné stanovisko Ústavu. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b), v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a ustanovením § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Léčivý přípravek XALKORI je hrazen u pacientů starších 18 let s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je příslušným laboratorním testem prokázána přítomnost anaplastické lymfom kinázy (ALK) a u kterých došlo k selhání předchozí linie léčby platinovým dubletem. Přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST. Přípravek je hrazen u pacientů v celkovém stavu (PS) 0-2 dle ECOG. Odůvodnění: Ústav s ohledem na účinnost a bezpečnost terapie stanovil uvedenému léčivému přípravky podmínky úhrady (symbol „S“ a indikační omezení „P“), jak je podrobněji zdůvodněno v části „Podmínky úhrady“ tohoto rozhodnutí. F-CAU-003-06N/25.04.2014


K výroku 2. Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařadil léčivý přípravek ATC L01XE16

Kód SÚKL 0193648



do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že léčivý přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím tak, jak jsou stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto uvedený léčivý přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a), v souladu s ustanovení § 39d a dle ustanovení § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a v návaznosti na ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. druhou dočasnou úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 120.897,48 Kč. Jak je uvedeno v části „základní úhrada“ tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla zjišťovaná výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla vypočtena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Vzhledem k tomu, že Ústavem stanovená výše úhrady uvedeného léčivého přípravku je vyšší (121.005,22 Kč) než návrh žadatele, je pro výši úhrady tohoto přípravku souladu s ustanovením § 39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním rozhodný návrh žadatele. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b), v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. b), § 34 odst. 2 a ustanovením § 39 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Léčivý přípravek XALKORI je hrazen u pacientů starších 18 let s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých je příslušným laboratorním testem prokázána přítomnost anaplastické lymfom kinázy (ALK) a u kterých došlo k selhání předchozí linie léčby platinovým dubletem. Přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST. Přípravek je hrazen u pacientů v celkovém stavu (PS) 0-2 dle ECOG.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Odůvodnění: Ústav s ohledem na účinnost a bezpečnost terapie stanovil uvedenému léčivému přípravky podmínky úhrady (symbol „S“ a indikační omezení „P“), jak je podrobněji zdůvodněno v části „Podmínky úhrady“ tohoto rozhodnutí. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího měsíce (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Poučení o odvolání Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to v souladu s ustanovením § 83 odst. 1 správního řádu ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek.

Otisk úředního razítka

Mgr. Dana Vosáhlová vedoucí oddělení koordinace správních řízení Státního ústavu pro kontrolu léčiv v z. Mgr. Jan Strnad v.r. pověřen na základě čl. 6.1.2. S-001 Aprobačního řádu Státního ústavu pro kontrolu léčiv

Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 11.2.2016. Vyhotoveno dne 16.2.2016 Za správnost vyhotovení: Bc. Lenka Vtípilová

F-CAU-003-06N/25.04.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents