STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Sp. zn. SUKLS109914/2012 Č. j. sukl94422/2014

Telefon:+420 272 185 111 Fax: +420 271 732 377

Vyřizuje/linka: Mgr. Miroslava Králíková

Datum: 27.5.2014

Vyvěšeno dne: 3.6.2014 Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Spolková republika Německo Zastoupena: BAYER s.r.o., IČ: 00565474 Siemensova 2717/4, 155 00 Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví , IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda,

F-CAU-003-06N/25.04.2014

Strana 1 (celkem 36)

E-mail:[email protected] Web: www.sukl.cz

IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení § 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o veřejném zdravotním pojištění“), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39f, 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními § 68, § 140 a § 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen „správní řád“) rozhodl takto Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen „Ústav“) na základě žádosti o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku kód SÚKL: 0027193

název:

doplněk názvu:

NEXAVAR 200 MG

POR TBL FLM 112X200MG

podané dne 2.5.2012 společností Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Spolková republika Německo Zastoupena: BAYER s.r.o., IČ: 00565474 Siemensova 2717/4, 155 00 Praha 5 po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením § 15 odst. 9, § 39b, § 39c, zákona o veřejném zdravotním pojištění Výrok 1. nezařazuje léčivý přípravek F-CAU-003-06N/25.04.2014


kód SÚKL: 0027193

název:

doplněk názvu:

NEXAVAR 200 MG


na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhláška č. 384/2007 Sb.“) do žádné referenční skupiny a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením §39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení § 44 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. tomuto léčivému přípravku stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši 79 102,26 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění ve spojení s ustanovením § 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2, ustanovením § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. stanovuje podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto:

S P2: Sorafenib je indikován v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu s omezením na Child-Pugh třídu A nebo B, u pacientů, u kterých lokoregionální léčba (TACE) nepředstavuje léčebnou možnost. Léčba je indikována do progrese onemocnění. Přípravek je podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-2. Výrok 2. nezařazuje léčivý přípravek

kód SÚKL: 0027193

název:

doplněk názvu:

NEXAVAR 200 MG


na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny a na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 7 a 8 úhradu ze zdravotního pojištění nemění a zůstává stanovena ve výši 79 101,04 Kč na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle ustanovení § 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., podmínky úhrady ze zdravotního pojištění nemění a zůstávají stanoveny takto:

S P1: Sorafenib je v první linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen u pacientů, pokud současně je 1) prvoliniová léčba cytokiny prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) kontraindikována, a zároveň 2) prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) nevhodné či netolerované podání sunitibu. Sorafenib je v druhé linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen po selhání cytokinové léčby (interferonem alfa nebo interleukinem 2 nebo kombinací). Přípravek může být podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-1 a jsou bez CNS metastáz.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením § 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení § 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS109914/2012 s těmito účastníky řízení: Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Spolková republika Německo Zastoupena: BAYER s.r.o., IČ: 00565474 Siemensova 2717/4, 155 00 Praha 5 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví , IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Kodaňská 1441/46, 101 00 Praha 10 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň

Odůvodnění

Dne 2.5.2012 byla Ústavu doručena žádost společnosti Bayer Pharma AG IČ: HRB 283 B Müllerstrasse 178, 13353 Berlin, Spolková republika Německo Zastoupena: BAYER s.r.o., IČ: 00565474 Siemensova 2717/4, 155 00 Praha 5 o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: kód SÚKL 0027193

Název přípravku NEXAVAR 200 MG

doplněk názvu POR TBL FLM 112X200MG

Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění výše uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS109914/2012. Žadatel společnost Bayer Pharma AG, 13353 Berlín, Spolková republika Německo, zastoupená společností Bayer s.r.o., IČ: 00565474, Siemensova 2717/5, 15500 Praha 5, Česká republika (dále jen: „Bayer“) žádal o změnu výše a podmínek úhrady léčivého přípravku NEXAVAR 200 MG POR TBL FLM 112X200MG kód SUKLS0027193. Přičemž požaduje stanovení stejné výše úhrady a podmínek úhrady pro indikaci metastazujícího karcinomu ledvin a pro indikaci metastazující hepatocelulární karcinom jako byly stanoveny v revizním správním řízení SUKLS221573/2010. V tomto správním řízení byla stanovena trvalá úhrada pro předmětný přípravek v indikaci metastazující karcinom ledvin a třetí dočasná úhrada na dobu 12 měsíců ode dne vykonatelnosti rozhodnutí pro indikaci metastazující hepatocelulární karcinom. Nově žadatel požaduje stanovení trvalé úhrady i pro indikaci metastazující hepatocelulární karcinom. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 27.9.2012 vyzval Ústav žadatele k doplnění analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění. Dne 11.10.2012 obdržel Ústav odpověď žadatele na výzvu k součinnosti ze dne 27.9.2012, která byla následně 29.10.2012 a 5.11.2012 ještě doplněna. Vzhledem k tomu, že i tyto předložené podklady byly Ústavem vyhodnoceny jako nedostatečné pro zhodnocení analýzy nákladové efektivity a přiznání trvalé úhrady, vyzval Ústav dne 8.11.2012 žadatele k doplnění dalších klinických studií a farmakoekonomických podkladů týkající se problematiky diagnostiky a léčby hepatocelulárního karcinomu. Dne 9.11.2012 obdržel Ústav vyjádření žadatele k výzvě k součinnosti poskytování informací ze dne 8.11.2012. Dne 12.11.2012 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS18421/2013, č.j. sukls248922/2012 ze dne 12.11.2012. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 5.12.2012 bylo vydáno rozhodnutí SUKLS109914/2012 č.j. sukl264399/2012 ve kterém byla předmětnému přípravku stanovena ve výroku 1 v souladu s ustanovením § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a v souladu s ustanoveními § 44 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. trvalá úhrada v indikaci metastazující hepatocelulární karcinom a podmínky úhrady: S P2: Sorafenib je indikován v léčbě inoperabilního (při nevhodnosti nebo po selhání radiofrekvenční ablace, transarteriální chemoembolizace nebo perkutánní alkoholizace) nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu třídy Child-Pugh A nebo B. Léčba sorafenibem je indikována do progrese onemocnění. A ve výroku 2 v souladu s ustanovením § 39c odst. 4 a § 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním změněna výše úhrady v indikaci metastazující karcinom ledvin s následujícími podmínkami úhrady: S P1: Sorafenib je v první linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen u pacientů, pokud současně je 1) prvoliniová léčba cytokiny prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) kontraindikována, a zároveň 2) prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) nevhodné F-CAU-00306N/13.04.2012 Strana 4 (celkem 33) či netolerované podání sunitibu. Sorafenib je v druhé linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen po selhání cytokinové léčby (interferonem alfa nebo interleukinem 2 nebo kombinací). Přípravek může být podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-1 a jsou bez CNS metastáz. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je léčba hrazena do progrese onemocnění. Dne 20.12.2012 bylo do spisu vloženo odvolání proti rozhodnutí Ústavu zaslané Všeobecnou zdravotní pojišťovnou (dále jen „VZP“), která se odvolává do výroku 1 a napadá předloženou analýzu nákladové efektivity. Dne 21.12.2012 bylo do spisu vloženo odvolání proti rozhodnutí Ústavu zaslané Svazem zdravotních pojišťoven ČR (dále jen „SZP“), který napadá rozhodnutí v celém rozsahu a domáhá se, aby odvolací orgán rozhodnutí zrušil a vrátil Ústavu k novému projednání. Hlavní námitky jsou směřovány na nesprávně a nedostatečně provedenou analýzu nákladové efektivity. Dne 11.1.2013 obdržel Ústav vyjádření žadatele společnosti Bayer k podaným odvoláním. Dne 21.1.2013 byl spis předán Ministerstvu zdravotnictví. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 21.11.2013 bylo vydáno rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví, odvolací orgán vrací předmětné správní řízení Ústavu k novému projednání. Odvolací orgán na počátku upozorňuje, že v napadeném rozhodnutí není jednoznačně specifikováno ustanovení prováděcí vyhlášky, dle kterého je léčivý přípravek NEXAVAR hodnocen jako VILP. K tomu Ústav uvádí, že léčivý přípravek NEXAVAR je stále posuzován jako VILP přípravek, protože splňuje kritéria uvedená v ustanovení §40 odst. 2 písm. c) bod 1) vyhlášky č. 376/2011 Sb. pro indikaci léčba hepatocelulárního karcinomu bez ohledu na režim hrazení z prostředků veřejného zdravotního pojištění, tak jak je uvedeno v části „Posouzení inovativnost“. Dle odvolatele VZP by se Ústav měl zabývat otázkou procentuálního zastoupení sledovaných pacientů z celkového počtu pacientů, kterým byla léčba uhrazena. Zda byly do registru HCC zařazení všichni pacienti, zda byl proveden selektivní výběr a pokud byl, tak diskutovat zda tento výběr mohl ovlivnit výsledky. V analýze senzitivity kvantifikovat vliv uvedené nejistoty na závěry. Dle odvolacího orgánu nesměřuje námitka VZP k ověření podílu pacientů s uhrazenou léčbou z celkového počtu pacientů zařazených do registru HCC, ale spíše k možné skutečnosti, že do registru nebyli zařazeni všichni pacienti, kterým byla ve sledovaném období léčba předmětným přípravkem hrazena, jelikož tento registr byl založen již v roce 2009, tedy před účinností novely zákona o veřejném zdravotním pojištění, která upravuje způsob, jakým žadatel o stanovení výše a podmínek úhrady zajistí průběžné hodnocení terapie VILP přípravkem. Těmito důkazy o počtu pacientů disponují zdravotní pojišťovny a účastník řízení předložil důkazy o charakteristice pacientů zařazených do registru HCC a odvolatel VZP tyto důkazy nikterak nekomentoval a v průběhu řízení neposkytl žádná konkrétní data o pacientech, kteří by byli ve sledovaném období léčeni, a přesto nebyli do registru zařazení. Námitku VZP tak shledává odvolací orgán jako nedůvodnou. Odvolatel VZP i SZP se uvádějí, že v analýze nákladové efektivity byl bez náležitého odůvodnění použit časový horizont 14 let. Dle zjištění Ústavu je v tomto časovém horizontu sorafenib v léčbě HCC nákladově efektivní při hranici ochoty platit 3 HDP (trojnásobek hrubého domácího produktu). Při uplatnění kratšího časového horizontu 24 měsíců je odhadovaný ICER/LYG 2,371 mil. Kč a v horizontu 36 měsíců 1,765 mil. Kč. Dle odvolatele SZP není delší časový horizont, vzhledem k očekávané době přežití dle studie SHARP a dle sledování celkového přežití (do 2 let), vhodný. VZP zastává názor, že v případě extrapolace dat je zvolení časového horizontu s ohledem na délku očekávaného přežití pacientů a závažnost a stadium onemocnění stěžejní. Je důležité hodnotit vliv změny časového horizontu na výsledný poměr inkrementu nákladů vůči klinickému přínosu apod. a následně se vyjádřit k jeho akceptabilitě. K výše uvedenému odvolací orgán konstatuje, že délka a vhodnost zvoleného časového horizontu byla v napadeném rozhodnutí diskutována (na žádost Ústavu předložil žadatel odhadovaný ICER/LYG i pro kratší časové horizonty) a Ústav rovněž uvedl, že považuje za vhodnější časový horizont 5-7 let (při kratších časových horizontech je ICER vyšší, umírají krátce přežívající pacienti, ale s delším časovým horizontem ICER klesá, protože nákladová efektivita se vztahuje ke všem léčeným pacientům a i relativně malý počet dlouho přežívajících pacientů může ovlivnit výsledný ICER). Odvolací orgán tak považuje námitku týkající se zvoleného časového horizontu v analýze nákladové efektivity jako nedůvodnou. Odvolatelé VZP i SZP dále namítají, že nákladová efektivita předmětného léčivého přípravku v indikaci hepatocelulárního karcinomu nebyla prokázána v souladu se zákonem o veřejném zdravotním pojištění z důvodu podhodnocených vstupních dat na straně nákladů na léčbu NEXAVAREM ve výši 64 221,76 Kč. Odvolací orgán k tomu uvádí, že dle Ústavem stanovené výše informativní úhrady pro konečného spotřebitele v předmětném správním řízení ve výši 92 259,80 Kč za balení přípravku NEXAVAR 112X200MG a při stanovené výši ODTD 800mg a při zohlednění nižšího průměrného dávkování v klinické praxi jsou náklady na 28 dní terapie ve výši 77 382 Kč (92259Kč*671/800). Přepočtem na 30 dní terapie (1 měsíc) pro potřeby Markovova modelu jsou náklady ve výši 82 909 Kč, což je hodnota vyšší, než kterou uvádí žadatel. Odvolací orgán tak nesouhlasí s argumentací Ústavu, že doba podání sorafenibu v registru odpovídá době do progrese a medián TTP (PFS) je podle registru 211 dní (95 % CI = 168 – 299 dní), horní mez intervalu F-CAU-003-06N/25.04.2014


spolehlivosti je tedy kratší než 1 rok a měsíční náklady v modelu se zohledněním délky podávání nemusejí přesně odpovídat nákladům získaným výpočtem pomocí úhrady za balení a průměrné denní dávky. Vzhledem ke zvolené délce jednoho cyklu (1 měsíc) by se neměly náklady na měsíční terapii dále snižovat, protože jsou již zohledněny v použitém modelu (Markovův model). Odvolací orgán dále upozorňuje, že žadatel dodal po rozhodnutí dne 11.1.2013 přepočtenou analýzu nákladové efektivity, kde již počítá s průměrnou hodnotou měsíčních nákladů ve výši 82 274,01 Kč. Výsledný poměr nákladů a přínosů je v tomto doplnění zpracován pouze v horizontu 14 let a je uveden ve výši 1 348 087Kč/LYG. Žadatel však mohl již v průběhu prvostupňového řízení předložit kalkulaci nákladové efektivity se zohledněním adekvátních nákladů na léčbu. Sám účastník řízení tak potvrdil, že původní předložená analýza nákladové efektivity byla vypočtena s podhodnocenými náklady na přípravek NEXAVAR. Dodatečná analýza nákladové efektivity však neuvádí modelaci pro kratší časové horizonty. Na základě těchto skutečností odvolací orgán uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity ani její doplněná verze ze dne 11.1.2013 nejsou dostatečným pokladem pro přiznání trvalé úhrady z veřejného zdravotního pojištění pro léčivý přípravek NEXAVAR v indikaci HCC a proto jsou námitky odvolatelů VZP a SZP důvodné a posouzení nákladové efektivity za nedostatečné a proto nepřezkoumatelné. Ústav uvádí, že v průběhu nového projednání byla analýza nákladové efektivity aktualizována v souladu s požadavkem odvolacího orgánu. Ústav se k hodnocení nákladové efektivity vyjadřuje dále v tomto dokumentu v části „hodnocení nákladové efektivity“. Odvolací orgán dále doplňuje, že námitka SZP týkající se hranice ochoty platit stanovené WHO pro Českou republiku a konstatování, že přípravek NEXAVAR v indikaci hepatocelulární karcinom tuto částku násobně překračuje, považuje odvolací orgán za irelevantní pro toto správní řízení. Dne 27.11.2013 bylo do spisu vloženo usnesení č.j.sukl205812/2013 o stanovení lhůty pro podávání návrhů a překládání důkazů. Dne 5.12.2013 byly do spisu vloženy cenové reference. Dne 11.12.2013 předložil účastník řízení společnost Bayer nově zpracovanou analýzu nákladové efektivity spolu s dalšími poklady, o které se tato analýza opírá. Dne 8.1.2014 Ústav vyzval žadatele k odstranění nedostatků předložených podkladů v těchto konkrétních bodech: K průkazu účinnosti v běžné klinické praxi: 1) Registr léčby přípravkem NEXAVAR: Ústav požaduje aktuální vyhodnocení údajů o účinnosti a bezpečnosti přípravku NEXAVAR z registru HCC, pokud je žadateli dostupné. K analýze nákladové efektivity: 2) Předložení analýzy nákladové efektivity z klinické praxe vs. analýzy založené pouze na výsledcích studie SHARP. Ústav žádá o předložení 2 základních scénářů (případně více, pokud bude žadatel chtít dále uplatňovat svůj postup u kalkulace nákladů na NEXAVAR při neuplatnění obchodních přirážek nebo délce časového horizontu) - jeden na podkladě publikovaných dat; v tomto případě studie SHARP a druhý na podkladě údajů z běžné klinické praxe. Tyto scénáře by měly obsahovat každý svou analýzu senzitivity. 3) Náklady: Ústav žádá o použití aktuálních nákladů. Ústav dále žádá o odůvodnění kalkulace nákladů NEXAVARU s ohledem na neuplatňování obchodních přirážek. 4) Nejistota a analýza senzitivity: Žadatel nepřeložil k modelovaným scénářům výsledky analýzy senzitivity, která hodnotí tzv. metodickou nejistotu. Ústav proto požaduje doplnění této analýzy senzitivity v rámci jednocestné analýzy v těchto metodických postupech: míra diskontace nákladů a přínosů, způsoby extrapolace dat a délka časového horizontu. K analýze dopadu na rozpočet: 5) Kompletní aktualizace analýzy dopadu na rozpočet: Ústav požaduje předložení kompletního znění aktualizované analýzy dopadu na rozpočet zdravotního pojištění v souladu s metodikou Ústavu SP-CAU-027 (součást spisové dokumentace). F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dne 21.1.2014 podal účastník řízení společnost Bayer žádost o prodloužení lhůty k součinnosti z důvodu nedostatečné délky této lhůty vzhledem k objemu pokladů, které Ústav vyžaduje. Dne 22.1.2014 Ústav usnesením č.j.13349/2014 žádosti účastníka řízení vyhověl a lhůtu prodloužil do 3.2.2014. Dne 31.1.2014 obdržel Ústav aktualizovanou analýzu nákladové efektivity od účastníka řízení společnosti Bayer a doplnění této aktualizace dne 11.2.2014. Účastník řízení k aktualizaci dat z registru HCC uvádí, že registr měl omezenou délku trvání sběru dat. Nábor nových pacientů a sběr dat u již léčených pacientů v současné době neprobíhá. Předložená analýza nákladové efektivity proto vychází z posledních dat prezentovaných v dubnu 2012, která byla předložena v prvním kole projednání předmětného správního řízení. Veškeré analýzy, které budou níže prezentovány na datech z klinické praxe v ČR, tedy budou vycházet z posledních dat prezentovaných Ústavu v rámci analýzy nákladové efektivity předkládané v dubnu 2012. Žadatel poznamenává, že i na těchto datech byla vidět jejich vyzrálost. Účastník řízení předkládá dva scénáře analýzy nákladové efektivity. První je založen na výsledcích studie SHARP a druhý na datech získaných z registru HCC. V obou scénářích jsou aktualizovány náklady na přípravek NEXAVAR dle aktuální výše konečné úhrady, výše nákladů na BSC (vstupují do modelací v rameni se sorafenibem i v rameni BSC) a nežádoucí účinky. Oba scénáře jsou modelovány pro 7 a 14-letý horizont a jsou doplněny analýzou senzitivity. Ústav dodané podklady zohlednil v hodnocení nákladové efektivity posuzovaného léčivého přípravku a ve vyčíslení dopadu do rozpočtu veřejného zdravotního pojištění. Dne 3.3.2014 obdržel Ústav doplnění žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění od účastníka řízení společnosti Bayer. Účastník řízení v souladu s platnou legislativou doplňuje svoji původní žádost ze dne 2.5.2012 o návrh výše jádrové úhrady za balení: 79.102,26 Kč. Ústav zohlednil tento návrh při stanovení úhrady předmětného léčivého přípravku. Dne 7. 4. 2014 obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené 25. 6. 1965, bytem Polní 331, Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od 1. 4. 2014 do 30. 6. 2014. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu.

Dne 6.5.2014 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp.zn. SUKLS109914/2012, č.j. sukl77338/2014 ze dne 6.5.2014. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením § 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Dne 16.5.2014 zaslal účastník řízení společnost Bayer vzdání se práva na vyjádření k pokladům pro rozhodnutí. Téhož den obdržel Ústav i vzdání se práva na vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí od Svazu zdravotních pojišťoven. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


1. SPC přípravku NEXAVAR, databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2014, poslední změna 1.3.2014 [cit. 2014-02-03]. Dostupný z WWW: . 2. Llovet J.M. et al., Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma, NEJM, 2008, 359(4): 378- 90. 3. Bruix J., Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: Subanalyses of a phase III trial, Journal of hepatology, 2012 4. Cheng A.L., et al., Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomise, double-blind, placebo controlled trial, lancet Oncol 2009. 5. Lencioni R. et al., GIDEON (Global Investigation of therapeutic Decisions in hepatocellular carcinoma and Of its tratment with sorafeNib(: second nterim analysis, The international Journal

of

Clinical

practice,

2012,

dostupné

z:

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ijcp.12352/pdf 6. Modrá kniha České onkologické společnost ČLS JEP: Zásady cytostatické léčby maligních onkologických

onemocnění.

18.

vydání,

platné

od

1.

4.

2014.Dostupné

z:

http://www.linkos.cz/informace-pro-praxi/modra-kniha/ 7. Verslype, O. Rosmorduc, P. Rougier on behalf of the ESMO Guidelines Working Group; Hepatocellular carcinoma: ESMO–ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up; Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii41–vii48, 2012. 8. European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of CancerEASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology 2012 vol. 56 j 908–943. 9. NCCN clinical practice guidelines in onkology, Hepatocellular Carcinoma, version 1.2013, http://www.lcgdbzz.org/UpFiles/Article/2013614145852.pdf 10. Negrier S, Jager E, Porta C, McDermott D, Moore M, Bellmunt J, Anderson S, Cihon F, Lewis J, Escudier B and Bukowski R (2010) Efficacy and Safety of Sorafenib in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma With and Without Prior Cytokine Therapy, a Subanalysis of TARGET. Med Oncol 27:899-906. 11. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, Demkow T, Staehler M, Rolland F, Negrier S, Laferriere N, Scheuring UJ, Cella D, Shah S, Bukowski RM. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1280-9. Epub 2009 Jan 26. Erratum in: J Clin Oncol. 2009 May 1; 27(13):2305.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


12. Choueiri TK, Duh MS, Clement J, Brick AJ, Rogers MJ, Kwabi C, Shah K, Percy AG, Antràs L, Jayawant SS, Chen K, Wang ST, Luka A, Neary MP, McDermott D, Oh WK. Angiogenesis inhibitor therapies for metastatic renal cell carcinoma: effectiveness, safety and treatment patterns in clinical practice-based on medical chart review. BJU Int. 2010 May;105(9):1247-54. Epub 2009 Oct 26. 13. Hermann, E. et. al. Prospective Comparison of Sorafenib and Sunitinib for Second-Line Treatment of Cytokine-Refractory Kidney Cancer Patients. Oncology, 2008; 74: 216-222. 14. Escudier B. et. al, Renal cell carcinoma: ESMO Clinical practice guidelines for dianosis, tratment

and

follow

up.,

Annals

of

onkology

23,

7,

2012.

Dostupné

z:

http://annonc.oxfordjournals.org/content/23/suppl_7/vii65.full.pdf 15. NCCN clinical practice guidelines in onkology, Kidney Cancer, version 2.2013 16. SPC přípravku SUTENT, databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2014, poslední změna 1.3.2014 [cit. 2014-02-03]. Dostupný z WWW: . 17. C64 – ZN ledviny mimo pánvičku, IV. stád. WWW: http://www.svod.cz/. 18. Shiba S. et al., Charakteristics of 18 pacients with hepatocellular carcinoma who obtained a complete response after treatment with sorafenib, Hepatobiliary and pancreatic onkology, 2013 19. Hutubessy R. et al. Generalized cost-effectiveness analysis for national-level prioritysetting in the health sector, Cost Effectiveness and Resource Allocation 2003, 1:8. 20. Choice-WHO,

MAKING CHOICES IN HEALTH: WHO GUIDE TO COST-EFFECTIVENESS

ANALYSIS, WHO 2003, ISBN 92 4 154601 8 21. Cenová reference NEXAVAR_L01XE05-3q2013_kurzy7_9_2013.pdf 22. Checlist BIA.pdf 23. Checlist NEF.pdf Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Hepatocelulární karcinom: NEXAVAR je indikován pro léčbu hepatocelulárního karcinomu. Renální karcinom: Přípravek NEXAVAR je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým zhoubným nádorem ledvin, u nichž předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo je pro ně nevhodná. Stanovisko Ústavu: Dle SPC (1) je přípravek NEXAVAR indikován k léčbě hepatocelulárního karcinomu a u pacientů s pokročilým zhoubným nádorem ledvin, u nichž předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo je pro ně nevhodná. Posuzovaný přípravek je originální. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Posuzovaný přípravek obsahuje léčivou látku sorafenib, která není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „vyhl. č. 384/2007 Sb.“), a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Sorafenib je multikinázový inibitor tyrosinkináz. Sorafenib inhibuje aktivitu cílových receptorů přítomných v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, a FLT-3) a v cévním systému nádoru (CRAF, VEGFR – 2, VEGFR – 3 a PDGFR – β). RAF kinázy jsou serin/treoninkinázy, zatímco c-KIT, FLT – 3, VEGFR – 2, VEGFR-3 a PDGFR – β jsou receptory tyrozinkináz. Sorafenib má antiproliferační a antiangiogenní účinky na nádorové buňky. Hepatocelulární karcinom (HCC) Účinnost sorafenibu v této indikaci byla zkoumána v klinické studii III. fáze SHARP. (2) Jednalo se o multicentrickou, dvojitě-zaslepenou, placebem kontrolovanou studii do které byli zařazeni pacienti s pokročilým hepatocelulárním karcinomem bez předchozí léčby s alespoň jednou měřitelnou neléčitelnou lézí. Dle Child-Pughovy klasifikace (hodnotí pokročilost jaterní cirhózy) byli pacienti většinou ve stádiu A 94% nebo B 14% (časné nebo středně pokročilé stádium). Dle klasifikace ECOG 0-2 (dle WHO hodnotí celkovou fyzickou aktivitu nemocného). Dle BCLC klasifikace bylo ve stádiu B 18% pacientů a ve stádiu C 82% pacientů v intervenční větvi. Barcelonské klasifikace (BCLC) – definuje léčebný postup na základě rozsahu primárního postižení a podle pokročilosti jaterní choroby a celkového stavu pacienta, které odpovídá pokročilejší fázi stádií A-B podle Child-Pughovy klasifikace. Sorafenib byl podáván kontinuálně v celkové denní dávce 800 mg plus BSC (best supportive care). Při intenzivních nežádoucích účincích byla dávka redukována na 400mg jednou denně nebo 400mg každý druhý den. Průměrná dávka ve studii byla 710,5mg denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti s placebem plus BSC. Primárním výstupem ze studie byla celková doba přežití a doba do symptomatické progrese onemocnění, sekundárním výstupem byla doba do radiologické progrese, stupeň kontroly onemocnění (disease-control rate) a bezpečnost přípravku. Studie na více než 600 pacientech (299 v léčeném rameni, 302 v rameni s placebem) ukázala, že sorafenib prodloužil dobu přežití ze 7,9 měsíců na 10,7 měsíců. Toto prodloužení bylo prokázáno ve všech podskupinách pacientů, včetně těch s horší prognózou onemocnění. Čas symptomatické progrese onemocnění se významně nelišil mezi skupinami pacientů se sorafenibem a placebem. Čas do radiologické progrese onemocnění (TTP) byl delší ve skupině pacientů se sorafenibem (5,5 vs. 2,8 měsíců) a zvýšil se také stupeň kontroly onemocnění hodnocený jako odpověď na léčbu. Subanalýza podskupin pacientů (podle etiologie onemocnění, velikosti tumoru, výkonnostního stavu, stavu nádoru a předcházející léčby) potvrdila zlepšení mediánu přežití, prodloužení doby do progrese, míry kontroly onemocnění a bezpečnosti léčby ve srovnání s placebem ve všech podskupinách (3). Další studií potvrzující účinnost sorafenibu byla dvojitě-zaslepená multicentrická randomizovaná, placebem kontrolovaná Asia-Pacific Study (4) zaměřená na asijsko-pacifickou populaci. Zde bylo sledováno 150 pacientů v rameni se sorafenibem a 76 v rameni s placebem. Vstupní kritéria byla podobná se studií SHARP (pokročilý HCC, většina pacientů ve stádiu Child-pugh A, ECOG PS 0-2, podle BCLC stádium C), shodné bylo i dávkování. Pacienti léčení sorafenibem měli pokročilejší stádium oproti studii SHARP, ale i tak byly výsledky podobné. Sorafenib prodloužil dobu přežití ze 4,2 měsíců na 6,5 měsíců. Obě studie byly předčasně ukončeny, protože sekundární interim analýza ukázala signifikantní prodloužení mediánu celkového přežití v rameni se sorafenibem. Z obou studií vyplynulo, že sorafenib prodlužuje délku přežití bez ohledu na charakteristiku pacienta nebo rozsah onemocnění. Mezinárodní neintervenční studie GIDEON měla za cíl zmapovat reálné údaje o bezpečnosti a účinnosti terapie HCC s ohledem na regionální i globální přístupy v léčbě tohoto onemocnění u různých podskupin pacientů. Z výsledků první interim analýzy vyplývá, že u pacientů s Child-Pugh B není přítomna vyšší incidence vedlejších účinků spojených s terapií v porovnání s pacienty s Child-Pugh A. Zároveň bylo zjištěno, že všechny vedlejší účinky a vedlejší účinky spojené s léčbou jsou podobně stejně časté u pacientů s ChildPugh A a Child-Pugh B. Incidence kožní toxicity může být nižší u pacientů s Child-Pugh B. Výsledkem druhé F-CAU-003-06N/25.04.2014


interim analýzy bylo zjištění rozdílů mezi populací s počáteční dávkou 800 nebo 400mg. Iniciální dávka 800 mg je častější u bílé populace, u nemocných s ECOG 0 nebo se stádiem Child-Pugh A. Nižší iniciální dávka 400mg je častější u asijské populace s ECOG 1 nebo s Child-Pugh B (5). Sorafenib je doporučen u pacientů ve stádiu C podle BCLC. Ve velmi časném stádiu (0 podle BCLC, ChildPugh A, jedno ložisko do 2 cm, PST 0) a časném stádiu (A podle BCLC, Child-Pugh A-B, 1-3 ložiska do 3 cm, PST 0) je indikována potenciálně léčebná terapie: chirurgická resekce, radiofrekvenční ablace (RFA), transplantace jater. Tyto léčebné postupy podstoupí až 40 % nemocných. Pětileté přežívání se prodlouží až o 50% oproti pacientům bez léčby. V těchto fázích onemocnění se nepodává žádná adjuvantní léčba. V případě chirurgicky neodstranitelného nádoru je prognóza onemocnění zhoršena. Pacienti se středně pokročilým onemocněním (stadium B podle BCLC, Child-Pugh A-B, vícečetná ložiska, PST 0) podstupují chemoembolizaci jako standardní terapii (transarterialní chemoembolizatizace TACE). Tato terapie prodlouží medián přežívání o 4-5 měsíců. U pacientů s pokročilým onemocněním (stadium C podle BCLC, Child-Pugh A–B, invaze do porty, N1, M1, PST 1, 2) je indikován sorafenib. Kromě sorafenibu se může podat systémová chemoterapie a paliativní radioterapie. Pacienti ve stadiu D dle BCLC (Child-Pugh C, PST > 2) – termínální stádium, mají velmi špatnou prognózu, medián přežití se v této skupině pohybuje kolem 3 měsíců, a jsou léčeni symptomaticky (6,7,8,9). Sorafenib je velmi dobře snášen. Nejčastějšími vedlejšími účinky v klinických studiích jsou průjem, vyrážka, alopecie a hand-foot syndrom, hypertenze, anorexie. Použití sorafenibu v léčbě pokročilého inoperabilního nebo metastázujícího hepatocelulárního karcinomu třídy Child-Pugh A nebo B u pacientů v celkově dobrém stavu (PS 0-1) je součástí doporučených postupů uplatňovaných v České republice (Modrá kniha ČOS-7) i evropských doporučených postupů – EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma (8) nebo Hepatocellular carcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practisce Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up 2012 (7) stejně tak i světovými doporučenými postupy (9 ) - NCCN – guidelines verze 2 2013.

Metastatický renální karcinom (mRCC) Sorafenib byl v indikaci mRCC v první linii hodnocen ve studii III. fáze TARGET (10), která zkoumala účinnost a bezpečnost léčivé látky sorafenib u pacientů s mRCC a byla primárně zaměřena na celkové přežití (OS), druhotným výstupem bylo přežití bez progrese (PFS) a nejlepší odpověď na léčbu. Pacienti před léčbou sorafenibem absolvovali jednu předchozí systémovou terapii v předchozích 8 měsících a měli dobrou nebo střední prognózu onemocnění (ECOG 0-1), většina podstoupila nefrektomii. Pacientům byl kontinuálně podáván sorafenib v dávce 2 x 400 mg denně. Medián přežití činil 19,3 měsíce ve skupině pacientů se sorafenibem vs. 15,9 měsíců ve skupině pacientů s placebem. Doba bez progrese (PSF) se prodloužila z 2,8 měsíců na 5,5 měsíců (tj. o 12 týdnů) ve skupině léčené sorafenibem. Odpověď na léčbu byla celkově nízká, parciální odpověď byla u léčené skupiny 10% proti 2% ve skupině s placebem, kontrolovaná nemoc byla u 62% v léčené skupině proti 37% ve skupině s placebem. Subanalýza této studie ukázala u pacientů po předchozí léčbě cytokiny PFS 5,5 měsíců a celkový počet léčebných odpovědí 9,6 %. V příslušné placebové podskupině činilo PFS 2,7 měsíců, celkový počet léčebných odpovědí 2,2 %. Další studie fáze II (11) hodnotila účinek sorafenibu ve srovnání s interferonem α (IFN α ) u 189 pacientů s mRCC v 1. linii léčby. Hodnoceným ukazatelem byla doba bez progrese (PFS). Kontrola onemocnění byla zaznamenána u 79 % pacientů léčených sorafenibem v porovnání se 64 % pacientů léčených IFN. Medián PFS byl 5,7 měsíce (CI 5,0–7,4) pro sorafenib a 5,6 měsíce pro IFN (CI 3,7–7,4); 50 pacientů, u kterých došlo k progresi po léčbě IFN, bylo převedeno na léčbu sorafenibem. U této skupiny byl zaznamenán PFS 5,3 měsíce (CI 3,6–6,1). Skupině, u níž došlo při léčbě sorafenibem k progresi onemocnění (n = 44), byla zvýšena dávka na 600 mg 2krát denně a PFS byl zaznamenán ve výši 3,6 měsíce (CI 1,9–5,3). Terapie sorafenibem vykazovala dobrý bezpečnostní profil. České doporučené postupy (6) stejně tak jako mezinárodní (esmo, nccn, eortc) pro léčbu mRCC uvádí použití sorafenibu v 1. linii léčby u světlebuněčného i nesvětlebuněčného karcinomu ledvin v případě neúspěšné nebo nevhodné léčba interfereonem-alfa nebo interuleukinem-2.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Přímé head-to-head studie porovnávající sunitinib a sorafenib s uspokojivým designem a dostatečným počtem zařazených pacientů nejsou zatím k dispozici. V retrospektivním sledování 57 pacientů léčených sunitinibem, 62 sorafenibem a 25 bevacizumabem byly počty celkových odpovědí 37 %, 9 % a 13 %. (12) Nižší účinnost sorafenibu v léčbě první linie může vyplývat z jeho slabší inhibice VEGF receptorů. 2. linie léčby mRCC Na cytokiny refrakterní metastatický adenokarcinom ledviny (mRCC) V druhé linii léčby možné sorafenib podat po předchozí neúspěšné léčbě cytokiny, další možností je podání sunitinibu, pazopanibu nebo axitinibu (6). Dále je možné sorafenib eventualně sunitinib (dosud nepoužitý TKI inhibitor) podat po předchozí neúspěšné léčbě aniti-VEGF (TKI nebo bevacizumab), pokud není možná terapie everolimem nebo axitinibem. Komparativní účinnost druhá linie Přímé head-to-head studie porovnávající oba tyrozinkinásové inhibitory (TKIs) s uspokojivým designem a dostatečným počtem zařazených pacientů nejsou zatím k dispozici. Hermann et. al. (13) hodnotil oba zástupce TKIs v početně malé (40 pacientů) v monocentrické prospektivní studii v druhé linii pacientů s mRCC, refrakterních na kombinovanou terapii interferonem alfa, interleukinem 2 a 5-fluorouracilem. Primární cílem bylo sledování PFS, dále terapeutické odpovědi (po 6 týdnech do progrese onemocnění) a také sledování prognostických faktorů v jednotlivých ramenech. Výsledkem byly statisticky nevýznamné rozdíly PFS v jednotlivých skupinách pacientů (medián PFS 6,4 pro sorafenib vs 7,4 pro sunitinib; p=0,969), rovněž rozdíl v terapeutické odpovědi byl vyhodnocen jako statisticky nevýznamný. Míra objektivní terapeutické odpovědi sunitinibu vykázala mírnou převahu nad sorafenibem. Hodnocené TKIs jsou dle autorů klinicky porovnatelné a jsou v druhé linii RCC doporučovány jako alternativy. Ústav konstatuje, že komparativní účinnost obou posuzovaných léčivých látek resp. přípravků zatím nelze spolehlivě posoudit. Postavení v terapii Z porovnání českých, evropských doporučených postupů (6,14,15) plyne: V léčbě světlebuněčného karcinomu je doporučováno: - podání sunitinibu v 1. linii léčby světlebuněčného karcinomu ledviny nízkého či středního rizika jako standardu, dalším standardem je bevacizumab + IFN nebo pazopanib. Sorafenib nebo vysokodávkovaný interleukin-2 je možná alternativa při nemožnosti podat výše zmíněné léčivé látky. - sorafenib, pazopanib, axitinib v 2. linii při nízkém či středním riziku rovněž při světlebuněčném karcinomu po cytokinech, další možností je sunitinib - temsirolimu v 1. linii světlebuněčného karcinomu při vysokém riziku, další možností je sunitinib nebo sorafenib. - není indikován sunitinib ani sorafenib v 2. linii při vysokém riziku V 1. linii léčby nesvětlebuněčného karcinomu ledviny je možné podat temsirolimus, sunitinib nebo sorafenib. Incidence zhoubného nádoru ledviny IV. stádia se pohybovala v letech 1997 – 2008 mezi 2,5 – 3,2 případů na 100 000 obyvatel, tzn. cca 250 – 320 nových případů ročně. (20) To je maximální počet pacientů indikovaných k léčbě první linie. V první linii je indikován standardně sunitinib. Sorafenib je indikován v první linii ve výjimečných případech při kontraindikaci cytokinů a nevhodnosti či netolerovaném podávání sunitinibu. Bevacizumab s interferonem není používán v první linii často vzhledem ke své nákladnosti, u vysoce rizikových pacientů je indikován temsirolimus. Populace pacientů, kterým nebyly podávány cytokiny v 1. linii (cytokin-naivní), však ve studii TARGET činila pouze 18 % pacientů. (10) Tato potenciálně společná skupina pro sorafenib a sunitinib v první linii nesvědčí pro jejich zaměnitelnost. Ve druhé linii je po selhání inhibitorů tyrozinkinázy indikován pouze everolimus. Jedinou oblastí, kde se sunitinib a sorafenib mohou setkat v léčbě druhé linie, jsou pacienti léčení předtím samotnými cytokiny. Cytokiny, ačkoli byly ve studiích 1. linie podávány většině pacientů, jsou v první linii indikovány podle doporučených postupů pouze u pacientů s dobrou prognózou. (6) Z doporučených postupů dále vyplývá, že v druhé linii je možné jeden

F-CAU-003-06N/25.04.2014


tyrozinkinázový inhibitor nahradit druhým. Ústav se proto domnívá, že sorafenib a sunitinib mají odlišné klinické využití. K nejčastějším nežádoucím účinkům sorafenibu patří hypertenze, vyrážky a syndrom ruka – noha, dále hypofosfatémie, myokardiální ischémie. Nejčastějšími nežádoucími účinky sunitinibu jsou únava, hypothyreoidismus, průjem a gastrointestinální dyskomfort (mírné), změna barvy vlasů a kůže, myelotoxicita. Hypertenze je méně častá a méně závažná než u sorafenibu. Může se vyskytnout snížení ejekční frakce, ale zvýšení kardiálních příhod nebylo zaznamenáno (1,16). Ústav proto nepovažuje bezpečnostní profil sunitinibu a sorafenibu za obdobný. Vzhledem k menšinové společné populaci v indikaci renální karcinom a s přihlédnutím k odlišnému bezpečnostnímu profilu a dalším indikacím, ve kterých se přípravky SUTENT a NEXAVAR odlišují (gastrointestinalní stromální tumor a hepatocelulární karcinom), Ústav považuje léčivé přípravky SUTENT a NEXAVAR za terapeuticky nezaměnitelné z hlediska bezpečnosti a klinického využití, v souladu ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Uvedené léčivé přípravky byly posouzeny v správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS221573/2010 pro účely stanovení základní úhrady jako vzájemně terapeuticky nezaměnitelné. Referenční indikace: léčba pokročilého zhoubného nádoru ledvin

Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Přípravek NEXAVAR není zařazen do žádné referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek Kód SÚKL 0027193

Název PZLÚ NEXAVAR 200 MG

Doplněk názvu POR TBL FLM 11SX200MG

do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Léčivý přípravek není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky (VILP) jsou považovány dle dikce vyhlášky č.376/2011 Sb., léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě vysoce závažných onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo přípravky představující zásadní zlepšení léčby oproti stávající terapii. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se pro účely stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady dle § 39a odst. 8 a § 39d odst. 1 a 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění dále považují přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně

F-CAU-003-06N/25.04.2014


vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivému přípravku NEXAVAR 200 MG byla již třikrát stanovena dočasná úhrada pro indikaci HCC v režimu VILP, a to v řízení SUKLS88031/2008 na 12 měsíců, v řízení SUKLS175556/2009 na 12 měsíců, a v řízení SUKLS221573/2010 na 12 měsíců. Vzhledem k tomu, že zákon o veřejném zdravotním pojištění v ustanovení § 39d odst. 2 umožňuje stanovení dočasné úhrady na celkovou dobu 36 měsíců, nelze již v tomto správním řízení stanovit předmětnému léčivému přípravku dočasnou úhradu. Sorafenib je v současné době jedinou schválenou tzv. cílenou léčbou při metastatickém hepatocelulárním karcinomu. V základní studii SHARP sorafenib prodloužil celkové přežití (OS) ze 7,9 měsíců na 10,7 měsíců. Ústav dále uvádí, že sorafenib nemá v navrhované indikaci, vymezené indikačním omezením, trvale hrazenou alternativu (viz část terapeutická zaměnitelnost a stanovení podmínek úhrady). Hepatocelulární karcinom je zhoubný novotvar primárně vycházející z jaterní tkáně. Většinou vzniká na podkladě chronického jaterního onemocnění různé etiologie (např. jaterní alkoholická cirhózou, cirhóza při HBV nebo HCV infekci, primární biliární cirhóza atd). Celosvětově patří hepatocelulární karcinom k 3. nejčastější příčině úmrtí na zhoubné novotvary. Neléčený hepatocelulární karcinom má velmi špatnou prognózu s mediánem přežití 6-9 měsíců. Prognóza onemocnění u pacientů s již projevenými symptomy je velmi špatná (5leté přežití 0-10%, u pacientů s neoperabilním nádorem a bez metastáz 16%). Při včasné diagnostice a díky screeningu a radikální léčbě přežívá více než 50% pacientů 5-leté období. Pětileté přežití u pacientů po transplantaci jater u časného HCC může dosahovat až 80%. Vzhledem k tomu, že HCC vede k trvalému závažnému poškození zdraví a zkrácení předpokládané délky života, splňuje kritéria pro vysoce závažné onemocnění dle ustanovení § 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (7). Přípravek NEXAVAR proto nadále splňuje podmínky ustanovení §40 odst. 2 písm. c) bod 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Za VILP lze tedy označit léčivý přípravek, který disponuje vlastnostmi uvedenými v ustanovení § 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 bez ohledu na režim hrazení z veřejného zdravotního pojištění, myšleno režim dočasné nebo trvalé úhrady. Výše uvedené je u posuzovaného přípravku v indikaci HCC splněno. Žadatel předložil analýzu účinnosti, nákladové efektivity a dopadu na rozpočet veřejného zdravotního pojištění, které jsou podrobně zpracovány níže v části Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Ústav tyto podklady považuje za dostatečné pro stanovení trvalé úhrady pro léčbu HCC. V souladu s ustanovením § 39d odst. 3 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění musí žadatel předložit výsledky hodnocení terapie posuzovaným přípravkem, o které se pak následně opírá i stanovení trvalé úhrady. Za účelem získávání informací o léčbě pacientů s HCC v reálné klinické praxi v ČR byl založen registr HCC. V rámci tohoto registru se sledovala také účinnost sorafenibu v reálné klinické praxi. V současné době již sledování neprobíhá, proto žadatel vychází z dat, která byla v registru k dispozici k 6.4.2012. K hodnocení dat získaných z registru HCC Ústav shrnuje hodnocení předložené v předešlém průběhu řízení. K datu 6.4.2012 bylo do registru zadáno 139 pacientů na sorafenibu, průměrný věk byl 63 let, 19% tvořily ženy. Srovnání základních charakteristik pacientů v českém registru vůči studii SHARP je uvedeno v tabulce: Zákl. charakteristika Věk (roky) Podíl žen Chirurgická resekce TACE RFA Systémová chemoterapie ECOG chybí 0 1 2 F-CAU-003-06N/25.04.2014

Regist HCC 63,4 19% 14% 18% 6%

SHARP 64,9 13% 19% 29% 6%

14% 23(16,5) 66( 47.5% ) 45( 32.4% ) 4( 2.9% )

3% 0 (%) 161 (54 %) 114 (38) 24 (8 %)


Child-Pugh Score

Karnofsky (hodnocení aktivity)

3 chybí A B C

1( 0.7% ) 72( 51.8% ) 46( 33.1% ) 19( 13.7% ) 2( 1.4% )

0 (0 %) 0 (0 %) 284 (95 %) 14 (5 %) 0 (0 %)

chybí 40 50 60 70 80 90 100

23( 16.5% ) 1( 0.7% ) 1( 0.7% ) 3( 2.2% ) 10( 7.2% ) 35( 25.2% ) 42( 30.2% ) 24( 17.3% )

neuvedeno neuvedeno neuvedeno neuvedeno neuvedeno neuvedeno neuvedeno neuvedeno

24( 17.3% ) 4( 2.9% ) 14( 10.1% ) 24( 17.3% ) 53( 38.1% ) 20( 14.4% )

neuvedeno neuvedeno neuvedeno neuvedeno neuvedeno neuvedeno

fyzické

TNM (rozsah nádoru, postižení regionálních uzlin, (ne)přítomnost metastáz) chybí I II III IV neznámo

Průměrná dávka dle registru HCC byla 671 mg. Terapie sorafenibem byla realizována do progrese onemocnění. Střední délka terapie tedy odpovídá mediánu TTP. Důvody pro ukončení léčby byly progrese onemocnění (48,2% - 67 pacientů), úmrtí (3,6% - 5 pacientů), nežádoucí účinky (10,8% - 15 pacientů). Léčebná odpověď byla definována absencí progrese onemocnění. Účinnost léčby byla posuzována dle parametrů TTP a OS. Cílem registru bylo sledovat pacienty ve smyslu doby do progrese onemocnění (TTP) a celkového přežití (OS). Podrobné členění typu odpovědi na léčbu sorafenibem (kompletní, parciální remise, stabilní onemocnění) primárně v registru sledováno nebylo. Dávkování sorafenibu Denní dávka (mg)

neuvedena 5( 3.6% ) 200 3( 2.2% ) 400 38( 27.3% ) 500 1( 0.7% ) 800 92( 66.2% ) Registr HCC a studie SHARP se liší některými vstupními charakteristikami pacientů. V registru je nižší podíl předchozí TACE (18 % vs. 29 %), vyšší podíl předchozí systémové chemoterapie (14 % vs. 3 %). V registru nebyly zaznamenány výkonnostní stavy v 16,5 % případů a skóre dle Child- Pugha v 51,8 % případů. Proporce pacientů se zaznamenanými jednotlivými stupni ECOG 3 v registru a ve studii SHARP (2) jsou však s výjimkou nižšího zastoupení ECOG 2 v registru srovnatelné. Za předpokladu, že zbytek nezaznamenaných stavů by se rovnoměrně rozdělil mezi jednotlivé výkonnostní stavy, je výkonnost v registru a ve studii srovnatelná. V registru je velmi pravděpodobně vyšší zastoupení léčených s počátečním skóre Child-Pugh B, protože poměr skóre A a B zde činí 2,4 : 1, zatímco ve studii SHARP 19 : 1. Je možné konstatovat, že vstupní charakteristiky v registru HCC a studii SHARP jsou minimálně srovnatelné, a spíše naznačují těžší stav pacientů v registru na začátku léčby. Medián celkového přežití ve studii SHARP ve skupině sorafenibu 10,7 měsíců spadá do intervalu spolehlivosti mediánu celkového přežití v registru (9,3 měs. až 16,9 měs.) Medián

F-CAU-003-06N/25.04.2014


času do progrese v studii 5,5 měs. odpovídá dolní hranici intervalu spolehlivosti v registru (5,5 měs.). Účinnost sorafenibu v klinické praxi je tedy srovnatelná s klinickou studií v celkovém přežití. Medián času do progrese ve studii na dolní hranici intervalu spolehlivosti v registru naznačuje možnou vyšší účinnost sorafenibu v klinické praxi. Interval spolehlivosti mediánu délky OS a TTP není v publikaci studie SHARP popsán; jsou uvedeny pouze intervaly pro relativní riziko (pro OS: HR = 0,69; 95% CI 0,55- 0,87; P<0,001, pro TTP radiol.: HR = 0,58; 95% CI 0,45 to 0,74; P<0,001). Registr bohužel neudává proporce fází podle Barcelonské klasifikace. Vzhledem k českým doporučením, jež jsou stejné jako zahraniční, je ale nepravděpodobné, že by byli v ČR léčeni pacienti, kteří neodpovídají stádiu C podle BCLC. Ústav tedy závěrem uvádí, že výsledky léčby dosažené v běžné klinické praxi ČR jsou srovnatelné s výsledky registrační studie SHARP.

Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Maximální cena byla stanovena ve správním řízení SUKLS309/2010 ve výši 87618,18 Kč, a je dosud platná. Žadatel nežádá o změnu maximální ceny. Stanovení ODTD Návrh žadatele: 800 mg Stanovisko ÚstavuObvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) pro léčivý přípravek NEXAVAR byla stanovena v souladu s ustanovením § 15 odst. odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve výši 800 mg podané ve dvou denních dávkách v revizním správní řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS221573/2010 . Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) sorafenibu vychází z doporučeného dávkování uvedeného v platném SPC. Sorafenibu nebyla WHO stanovena definovaná denní dávka (DDD).

Léčivá látka

ATC

sorafenib

L01XE05

Obvyklá denní Frekvence DDD dle terapeutická dávkování WHO dávka (mg/den) Není 800 2x stanovena

Doporučené dávkování dle SPC 400g 2xdenně

Doporučená dávka přípravku Nexavar pro dospělé je 400 mg (dvě tablety po 200 mg) dvakrát denně (to odpovídá celkové denní dávce 800 mg). Dávkování je shodné pro obě indikace. Při výskytu očekávaných nežádoucích účinků může být dávka snížena na 200 mg dvakrát denně. Ústav stanovuje ODTD ve výši 800 mg, podaných ve dvou denních dávkách.

Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Nákladová efektivita HCC Stanovisko žadatele: a) Cíl analýzy: Cílem je doplnit analýzu nákladové efektivity v souladu s vyjádřením odvolacího orgánu a sumarizovat veškerou evidenci, která byla žadatelem v rámci SŘ SUKLS109914/2012 předložena ve smyslu podpory účinnosti, bezpečnosti a robustnosti výsledků analýzy nákladové efektivity. b) Komparátor a jeho popis: Jako srovnávaná léčba byla vybrána nejlepší podpůrná léčba (BSC). Komparátor byl autory analýzy zvolen po pečlivém výběru a rešerši dostupné evidence v rámci F-CAU-003-06N/25.04.2014


léčby pacientů s HCC (inoperabilní nebo metastazující a s Child-Pugh třídy A nebo B). Byly uvažovány jak potenciální režimy chemoterapie (doxorubicin/ platinové deriváty/ gemcitabin) tak intervenční metody (TACE, radiofrekvenční ablace). Klasická chemoterapie na rozdíl od sorafenibu neposkytuje prodloužení života pacientů a nevykazuje signifikantní benefit, který by se navíc mohl opírat o RCT fáze III. Použití klasické chemoterapie tedy může být hypoteticky alternativou pro tyto pacienty, ovšem bez jakékoli evidence. Child Pugh A, B, PS 0 – 2 pro pacienty ve středním stádiu (intermediate stage), zatímco jiné metody (transplantace, radiofrekvenční ablace, resekce) jsou uvažovány pro časná stádia (early stage). Již zde je patrné, že TACE je cílená na jiné pacienty než sorafenib, kdy tento je doporučován podávat u pacientů v pokročilém stádiu (advanced stage). V současné době tedy neexistuje jediná intervence, která by vykazovala benefit pro pacienty s pokročilým, nebo metastazujícím HCC ve stádiu Child Pugh A, B, vyjma sorafenibu. Jako komparátor byl tedy zvolen režim BCS, díky absenci evidence jiné intervence. c) Základní design analýzy: Veškerá nastavení analýzy nákladové efektivity (zdravotně ekonomického Markova modelu) jsou totožná s analýzou, která byla popsána v reportu ze dne 23. 4. 2012 a v rámci doplnění v reakcích na Výzvy k součinnosti. Jde tedy o Markovův model s následujícím schématem:

V doplnění ze dne 10.10.2012 dále žadatel uvedl, že zdravotní stav „1st line continued post progression“ je v podmínkách praxe a nastavení indikačního omezení v ČR nesprávný. V rámci prezentace modelu a jeho výsledků v dodané analýze nákladové efektivity s touto možností nebylo uvažováno (respektive bylo nastaveno: 0 % pacientů pokračujících na sorafenibu po progresi a tedy i 0 měsíců trvání této léčby po progresi). Pravděpodobnosti přechodů mezi stavy progrese, smrti a stabilizovaného onemocnění (no progression) v modelu vycházejí z křivek přežití a TTP buď z registrační studie nebo z registru a jsou extrapolované (viz dále). Pravděpodobnosti vzniku NÚ pocházejí ze studie SHARP. Délka jednoho cyklu je stanovena na 1 měsíc.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


d) Perspektiva analýzy: Byla zvolena perspektiva zdravotního pojištění ČR. e) Cílová populace: Indikace, pro kterou sorafenib žádá trvalou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění je následující: Sorafenib je indikován v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu s omezením na Child-Pugh třídu A nebo B. Léčba je indikována do progrese onemocnění. f) Časový horizont: Byly zvoleny základní scénáře - časový horizont 7 let a časový horizont 14 let (kdy 98% pacientů zemře). Žadatel na podporu delšího časového horizontu 14 let uvedl v doplnění ze dne 11.2.2014, že pacienti dle mezinárodního registru HCC, přežívají ve stádiu Child-Pugh A nebo B ve více než 20-30% dobu 3 let. V rámci terapie sorafenibem jsou pozorovány i kompletní odpovědi, které s sebou nesou delší přežívání. V případě dosažení kompletní odpovědi je prognóza pacientů co do celkového přežití stejná, bez ohledu na terapii, na které byla dosažena. Žadatel uvedl příklad studie s pacienty léčenými radiofrekvenční ablací. g) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu: Žadatel zvolil metodiku CEA (costeffectiveness analysis) s parametrem LYG (life-years gained). Byly provedeny celkem 4 základní scénáře, 2 na datech z běžné klinické praxe a 2 na datech ze studie SHARP. Každý subtyp v časovém horizontu 7 a 14 let. Jelikož HCC je onemocnění různé etiologie (hepatitida B, C, alkoholismus) je interpretace utility (kvality života) poměrně složitá. Především díky tomu, že nelze jednoduše oddělit dopad pokročilého HCC a efekt léčby na kvalitu života. Výsledky mapující kvalitu života ze studie SHARP byly tak rozporuplné a spíše nevěrohodné. I přes tuto skutečnost však byly předloženy NICE a SMC modely na QALY (jiné modely tyto autority neuznávají), ovšem kvalita života byla v tomto případě poměrně kritizována ze strany NICE, a proto byla v rámci žádosti na SÚKL modelována situace, kdy jako outcome vystupuje LYG (tedy v tomto případě spolehlivější parametr). h) Zdrojová data analýzy: Analýza obsahuje scénáře založené na klinických datech z registru léčby přípravku NEXAVAR, přičemž jako kontrolní rameno je vybrána BSC z registrační studie SHARP. Další F-CAU-003-06N/25.04.2014


2 scénáře jsou založeny na registrační studii SHARP. Výskyt nežádoucích účinků byl převzat ze studie SHARP. Ústav se k datům z reálné praxe a ke studii SHARP podrobněji vyjadřuji v části „Posouzení inovativnosti a terapeutické zaměnitelnosti“ tohoto dokumentu. Data ze studie i reálné praxe byla extrapolována log-normální křivkou, která nejtěsněji kopíruje známý průběh křivek OS a TTP. Žadatel uvedl skóre AIC, které potvrzuje validitu jednotlivých regresních modelů ke skutečným datům, nejmenší skóre ukazuje na validnější model. Další způsoby extrapolace byly vyhodnoceny v rámci analýzy senzitivity. Model není typu CUA, takže utility hodnoceny nebyly.

i)

Náklady (costing): Výše konečné úhrady za balení NEXAVAR pak byla počítána ve výši 95 478 Kč (balení 112 x 200 mg), tato pak reflektuje aktuální výši konečné úhrady (4,26245 Kč/mg sorafenib). Ze studie SHARP pak vyplývá, že průměrná dávka sorafenibu na den představovala 710,5 mg/den, tedy náklady 30 dní terapie (1 cyklus modelu) sorafenibem (dle dávkování ze studie SHARP) představují 90 854 Kč. Náklady na BSC vstupují do modelu ve stejné výši pro obě hodnocená ramena; tedy jak sorafenib, tak BSC samotná. Náklady na BSC byly odvozeny z nákladů na BSC v rámci terapie mCRC (karcinomu kolorekta), za validace panelem expertů specificky pro HCC (Doc. MUDr. Petra Tesařová, VFN Praha; MUDr. Kateřina Kubáčková, FN Motol; MUDr. Tomáš Svoboda, FN Plzeň). Náklady na BSC tvoří 7640 Kč/cyklus. Náklady na nežádoucí účinky léčby žadatel neaktualizoval v novém projednání.

j) Diskontace – Byla použita diskontní sazba 3,5% pro náklady i přínosy. k) Výsledek -scénář na studii SHARP (14 let):

- scénář na studii SHARP (7 let):

- scénář na registru (14 let):

F-CAU-003-06N/25.04.2014


- scénář na registru (7 let):

l)

Nejistota a analýza senzitivity: PSA: Byla provedena probabilistická analýza senzitivity i jednocestná analýza senzitivity pro každý scénář. Náklady byly simulovány v rozmezí +/-20 % hodnoty base-case, jako distribuce těchto nákladových dat pak byla použita funkce gamma. Pravděpodobnosti výskytu progrese, resp. úmrtí; tedy pravděpodobnostní přechody v daném čase vyplývající z uvedených Kaplan-Meierových křivek, resp. log-normalní parametrizace, pak byly pro potřeby PSA upraveny dle Choleského dekompozice. -scénář na studii SHARP (14 let): cca 33% simulací je pod hranicí 1,1 mil. Kč -scénář na studii SHARP (7 let): cca 20% simulací je pod hranicí 1,1 mil. Kč -scénář na registru (14 let): cca 23% simulací je pod hranicí 1,1 mil. Kč -scénář na registru (7 let): cca 9% simulací je pod hranicí 1,1 mil. Kč Zároveň jsou prezentovány výsledky jednocestné analýzy senzitivity, kde jsou představeny výsledky dalších scénářů; s 0% a 5% diskontní sazbou a s náklady na BSC ve výši +/-50% a s náklady na nežádoucí účinky ve výši +/-50%.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Dále byla provedena analýza různých scénářů s ohledem na způsob extrapolace dat. Z této analýzy plyne, že způsob extrapolace dat – lognormal, použitý v základním scénáři, vede ke středně velkému ICER, přičemž nejnižší ICER produkuje extrapolace exponential pro TTP a Gompertz pro OS a nejvyšší ICER extrapolace typu Gompertz pro TTP a exponential pro OS. m) Závěr: Hlavními drivery, které ovlivňují výši konečného ICER (Kč/LYG) jsou náklady na sorafenib a délka přežívání pacientů. Jednotlivé výsledky scénářů ICER (Kč/LYG), které v sobě zahrnují různé způsoby parametrizace dat TTP a OS jsou pak těmito aspekty (rozdílná TTP a OS) jasně ovlivněny. S ohledem na prezentované scénáře – různých regresních funkcí pro parametrizaci TTP a OS dat z registru ČR pak dojdeme k tomu, že žadatelem prezentovaný scénář – lognormal parametrizace dat leží přibližně uprostřed prezentovaných výsledků, a tak v žádném případě prezentovaný základní scénář výsledky analýzy nepodhodnocuje. Žadatel ovšem musí zmínit/diskutovat fakt, že sběr dat v rámci registru HCC v ČR neprobíhal za přísných kontrolovaných podmínek jako je tomu právě u RCT a tak že přesný záchyt progrese není zcela jednoznačný. Pro výsledky modelací s ohledem na celkové náklady na sorafenib, má tento aspekt zcela zásadní vliv (kalkulace nákladů do progrese), kdy tak mohou být uměle navyšovány náklady na sorafenib, než odpovídá skutečné klinické praxi. Žadatel tak v rámci prezentovaných scénářů uvádí i ten, který je založený na TTP dle SHARP a OS dle registru ČR (obě log-normal parametrizace). Tyto scénáře pak poskytují ICER ve výši 770 tis. Kč a 967 tis. Kč/ LYG v 14letém a 7letém horizontu modelací.

Stanovisko Ústavu: a) Základní design analýzy – Ústav souhlasí s použitím Markovova modelu s nastavením, které uvedl žadatel. Ústav uvádí, že jde o standardní model, který je používán pro modelování nákladů a přínosů v onkologii. Ústav proto strukturu modelu i základní obecné předpoklady modelace považuje za správné. n) Komparátor – Ústav uvádí, že dle Modré knihy – guidelines ČOS je pro stádium Child-Pugh A-B indikována léčba lokoregionálními metodami (RFA/PEI/TACE), transplantace a léčba sorafenibem s rozlišením dle stádií BCLC (Barcelona clinic liver cancer). Dle tohoto členění je transplantace nebo RFA/PEI používána a v případě stádia A, v případě stádia B (středně pokročilé) je používána TACE a v případě stádia C (pokročilého) je používán sorafenib. Dle tohoto členění tedy sorafenib nemá v případě pokročilého stádia alternativu a lze tak uvažovat jako komparátor BSC. Modrá kniha uvádí, že podle mezinárodních doporučení (NCCN, ESMO, AASLD) je jako systémová standardní možnost indikovaná léčba sorafenibem, jako alternativu uvádí léčbu symptomatickou (tedy BSC dle názoru Ústavu). Ústav vzhledem k výše uvedenému a v souladu s Ústavem navrhovanými podmínkami úhrady považuje porovnání s BSC za správné. b) Perspektiva analýzy – Perspektiva je v souladu s metodikou SP-CAU-028 Ústavu, neboť byla zvolena perspektiva zdravotního pojištění. c) Cílová populace – Ústav uvádí, že cílová populace byla zvolena vhodně, nicméně její znění bylo dále konkretizováno s ohledem na indikační omezení navrhované Ústavem. Jde o skupinu pacientů, pro které jsou dostupné důkazy o účinnosti v klinické studii SHARP i registru léčby v běžné klinické praxi, podle kterých byla vytvořena analýza nákladové efektivity žadatelem. d) Časový horizont – Ústav již průběhu prvního projednání konstatoval, že jako odůvodněný časový horizont považuje dobu 5-7 let od začátku léčby. Ústav uvedl, že podle údajů z registru léčby v ČR žilo po cca 2-3 letech sledování ještě 40% pacientů. Ústav proto uvádí, že není vhodné hodnotit nákladovou efektivitu pouze v krátkém časovém horizontu 2-3 roky. Ústav považuje za reálnější horizont 7 let (tedy zhruba v dvounásobném časovém horizontu než jsou reálná data a polovičním, než uvažoval žadatel). Žadatel na podporu delšího časového horizontu předložil důkazy o dlouhodobém přežívání pacientů s kompletní odpovědí. Tato data ovšem Ústav nemohl zohlednit, neboť ve studii SHARP nedosáhl kompletní odpovědi žádný pacient a informace o počtu kompletních odpovědí z běžné klinické praxe chybí. V souboru pacientů z Japonska (18), který předložil žadatel, bylo kompletní odpovědi dosaženo jen u 0,6% pacientů léčených sorafenibem. F-CAU-003-06N/25.04.2014


Ústav má proto za to, že důkazy na podporu delšího časového horizontu nelze považovat za dostatečné, protože i když je zřejmé, že pacienti s kompletní odpovědí přežívají dlouhodobě, není prokázáno, že pacienti ve větší míře (než zlomky %, pokud vůbec) kompletní odpovědi na sorafenibu dosahují. Ústav proto nadále považuje časový horizont 7 let prezentovaný žadatelem za reálnější. e) Typ hodnocení, jeho metodika a výsledný parametr přínosu – Ústav již v rozhodnutí ze dne 5.12.2012 konstatoval, že kvalita života při HCC může být významně zkreslena progredujícím jaterním selháním, jež se může vyvíjet nezávisle na hepatocelulárním karcinomu. Vyjádření žadatele je tedy poněkud nepřesné, když tvrdí, že „nelze jednoduše oddělit dopad pokročilého HCC a efekt léčby na kvalitu života.“ V takovém případě by nebylo možné u žádného onkologického onemocnění obecně oddělit dopad samotné nemoci a efektu léčby. Pro HCC je typické, že bývá často provázen cirhózou a jaterním selháním. Ty mají vliv jednak na kvalitu života, jednak na prognózu, což je důvodem možného významného zkreslení výsledků získaných QALY. Toto vyjádření nebylo odvolacím orgánem nijak rozporováno. Ústav v novém projednání neshromáždil nové podklady o vlivu léčby na kvalitu života, která by umožnila určit QALY validnějším způsobem, a proto považuje LYG v souladu s metodikou SP-CAU-028 za správný způsob vyjádření výsledku analýzy nákladové efektivity. V souladu s výběrem parametru přínosu LYG je správná i metodika CEA (cost-effectiveness analysis). K modelu se Ústav vyjadřuje v bodu a). f) Zdrojová data analýzy – Studie SHARP (2): Jednalo se o multicentrickou, dvojitě-zaslepenou, placebem kontrolovanou studii do které byli zařazeni pacienti s pokročilým hepatocelulárním karcinomem bez předchozí léčby s alespoň jednou měřitelnou neléčitelnou lézí. Kontrolní skupinu tvořili pacienti s placebem plus BSC. Primárním výstupem ze studie byla celková doba přežití a doba do symptomatické progrese onemocnění, sekundárním výstupem byla doba do radiologické progrese, stupeň kontroly onemocnění (disease-control rate) a bezpečnost přípravku. Sorafenib prodloužil dobu přežití ze 7,9 měsíců na 10,7 měsíců. Toto prodloužení bylo prokázáno ve všech podskupinách pacientů, včetně těch s horší prognózou onemocnění. Čas symptomatické progrese onemocnění se významně nelišil mezi skupinami pacientů se sorafenibem a placebem. Čas do radiologické progrese onemocnění (TTP) byl delší ve skupině pacientů se sorafenibem (5,5 vs. 2,8 měsíců) a zvýšil se také stupeň kontroly onemocnění hodnocený jako odpověď na léčbu. Ústav má za to, že studie SHARP prokazuje účinnost v navrhované indikaci (viz část „terapeutická zaměnitelnost“). Co se týče údajů z běžné klinické praxe, Ústav odkazuje na část „hodnocení inovativnosti“. Dle názoru Ústavu tyto údaje prokazují srovnatelnou účinnost (v rámci CI) sorafenibu v běžné klinické praxi s účinnosti dosaženou v rámci studie SHARP, nebyla prokázána významně odlišná (lepší/horší) účinnost ani bezpečnost. Ústav má proto za to, že z hlediska kalkulace ICER jsou proto vypovídající zejména scénáře dle studie SHARP, kde hodnocená a srovnávaná intervence byla hodnocena v rámci jednoho sledování. g) Náklady (costing) – Ústav souhlasí s výpočtem nákladů na sorafenib, neboť žadatel vyšel z výše konečné úhrady. Ústav stejně tak souhlasí s použitím průměrné dávky na cyklus dle studie SHARP (dle údajů z běžné klinické praxe byla průměrná denní dávka menší: 671 mg), neboť u některých pacientů může být dávka redukována. Tento postup je v souladu s SPC přípravku NEXAVAR. Ústav považuje za správnější použít spíše údaje z klinické praxe, neboť v kontrolovaných podmínkách klinické studie, kde probíhalo snižování dávek dle předepsaného protokolu, nemusí průměrná dávka odpovídat realitě v klinické praxi. Nicméně žadatel použitím vyšší denní dávky znevýhodnil větev se sorafenibem, nedošlo tedy k podhodnocení ICER, ale nadhodnocení v neprospěch sorafenibu. Co se týče nákladů na BSC, Ústav souhlasí s použitím panelu expertů, přičemž byl doložen jmenný seznam odborníků i struktura uvažovaných nákladů. Lepší výpočet nákladů v podobě metody micro-costing není dle názoru Ústavu k disposici. Žadatel dále prezentoval vliv nákladů na BSC v rámci analýzy senzitivity. Změna nákladů +/- 50 % na BSC vedla ke změně výsledků analýzy pouze o cca +/- 50 tis. Kč/LYG. Ústav má proto za to, že výše uvedený odhad panelu expertů lze akceptovat, přičemž náklady na BSC nemají na výsledek analýzy zásadní vliv. Lze naopak pozorovat, že snížení nákladů na BSC vede k lepšímu výsledku ICER, což může s ohledem na struktury nákladů, kdy největší část tvoří hospitalizace, být realističtější. Z hlediska nákladů na léčbu nežádoucích účinků žadatel neaktualizoval původní odhady, nicméně demonstroval v rámci F-CAU-003-06N/25.04.2014


analýzy senzitivity, že vliv nákladů na léčbu nežádoucích účinků výsledky analýzy nákladové efektivity prakticky nemění. Pří změně nákladů na léčbu nežádoucích účinků o +/- 50 % došlo ke změně ICER jen o cca +/-3 tis. Kč/QALY. Ústav proto má za to, že výše nákladů na léčbu NÚ má na výsledný ICER nepatrný vliv a nejistota plynoucí z použití staršího odhadu panelu expertů je tak vyvrácena. h) Diskontace – Dle metodiky SP-CAU-028 je pro základní scénář nutno volit diskontní sazbu 3% pro náklady a přínosy. Žadatel zvolil sazbu 3,5% a provedl scénáře s diskontací 0% a 5%. Výsledky s vyšší diskontní sazbou vždy vedly k horším výsledkům ICER, nicméně scénáře s 0% a 5% sazbou se příliš nelišily. Ústav má proto za to, že výše 3,5% pouze mírně zhoršuje ICER v neprospěch sorafenibu a nevede tak ke zlepšení výsledku analýzy nákladové efektivity. Ústav proto považuje diskontaci provedenou žadatelem v principu za správnou, resp. nedochází k podhodnocení výsledků analýzy nákladové efektivity. i) Výsledek – Ústav s ohledem na výše uvedené a v souladu s hodnocením údajů z běžné klinické praxe konstatuje, že považuje analýzu nákladové efektivity v principu za správně provedenou. Limitace některých metodických postupů, které byly žadatelem použity, vedou spíše k horšímu výsledku ICER, výsledek analýzy nákladové efektivity je tak nutno považovat za konzervativní, spíše znevýhodňující sorafenib. Z hlediska předložených scénářů má Ústav za to, že realistickým scénářem je zejména 7letý scénář založený na studii SHARP, neboť údaje z reálné klinické praxe spíše potvrdily výsledky této registrační studie a nebyla prokázána superiorita, nebo inferiorita sorafenibu v klinické praxi. Ústav má proto za to, že ICER sorafenibu oproti BSC ve výši 1,46 mil. Kč/LYG založený na tomto scénáři je nejvíce odůvodněný a realistický. j) Nejistota a analýza senzitivity – Ústav nemá připomínek k vyhodnocení parametrické nejistoty (PSA) ani metodické nejistoty (délka časového horizontu, způsob extrapolace dat, diskontace) provedené žadatelem. Dle názoru Ústavu potvrzují robustnost jednotlivých základních scénářů očekávatelným způsobem. K jednotlivým výsledkům analýzy senzitivity se již Ústav vyjádřil výše. k) Závěr – Ústav má za to, že analýza nákladové efektivity byla provedena v souladu s kritérii Ústavu na kvalitu předkládaných analýz. Jako očekávatelný a nejvíce odůvodněný považuje Ústav výsledek analýzy scénáře 7 let dle studie SHARP, tj. ICER cca 1,46 mil. Kč/LYG (dle jednocestné analýzy senzitivity cca 1,33-1,51 mil. Kč/LYG; dle PSA je cca 2/3 modelací pod 1,7 mil. Kč/LYG). Dopad na finanční prostředky zdravotního pojištění Stanovisko žadatele: a) Počty pacientů – Počty pacientů byly odvozeny od počtů pacientů léčených sorafenibem v roce 2013, podle průzkumu v jednotlivých komplexních onkologických centrech. Žadatel předložil výsledky průzkumu včetně uvedení referujícího lékaře. Počet nových pacientů byl v roce 2013 celkem 77. Žadatel dále vycházel z postupného nárůstu počtu v jednotlivých letech:

b) Komparátor (terapeutický mix) – Komparátor vychází z analýzy nákladové efektivity, tedy nejlepší podpůrná léčba (BSC). c) Náklady a jejich kalkulace – Kalkulace dopadu do rozpočtu plátců vychází plně z modelací analýzy nákladové efektivity, jako základní scénář pro kalkulace dopadu do rozpočtu plátců je přijat základní scénář vycházející z dat registru ČR (co do progrese (TTP) a celkového přežívání (OS) – lognormální křivka, je tedy zároveň počítáno, že průměrná dávka Nexavaru je 761 mg/den, léčba se realizuje do progrese. Údaje pocházejí ze studie SHARP d) Výsledek – S ohledem na prezentovaný základní scénář činí čistý dopad do rozpočtu zdravotních pojišťoven v ČR 48,2 mil. Kč – 68,5 mil. Kč v jednotlivých letech 2014 – 2018.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


e) Analýza senzitivity – Možný zdroj nejistoty prezentovaných výsledků analýzy dopadu do rozpočtu žadatel spatřuje v délce léčby, tedy doby do progrese. Níže jsou tak prezentovány scénáře, které reflektují různou dobu do progrese; TTP parametrizace dat.

Stanovisko Ústavu: a) Počty pacientů – Ústav uvádí, že žadatel nevyšel ve svých kalkulacích z odhadu počtu pacientů dle epidemiologických ukazatelů, ale z počtu již léčených pacientů. Ústav uvádí, že tento postup v případě přípravku typu VILP při přechodu z dočasné úhrady (3 roky) do trvalé úhrady považuje za odůvodněný, neboť po době trvání dočasné úhrady je pravděpodobné, že počet pacientů je již ustálený, stejně tak penetrace na trh. Nárůst počtu pacientů je již pak mírný s ohledem na běžnou incidenci onemocnění. Ústav má dále za to, že s ohledem na poměrně rychlou progresi onemocnění (medián TTP dle radiologické progrese byl ve studii SHARP jen 5,5 měsíce) bude léčba ukončena u většiny pacientů vždy v období maximálně jednoho roku. Ústav proto považuje odůvodnění počtu pacientů na základě reálného počtu již léčených pacientů za dostatečně odůvodněné. b) Komparátor (terapeutický mix) – Ústav souhlasí s výběrem komparátoru, který se shoduje s analýzou nákladové efektivity i navrhovaným postavením přípravku NEXAVAR v terapii dle indikačního omezení. c) Náklady a jejich kalkulace – Vzhledem k tomu, že při kalkulaci nákladů žadatel vycházel z analýzy nákladové efektivity, Ústav považuje tento přístup za dostatečně odůvodněný. d) Analýza senzitivity – Ústav souhlasí se žadatelem, že na výši dopadu na rozpočet bude mít největší vliv parametry TTP a OS, které signalizují ukončení léčby. Z hlediska průměrné denní dávky sorafenibu lze konstatovat, že v běžné klinické praxi byla dávka nižší (viz část analýza nákladové efektivity), tedy celkový dopad na rozpočet lze očekávat spíše nižší. e) Závěr – Ústav uvádí, že dopad na rozpočet lze očekávat v rozmezí 48,2 mil. Kč – 68,5 mil. Kč v jednotlivých letech. Ústav uvádí, že dle ustanovení § 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotnictví jsou při stanovení výše a podmínek úhrady hodnoceny parametry, které popisují charakteristiky hodnoceného léčivého přípravku, který má do systému veřejného zdravotního pojištění nově vstoupit a onemocnění, k jehož terapii je určen. Mezi tyto parametry mimo jiné patří:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


terapeutická účinnost a bezpečnost závažnost onemocnění, k jejímuž léčení je určen nákladová efektivita veřejný zájem předpokládaný dopad úhrady na prostředky zdravotního pojištění nahraditelnost jiným léčivým přípravkem nebo potravinou pro zvláštní lékařské účely hrazenou ze zdravotního pojištění doporučené postupy odborných institucí a odborníků Ústav při stanovení úhrady posuzuje účelnost terapeutické intervence v souladu s §15 odst. 6 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Účelnou terapeutickou intervencí se rozumí zdravotní péče poskytovaná k prevenci nebo léčbě onemocnění za účelem dosažení co nejúčinnější a nejbezpečnější léčby při zachování nákladové efektivity. Dle ustanovení § 15 odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění se za nákladově efektivní považují takové léčebné postupy, které při srovnatelných nákladech přinášejí stejný nebo vyšší terapeutický účinek spočívající v prodloužení života, zlepšení kvality života nebo zlepšení podstatného a měřitelného kritéria příslušného onemocnění, nebo které při alespoň srovnatelném terapeutickém účinku znamenají nižší celkové náklady pro systém zdravotního pojištění, nebo při vyšších nákladech a vyšším terapeutickém účinku je tento poměr srovnatelný s jinými terapeutickými postupy hrazenými z prostředků zdravotního pojištění. Ačkoli v případě nižších nebo srovnatelných nákladů je výše uvedená definice srozumitelná, neposkytuje jasné vodítko, jakým způsobem hledat srovnatelnost poměru nákladů a přínosů mezi již hrazenými terapeutickými přístupy v případě, kdy náklady a přínosy nově vstupujícího a hodnoceného přípravku jsou vyšší. Ústav uvádí, že zjištění poměru nákladů a přínosů (tj. ICER) jiných terapeutických postupů, které již do systému zdravotního pojištění vstoupily, je velmi náročné, neboť terapeutický postup není jen léčba léčivými přípravky/PZLÚ, ale také nefarmakologická léčba, chirurgická léčba a další léčebné postupy, které mohou být v léčbě daného onemocnění v klinické praxi využívány a hrazeny ze zdravotního pojištění. Je navíc zřejmé, že srovnatelnost ICER nemůže být hodnocena bez ohledu na další vlastnosti již hrazených terapeutických postupů (tedy hodnocení parametrů, které je nutno posoudit podle §39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění), neboť není známé, za jakých podmínek tyto přípravky do úhrad vstupovaly, výše jejich ICER není vůbec známá, nebo byla založena na metodicky nekvalitních analýzách a mohla se od doby vstupu do systému podstatně změnit. Ústav uvádí, že výše ICER není jediným parametrem, který rozhoduje o vstupu jednotlivých technologií do systému zdravotního pojištění. Těmito parametry jsou dle názoru Ústavu právě kritéria, která by měl Ústav hodnotit dle §39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a které na akceptaci daného přípravku pro systém zdravotního pojištění mají vliv. Ústav uvádí, že ochota platit za vyšší terapeutický přínos se logicky zvyšuje s rostoucí závažností onemocnění, ke které je přípravek určen, v případě, kdy neexistují další alternativy léčby, nebo v případě, kdy nový přípravek představuje přelom nebo alespoň významný přínos v léčbě daného onemocnění, které nebylo dosavadní léčbou dostatečně léčitelné. Proti tomu ale stojí nákladová efektivita a výše ICER, neboť při vyšším ICER se ochota platit snižuje, stejně jako s rostoucím dopadem na rozpočet zdravotního pojištění. Naproti tomu u nižších hodnot ICER, což jsou poměry dle metodiky CHOICE-WHO u přípravků pod 1, resp. pod 3x HDP/osobu/rok, je nákladová efektivita dobrá a tudíž ochota platit vyšší. Stejně tak systém má vyšší ochotu platit při současném malém dopadu na rozpočet zdravotního pojištění, který představuje v celkovém objemu budgetu málo významnou položku. F-CAU-003-06N/25.04.2014


V případě, kdy výsledek analýzy nákladové efektivity přesahuje obecně doporučovanou výši ICER dle metodiky CHOICE-WHO (19,20) (tedy cca 1,1 mil. Kč), musí být váha ostatních parametrů natolik velká, aby odůvodnila vstup do systému úhrad i přes tento nepříznivý výsledek, přičemž záleží na významu jednotlivých parametrů. Vždy je ale nezbytné zcela individuální posouzení daného případu, neboť při výsledném rozhodování záleží na kombinaci těchto dílčích parametrů. Zásadní faktory pro vstup: a) Nahraditelnost v léčbě – Léčivý přípravek nemá v navrhované indikaci za Ústavem navrhovaných podmínek úhrady trvale hrazenou alternativu (viz část „terapeutická zaměnitelnost“). b) Závažnost onemocnění – Pokročilý hepatocelulární karcinom lze považovat za vysoce závažné onemocnění dle § 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (viz část „posouzení inovativnosti“). c) Přínosy v léčbě - Sorafenib ve studii SHARP prodloužil statisticky významně medián přežití ze 7,9 měsíců na 10,7 měsíců. Toto prodloužení bylo prokázáno ve všech podskupinách pacientů, včetně těch s horší prognózou onemocnění. Podle výsledků z klinické praxe Ústav vyhodnotil účinnost jako srovnatelnou, medián přežití činil cca 11,6 měsíců u pacientů léčených sorafenibem. Sorafenib tak vede k prodloužení mediánu přežití o cca 3 měsíce oproti BSC. Ve farmakoekonomickém modelu bylo v 7 letém časovém horizontu získáno cca 0,44 LYG. Ústav má za to, že přínos v léčbě byl prokázán a s ohledem na prognózu onemocnění (střední doba přežití ve studii SHARP u pacientů léčených BSC byla jen cca 8 měsíců) se jedná o významný benefit léčby. Zásadní faktory proti vstupu: d) Nákladová efektivita – Výše ICER činí cca 1,46 mil. Kč/LYG (dle jednocestné analýzy senzitivity cca 1,33-1,51 mil. Kč/LYG; dle PSA je cca 2/3 modelací pod 1,7 mil. Kč/LYG). Doporučení WHO je nicméně překročeno o cca 1x HDP/LYG, což není příliš významné překročení u onkologické léčby. Další faktory a okolnosti, ke kterým Ústav přihlédl: e)

Přípravek je registrován jako přípravek k léčbě vzácného onemocnění.

f)

Bezpečnost léčby – bezpečnost léčby byla hodnocena v rámci registrační studie (SHARP). Celková incidence vedlejších účinků spojených s léčbou byla v intervenční skupině 80% a ve skupině s placebem 52%. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, vyrážka, alopecie a kožní reakce na dlaních a chodidlech, většinou závažnost stupeň 1-2. Stupeň závažnosti 3 byl zjištěn u průjmu v 8% případů ve skupině se sorafenibem vs. 2% ve skupiny s placebem, kožní reakce na dlaních a chodidlech 8% vs 2% a abdominální bolest 2% vs. 1%. K nejzávažnějším patřily infarkt myokardu/ischémie myokardu, gastrointestinální perforace, léky vyvolaná hepatitida a hypertenze, incidence těchto závažných nežádoucích účinků však byla méně častá. Z laboratorních nálezů jsou pak časté zvýšení lipáz, amyláz, hypofosfatémie nebo lymfopenie. Přerušení léčby z důvodu závažných nežádoucích účinků byl ve skupině se sorafenibem srovnatelné s placebem (38% vs. 37%). Celkově měl sorafenib dobrý bezpečnostní profil, přičemž jde o srovnání s neaktivní léčbou. Dopad na rozpočet – Zavedením přípravku do léčby dojde k navýšení prostředků zdravotního pojištění zhruba o 48,2 mil. Kč – 68,5 mil. Kč v jednotlivých letech. Tento dopad na rozpočet představuje již významné navýšení prostředků.

g)

Závěr: Ústav po posouzení výše uvedených skutečností konstatuje, že s přihlédnutím k dalším hodnoceným kritériím, což jsou neexistence hrazených alternativ v navrhované indikaci a závažnost onemocnění, kde přípravek představuje po cílovou skupinu pacientů přínos v léčbě navrhuje ve veřejném zájmu dle ustanovení § 17 odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění s ohledem na zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému F-CAU-003-06N/25.04.2014


veřejného zdravotního pojištění, aby posuzovaná terapie byla hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění, neboť je tato terapie je určena pro menší počet pacientů (cca 80-100/rok dle BIA), pro které onemocnění představuje zásadní vliv na zdravotní stav. Vzhledem k výše uvedenému Ústav navrhuje úhradu v indikaci terapie hepatocelulárního karcinomu přiznat.

Podmínky úhrady Stávající podmínky úhrady: Přípravek má stanovenou trvalou úhradu s indikaci metastázujícího karcinomu ledvin: S P: Sorafenib je v první linii terapie metastázujícího karcinomu ledviny hrazen u pacientů, pokud současně je 1) prvoliniová léčba cytokiny prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) kontraindikována, a zároveň 2) prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) nevhodné či netolerované podání sunitinibu. Sorafenib je v druhé linii terapie metastázujícího karcinomu ledviny hrazen po selhání cytokinové léčby (interferonem alfa nebo interleukinem 2 nebo kombinací). Přípravek může být podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-1 a jsou bez CNS metastáz. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je léčba hrazena do progrese onemocnění.

Sorafenib měl v indikaci inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu stanoveny na dobu 12 měsíců od vykonatelnosti rozhodnutí ve správním řízení vedeném pod sp.zn.SUIKLS221573/2010 níže uvedené podmínky úhrady S P: Sorafenib je indikován v léčbě inoperabilního (při nevhodnosti nebo po selhání radiofrekvenční ablace, transarteriální chemoembolizace nebo perkutánní alkoholizace) nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu třídy Child-Pugh A nebo B. Léčba sorafenibem je indikována do progrese onemocnění.

Žadatel požaduje zachovat stávající podmínky úhrady v referenční indikaci léčba metastazujícího karcinomu ledvin V indikaci HCC žadatel navrhuje stanovení následujících podmínek úhrady: S P: Sorafenib je indikován v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu s omezenín na Child-Puhg třídu A nebo B. Léčba je indikováno do progrese onemocnění. Stanovisko Ústavu: Hepatocelulární karcinom Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady předmětných léčivých přípravků v souladu s ustanovením § 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivé látky vyžadují aplikaci ustanovení § 39b odst. 10 písm. a) a c) téhož zákona, a proto Ústav navrhuje stanovit předmětnému léčivému přípravku tyto podmínky úhrady: S P2: Sorafenib je indikován v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu s omezením na Child-Pugh třídu A nebo B, u pacientů, u kterých lokoregionální léčba (TACE) nepředstavuje léčebnou možnost. Léčba je indikována do progrese onemocnění. Přípravek je podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-2.

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Odůvodnění: Ústav upravil znění podmínek úhrady v souladu s českými i mezinárodními doporučenými postupy, které vymezují použití sorafenibu u pacientů se pokročilým stavem onemocnění dle kritérií BCLC ve stádiu C. Tedy u těch, u nichž není možné indikovat TACE. Ve studii SHARP bylo pacientů ve stádiu C dle BCLC celkem 82%, přičemž zbývající počet pacientů byl ve stádiu B (kde by tedy bylo možné indikovat TACE). SPC v registrované indikaci neuvádí indikaci léčby dle kritérií BCLC. Ústav má proto za to, že léčba by měla být indikována v souladu s průkazem nákladové efektivity u pacientů, kde lokoregionální metody (TACE) již nepředstavují léčebnou možnost. Zároveň Ústav při výběru pacientů zohlednil celkový fyzický stav pacientů, který je definován ECOG skórem. Do studie SHARP byli zahrnuti pacienti s ECOG skórem 0-2, tedy v celkově dobrém fyzickém stavu a u nich byla prokázána jak účinnost, tak nákladová efektivita podání NEXAVARU. Použití daného přípravku je výsledkem rozhodnutí multidisciplinárního týmu odborníků, který zaručuje, že daný přípravek bude použit pouze v odborně odůvodněných případech v rámci komplexní péče o onkologického pacienta, bude monitorován průběh léčby, vyhodnocovány výsledky, hodnoceny a řešeny nežádoucí účinky dané terapie. Získaná data pak přispívají k sledování účinnosti léčby, počtu pacientů a k sledování nákladů zvláště v případech vysoce nákladné léčby. Kromě toho posuzovaný přípravek stále splňuje kritéria vysoce inovativního přípravku a s ohledem na to je stanovení symbolu S vhodné i v rámci trvalé úhrady. Metastazující renální karcinom V průběhu předmětného správního řízení nebyly shromážděny žádné nové důkazy, které by vyžadovaly změnu podmínek úhrady v indikaci mRCC a žadatel o změnu podmínek úhrady v této indikaci nežádal.

K výroku č. 1. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivý přípravek kód SÚKL:

název:

0027193

NEXAVAR 200 MG

doplněk názvu: POR TBL FLM 112X200MG

nezařadil do žádné referenční skupiny na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením §39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění v návaznosti na ustanovení § 44 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: 79 102,26 Kč. Podle ustanovení § 44 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. není-li vysoce inovativní přípravek hrazen podle § 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a nemá v zásadě terapeuticky zaměnitelnou terapii podle § 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění nebo srovnatelnou terapii podle § 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, postupuje se podle odstavce 1 obdobně. Vzhledem k tomu, že přípravek NEXAVAR je v indikaci hepatocelulárního karcinomu považován za vysoce inovativní, jak je blíže zdůvodněno v části „Posouzení inovativnosti“ a nemá v této indikaci v zásadě terapeuticky

F-CAU-003-06N/25.04.2014


zaměnitelnou terapii, ani srovnatelnou terapii, Ústav stanovil úhradu podle ustanovení § 44 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Výše úhrady vysoce inovativního léčivého přípravku byla stanovena v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 a 2 a § 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Cenové srovnání bylo provedeno pro každou sílu a velikost balení zvlášť. Do cenového srovnání byly zařazeny všechny posuzované přípravky v odpovídající síle a velikosti balení s možnou odchylkou podle ustanovení § 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na CZK čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou u každé odpovídající síly a velikosti balení posuzovaného přípravku: Léčivý přípravek

Síla

NEXAVAR 200 mg 200 MG POR TBL FLM 112X200MG

Velikost balení

Cena výrobce*

112 tablet

79103,08296000 Kč

Cena výrobce/jednotku lékové formy 706,2775 Kč

Země

Maďarsko

* cena výrobce v ČR očištěná o národní daně a obchodní přirážky, přepočtená směnným kurzem mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Výše úhrady za balení posuzovaného přípravku: 200 mg x 112 tablet

79103,08 Kč

V Maďarsku (HUF) byla nalezena cena výrobce. Výsledná cena výrobce (HUF) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za kalendářní čtvrtletí předcházející rozhodnému období podle ustanovení § 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb. (07/2013 – 09/2013). Rozhodné období je vztaženo k datu nabytí právní moci rozhodnutí, kterým bylo zrušeno rozhodnutí Ústavu, a věc byla vrácena k novému projednání. Léčivá látka sorafenib je zařazena do skupiny číslo 116 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (cytostatika – inhibitory tyrozinkinázy, perorální podání). V této skupině je zajištěn aspoň jeden plně hrazený dostupný přípravek se silou v rámci intervalu. Jedná se například o TARCEVA 150 MG POR TBL FLM 30X150MG. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Dne 3.4.2014 obdržel Ústav návrh jádrové úhrady za balení posuzovaného léčivého přípravku ve výši 79102,26 Kč. Ústav porovnal výši tohoto návrhu se zjištěním Ústavu dle výše uvedeného postupu. Ústavem stanovená výše základní úhrady v souladu s ustanovením § 44 odst. 1 a 2 a § 40 vyhlášky č. 376/2011 Sb. F-CAU-003-06N/25.04.2014


(79103,08 Kč) je vyšší než předložený návrh účastníka řízení. Ústav proto při stanovení základní úhrady posuzovaného přípravku postupoval v souladu s ustanovením §39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění a výslednou úhradu posuzovaného přípravku stanovil ve výši odpovídající návrhu účastníka. Kód LP

Název LP

0027193

NEXAVAR 200 MG

Doplněk

Výše jádrové Výše úhrady na úhrady/balení (Kč) – hodnotu návrh účastníka řízení publikovanou v Seznamu cen a úhrad ** POR TBL FLM 11SX200MG 79102,26 95478,00

** Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011

Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (79.103,09 Kč) je vyšší než návrh žadatele, který činí 79.102,26 Kč, a proto je rozhodný podle ustanovení §39g odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění návrh žadatele. Nebyly shledány důvody pro úpravu výše úhrady posuzovaného léčivého přípravku dle vyhlášky č. 376/2011 části čtvrté § 25 - § 31, neboť o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada nebyla stanovena, protože o její stanovení nebylo žádáno. Hodnocení dopadu do rozpočtu a analýza nákladové efektivity jsou podrobně popsány v části „Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet“. Ústav stanovil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. a) a odst. 2 a § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., následující podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P2: Sorafenib je indikován v léčbě inoperabilního nebo metastazujícího hepatocelulárního karcinomu s omezením na Child-Pugh třídu A nebo B, u pacientů, u kterých lokoregionální léčba (TACE) nepředstavuje léčebnou možnost. Léčba je indikována do progrese onemocnění. Přípravek je podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-2. Odůvodnění: Ústav stanovil podmínky úhrady v souladu s českými i mezinárodními doporučenými postupy, které vymezují použití sorafenibu u pacientů s pokročilým stavem onemocnění dle kritérií BCLC ve stádiu C. Zároveň Ústav při výběru pacientů zohlednil celkový fyzický stav pacientů, který je definován ECOG skórem. Použití daného přípravku v specializovaných centrech zaručuje, že daný přípravek bude použit pouze v odborně odůvodněných případech v rámci komplexní péče o onkologického pacienta. Posuzovaný přípravek stále splňuje kritéria vysoce inovativního přípravku a s ohledem na to je stanovení symbolu S vhodné i v rámci trvalé úhrady. Bližší odůvodnění stanovených podmínek úhrady je uvedeno v části „Podmínky úhrady“.

K výroku č. 2: Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivý přípravek:

F-CAU-003-06N/25.04.2014


kód SÚKL: 0027193

název:

doplněk názvu:

NEXAVAR 200 MG


nezařadil na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením § 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením §39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením § 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu nemění a zůstává stanovena takto: 79101,04 Kč. Ústav stanovil základní úhradu v indikaci mRCC v souladu s ustanovením §39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci periodické revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci periodické revize systému úhrad. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. sukls221573/2010. Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo moci dne 14.12.2011 v části týkající se přípravků NEXAVAR, a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků s obsahem sorafenibu stanovena takto: Základní úhrada: 3288,7089 Kč za ODTD Základní úhrada byla přepočítána na jádrovou základní úhradu podle vzorce „JZÚ =[ZÚ/DPH-NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP /1) ] / sazba“ uvedeném ve stanovisku MZ č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 následovně: Referenční přípravek: NEXAVAR POR TBL FLM 112X200MG, kód: 0027283 Počet ODTD v balení: 28,00000000 Datum vydání rozhodnutí: 25.7.2011 DPH v době vydání ROZ: 10% Cena (přepočtená na cenu výrobce): 79101,0390 Kč Sazba obchodní přirážky v době vydání ROZ: 1,05 Nápočet v době vydání ROZ: 656,50 Jádrová základní úhrada: 2825,0371 Kč za ODTD Základní úhrada předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena v souladu s ustanoveními §18 a 20 vyhlášky č. 376/2011 Sb. takto: Základní úhrada za jednotku lékové formy – sorafenib (ODTD 800 mg) Frekvence dávkování: 2 x denně 2 tbl á 200 mg Interval: 100-400 mg 800 mg (ODTD) 2825,0371Kč 400 mg 1412,5185 Kč (2825,0371Kč/2) 200 mg 706,2593 Kč (2825,0371/800*200), výchozí síla

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 takto: Kód LP

Název LP

Doplněk

0027193

NEXAVAR 200 MG

POR TBL 11SX200MG

Výše jádrové Výše úhrady na úhrady/balení (Kč) hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad ** FLM 79101,04 95476,54

** Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce „UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH“ ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č.j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9.11.2011 Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálných výdajů ze zdravotního pojištění v indikaci mRCC Ústav stanovil v indikaci mRCC základní úhradu léčivého přípravku NEXAVAR 200 mg na základě správního řízení z moci úřední vedeného pod sp. zn. sukls221573/2010. Dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění bude neutrální, neboť úhrada posuzovaného léčivého přípravku je ve shodné výši, jaká byla stanovena v řízení z moci úřední a v indikaci mRCC nedochází ani k rozšíření jeho podmínek úhrady oproti současnému stavu, resp. oproti podmínkám úhrady v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Není uveden. Stanovisko Ústavu: Nebyly shledány důvody pro úpravu výše úhrady posuzovaného léčivého přípravku dle vyhlášky č. 376/2011 části čtvrté § 25 - § 31, neboť o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Nepožaduje. Stanovisko Ústavu: Další zvýšená úhrada nebyla stanovena, protože o její stanovení nebylo žádáno. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (79.101,04 Kč) je nižší než návrh žadatele, který činí 79.102,26 Kč, a proto je rozhodné stanovení Ústavu. Výše uvedenému léčivému přípravku Ústav na základě ustanovení § 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením § 39b odst. 10 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením § 34 odst. 1 písm. a), § 34 odst. 2 a § 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., podmínky úhrady ze zdravotního pojištění nemění a zůstávají stanoveny takto:

S P1: Sorafenib je v první linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen u pacientů, pokud současně je

F-CAU-003-06N/25.04.2014


1) prvoliniová léčba cytokiny prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) kontraindikována, a zároveň 2) prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) nevhodné či netolerované podání sunitibu. Sorafenib je v druhé linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen po selhání cytokinové léčby (interferonem alfa nebo interleukinem 2 nebo kombinací). Přípravek může být podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-1 a jsou bez CNS metastáz. Odůvodnění: V průběhu předmětného správního řízení nebyly shromážděny žádné nové důkazy, které by vyžadovaly změnu podmínek úhrady v indikaci mRCC.

Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení§ 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální cena nebo výše a podmínky úhrady léčivých přípravků bez ohledu na skutečnost, že rozhodnutí bylo napadeno odvoláním. Pro předběžnou vykonatelnost rozhodnutí je rozhodným okamžikem den, v němž mělo předmětné rozhodnutí nabýt právní moci. Jestliže tento den spadá na 1-15. den v měsíci (včetně), nabývá rozhodnutí předběžné vykonatelnosti vydáním prvního následujícího seznamu. Jestliže tento den připadne na 16. a následující den v měsíci, je rozhodnutí předběžně vykonatelné vydáním druhého následujícího seznamu dle ustanovení § 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V důsledku této skutečnosti jsou maximální cena nebo výše a podmínky úhrady stanoveny nebo změněny buď k prvnímu dni následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci do 15. dne v měsíci včetně) nebo k prvnímu dni dalšího následujícího dne v měsíci (pokud rozhodnutí mělo nabýt právní moci po 15. dni v měsíci) bez toho aniž by rozhodnutí nabylo právní moci z důvodu jeho napadení odvoláním. V případě, že v odvolacím řízení Ministerstvo zdravotnictví zruší rozhodnutí Ústavu, nastupují v souladu s ustanovením § 39h odst. 5 téhož zákona účinky takového zrušujícího rozhodnutí podle odstavce 3 obdobně. Rozhodnou skutečností tedy opět je, zda zrušující rozhodnutí nabylo právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně, to je pak vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona. Pokud nabylo právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle téhož ustanovení. Rozhodnutí Ústavu je tak zrušeno k 1. dni následujícího nebo druhého následujícího měsíce. Z důvodu ochrany práv nabytých v dobré víře a ochrany veřejného zájmu, stanovil zákonodárce účinky zrušujícího rozhodnutí ve vztahu k přezkoumávanému rozhodnutí ex nunc. Smyslem tohoto ustanovení je šetřit subjektivní práva jak účastníků řízení, tak pacientů. V případě rušení rozhodnutí, jímž byly stanoveny nebo změněny maximální cena resp. výše a podmínky úhrady, je tedy preferována ochrana nabytých práv. Účinky druhoinstančního rozhodnutí nastávají až ode dne jeho vykonatelnosti. Maximální ceny resp. výše a podmínky úhrady předběžně vykonatelné podle následně zrušeného rozhodnutí jsou proto platné od okamžiku předběžné vykonatelnosti rozhodnutí až do prvního dne prvního resp. druhého měsíce následujícího po měsíci, v němž je zrušující rozhodnutí vydáno.

Poučení o odvolání

F-CAU-003-06N/25.04.2014


Proti tomuto rozhodnutí je možno podat podle ustanovení § 81 a násl. správního řádu, u Ústavu odvolání, a to ve lhůtě 15 dnů ode dne jeho doručení. O odvolání rozhoduje Ministerstvo zdravotnictví ČR. Odvolání nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné v souladu s ustanovením § 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle § 39n odst. 1 za předpokladu, že by den, kdy mělo nabýt právní moci, připadl na 1. až 15. den kalendářního měsíce včetně. Pokud by den kdy mělo nabýt právní moci, připadl na den po 15. dni kalendářního měsíce, je předběžně vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle § 39n odst. 1 téhož zákona.

Otisk úředního razítka

PharmDr. Lenka Vostalová Ph.D v.r. Vedoucí oddělení hodnocení léčiv Státního ústavu pro kontrolu léčiv

Toto rozhodnutí nabylo právní moci dnem 24.6.2014 Vyhotoveno dne 27.6.2014 Za správnost vyhotovení: Tamara Robesonová

F-CAU-003-06N/25.04.2014


STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Recommend Documents